電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
現在使用されているナトリウムチャネル遮断薬の効力は、いくつかの副作用によってかなりの程度まで限定されている。より高い効力およびより少ない副作用を有するような、さらなるＮａチャネル拮抗薬を開発することが依然として求められている。本発明は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Ｉ’の化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む、薬学的に許容される組成物と、その組成物を様々な障害の処置で使用する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ”の化合物：
【化１０１】
または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Ｂは、最大ｘ個存在するＲ３で必要に応じて置換され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して窒素またはＣ−Ｒ４であり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は全てが同時に窒素にはならず；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ４の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；
ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；
ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
環Ｂが、必要に応じて置換された６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０２】
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０３】
【化１０４】
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０５】
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｘが１〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｘが１〜３であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが１〜２であり、各Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、もしくはアラルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の基：
【化１０６】
が下式である：
【化１０７】
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４が、存在する場合には、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２において、両方のＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
表１から選択された化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項の化合物と、薬学的に許容されるその担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬品組成物。
【請求項１６】
さらなる治療薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性にある被験体を処置しまたは重症度を和らげる方法であって、請求項１に記載の化合物または化合物を含んだ薬学的に許容される組成物の有効量を、その必要がある前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頸痛、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；リウマチ様関節炎；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；神経因性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹部および膵臓を含めた慢性内臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛；；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；または狭心症誘発性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１】
式Ｉ”の化合物：
【化１０１】
または薬学的に許容されるその塩であって、式中：
環Ｂは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環であり、ここで環Ｂは、最大ｘ個存在するＲ３で必要に応じて置換され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立して窒素またはＣ−Ｒ４であり、ただしＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は全てが同時に窒素にはならず；
各Ｒ２は独立して、水素、または窒素原子に結合している原子以外の最大２個の炭素原子がＯ、Ｓ、ＮＲＮ、またはＣ（Ｏ）で必要に応じて置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
ｘは０〜４であり；
ＲＮの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＪ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＪ、−ＯＲＪ、−Ｎ（ＲＪ）２、−ＳＲＪ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣ（Ｏ）ＲＪ、−ＳＯ２ＲＪ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＳＯ２ＲＪ、−ＮＲＪＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＮＲＪＣＯ２ＲＪ、−ＣＯＲＪ、−ＯＣＯＲＪ、−ＯＣＯＮ（ＲＪ）２、−ＳＯＲＪ、−ＮＲＪＳＯ２Ｎ（ＲＪ）２、−ＣＯＣＯＲＪ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＪ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＪ）２、−ＰＯ（ＯＲＪ）（ＲＪ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＪ）２、もしくは−ＯＰ（Ｏ）（ＲＪ）２で必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
ＲＪは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ３およびＲ４の各存在は独立して、Ｑ−ＲＸであり；
Ｑは、結合であるか、または、Ｑの最大３個のメチレン単位が必要に応じて独立して−ＮＨ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−、−ＮＲＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−により置き換えられたＣ１〜６脂肪族鎖であり；ここで
Ｑは、独立した１〜３個の存在のＲＱで必要に応じて置換され；
ＲＸの各存在は独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’，−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＰＯ（ＯＲ’）（Ｒ’）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ’）２、または−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ’）２から選択され；
Ｒの各存在は独立して、水素、または独立した１〜３個の存在の−ＲＴ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＴ、−ＳＲＴ、−Ｎ（ＲＴ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＴ、−ＣＯＲＴ、−ＣＯＮ（ＲＴ）２、−ＯＣＯＲＴ、−ＮＲＴＣＯＲＴ、−ＳＯ２ＲＴ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＴ）２、もしくは−ＮＲＴＳＯ２ＲＴで必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択され；ここで
各ＲＴは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＴ基は、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；ここで、前記単環式環は、独立した１〜３個の存在の−ＲＲ、−Ｔ−Ａｒ１、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＲ、−ＳＲＲ、−Ｎ（ＲＲ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＲ、−ＣＯＲＲ、−ＣＯＮ（ＲＲ）２、−ＯＣＯＲＲ、−ＮＲＲＣＯＲＲ、−ＳＯ２ＲＲ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＲ）２、または−ＮＲＲＳＯ２ＲＲで必要に応じて置換され；
ここで
各ＲＲは独立して、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｔは、（ＣＨ２）ｗであり；
ｗは、０〜２であり；
Ａｒ１は、３〜８員の飽和または部分不飽和の環、５〜６員アリール環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系から選択され；ここで
Ａｒ１は、独立した１〜３個の存在の−ＲＷ、オキソ、チオキソ、−ＣＯ２ＲＷ、−ＯＲＷ、−Ｎ（ＲＷ）２、−ＳＲＷ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣ（Ｏ）ＲＷ、−ＳＯ２ＲＷ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＳＯ２ＲＷ、−ＮＲＷＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＮＲＷＣＯ２ＲＷ、−ＣＯＲＷ、−ＯＣＯＲＷ、−ＯＣＯＮ（ＲＷ）２、−ＳＯＲＷ、−ＮＲＷＳＯ２Ｎ（ＲＷ）２、−ＣＯＣＯＲＷ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲＷ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＷ）２、−ＰＯ（ＯＲＷ）（ＲＷ）、−Ｐ（Ｏ）（ＲＷ）２、または−ＯＰ（Ｏ）（ＲＷ）２で、必要に応じて置換され；
ここで
ＲＷは、水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
ＲＱは、ハロゲン、−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）２、−ＳＲＳ、−ＯＲＳ、Ｃ３〜１０脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、５〜１０員ヘテロシクリル、オキソ、チオキソ、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２ＲＳ、−ＣＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、または−ＮＲＳＣ（Ｏ）ＲＳから選択され；ここで
ＲＳは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であるか；または
同じ置換基または異なる置換基上の任意の２個のＲＱもしくは２個のＲＳ基、またはＲＱ基とＲＳ基との任意の組合せは、各基が結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または５〜６員単環式アリール環を必要に応じて形成し；各環は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有し；ここで、前記単環式環のいずれかは、独立した１〜３個の存在のＲＯ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＯ、−ＳＲＯ、−Ｎ（ＲＯ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＯ、−ＣＯＲＯ、−ＣＯＮ（ＲＯ）２、−ＯＣＯＲＯ、−ＮＲＯＣＯＲＯ、−ＳＯ２ＲＯ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２、または−ＮＲＯＳＯ２ＲＯで必要に応じて置換され；ここで
ＲＯは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族であり；
Ｒ’の各存在は独立して、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択されるか；またはＲおよびＲ’は、これらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、または２個存在するＲ’はこれらが結合される（１個または複数の）原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成し；ここで、前記Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環は、独立した１〜３個の存在のＲＩ、ハロゲン、オキソ、チオキソ、−ＯＲＩ、−ＳＲＩ、−Ｎ（ＲＩ）２、−ＮＯ２、−Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ１〜４ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯ２ＲＩ、−ＣＯＲＩ、−ＣＯＮＨＲＩ、−ＯＣＯＲＩ、−ＮＲＩＣＯＲＩ、−ＳＯ２ＲＩ、−ＳＯ２Ｎ（ＲＩ）２、または−ＮＲＩＳＯ２ＲＩで必要に応じて置換され；ここで
ＲＩは水素または非置換Ｃ１〜６脂肪族である
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
環Ｂが、必要に応じて置換された６員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０２】
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが、必要に応じて置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０３】
【化１０４】
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｂが下式から選択される：
【化１０５】
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ｘが１〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｘが１〜３であり、各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環式、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｘが１〜２であり、各Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、または、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、もしくはアラルキルから選択される必要に応じて置換された基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の基：
【化１０６】
が下式である：
【化１０７】
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ４が、存在する場合には、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、または、Ｃ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される必要に応じて置換された基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２において、両方のＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
表１から選択された化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項の化合物と、薬学的に許容されるその担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、医薬品組成物。
【請求項１６】
さらなる治療薬をさらに含む、請求項１５に記載の医薬品組成物。
【請求項１７】
急性、慢性、神経因性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス性神経痛、全身性神経痛、癲癇もしくは癲癇状態、神経変性障害、不安症やうつ病などの精神障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛もしくは頸痛、激痛もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後疼痛、癌性疼痛、卒中、脳虚血、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性狭心症、動悸、高血圧、片頭痛、または異常な胃腸運動性にある被験体を処置しまたは重症度を和らげる方法であって、請求項１に記載の化合物または化合物を含んだ薬学的に許容される組成物の有効量を、その必要がある前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項１８】
急性、慢性、神経因性、または炎症性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頸痛、難治性疼痛、急性疼痛、術後疼痛、腰痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
大腿骨癌性疼痛；非悪性慢性骨痛；リウマチ様関節炎；骨関節炎；脊髄狭窄；神経因性腰痛；神経因性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；線維筋痛症；側頭下顎関節痛；腹部および膵臓を含めた慢性内臓痛；ＩＢＳ痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；ヘルペス後神経痛を含めた慢性および急性神経因性疼痛；糖尿病性ニューロパチー；ＨＩＶ関連ニューロパチー；三叉神経痛；シャルコー−マリートゥースニューロパチー；遺伝性感覚ニューロパチー；末梢神経損傷；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位興奮；神経根症；化学療法誘発性神経因性疼痛；放射線療法誘発性神経因性疼痛；乳房切除後疼痛；中枢性疼痛；脊髄損傷疼痛；卒中後疼痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後疼痛；急性筋骨格疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸痛；腱炎；損傷／運動痛；腹痛、腎盂腎炎、虫垂炎、胆嚢炎、腸閉塞、ヘルニアなどを含めた急性内臓痛；；心臓痛を含めた胸痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含めた急性の産科的疼痛；帝王切開疼痛；急性の炎症性、熱傷、および外傷疼痛；子宮内膜症を含めた急性間歇的疼痛；急性帯状疱疹疼痛：鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギランバレー疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；肢端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；機能亢進膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；または狭心症誘発性疼痛を処置しまたは重症度を和らげるために使用される、請求項１７に記載の方法。
【公表番号】特表２０１１−５００５９８（Ｐ２０１１−５００５９８Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９０９１（Ｐ２０１０−５２９０９１）
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９５４２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４９１８０
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１０日（２００８．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９５４２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０４９１８０
【国際公開日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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