電気化学的検体センサーの操作システムおよび方法
【課題】電気化学的検体センサーにより、正確な検体測定を行う方法。検体を含む環境中でのそのようなセンサーに関する情報やセンサーの特性を求める方法を提供する。
【解決手段】検体を測定するための、１つ以上の電極を有する電気化学的センサーの操作方法は、検体を含んでいる環境にセンサーを暴露することと、検体を含んでいる環境にセンサーが暴露されている間、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応して、センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることと、時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、センサーの複素数インピーダンスを求めることと、複素数インピーダンスを用いて、検体を含んでいる環境の中の検体の測定される濃度を求めることとを含んでいる。
【解決手段】検体を測定するための、１つ以上の電極を有する電気化学的センサーの操作方法は、検体を含んでいる環境にセンサーを暴露することと、検体を含んでいる環境にセンサーが暴露されている間、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応して、センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることと、時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、センサーの複素数インピーダンスを求めることと、複素数インピーダンスを用いて、検体を含んでいる環境の中の検体の測定される濃度を求めることとを含んでいる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電気化学的検体センサーの操作システムおよびその操作方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人間または動物中の１つ以上の検体の生体内測定用の電気化学的検体センサーは公知である。そのようなセンサーは、典型的には、人間または動物の流体および／または組織と接触する１つ以上の電極を含んでいる。人間または動物外部の電子回路は、１つ以上のセンサー電極に、１つ以上の電気信号を送りかつ流体／組織と１つ以上の電極の少なくとも１つの間に起こる電気化学反応をモニターすることによりセンサーの操作を制御するために使用されている。そのようなセンサーの場合には、正確な検体測定を行うことが好ましい。検体を含む環境中でのそのようなセンサーに関する情報を求めることも望ましいし、またセンサー操作に関する診断情報を求めることも望ましい。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、付随する請求項中に列挙されている１つ以上の特性、および／または、１つ以上の次の特性およびそれらの組み合わせを含んでいてもよい。１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーの操作方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応してセンサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいたセンサーの複素数インピーダンスを求めてもよい。センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めてもよい。
【０００４】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、少なくとも部分的には複素数インピーダンスに基づいて、センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることを含んでいてもよい。該方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つにＤＣ入力信号を印加することおよびＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じるＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含んでいてもよい。検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、複素数インピーダンスに基づいてかつＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を求めることを含んでいる。センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、ＤＣ出力信号と組み合わされたときに、経時的に最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的組み合わせの値に基づいてかつＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含んでいてもよい。該方法は、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が、応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することをさらに含んでいてもよい。１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、多数の異なった周波数において、時間依存性入力信号を印加することを含んでいてもよい。
【０００５】
センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、経時的に最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的組み合わせの値に基づいて検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含んでいてもよい。該方法は、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、検体の少なくとも１つの測定値を計算するために多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することをさらに含んでいてもよい。１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、多数の異なった周波数において時間依存性入力信号を印加することを含んでいる。
【０００６】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの出力応答が安定であるかどうかを求めることを含んでいてもよい。センサーの出力応答が安定であるかどうかを求めることは多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちるセンサー出力応答サンプルのみを安定として同定することを含んでいてもよい。
【０００７】
該方法は、センサーの出力応答が不安定な時に信号を発生させることをさらに含んでいてもよい。センサーの出力応答が不安定な時に信号を発生させることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度における変化に対して実質的に鈍感である経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の１つまたは機能的組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる時には、信号を発生させることを含んでいてもよい。
【０００８】
該方法は、センサーの出力応答が不安定な場合にはセンサー較正手段を行うことをさらに包含していてもよい。センサーの出力応答が不安定な場合にはセンサー較正手段を行うことは多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる場合にセンサー較正手段を行うことを含んでいてもよい。
【０００９】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの少なくとも１つの特性を複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。該センサーの少なくとも１つの特性はセンサーの静電容量含んでいてもよい。
【００１０】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、検体を含む環境中においてセンサーの操作に関連する少なくとも１つのパラメータを複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。検体を含む環境中におけるセンサーの操作に関連する少なくとも１つのパラメータは検体を含む環境の電気伝導度を含んでいてもよい。
【００１１】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーによって生じた検体測定情報の信頼性に関する情報を複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。センサーによって生じた検体測定情報の信頼性に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、複素数インピーダンスをインピーダンス閾値に比較することと、もし複素数インピーダンスが、インピーダンス閾値よりも大きい場合には、センサーに関連する電気伝導路が失われるということを決めることを含んでいてもよい。
【００１２】
１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーの操作方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応して、センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、センサーの複素数インピーダンスを求めてもよい。センサーが暴露される検体の測定値を少なくとも部分的に、複素数インピーダンスに基づいて求めてもよい。
【００１３】
１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、１つ以上の電極の少なくとも１つに、ＤＣ入力信号を同時に印加することをさらに含んでもよく、かつＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じたＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含んでいてもよい。センサーが暴露される検体の測定値を計算することは、多数のモデル成分を有するセンサーのモデルの選択とモデル成分の複素数値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーのモデルに当てはめることと、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの複素数値がＤＣ出力信号と数学的に組み合わされたときに、センサーのＤＣ出力信号の少なくとも１つの望ましくない特性の検体の測定値に対する影響を相殺するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることと、センサーのＤＣ出力信号およびモデル成分の１つまたは機能的組み合わせに基づいて検体の測定値を計算することを含んでいてもよい。センサーのモデルの選択は、回路モデルを定めるために相互接続される数学的電気成分形状をしたモデル成分を有するセンサーの等価数学的回路モデルを選択することを含んでいてもよい。複素数インピーダンスの値をセンサーのモデルに当てはめることは、数学的電気成分の各々に対して値の対応セットを求めるために、複素数インピーダンスの値を数学的等価回路モデルを定める多数の数式に当てはめることを含んでいてもよい。
【００１４】
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることは、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値がセンサーのＤＣ出力信号と組み合わされたときに、センサーのＤＣ出力信号の経時的感度ドリフトの検体の測定値に対する影響を相殺するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることを含んでいてもよい。
【００１５】
検体の測定値を計算することはセンサーのＤＣ出力信号に対して、またモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。検体の測定値を計算することは多数の主成分を求めるために、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値に対して主成分の統計的手段を行うことと、少なくともいくつかの主成分を検体の測定値をモデル化する主成分モデル式のセットに当てはめることと、センサーのＤＣ出力信号を主成分モデル式のセットに印加しかつ検体の測定値について解くことを含んでいてもよい。
【００１６】
検体の測定値を計算することは、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの少なくともいくつかの値を検体の測定値をモデル化する経験モデル式のセットに当てはめることと、センサーのＤＣ出力信号を経験モデル式のセットに印加しかつ検体の測定値について解くことを含んでいてもよい。
【００１７】
１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーを操作する方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の周波数をスペクトル周波数に対して変化させることと、時間依存性および周波数入力信号の印加に対応してセンサーにより生じる時間依存性および周波数依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性および周波数依存性入力および出力信号に基づいてセンサーの複素数インピーダンス値の対応スペクトルを求めてもよい。
【００１８】
該方法は、センサーの少なくとも１つの特性を求めるために複素数インピーダンスの少なくとも一部のスペクトルを処理することをさらに含んでいてもよい。
【００１９】
該方法は検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータを求めるために複素数インピーダンスのスペクトルの少なくとも一部を処理することをさらに含んでいてもよい。
【００２０】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、スペクトルの周波数のいたるところで時間依存性入力信号の周波数を付加的に増加させることを含んでいてもよい。
【００２１】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、スペクトルの周波数のいたるところで時間依存性入力信号の周波数を付加的に減少させることを含んでいてもよい。
【００２２】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、時間依存性入力信号をスペクトルの周波数内である周波数を含む多周波数、時間依存性入力信号として提供することを含んでいてもよい。
【００２３】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、時間依存性入力信号の大きさが小さくなり得るように時間依存性入力信号をスペクトルの周波数内の周波数の複合として提供することを含んでいてもよい。
【００２４】
該方法は、複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることをさらに含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは、複素数インピーダンス値の１つ以上をセンサーの特性に関係づけることを含んでいてもよい。
【００２５】
複素数インピーダンス値のスペクトルから、センサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることはセンサーの特性の状態を求めるために、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは、センサー回路の１つ以上の特性を示す成分値を持つ少なくとも１つの電気的成分を含む等価センサー回路モデルに対して、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部を当てはめることを含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルから、センサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは成分値を持っている少なくとも１つのモデル成分を含む等価センサー回路モデルに対して、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部を当てはめることと、センサーの特性を求めるために少なくとも１つのモデル成分値に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】電気化学的検体センサーの１つの図示された実施態様の平面図である。
【図１Ｂ】電気化学的検体センサーの他の１つの図示された実施態様の断面図である。
【図２】電子回路に連結された一端と人間または動物の体中に伸びている反対端を持っている図１の電気化学的検体センサーの概略図である。
【図３】図２の電子回路の１つの図示された実施態様のブロック図である。
【図４】図１および図２の電気化学的検体センサーの操作方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図５】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図６】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法の他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図７】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法のさらに他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図８Ａ】図４の方法のラスト工程を行う方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図８Ｂ】図４の方法のラスト工程を行う方法の他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図９】連続検体センサー安定性を求める方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図１０】連続検体センサーが第１実験セットアップ中で暴露されるグルコースプロファイルを示すグルコース濃度対時間のプロットである。
【図１１】第１実験セットアップ中での連続検体センサーのＤＣ電流応答のプロットである。
【図１２】センサーのＡＣ応答が第１実験セットアップ中でフィットされる等価回路のダイアグラムである。
【図１３】図１２の等価回路のレジスタ成分のアドミッタンス値対時間のプロットである。
【図１４】図１２の等価回路の定常相成分のキャパシタンス値対時間のプロットである。
【図１５】図１２の等価回路のレジスタＲ２の規格化されたアドミッタンス対時間のプロットである。
【図１６】ＤＣセンサー応答と図１２の等価回路のレジスタＲ１のアドミッタンスの規格化された比のプロットである。
【図１７】センサーの規格化されたＤＣ応答と、レジスタＲ２の規格化されたアドミッタンスと、ＤＣセンサー応答とレジスタＲ１のアドミッタンス対時間の規格化された比とを比較するプロットである。
【図１８】相対的なグルコース濃度対、規格化されたＤＣセンサー応答と、レジスタＲ２のアドミッタンス値と、ＤＣセンサー応答とレジスタＲ１のアドミッタンス値の比とから生じる実際のグルコース濃度のプロットである。
【図１９】第２実験セットアップ中でのＤＣ成分と多重周波数のＡＣ成分からなる交互的センサー入力信号の一部対時間のプロットである。
【図２０】第２実験セットアップ中での連続検体センサーのＤＣ電流応答対時間のプロットである。
【図２１】第２実験セットアップ中での等価回路モデルによる連続検体センサーの規格化されたＤＣおよびＡＣ応答対時間のプロットである。
【図２２】第２実験セットアップ中での等価回路モデルによる連続検体センサーの規格化されたＤＣおよびＤＣ／ＡＣ比応答対時間のプロットである。
【図２３】第２実験セットアップ中での主成分モデルによる連続検体センサーの予測されたグルコース濃度対インピーダンススキャンのプロットである。
【図２４】第２実験セットアップ中での経験的モデルによる連続検体センサーの予測されたグルコース濃度対インピーダンススキャンのプロットである。
【図２５】第３実験セットアップ中でのセンサーにより生じたＤＣ電流と共に、グルコース濃度ファイル対時間のプロットである。
【図２６】第３実験セットアップ中でのセンサーのＡＣ応答を示すセンサーインピーダンス対時間のプロットである。
【図２７】第３実験セットアップ中でのセンサーの等価回路モデルのＹ0、Ｙ1およびＹ2アドミッタンス成分値対時間のプロットである。
【図２８】マイクロ透析の原理に従って操作するシステム中での検体回収における差の認識と定量化に対する本開示の概念のいくつかの適用性を研究しかつ立証するために使用された従来のフローセル用いた第４実験セットアップのダイアグラムである。
【図２９】予測されたグルコース濃度対センサーの従来のＤＣ対応のインピーダンススキャンのプロットであり、該予測されたグルコース濃度は、等価回路モデルおよび公知のグルコース濃度により相殺されるＤＣ電流応答を用いて、第４実験セットアップにより、計算される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の原理の理解を促進する目的のために付帯した図面中に示された多数の実施態様を参照し、また同じことを記述するために特定の専門用語を使用する。
【００２８】
ここで図１Ａを参照して電気化学的検体センサー１０の１つの実施態様の平面図を示す。該実施態様においては、センサー１０はそこに形成された多数のセンサー電極を持った細長い基板１２を含む。図示するように、基板１２は可とう性であってもよく、また従って、基板１２は２者択一的に剛直で、または準剛直であってもよく、また適当な剛直または半剛直材料から形成されていてもよいが、ポリマーなどの従来の生体適合性材料または化合物から形成されていてもよい。細長い基板１２は近接端１４と反対の遠心端１６を持っており、そこでは遠心端１６は経皮的に、または皮下的にヒトなどの生きた動物の体中に挿入される。たとえば、ヒトなどの動物の組織または血管中に該センサー１０を経皮的に、または皮下的に埋め込むように形成してもよい。
【００２９】
多数のコンタクト１８、２０および２２が、その近接端１４近くの基板１２上に形成され、また各コンタクトは電気的トレースを経由して、基板１２の遠心端１６近傍に形成された対応する電極に電気的に接続される。たとえば電気コンタクト１８は電気的トレース２６を経由して参照電極２４に電気的に接続され、電気コンタクト２０は電気的トレース３０を経由して参照電極２８に電気的に接続され、また電気コンタクト２２は電気的トレース３４を経由して対向電極３２に電気的に接続される。種々の電気コンタクト１８、２０および２２、電極２４、２８および３２、および電気的トレース２６、３０および３４が従来の技術により、基板１２の表面上に全て形成される。たとえば１つの実施態様において、基板１２の表面上に金などの適当な導電性フィルムをスパッタリングで、基板１２上に電気コンタクト、電極および電気的トレースを形成し、その後、蒸着したフィルムの領域を選択的に除去して電気コンタクト、電極および電気的トレースを形成してもよい。電気コンタクト、電極および電気的トレースを定めるために蒸着フィルムの面積の選択的除去のために如何なる従来技術を使用してもよく、またそのような従来技術の例は限定するものではないがレーザー切断、化学的腐食、ドライエッチングなどが挙げられる。
【００３０】
従来技術で公知のように、センサー１０は作用電極２４上に形成された試薬層３６をさらに含んでいてもよい。１つの例の試薬層３６は図１中で図示されるように、作用電極２４上に分配された従来のグルコースオキシダーゼ処方を含んでいてもよい。他の試薬層３６の例は図１に図示されているように、作用電極２４上に分配されるカーボンインク処方、たとえばアチソンコロイド、２酸化マンガンおよびブチルグリコールなどの溶剤を含んでいてもよい。作用電極２４上には、２者択一的にまたは追加的に他の従来の試薬層が形成されることが理解される。従来の銀／塩化銀インク処方、たとえばＥｒｃｏｎ ＤＰＭ ６８などを作用電極２８上に分配し形成してもよい。または試薬層４０を対向電極３２上に形成し、また試薬層４０は作用電極２４上に形成された試薬層３６と同一であってもよく、または同一でなくてもよい。または試薬層４０を省略しかつ対向電極３２を形成するために使用される導電性フィルムは、単独で対向電極３２を定めてもよい。抵抗層または抵抗膜４２は作用電極２４と試薬層３６の組み合わせによりさらに形成してもよい。抵抗層または抵抗膜４２は作用電極２４から酵素の拡散を阻害しまたは抵抗し、タンパク質などの吸収を阻害しまたは抵抗する。１つの説明に役立つ例において、抵抗層または抵抗膜４２は、従来の親水性ポリウレタン、メタクロイルフォスフォロコイン−ＣＯ−ブチルメタクリレート（ＭＰＣ）などであってもよい。抵抗層または抵抗膜４２などを形成するために使用される親水性ポリウレタンの１例は、Ｃｈａらによる米国特許第６５０９１４８号明細書に記述されている。抵抗層または抵抗膜４２を形成するために使用される１例のＭＰＣは、ＮＯＦ社（日本、東京）から商業的に入手可能であり、またＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）の下に市販されている。ともかく抵抗層または抵抗膜４２は、グルコースに対して最小の拡散制限を提供しながら、理想的にはタンパク質吸収を阻害しまたは抵抗する。本開示の目的のためには、センサー１０はより多くのまたはより少ない電極およびより多くの、または、より少ない層および／または１つ以上の電極上に蒸着した膜を含んでいてもよい。
【００３１】
ここで図１Ｂを参照して、電気化学的検体センサー１０’の他の実施態様の断面図を示す。実施態様においては、センサー１０’はヒトまたは動物の体液中の検体濃度を測定するためにヒトまたは動物の生体中に埋め込まれるように形成された電流滴定センサーである。該センサー１０’はプラスチック材料、たとえばポリイミドなどにより作られた支持部材１７上に配置された対向電極１１、作用電極１３および参照電極１５を持っている。各電極１１、１３および１５は、たとえば５０ｎｍから１５０ｎｍの厚みを持った金属フィルム、たとえば金フィルムの形状で図示して提供される対応するコンタクトパッド１９、２１および２３を含んでいる。他の実施態様においては、組み合わされた対向電極／参照電極を分離した対向電極および参照電極１３、１５の代わりに使用してもよい。適当な対向電極／参照電極の１つの例は銀／塩化銀電極である。
【００３２】
作用電極１３は例証するように水に対して浸透性があり、また作用電極１３のコンタクトパッド２１上に配置される検出層２５をさらに含んでいる。例証するように、検出層２５は検体の存在下において、電気的測定信号を生じるために触媒的に作用することが可能な不動酵素を含んでいる。実施態様の一例において、グルコースオキシダーゼは間質流体または血液などのヒト体液中の検体として、グルコースを測定するために酵素として使用される。
【００３３】
検出層２５は作用電極１３のコンタクトパッドをカバーするために支持部材上に、たとえばペーストとして用いてもよい。たとえば炭素粒子、酵素およびポリマー結合剤を混合することにより、該ペーストは作られる。このようにして不動酵素は、検出層２５の至る所に実質的に均等に分配され、また例証するように酵素濃度は検出層２５の上面層および下面層の間で２０％未満または１０％未満異なっていてもよい。検体は、多孔質の検出層２５中に拡散できるから、電気的測定信号はコンタクトパッド２１から離れて対向している検出層２５の上面のみに作られるばかりでなく、検出層２５の伸びた容積中にも形成される。従って、かなりの低酸素濃度がセンサー１０’を酸素で充満させるために充分であり正確な測定を可能にする。
【００３４】
図示された例のセンサー１０’の検出層２５は、約３０ミクロンの厚みを持っている。１つの実施態様において、検出層２５は、少なくとも２５ミクロンの厚みを持つべきであり、また電気的測定信号の創出のための充分な体積の検出層２５を提供するために、他の実施態様は少なくとも１０ミクロンの厚みを持っている。１００ミクロン以上の検出層２５の厚みは、さらなる恩恵を提供しないことが観察されてきた。２０ミクロン〜７０ミクロンの検出層２５の厚みは、一般的には望ましい結果を生み出すには充分である。検出層２５は支持部材１７の窪み中に配列される。この場合、支持部材１７の横壁によって埋め込み工程中に生じる損失から幾分か保護される。さらに検出層２５の横面は、支持部材１７に接続可能であり、またそれにより検出層の上面を経由してのみ検体分子が検出層２５中に拡散することができる。または検出層２５の横面を水に対して不浸透性にするために他の従来の技術および／または構造を使用してもよい。
【００３５】
同様に、対向電極１１および参照電極１５のコンタクトパッド１９、２３は、水透過性層２７、２９で覆われており、それらはペーストの形状で用いられてもよい。図示された実施態様では、対向電極１１および参照電極１５の層２７、２９は、酵素をまったく含んでいない。検出層２５と同様に、層２７、２９も、炭素粒子およびポリマー結合剤を含んでいてもよい。図示された実施態様において、カーボンナノチューブなどの空隙率向上粒子３１が検出層２５および層２７に対するペースト中に添加されているが、そのような空隙率向上粒子３１は、層２９には添加されていなかった。
【００３６】
全検出層２５の隅々まで酵素が実質的に分配されているので、公知のセンサーに対して実現可能であるより高濃度の検体が検出層２５の上面に存在しているとしても酸素飽和を維持できる。したがって図示された実施態様のセンサー１０’の検出層２５は、ヒトまたは動物の生体中に埋め込まれた後、検出層２５の上面上の検体濃度は埋め込まれたセンサー１０を取り囲む体液中よりもせいぜい１０倍低くなる程度にのみ、検体分子の拡散を妨害する拡散バリヤーにより覆われている。１つの他の実施態様では、検出層２５は検出層２５の上面上の検体濃度は、埋め込まれたセンサー１０’を取り囲む体液中よりもせいぜい５倍低くなるように検体分子の拡散を妨害する拡散バリヤーにより、覆われており、また他の別の実施態様においては、せいぜい３倍程度低くなっている。示された例において該拡散バリヤーは、検体分子の拡散に対して拡散バリヤーの拡散抵抗に貢献するいくつかの検出層３３、３５を含んでいる。
【００３７】
該拡散バリヤーは、検体を透過させかつ酵素が検出層２５から漏れだすのを防いでいる。示された例において拡散バリヤーは、第１層として炭素粒子とポリマー結合剤を含みかつ検出層２５の厚みの１／３未満の厚みを持った電気伝導性の無酵素層３３を含んでいる。たとえば、それは約１ミクロン〜３ミクロンの厚みであってもよい。検出層２５と同様に、無酵素層３３は酵素を添加しない検出層２５のみを形成するために使用されるペーストとは異なるペーストとして使用されてもよい。
【００３８】
該拡散バリヤーは、大きな分子が検出層２５の穴を塞ぐことを妨げる層３５をも含んでいる。該層３５は、セルロースおよび／またはポリマー材料で作られた膜として提供可能な透析膜であってもよい。そのような透析膜は無酵素層でもあり、また検出層２５のトップに直接用いてもよく、または図１Ｂに示されているように電気伝導性の無酵素層３３のトップに用いてもよい。該透析膜は検体拡散を妨害しないことが望ましく、または検体拡散を出来るだけ少なく妨害することが望ましい。１つの図示された実施態様では、層３５は水中での検体の拡散係数よりもせいぜい１０倍低い検体用の有効拡散係数を持っており、また他の実施態様では水中での検体の拡散係数よりもせいぜい５倍低い検体用の有効拡散係数を持っている。該層３５は固体フィルムとして用いることができるし、または透析膜中では現場で固まるポリマー溶液として用いることができる。
【００３９】
透析膜は、穴サイズに依存する分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）により、しばしば特徴づけられる。ＭＷＣＯは、ある化合物が透析の夜（１７時間）に続いて９０％残存する分子量を記述している。１つの図示された実施態様では、該層３５は１０ｋダルトン（ｋＤ）未満の分子量を持っており、他の実施態様では７ｋＤ未満、またさらに他の実施態様では５ｋＤ未満の分子量を持っている。しかしながら、透析層に対して述べられたＭＷＣＯは、大抵のタンパク質などの球形分子に対して厳格に適用されることを理解されるものとする。大抵の線形分子は、その分子量が記述されたＭＷＣＯを超えていたとしても透析膜の穴を通過できる。
【００４０】
透析膜の代わりに、または透析膜に追加して、検出層２５および多孔層３３をタンパク質の進入から保護するために、両性イオン構造を持つポリマーから作られるポリマー層を含んでいてもよい。両性イオン構造は、特に水中で極性のプロトン性溶媒の迅速な取得を可能にし、かつ内部に溶解しているグルコースなどの検体の取得を可能にする。したがって、ポリマーの基幹に付着した両性イオン構造を持つポリマーは、タンパク質に対しては不透過性であるが、グルコースなどの検体の拡散を非常に小さく阻止する。そのようなポリマーのよく知られた例は、ポリ（２−メタクリロイオロオキシエチル ホスフォリルクロリン−ｃｏ−ｎ−ブチルメタクリレート）（略してＭＰＣ）である。１つの図示された実施態様では、ＭＰＣポリマー層３５はエタノールまたは蒸留水および少なくとも５重量％のＭＰＣを含むポリマー溶液として用いられ、また他の実施態様では少なくとも１０重量％のＭＰＣを含む溶液として用いられる。
【００４１】
拡散バリヤーおよび特にそれが含んでいるポリマー層３５は、埋め込み工程中での機械的破壊からセンサー１０’を守り、酵素が検出層２５から周りの組織中へ漏洩するのを防ぎ、また大きな分子が検出層２５の穴を塞ぐことを防止する。ポリマー層３５の物理特性を調整するために、ＭＰＣのような両性イオン構造を持つポリマーを、たとえばポリウレタンまたは典型的な透析膜の構成要素などの他のポリマーに混合することも可能である。
【００４２】
図１Ｂ中に示した例中の検出層２５は、空隙率を増加させるために多孔質粒子３１を含み、またそれにより検出層２５中への検体分子の拡散を容易にする。本例中の多孔質粒子は水分子を吸収するための空隙を持つ粒子である。多孔質粒子３１はペーストに添加され、そこから検出層２５が形成され、また層２５中に空隙を生じさせ、それを経由して検体分子および水が通過する。多孔質粒子３１はポリマー結合剤によって、ペーストの他の粒子と結合される。たとえばカーボンナノチューブは、糸玉を形成する傾向にあるので検出層の空隙率を増加させるために有効な添加剤であり、それらは部分的にのみ炭素粒子で充填されまた検出層の電気伝導性をも増加させる。検出層２５の空隙率を増加させるために、多孔質粒子としてシリカ粒子を追加的にまたは代わりに使用してもよい。
【００４３】
シリカまたは類似の多孔質粒子が使用される場合には、最大粒子サイズが検出層２５の厚み未満になるように粒度分布を持った材料を使用することが好ましい。１つの図示された実施態様では、多孔質粒子は少なくとも１ミクロンであり、また他の実施態様では少なくとも５ミクロンである。約２０ミクロン〜５０ミクロンの検出層厚みを考慮すると、デグッサ社からのシリカＦＫ３２０は１５ミクロンまでの充分な粒度を提供する。１つの図示された実施態様では、この材料の１０％未満がペースト中に混合され、また他の図示された実施態様では５％未満が混合される。
【００４４】
空隙率を増加させるために如何なる構造を使用するとしても、酵素とペーストの混合によって検出層２５の上面、または該検出層内の添加剤粒子の近傍中の経路中で、酵素分子の一部分が典型的には検体に近接できるようになる。該酵素は、吸着および作用電極中での取り込みにより不動化される。取り込みは検出層２５に依存するのみならず、拡散バリヤーすなわち層３５の特性、および選択的な無酵素層３３の特性にも依存している。作用電極１３内の酵素の望ましい分布を維持するために、溶媒（水）との接触がマトリックスからの酵素の大量分離を引き起こすべきでなく、酵素分子の以後の移動を引き起こすべきではないということは理解される。検出層中での酵素の不動化は、連鎖として酵素分子を架橋するなどの架橋により高められる。しかしこれらの連鎖が長すぎる場合には、酵素の有効性が低下する。１つの図示された実施態様では、酵素分子は平均３〜１０で互いに連結されており、他の実施態様では平均４〜８、また他の実施態様では平均５〜７で互いに連結されている。
【００４５】
乾燥前に、架橋剤すなわちグルタルアルデヒド溶液をペーストに添加することは可能である。しかし、すでに架橋された酵素をペースト中に混合することが望ましい。親水性パートナーと複合リンクを形成する酵素を使用することが望ましい。カーボン粒子を適当な結合剤と混合することにより達成できるように、より親水性の低いまたは疎水性であるペースト中に混合後、架橋された酵素は安定性に寄与する局部的な親水性環境中で存在する。親水性パートナーと酵素の架橋は、加水分解された検体分子の酵素への移動をも向上させる。このようにして検出層２５の湿潤化は加速され、それが踏み込み後のセンサー１０’の湿潤時間を短縮する。特定の例として、ロッシュダアイアグノスチックス社（ドイツ、ペンツベルク、識別番号１４８５９３８００１）からのデキストランで架橋されたグルコースオキシダーゼは充分な活性（２０〜３０Ｕ／ｍｇ親水性物質）を保持できるような酵素の含有量（ほぼ１６％）を持っていることが見出された。複合体中での親水性デキストランの高度化により、検出層２５は前述のようにちょうど記述した特性を持っている。
【００４６】
カーボンナノチューブを含む検出層ペーストと架橋酵素の混合により、多孔質かご構造として作用する糸玉を形成しかつ巻き上げるカーボンナノチューブの特性は、大きな酵素デキストラン連鎖により、特にそれらの凝集により支持される。結果として架橋酵素は、検出層２５の多孔質構造の形成に役立つ。
【００４７】
示された例中の検出層２５は、１ミクロン未満の平均サイズの炭素粒子とポリマー結合剤と酵素および多孔質粒子としてのカーボンナノチューブを含む。多孔質粒子が有意に炭素粒子よりも大きいときには、多孔質粒子は検出層の空隙率の増加に最も有効である。図示された実施態様において多孔質粒子は平均で少なくとも１ミクロンを計測し、また他の実施態様では平均で少なくとも５ミクロンを計測する。典型的には、検出層２５は５０重量％〜７０重量％のポリマー結合剤と２０重量％〜４０重量％の炭素粒子と２０重量％までの１重量％〜１０重量％のカーボンナノチューブまたはシリカなどの多孔質粒子を含む。カーボンナノチューブは、検出層２５の空隙率および電気伝導度の両方を増加させる。図示された実施態様では、長さ５ミクロン〜２０ミクロンかつ平均外径２５ミクロン〜３５ミクロンのＭＡ、ニュートン、ナノラボ社のマルチ壁カーボンナノチューブ（研究グレード、純度９５％以上）が使用されてきた。該結合剤は、たとえばエポキシ樹脂をベースとした熱可塑性樹脂である。フロロカーボン樹脂をベースとした樹脂、特にポリテトラフルオロエチレンまたはポリスチレンが結合剤としても使用される。
【００４８】
図１Ｂに示されたセンサーの検出層２５は、埋め込み後の操作中に検出層２５中の検体濃度が最高になり、上面からの距離を増加させるに従って減少し、またコンタクトパッド２１に触れる下面でゼロになるように適合されかつ配置される。検出層２５の酵素負荷すなわちそこで不動化される酵素の量は検出層２５の空隙率および水透過性に関して選択されるべきである。
【００４９】
センサー１０の他の実装例は限定されるものではないが、国際公開第０１／２１８２７号パンフレットおよび国際公開第２００５／０３２３６２号パンフレット中に開示されたもの、その両者は主開示の受託人に譲渡されているが、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍｉｎｉｍｅｄ Ｉｎｃ．から商業的に入手可能でありまたＣＧＭＳ（登録商標）のもとに上市されている連続グルコースモニタリングセンサー、ＤｅｘＣｏｍ， Ｉｎｃ．から商業的に入手可能であり、またＳＴＳＴＭ（登録商標）のもとに上市されている連続グルコースモニタリングセンサー、およびＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）のもとにＡｂｂｏｔｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅにより発表されている連続モニタリングセンサーを包含する。とにかく、センサー１０は動物またはヒトの組織および／または血液中に存在する１つ以上の検体に対応する１つ以上の電気信号を生じるように構成されている。センサー１０が検出するように構成された検体の例は、限定されるものではないがグルコース、乳酸エステル、炭水化物、コレステロールなどを含む。とにかく、センサー１０およびセンサー１０’に対する以下の文献は、本明細書中に記載したセンサーの実施態様のいずれかに言及しているものとして理解される。
【００５０】
ここで図２を参照して電気コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続された近接端１４を持ち、また動物またはヒトの体６６中に経皮的にまたは皮下的に挿入される遠心端１６を持っているものとして電気化学的検体センサー１０を図示する。図示された実施態様では、電気コネクター５０は信号コンダクター５４に電気的に接続されている第１電気的コンタクト５２と信号コンダクター５８に電気的に接続されている第２電気的コンタクト５６と信号コンダクター６２に電気的に接続されている第３電気的コンタクト６０とを含んでいる。電気的コンタクト５２、５６および６０は電気コネクター５０対して配置され、その結果、電気コネクター５０がセンサー１０の近接端１４上に進むとき電気的コンタクト５２、５６および６０が協調し、かつその遠心端１４近傍のセンサー１０の基板１２上に形成される電気的コンタクト１８、２０および２２の１つに対応して電気的に接触する。より具体的には、電気コネクター５０がセンサー１０の近接端１０上に進むとき電気コネクター５０の電気的コンタクト５２は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト１８に電気的に接触し、電気コネクター５０の電気的コンタクト５６は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト２２に電気的に接触し、また電気コネクター５０の電気的コンタクト６０は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト２０に電気的に接触する。信号コンダクター５４、５８および６２は、電子回路６４の作用電極Ｗ、対向電極Ｃ、参照電極Ｒのそれぞれの端子に電気的に接続されている。したがって、電気コネクター５０を経由して回路６４のＷ端子はセンサー１０の作用電極２４に電気的に接続され、電子回路６４のＲ端子はセンサー１０の参照電極２８に電気的に接続され、また電子回路６４のＣ端子はセンサー１０の対向電極３２に電気的に接続されている。一般的に電子回路６４は、１つ以上の制御信号をセンサー１０に提供し、またまた動物またはヒト６６の組織または血液中に存在する１つ以上の検体を求めるためにセンサーによって生じた測定信号をモニターするように構成されている。
【００５１】
他の実施態様において、センサー１０は搭載された無線通信回路を含んでいてもよく、その場合には電気コネクター５０を省略してもよい。そのような実施態様において該搭載された無線通信回路は、センサー１０によって生じた生のセンサー信号を電子回路６４などの場外処理回路に無線で通信するように構成されている。これらの実施態様において、電子回路６４は生のセンサー信号をセンサー関連情報を求めるために、処理するように構成され、少なくともそのいくつかは以下さらに詳細に記述されるタイプとなるであろう。他の実施態様においてセンサー１０により生じた生のセンサー信号を処理するように、またそのように処理されたセンサー信号情報を、さらなる処理、収納、表示などのための場外電子回路への無線転送のために搭載された無線通信回路にそのようなセンサー信号情報を提供するように構成されたさらなる搭載された信号処理回路を含んでいてもよい。これらの実施態様において、搭載された信号処理回路により求められる処理されたセンサー信号情報の少なくともいくつかが以下さらに詳細に記述するタイプのものであってもよい。センサー１０から場外電子回路へ、生のおよび／または処理されたセンサーデータを無線で通信するための種々の回路および回路成分が代理人ドケットＮＯ５７２７−７８５１７に相当する同時係属中の米国特許出願に開示されている。
【００５２】
ここで図３を参照して、図２の電子回路６４の１つの図示された実施態様を示す。図示された実施態様において、電子回路６４は、従来のポテンショスタット７０、たとえば電子回路６４のＷおよびＲ端子にそれぞれ電気的に接続される入出力装置（Ｉ／Ｏ）を持っているＧａｍｒｙ ＰＣ１４／３００ポテンショスタットなどを含む。該ポテンショスタットも、メモリ７４を有する従来のプロセッサ７２に電気的に接続されている。公知のように該ポテンショスタット７０は、Ｗ、ＲおよびＣ端子、および、したがって作用電極、参照電極および対向電極それぞれのいずれかにＤＣおよび／またはＡＣ電圧およびＤＣおよび／またはＡＣ電流を印加するように構成可能である。該ポテンショスタットも、公知のように作用電極、参照電極および対向電極それぞれのいずれかにより、または経由して生じる信号をモニターするように構成され、また以下により詳細に記述するように、そのような信号に関する信号情報を処理用のプロセッサ７２に提供するように構成されている。１つ以上のソフトウエアアルゴリズムが、メモリ７４中に収納され、またポテンショスタット７０により提供されるかつセンサー１０の操作に関係するセンサー信号を処理するためにプロセッサ７２によって行ってもよい。たとえば以下詳細に記述するように、センサー１０の複素数インピーダンスを求めるためにセンサー１０によって生じたセンサー信号を処理するように構成されている。さらにプロセッサ７２は、センサー１０の操作および／またはその環境に関する他の情報を求めるために複素数インピーダンス情報を処理するように構成されていてもよく、またそのような他の情報の例を以下に記述する。さらにメモリ７４は、１つ以上のソフトウエアアルゴリズムによって使用されてもよい較正データおよび他の情報を含んでいる。プロセッサ７２は、センサー信号の処理から生じる情報をメモリ７４中にさらに収納してもよい。
【００５３】
１つ以上の時間依存性入力信号、たとえば電圧または電流をセンサー１０の１つ以上の電極に対して印加し、１つ以上の時間依存性入力信号に対応してセンサー１０によって生じる１つ以上の時間依存性出力信号をモニターし、または測定し、またその後、１つ以上の時間依存性入力および出力信号の関数として、複素数センサーインピーダンスを計算することにより、電子回路６４がセンサー１０の複素数インピーダンスを求めるために操作可能である。一般的に１つ以上の時間依存性入力信号は、１つ以上の印加された時間依存性入力信号に対するセンサー回路の時間依存性応答を測定することにより、センサー回路の複素数インピーダンスを求めることができる如何なる時間依存性信号であってもよい。たとえば時間依存性入力電圧をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電圧および出力電流の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。他の例として、時間依存性入力電圧をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電圧の標的値または求められる値および出力電流の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。さらなる例として、時間依存性入力電流をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電圧を測定し、また印加された電流の標的値または求められる値および出力電圧の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。さらなる他の例として時間依存性入力電流をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電流および出力電圧の測定された値に基づいて公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。とにかく、その後ＤＣ応答に基づいて検体値を求める前にセンサー１０の従来のＤＣ応答を増大させるために、または訂正するために、検体値が求められるセンサーＤＣ応答とは独立に測定信号を提供するために、センサー１０が暴露される環境の１つ以上の特性を求めるために、センサーの安定性を求めまたは評価するために、および／またはセンサーの性能または品位に関する１つ以上の品質チェックを行うために、複素数インピーダンス情報を使用してもよい。
【００５４】
図４を参照して、図１および図２の電気化学的検体センサー１０を操作する方法１００の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１００は、以上で記述した１つ以上の技術を用いてセンサー１０の複素数インピーダンスＺを求めるために電子回路６４が操作可能である工程１０２で始まる。その後、工程１０４において電子回路６４は、センサー１０の操作に関する情報を求めるために複素数インピーダンスＺを処理することが実施可能である。
【００５５】
図５を参照して、図４のプロセス１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行う方法１０２’の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１０２’は、以上で記述したようにセンサー１０の少なくとも１つの電極に対して、時間依存性信号を印加することが実施可能である工程１１０で始まる。一般的に本実施態様における時間依存性信号は、センサー１０の１つ以上の電極に用いてもよい望みの形状、たとえば正弦関数、方形波を持つ単一周波数または一定周波数、時間依存性電圧または電流信号である。
【００５６】
如何なる場合でも方法１０２’は、工程１１０から工程１１２に進み、そこでは電子回路６４は工程１１０に印加される時間依存性入力信号に対応してセンサー１０によって生じた時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能である。一般的に、時間依存性出力信号は電圧または電流信号であってもよく、またセンサー１０の１つ以上の電極をモニターすることにより測定してもよい。たとえば、図１〜図３中に図示された特定の実施態様においてＡＣ電流源７４によって対向電極３２に対して印加された時間依存性入力電流信号に対応して、作用電極および参照電極２４および２８のそれぞれの間でセンサー１０によって生じた時間依存性出力電圧をインピーダンス解析器７０を経由してモニターすることにより工程１１２を行える。工程１１２に続いて、方法１１２’は工程１１４に進み、そこでは従来の方法で時間依存性入力および出力信号の関数として、また上記した公知の方程式に従ってセンサー１０の複素数インピーダンスＺを電子回路６４が、計算可能にする。複素数インピーダンスＺのみならず、時間依存性入力および出力信号は一般的には時間依存性ベクトル量であり、また典型的には複素数の形式で表現される。たとえば１つの実施態様において、複素数はそれぞれ振幅と関連位相を持つ極座標の形状で提供される。ある実施態様において、振幅単独は関心のあるセンサー特性を求めるために充分であり、また他の実施態様においては振幅と位相の両方とも重要な１つ以上の特性を求めるために使用される。
【００５７】
いくつかの実施態様においてインピーダンススペクトルを生じさせるために、多重周波数におけるセンサー１０の複素数インピーダンスを求めることが望ましく、そこからセンサー１０の１つ以上の特徴または特性が求められる。ここで図６を参照して、図４の方法１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行うための方法１０２の他の図示された実施態様のフローチャートが示されており、そこでは方法１０２”が周波数の範囲にわたって、複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルを求めるように構成されている。方法１０２”は、時間依存性入力信号が周波数ＦIで時間に合わせて初期は変化するように時間依存性入力信号の周波数Ｆを初期周波数ＦIにセットするように、電子回路６４が実施可能にする工程１２０で始まる。その後工程１２２において電子回路６４は、周波数ＦIにおける時間依存性入力信号をセンサー１０の少なくとも１つの電極に印加することを実施可能にする。一般的には、この実施態様における時間依存性信号は、センサー１０の１つ以上の電極に印加される望ましい形状、たとえば、正弦関数、方形波を持つ時間依存性電圧または電流信号である。
【００５８】
工程１２２から方法１０２”は、電子回路６４が周波数Ｆで作動する時間依存性入力信号に対応して、センサー１０により生じる周波数Ｆで作動する時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能にする工程１２４に進む。一般的には時間依存性出力信号は、電圧または電流信号であってもよく、またセンサー１０の１つ以上の電極をモニターすることにより測定してもよい。
【００５９】
工程１２４から方法１０２”は、電子回路６４が周波数Ｆで両方とも作動する時間依存性入力および出力信号の関数として周波数Ｆにおける複素数インピーダンスＺＦの計算を実施可能にする工程１２６に進む。その後、工程１２８においては電子回路６４が時間依存性入力信号の周波数Ｆ1が最終周波数ＦFに等しいかどうかを求めることを実施可能にする。そうでない場合には、方法１０２”は周波数Ｆが次のより高いまたはより低い増加周波数値に増加されるか、または減衰される工程１３０に進む。その後、方法１０２”の実行は一巡して工程１２２に戻る。工程１２８において、もし電子回路６４が時間依存性信号源の周波数Ｆが最終周波数ＦFに等しいことを決定すれば、方法１０２”の実施は時間依存性信号源の周波数掃引が完全であり、また結果がＦIおよびＦFの間の範囲の連続周波数で決められる複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルである工程１３２に進む。
【００６０】
図７を参照して、図４の方法１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行う方法１０２'''のさらに他の図示された実施態様のフローチャートが、示されている。方法１０２”と同様に、該方法１０２'''は、多重周波数における複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルを求めることを実行可能にしている。該方法１０２'''は、初期周波数ＦIおよび最終周波数ＦFの間の周波数のスペクトルが、選択される工程１４０で始まる。その後、工程１４２において、電子回路６４は、多重周波数、時間依存性入力信号をセンサーの少なくとも１つの電極に印加することを実行可能にし、そこでは、多重周波数信号は、ＦIおよびＦF間の周波数スペクトル内の周波数を持ちまたは包含する。または、時間依存性入力信号は、異なった周波数範囲にわたり、複素数インピーダンスの決定を可能にする多重周波数信号のシーケンスから作られていてもよい。さらに、また、時間依存性入力信号は、周波数の複合であってもよく、その結果、時間依存性入力信号の振幅は、小さい。そのような入力信号を発生させる技術は、当業界で公知である。
【００６１】
工程１４２に続いて、方法１０２'''は、電子回路６４が、工程１４２に印加される多重周波数、時間依存性入力信号に対応して、センサー１０によって生じる多重周波数、時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能にする工程１４４に進む。その後、工程１４６においては、電子回路６４は、ＦIおよびＦFの間の周波数スペクトル内での多重周波数における複素数センサーインピーダンス値を含む複素数センサーインピーダンス値ＺFの対応するスペクトルを求めるために多重周波数、時間依存性入力および出力信号を処理することを実施可能にする。１つ以上の時間依存性入力信号が周波数の複合の形態で提供される実施態様においては、従来の信号処理技術を用いて入力および出力信号の周波数成分を求めるために信号入力および出力情報の解析が工程１４６で行われ、その例が限定されるものではないが、フーリエ変換（ＤＦＴ）解析、迅速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析などを包含する。
【００６２】
図４の方法１００の工程１０２で求められた複素数センサーインピーダンス情報は、センサー１０の作動に関する情報を決定するために方法１００の工程１０４で使用される。そのような情報は限定されるものではないが、たとえば、検体、たとえば動物またはヒトの体６６内の検体を含む環境にあるセンサー１０の作動に関する１つ以上のパラメータ、センサー１０の１つ以上の異なった特性、センサー１０の１つ以上の異なった特性の状態、センサー１０により生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報などであってもよく、または包含してもよい。検体を含む環境内のセンサー１０の作動に関するパラメータの１例は、センサー１０が挿入される体６６内に存在する１つ以上の検体の測定値を含む。検体を含む環境にあるセンサー１０の作動に関するパラメータの他の例は、公知の方法で複素数インピーダンスの関数として求められる検体を含む環境の電気伝導性を含む。センサー１０の作動に関するパラメータの他の例は、安定な時、センサーにより生じる情報は、コンピュータ目的に信頼して使用される品質データであると考えられ、また安定でないときには、センサー１０によって生じた情報は、信頼性がないと考えられまた放棄されるべきであり、またいずれにしろ、コンピュータ目的に使用されないと考えられるという意味でのセンサー１０の安定性を包含する。センサーの特性の例は、センサー１０のキャパシタンスを含み、それは、公知の方法で、複素数インピーダンスの関数として求められる。センサー１０によって生じた検体測定情報の信頼性に関する診断情報の例は、１つ以上の複素数センサーインピーダンス値を１つ以上の対応するインピーダンス閾値と比較することと、センサー１０に関連した電気伝導性経路、たとえば、信号コンダクター、電気コネクターまたは電気トレースが、もし複素数センサーインピーダンス値のスペクトルが、１つ以上の対応する複素数インピーダンス閾値より大きい場合には、脱落したことを決定することを包含する。
【００６３】
センサー１０の特性の状態または作動は、従来の統計的手法を用いて、周波数の範囲または多重範囲にわたって求められるスペクトルなどの複素数センサーインピーダンス値のスペクトルを解析することにより求めてもよい。そのような従来の統計的手法は限定されるものではないが、回帰技術、１つ以上の特性に関連する測定値の組み合わせを求めるために従来法で使用される主要な成分解析（ＰＣＡ）技術などを包含する。またはベストフィットが達成されるまで回路モデル成分の値を調節することにより、複素数センサーインピーダンススペクトルを等価回路モデルのインピーダンススペクトルにフィットさせるということを特徴とする従来の等価回路技術を用いることにより、センサー１０の作動の状態または特性の状態を決定するために複素数センサーインピーダンス値のスペクトルを解析してもよい。その後得られた成分値は、センサーまたはセンサー回路の特性または作動の代表であってもよく、その例は限定されるものではないがセンサーが暴露される１つ以上の検体の濃度、溶液の抵抗またはセンサーが浸漬されるまたは暴露される環境、電極面積、膜透過性などを包含する。または回路成分値は、１つ以上の特定のセンサー特性を求めるために回帰、ＰＣＡなどの統計的手法に入力として使用してもよい。
【００６４】
ここで図８Ａを参照してセンサー１０の作動に関する情報を求めるために、図４の方法１００の工程１０４、すなわちインピーダンス情報Ｚ処理を行うための方法１０４’の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１０４’は、センサーモデルが同定される工程１５０で開始する。続く例でより詳細に記述されるように、具体的にはセンサーモデルは従来の等価回路モデルであってもよい。２者択一的にまたは追加的に、該センサーモデルは重要な１つ以上の周波数範囲にわたり、センサー１０を表すまたは特性づけるための１つ以上の他の従来モデルであってもよいし、または含んでいてもよい。工程１５０に続いて工程１０４’は、種々のモデル成分の値を求めるために１つ以上の従来のデータ適合技術を用いて、方法１００の工程１０２から生じる複素数インピーダンス値が方法１０４’の工程１５０で同定されるセンサーモデルに当てはめられる工程１５２に進む。
【００６５】
工程１０４’は、工程１５０および１５２の前にまたは同時に行われる工程１５４を含んでいる。または工程１５４は、方法１００の工程１０２の中に含めてもよい。いずれにしろ工程１５４においては、ＤＣ入力信号が個々に記述されるいずれかの方法でセンサー１０に印加され、またセンサーの生成したＤＣ応答ＳＲDCが、複素数インピーダンスＺを求めるために使用される同じ期間にわたり、モニターされかつサンプリングされる。図示された実施態様では、工程１５２および工程１５４は、工程１５６に進み、そこではセンサー１０のＤＣ応答ＳＲDCと組み合わされた時、やがて応答振幅中での最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる応答をやがて持つことになるモデル成分ＭＣ１の１つ以上の機能的組み合わせが同定される。ここで使用されるように「最小」という語彙は応答振幅中での望ましくない変化が時間と共に許容されるレベルにまで最小化され、またはＤＣ応答単独の振幅中での自然の変化と比較して少なくとも削減されるということを意味していると理解するべきである。１つ以上のモデル成分ＭＣ１とＤＣ応答ＳＲDCとの組み合わせは、たとえばＭＣ１とＳＲDCとの積、比、和または差などの単純な数学的関係、またはＭＣとＳＲDCとのより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数などを含む数学的関数であってもよい。１つ以上のモデル成分ＭＣ１は、たとえば単一モデル成分、または２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数を含む数学的関数であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。望ましくない変更は許容範囲レベル内に最小化するように求められ、または丁度記述した程度に少なくとも削減され、たとえば限定されるものではないがセンサー１０の初期のならし運転期間の経時的センサー感度ドリフト（ふらつき）、経時的センサーオフセットドリフト、センサー信号感度および／またはオフセット変化、センサー信号中に存在するおよび／またはサンプリングされたセンサー信号中に存在する異常などであってもよく、またはそれらを包含してもよい。
【００６６】
方法１０４’は、図８Ａ中の点線表示で示されているように、随意的工程１５８を含んでいてもよく、またそのような実施態様では、工程１５６は、工程１５８に進む。方法１０４’中に包含された場合には、センサー安定性決定アルゴリズムが工程１５８で行われる。図９を参照して、センサー安定性決定アルゴリズム１５８の１つの図示された実施態様を示す。図示された実施態様では、アルゴリズム１５８は、工程１７０で開始され、そこでは、検体濃度およびセンサー感度における変化に実質的に鈍感な経時応答を持っているモデル成分ＭＣ３の１つまたは機能的組み合わせが同定される。１つ以上のモデル成分ＭＣの機能的組み合わせは、２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形、連続、非連続および／または区分的連続関数などを含む数学的関数であってもよい。
【００６７】
アルゴリズム１５８は、工程１７０から工程１７２に進み、そこでは、一定応答値の範囲内にあるＭＣ３の値および／または一定応答値の範囲外にあるＭＣ３の値が同定される。１つの実施態様では、ＭＣ３の経時的変化割合をモニターしかつＭＣ３の変化割合が変化値の所定の割合未満である限り、一定応答値の範囲内に来ることを決定することにより、工程１７２が実行される。一定応答値の範囲外にあるＭＣ３の成分は、変化値の所定の割合以上の変化の割合を持つものである。または、この実施態様では、もしＭＣ３の変化割合が変化値の所定の割合以上である場合には、ＭＣ３の成分は、一定応答値の範囲外にあることおよびこの範疇に合わないものは、この範囲内に入るものとみなされるということを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。他の実施態様では、個々のＭＣ３値の振幅をモニターしかつもし該振幅が所定の振幅値未満か等しい場合には、各ＭＣ３の成分値は、一定応答値の範囲内に来るということを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。この範疇に合わないＭＣ３値は、この範囲外に落ちることになる。または、この実施態様では、もしその振幅が所定の振幅値より大きい場合には、ＭＣ３成分値は、一定応答値の範囲外になり、またこの範疇に合わないＭＣ３値は、この範囲に入ることを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。一定応答値の範囲内および／または範囲外にあるＭＣ３値を同定するために他の従来技術および他の従来技術が本開示により熟慮されていることを当業者なら認識するであろう。
【００６８】
アルゴリズム１５８は、工程１７２から工程１７４に進み、そこでは、ＭＣ３の対応するものの値が一定応答値の範囲内にあるＭＣ１（または図８Ｂの場合にはＭＣ２）の値のみが安定な応答値として同定され、および／またはそこでは、ＭＣ３の対応するものの値が一定応答値の範囲外にあるＭＣ１（またはＭＣ２）の値のみが不安定応答値として同定される。図示されるように、これらの値のみが対応する被測定検体値を求めるために、続いて使用されるように、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の安定な値は、工程１７４で同定してもよい。本実施態様では、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の不安定値は、被測定検体値を求めるためには、適していないと考えられる。二者択一的にまたは追加的に、これらの値がセンサー診断プロセスに従って処理されるように、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の不安定値を工程１７４で同定してもよい。
【００６９】
さらに、図９は、多数の点線工程を図示しておりまたその工程の１つ以上は、それらの１つ以上の他の実施態様では、アルゴリズム１５８中に含めてもよい。たとえば、アルゴリズム１５８がセンサー１０の出力応答が安定かどうかを決めるために、方法１００の工程１０４とは独立に実行される独立型アルゴリズムであってもよいという実施態様では、方法１０４’の工程１５０および１５２は、アルゴリズム１５８中に包含されてもよい。アルゴリズム１５８が工程１５０および１５２を含み、またそれがセンサー１０の出力応答が安定かどうかを決めるために、方法１００の工程１０４とは独立に実行される独立型アルゴリズムであるという１つの実施態様では、センサー出力応答サンプルのみを安定であると同定するように工程１７４を改質し、それに対して、モデル成分の１つまたは機能的組み合わせの値が応答値の範囲内に落ちることになる。工程１７４のそのような改質は、熟練工に対する機械的工程となるであろう。
【００７０】
二者択一的にまたは追加的に、一つ以上のＭＣ３成分が一定応答値の範囲外であることが見出される、すなわち不安定であると見出される場合には、ＭＣ３成分をモニターするために、またエラー信号、たとえばエラーの旗または他の信号を生じさせるために、アルゴリズム１５８を使用するという実施態様では、工程１７６および１７８を、その実施態様中に包含させてもよい。この実施態様では、工程１７２は、二者択一的に、工程１７６に進み、そこでは、ＭＣ３値のいくつかの数、たとえば１以上が一定応答値の範囲外になるかどうかが決められる。もしそうであれば、アルゴリズム１５８は、工程１７８に進み、そこでは、エラー信号または他の信号が生成する。もしそうでなければ、エラーも信号も生成しない。エラー信号または他の信号を生成することの代わりとして、工程１７８は、二者択一的にセンサー較正または再較正プロセスに進んでもよい。いずれにしろ、工程１７６および工程１７８は、工程１７４の代わりに、または追加的に含まれてもよくまた工程１５０および工程１５２を含む実施態様中に包含されてもよく、および／または工程１５０および工程１５２を含まない実施態様中に包含されてもよい。
【００７１】
再び図８Ａを参照して、工程１５６は、工程１５８を含まない実施態様中で工程１６０に進み、そこでは被測定検体値ＡＶが上記したように、ＭＣ１およびＳＲDCの組み合わせに基づいて計算される。工程１５８を含む実施態様では、安定しているとしてアルゴリズム１５８により同定されたＭＣ１値のみが被測定検体値の計算において、対応するＳＲDC値と共に、使用される。限定されるものではないが、実施例はＮが正の整数であるＮ−次元座標システム中で、従来の代数学、幾何学および／または微積分学を用いて、ＭＣ１およびＳＲDCの関数の解決と、複素数インピーダンスデータをＭＣ１とＳＲDCの関数に当てはめるために、主成分解析、経験的解析などの従来の統計的技術または他のデータ適合技術の使用を含んでいる。
【００７２】
ここで図８Ｂを参照して、図４の方法１００の工程１０４を行い、すなわちインピーダンス情報Ｚを処理して、センサー１０の作動に関する情報を求めるために、方法１０４”の他の図示された実施態様のフローチャートを示す。工程１０４”は、丁度記述した方法１０４’と共通して、工程１５０、工程１５２および選択的工程１５８などの多数の工程を包含している。図示された実施態様では、方法１０４”の工程１５２は、工程１６２に進み、そこでは、上記したように、経時応答振幅中の最小の望ましくない変化を有するセンサー応答を生じる経時応答を有するモデル成分の１つまたは機能的組み合わせＭＣ２が同定される。１つ以上のモデル成分ＭＣ２は、たとえば、単一モデル成分、または２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数を含む数学的関数であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。最小化されるように求められる望ましくない変更は、限定されるものではないが、たとえばセンサー１０の初期のならし運転期間の経時的センサー感度ふらつき、経時的センサーオフセットふらつき、センサー信号感度および／またはオフセット変化、センサー信号中に存在するおよび／またはサンプリングされたセンサー信号中に存在する異常などであってもよく、またはそれらを包含してもよい。
【００７３】
ある実施態様では、方法１０４”は、以上詳細に記述したセンサー安定性決定工程１５８を含んでいてもよい。工程１５８を含まない実施態様では、工程１６２は、工程１６４に進み、そこでは、上述したように、被測定検体値ＡＶがＭＣ２に基づいて計算される。工程１５８を含む実施態様では、安定であると同定されたこれらのＭＣ２値のみが被測定検体値を計算するために使用される。いずれにしろ、公知の関係により検体濃度値の計算において直接にＭＣ２値を使用しまたはデータ適合用に１つ以上の従来の技術を用いることにより、工程１６４を実施してもよい。限定されるものではないが従来のデータ適合技術の例は、主成分解析、経験的解析などの従来の統計的技術または他のデータ適合技術を含む。
【００７４】
図１〜図３に図示したように、電気コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続されている連続検体センサー１０を用いて、次の実施例を生体外で行った。これらの実施例は、本開示の１つ以上の概念を説明するために提供されており、またとにかく限定的であると考えられるべきではない。
【００７５】
実施例１
本実施例においては、図１Ｂに関して図示されまた記述されているセンサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイル２００を生じるように制御された（ほぼ２．５日の期間にわたり）。従来法でポテンショスタット７０を設定し、作用電極２４と参照電極２８の間にほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）を印加した。その後、内部フィードバック経路でＤＣ電圧を使用し、対向電極３２に印加した時間依存性電流（ＡＣ）を、ほぼ１６〜１７分間隔で変調し、その結果、ほぼ１６〜１７分毎の間隔で、作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ５ｍＶの時間依存性電圧（ＡＣ）を印加した。時間依存性電圧の周波数は、対数スケールで１０当たり５等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引し、１周波数掃引あたり３６異周波数値を生じさせた。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。メモリ７４中に収納した低パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、ＤＣ出力電流測定を行い、またメモリ７４中に収納した高パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値通過させることにより、ＡＣ出力電流測定を行いまたプロセッサ７２によって実施した。ＡＣ出力電流測定のベクトルＩおよび対応するＡＣ入力電圧値のベクトルＥの関数；たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとして、各周波数掃引で、複素数インピーダンスベクトルＺを求め、ベクトルＺ、ＩおよびＥの各々は、それぞれ、３６の異なったインピーダンス値、電流値および電圧値を含む。
【００７６】
図１１は、図１０と同じ時間スケールを使用したセンサー１０’により生じたＤＣ電流２０２対時間のプロットである。連続検体センサー１０’により生じたＤＣ電流２０２は、従来の連続検体センサーのＤＣ経時対応で典型的に観察されるドリフトを示している。
【００７７】
ここで図１２を参照して、センサー１０’の等価回路モデル２１０を示す。該モデル２１０は、定常位相エレメントＣＰＥ１の平行組み合わせと直列になっているレジスタＲ0、他のレジスタＲ1および他の定常位相エレメントＣＰＥ２の平行組み合わせと他のレジスタＲ2からなっている。定常位相エレメントＣＰＥ１およびＣＰＥ２は、各々が０度と９０度の間の定常位相を持っている容量エレメントである。センサー１０’の等価回路モデル２１０は、次の式により数学的に定められる；
【数１】
【００７８】
パラメータＲ0、Ｒ1、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｐ１およびＰ２は、モデルパラメータであり、そこでは、Ｔ１およびＴ２がシーメンス単位または１オームであり、またＰ１およびＰ２は、無次元である。周波数の範囲にわたりＡＣ電圧の各印加に対応したセンサー１０’により生じたセンサーインピーダンスデータは、式（１）〜（４）に当てはめられた。より具体的には、ＡＣ電圧印加に対して、１００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの範囲の３１周波数にわたるセンサーインピーダンスデータは、従来の非線形回帰技術を用いて、単一セットの等価回路成分値に当てはめられた。図１０および図１１中に示された時間間隔たとえば、ほぼ２．５日に対して、ＡＣ電圧は、ほぼ２００回印加され、ユニークなセットの成分値を持つほぼ２００の等価回路を生じた。１／Ｒ0、１／Ｒ1および１／Ｒ2に対応する生成したアドミッタンス値Ｙ0、Ｙ1およびＹ2のプロット２２０を図１３に示し、また生じたキャパシタンス値ＣＰＥ１およびＣＰＥ２のプロット２３０を図１４に示す。センサー１０の全複素数インピーダンスＺは、式（１）によって表される。
【００７９】
図１５は、アドミッタンス値Ｙ2対時間のプロット２４０であり、また図１６は、ＤＣセンサー応答とアドミッタンス値Ｙ1の比、たとえばＤＣ／Ｙ1対時間のプロット２５０であり、そこでは、Ｙ2２４０およびＤＣ／Ｙ1２５０は、最終の値または最後の値の１を持つようにそれぞれ正規化されてきた。図１７は、センサー１０の正規化ＤＣ応答２６０を正規化アドミッタンスＹ2、２４０と正規化比ＤＣ／Ｙ1、２５０対時間と比較したプロットである。センサー１０’の正規化ＤＣ応答２６０と比較すると、アドミッタンス値Ｙ2、２４０は、経時のより少ないドリフトを示す。したがって、ＤＣ応答単独よりもより正確な経時センサーデータを提供するために、センサー１０’の等価回路モデルのインピーダンス成分の１つのＡＣ応答２４０、たとえばＹ2を単独で使用してもよい。センサー１０’の正規化ＤＣ応答２６０および正規化アドミッタンス値Ｙ2、２４０と比較して、比ＤＣ／Ｙ1、２５０は、経時ドリフトの最も少ない量を示す。したがって、ＤＣ応答２６０とセンサー１０’の等価回路モデルの１つのインピーダンス成分の比、たとえば、ＤＣ／Ｙ1、２５０を代わりに使用してもよい。このようにして、１つのインピーダンス成分のＡＣ応答、たとえば、Ｙ2、２４０を使用することにより、またはセンサー１０’の等価回路モデルの適当な時間依存性（ＡＣ）インピーダンス成分、たとえば、Ｙ1を用いて、連続検体センサー１０’の従来の時間ドリフトＤＣ応答２６０を修正することにより、結果として生じる検体測定は、ＤＣ応答２０２（図１１）単独よりも、実質的に経時的により一定になりうる。センサー１０’のＤＣ応答２６０が等価回路モデルの２つ以上のインピーダンス成分の数学的関数により、相殺されることを特徴とする他の実施態様を本開示が考慮していることを理解される、または検体濃度が求められる経時センサーデータを提供するために、センサー１０’の等価回路モデルの２つ以上のインピーダンス成分の数学的関数を単独で使用してもよく、そこでは、そのような補償がＤＣ応答単独の場合よりも、より一定の経時検体情報を行うことも理解される。
【００８０】
図１８は、種々のＤＣ、ＡＣのプロセッサ７０および図１７中に示されたＡＣ−補正センサー応答による処理から生じる相対的グルコース濃度対実際のグルコース濃度のプロットである。相対的グルコース濃度２７０は、ＤＣセンサー応答単独からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応し、相対的グルコース濃度２８０は、アドミッタンス値Ｙ2単独からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応し、また相対的グルコース濃度２９０は、比ＤＣ／Ｙ1からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応している。アドミッタンス値Ｙ2単独は、ＤＣ応答単独よりも、より正確に実際のグルコースを探知すること、および正規化比、ＤＣ／Ｙ1が、ＤＣ応答単独またはアドミッタンス値Ｙ2単独よりも、より正確に実際のグルコースを探知することが図１８から見られる。
【００８１】
実施例２
本実施例においては、センサー１０’は、実施例１中で記述したセンサー１０’であったが作用電極２４を超えて配置されたやや厚めの膜を持ったセンサーであった。センサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイル２００を生じるように制御された（ほぼ２．５日の期間にわたり）。ポテンショスタット７０は、変化する周波数内容を持った交互ＤＣおよびＡＣ電位信号を印加するように設定された。該交互信号は、ほぼ１６〜１７分間隔で、ほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）上に重ねられたほぼ２５ｍＶの時間依存性電圧（ＡＣ）を含んでいた。該交互入力電圧が上の実施例１中に記述されたセンサー１０’に対して印加され、時間依存性信号内容の周波数が対数スケールで１０当たり５等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引され、３６異周波数値を生じさせた。交互入力電圧３００の１部の例を図１９中に図示する。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。ＡＣ電圧印加の間でＤＣ電流測定を行い、また３６の異なった周波数の各々において、ＡＣ電流測定を行った。複合周波数値を実施例１中で記述したように計算した。
【００８２】
図２０は、上の実施例１中で使用した同じ時間スケールを用いたセンサー１０’により生じたＤＣ電流３０２対時間のプロットである。ＤＣ電流値は、ＡＣ電圧の印加と測定の間で測定された。連続検体センサー１０により生じたＤＣ電流３０２は、従来の連続検体センサーのならし運転期間、たとえば最初の２４時間などの間での典型的にはＤＣ応答で観察されるドリフトを示している。
【００８３】
本実施例では、複素数インピーダンス値は、３つの異なる複素数インピーダンスモデル処理技術によって処理された。第１技術は、実施例１中で詳細に記述したように、センサーの等価回路モデルに従って、複素数インピーダンス値を処理することを包含していた。特に１００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの範囲の３１周波数にわたり印加された各ＡＣ電圧印加用複素数インピーダンス値（振幅および位相）は、各ＡＣ電圧印加に対して、単一セットの等価回路成分値を生じるために、従来の非線形回帰技術を用いて式（１）〜（４）にあてはめられた。図２１は、センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０とアドミッタンス値Ｙ2、３１２対時間のプロットであり、また図２２は、センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０とＤＣセンサー応答とキャパシタンス値ＣＰＥ１の比３１４、たとえばＤＣ／ＣＰＥ１、対時間のプロットであり、そこでは、Ｙ2３１２およびＤＣ／ＣＰＥ１３１４が最終のまたは最後の値の１を持つようにそれぞれ正規化されてきた。センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０と比較して、規化されたアドミッタンス値Ｙ2、３１２は、より少ない経時ドリフトを示し、またこの例の連続検体センサー１０’の場合には、センサー１０の等価回路モデルの少なくとも１つの成分のＡＣ応答、たとえば、Ｙ2、３１２は、ＤＣ応答単独よりもより正確な経時センサーデータを提供するために、単独で使用してもよい。比ＤＣ／ＣＰＥ１、３１４はＤＣ応答およびＡＣ応答Ｙ2、３１２よりもより少ない経時ドリフトを示す。このようにして、本実施例の連続検体センサー１０の従来のＤＣ応答をセンサー１０の等価回路モデル、たとえばＣＰＥ１、の少なくとも１つの成分の時間依存性（ＡＣ）インピーダンス成分で修正することにより、生じる検体測定は、本実施例のセンサー１０の等価回路モデルの少なくとも１つの成分のＡＣ応答にのみ基づいた検体測定よりも、長期にわたりより一定となるであろう。
【００８４】
本実施例中の複素数インピーダンス値も、従来の主要成分解析に従い、プロセッサ７０によって処理された。本解析においては、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの間の周波数の７０回に対する等価回路成分値は、７つの対応する主要成分を統計的に求めるために処理され、また最高の主要成分スコアを持つ４つの主要成分が次の主要成分モデル式に当てはまるように選択された。
【数２】
式中Ｉ0は、切片値、“ｉ”は、１〜７の範囲、“ｎ”は、１〜４の範囲であり、また合計は、“ｉ”の範囲にわたり行われる。より多くのまたはより少ない主要成分が求められまた検体測定値を予測しまたは見積もるために使用される。
【００８５】
このようにして、ＡＣ入力電圧の２００印加の各々が式（５）および式（６）の２００セットを与えた。図２３は、式（５）および式（６）により処理された等価回路成分値を用いて予測されたグルコース濃度３３０と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いて予測されたグルコース濃度３２０のプロットである。このようにして、図２３は、センサー１０のＤＣ応答のみに基づいた検体測定よりも、長時間実質的により一定である生じた検体測定を作り出すために、時間依存性入力信号に対応して、本実施例のセンサー１０によって生じる複素数インピーダンス情報を処理するために、主要成分解析が代わりにまたは追加的に使用されることを示している。特にこれは、図２３中に示されているように、連続検体センサー１０の作動の初期のならし運転期間、たとえば最初の２４時間程度の間は真実である。
【００８６】
本実施例における複素数インピーダンス値は、従来の２次経験的モデルにしたがって、追加的にプロセッサ７０によって処理された。本分析において、１０００００Ｈｚと０．０１Ｈｚの間の４つの周波数における等価回路成分値は、次の経験的モデル式に当てはめて処理される：
【数３】
【００８７】
この特定の実験において、従来のモデル最適化技術が６３ｋＨｚ、０．１Ｈｚ、０．０６３Ｈｚ、０．０１Ｈｚの４周波数の値を求めるために使用された。しかしながら、より多くの、より少ない、および／または異なった周波数が代わりに使用されることが理解される。
【００８８】
ＡＣ入力電圧の２００印加の各々が式（７）〜式（１０）の２００セットを与えた。図２４は、式（７）〜式（１０）によって処理された等価回路成分値を用いた予想されたグルコース濃度３５０と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いたグルコース濃度３４０のプロットである。式（７）〜式（１０）により定められる経験的モデルは、センサー１０’のＤＣ応答のみに基づいた検体測定よりも、実質的に経時的により一定の生じる検体測定を生み出すために、時間依存性入力信号に対応して本実施例のセンサー１０’により生じた複素数インピーダンス情報を処理するために、代わりにまたは追加的に、式（７）〜式（１０）により定められる経験的モデルを使用してもよいことを、図２４は、示している。再び、このことは本実施例の連続検体センサー１０’の作動の初期のならし運転期間、たとえば最初の２４時間などの間に対しては特に真実である。
【００８９】
実施例３
本実施例においては、センサー１０’は、実施例１中で使用したセンサーと同じように作った。センサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したものと類似のグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイルを生じるように制御されたが本実施例中では、ほぼ１日のならし運転期間の間、グルコース濃度は、１０ｍＭ／Ｌ一定にセットされ、その後、グルコース濃度のプロファイルを、ほぼ１２時間の間、センサー１０に適用した。グルコースプロファイルに続いて、他のグルコースプロファイルを用いる前に、再びグルコース濃度を、ほぼ１８時間の間１０ｍＭ／Ｌ一定でセットした。作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）を印加するために、従来の方法でポテンショスタット７０を設定した。その後、ほぼ１６〜１７分の間隔で対向電極３２に印加される時間依存性電流（ＡＣ）を変調するために、ＤＣ電圧を内部フィードバック経路に使用し、その結果、ほぼ１６〜１７分間隔で、作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ５ｍＶｒｍｓの時間依存性（ＡＣ）電圧が生じた。時間依存性電圧の周波数が対数スケールで１０当たり２等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引され、周波数掃引当たり１５異周波数値を生じさせた。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。メモリ７４中に収納されまたプロセッサ７２により実行される低パスフィルターアルゴリズムを経由して出力電流値を通過させることにより、ＤＣ出力電流測定を行い、またモリ７４中に収納されまたプロセッサ７２により実行される高パスフィルターアルゴリズムを経由して出力電流値を通過させることにより、ＡＣ出力電流測定を行った。ＡＣ出力電流測定のベクトルＩ、対応する入力電圧値のベクトルＥの関数、たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとしての各周波数掃引で、複素数インピーダンスベクトルＺを求め、そこではベクトルＺ、ＩおよびＥの各々が、それぞれ１５の異なったインピーダンス、電流値および電圧値を含んでいた。
【００９０】
図２５は、センサー１０’により生じたＤＣ電流４１０と共に、グルコース濃度プロファイル４００対時間のプロットである。ＤＣ電流４１０は、センサー１０’のならし運転期間に典型的に観察される連続検体センサー１０’の感度変化を示している。さらに、ＤＣ電流４１０は、グルコースプロファイルから離れておりまたサンプルのグルコース濃度に関係の無い多数の異常４２０および４２５を含んでいる。図２５中に示されたタイプの異常４２０、４２５は、連続検体センサーデータ中に時々観察され、またさらに、そのような異常は、そのようなデータがインシュリン注入制御に使用されるときなどセンサーデータの有効性を制限することになる。
【００９１】
図２６は、複素数インピーダンスＺ（対数スケールで）の振幅対種々の周波数におけるセンサー１０のＡＣ応答を示す時間のプロットである。図２６のプロットは、５つの異なる周波数におけるセンサー１０’の計算された経時のインピーダンス値を示している。インピーダンス４３０は、１００ｋＨｚにおけるセンサーインピーダンスを表し、またインピーダンス４４０、４５０、４６０および４７０は、引き続いて、それぞれ３１ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、３．１ｋＨｚおよび１ｋＨｚの低周波数におけるセンサーインピーダンスを表している。図２５中に示されているように、異常はＤＣレベルで明らかに戻っているけれど、異常４２０および４２５の振幅は、周波数がＤＣに向けて減少するに従って周波数を減少させて、減少することが図２６から観察できる。このようにして、ほぼ低周波数におけるセンサー１０’の複素数インピーダンスＺは、センサー１０’のＤＣ応答４１０のみに基づいて検体濃度値中で存在するよりも減少したインパクトの異常４２０および４２５を用いて、検体濃度値を計算するために使用される。または、センサー１０のドリフトを減少させる目的のみならず、計算された検体濃度値上への異常４２０および４２５へのインパクトを減少させるために、ほぼ高周波数にあるセンサーの複素数インピーダンスＺをＤＣ応答４１０を相殺するために使用できる。さらにまた、異常４２０および４２５などのセンサーデータ中での異常を検出するために、またそのような異常が検出されたとき潜在的なセンサーデータ品質問題のシステムを告知するために、１つ以上の適当な周波数にあるセンサーの複素数インピーダンスＺを使用できる。
【００９２】
さらに、実施例に関して以上記述したように、センサー１０の等価回路モデルを求めるために、上の式（１）〜式（４）によって、本実施例中の複素数インピーダンスデータを処理した。図２７は、センサー１０の等価回路モデルのそれぞれＹ0、Ｙ1およびＹ2アドミッタンス成分５００、５１０および５２０対時間のプロットである。ＤＣ電流４１０と同様に、Ｙ2成分５２０は、センサー１０’のならし運転期間に典型的に観察される連続検体センサー１０の感度における変化を示しており、また検体濃度プロファイル中での変化に対しても敏感である。Ｙ0成分５００の初期部分５３０は、Ｙ2成分よりも初期のならし運転期間に対してより感度が高く見えるがＹ0成分５００は、検体濃度プロファイル中の変化に対しては鈍感である。さらに、Ｙ0成分５００は、信号異常５３５および５４０に敏感であるアドミッタンス成分の唯１つである。そのほかの点では、Ｙ0成分５００は、相対的に一定である。このようにして、本実施例では、センサー１０が安定でありまた有用なかつ信頼できるデータを発生させる時の表示を提供するために、Ｙ0成分をモニターしてもよい。たとえば、変化または振幅の速度をモニターすることなどにより、Ｙ0成分５００をモニターするように設定してもよいし、またＹ0の変化速度が変化または振幅の境界の１つ以上の所定の速度以内にあるときにのみ、安定でありまた信頼できるということを決めるために、電子回路６４を設定してもよい。センサーデータが１つ以上の所定の境界から外れる時には、電子回路６４は、センサーデータが信頼性がなくおよび／または不安定であると考えて、そのようなセンサーデータを無視し、および／またはセンサー較正または再較正手法を着手する。連続検体センサーの他の実装において、１つ以上の追加のまたは他の等価回路モデル成分がセンサーの安定性に敏感であるかもしれないし、したがって、単独または組み合わせで使用してもよいし、または１つ以上の等価回路モデル成分の機能をセンサー安定性のモニターとして使用してもよい。
【００９３】
実施例４
本開示の概念は、マイクロ透析の原理により作動するセンサーに対して応用可能である。そのようなシステムの１例は、ミカエル・シュメーカーらの出版物、「ＳＣＧＭ１システム：マイクロ透析技術に基づいた皮下連続グルコースモニター」糖尿病技術および治療法、第５巻、４号（２００３）中に記述されている。シュメーカーらの出版物に記載されているシステムは、患者の体の外部にある電気化学的センサーに体液を供給するための皮下カテーテルを利用し、また該センサーは、患者のグルコース濃度を測定するために使用されている。他のマイクロ透析システムは、米国特許第６０９１９７６号明細書および第６５９１１２６号明細書中に記載されている。
【００９４】
マイクロ透析システムまたは微小潅流センサーシステムの１つの共通の難点は、患者の組織から透析溶液への変動性のかつ未知の回収である。検体測定の精度を向上させる１つの提案された技術は、いわゆるイオン参照を用いることである。これは、重要な検体を持つ体の組織中により一定であると知られている透析溶液中の他の種の濃度を測定することを含んでおり、また検体測定を補正するまたは訂正するためにこの測定を用いることを含む。検体がグルコース濃度である場合には、他の種は、たとえば、ナトリウム（Ｎａ）またはカリウム（Ｋ）であってもよい。イオン参照の測定および／または使用のためのシステムおよび技術の例は、米国特許第５０９７８３４号明細書および第５１９３５４５号明細書中に開示されている。
【００９５】
本実施例においては、図２８中に示すように、従来のフロ−セルを使用する実験システムは、マイクロ透析の原理に従って作動しているシステム中での検体回収における差の認識および定量に対する本開示のいくつかの概念の適用性を調べまた示すために使用された。図２８を参照して、実験システム６００は、流体経路６０６を経由して、潅水６０４の源に流体で結ばれている第１ポンプ入口を持つポンプ６０２を含んでいる。図示された実施態様では、ポンプ６０２は、従来のぜん動ポンプであって、かつ潅水は、５％マニトール水溶液である。ポンプ６０２の第１出口は、流体経路６１０を経由してカテーテル６０８に流体で連結されており、またポンプ６０２の第２入口も、流体経路６１２を経由してカテーテル６０８に流体で連結されている。ポンプ６０２の第２出口は、流体経路６１６を経由してフロ−セル６１４の入り口に流体で連結されており、またフロ−セル６１４の出口は、流体経路６１８を経由して廃水槽６２０に流体で連結されている。ポンプ６０２は、流体経路６０６および６１０を経由してかつカテーテル６０８中に、潅流６０４をポンプ注入することが実施可能であり、また流体経路６１２および６１６を経由してカテーテル６０８からフロ−セル６１４中に流体をポンプ送りすることが可能である。流体は、流体経路６１８を経由してフロ−セル６１４を出る。
【００９６】
ポンプ６０２によってフロ−セル６１４を経由してポンプ送りされた流体は、センサー１０上に流れるように、連続検体センサー１０がフロ−セル６１４内に置かれる。センサー１０は、コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続される。図２８に図示されている実験システム６００中で、センサー１０の作用電極２４上に配置された試薬層３６は、グルコースオキシダーゼである。図示された実施態様では、カテーテル６０８は、２つの異なったサンプル溶液６２５および６３０と接触して交互に置かれた。サンプル溶液６２５は、１００％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌの中にグルコースを含んでいたし、またサンプル溶液６３０は、２０％水への８０％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌの中にグルコースを含んでいた。カテーテル６０８中で１００％回収すると仮定すると、２つの異なった溶液６２５および６３０は、ヒト患者中のグルコース回収における変化の効果を表しまたそれを形に表す。
【００９７】
実験においては、ポンプ６０２は、流体経路６０６、６１０を経由してまたカテーテル６０８を経由して、サンプル溶液６２５、６３０中に、潅水６０４を送り、またカテーテル６０８および流体経路６１０を経由して、またフロ−セル６１４を経由して、サンプル溶液６２５、６３０から、廃水槽６２０中に潅水を送った。カテーテル６０８は、サンプル溶液６２５、６３０の１つの中に置かれ、また間隔を置いて、他のサンプル溶液６２５、６３０へと移される。周波数掃引当たり１５異周波数値を生じさせるために、時間依存性電圧の周波数が対数スケールで１０当たり２等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚ〜０．０１Ｈｚで掃引されたこと以外、センサー１０は、実施例２中で記述したように、電気的に働かされた。作用電極２４を経由した電流は、センサー１０の出力としてモニターされ、またＤＣ出力電流測定は、メモリ７４中に収納されかつプロセッサ７２によって実施される低パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、行われた。ＡＣ出力電流測定は、メモリ７４中に収納されかつプロセッサ７２によって実施される高パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、行われた。複合周波数ベクトルＺは、ＡＣ出力電流測定のベクトルＩおよび対応するＡＣ入力電圧値のベクトルＥの関数、たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとして、各周波数掃引において求められ、そこでは、各ベクトルＺ、ＩおよびＥは、それぞれ３６の異なったインピーダンス、電流および電圧値を含んでいる。
【００９８】
次表は、平行に配置されかつポンプ６０２から同じ流体を同時に受け取る４つの別のフロ−セル６１４を含む実験中の上記測定の結果を示している。表中の平均値は、４つの別のフロ−セル６１４の各々中に同じように設置されたセンサー１０によって生じた値の算術平均を表しており、またデルタ値は、溶液６２５中のカテーテル６０８を用いた測定から引かれた溶液６３０中のカテーテル６０８を用いた測定を表している。
【００９９】
【表１】
【０１００】
グルコース濃度を示す上表中のＤＣ値は、平均では、溶液６２５と６３０の間に実質的に差がない。しかし、１００Ｈｚにおける複素数インピーダンスＺは、溶液６２５（１００％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌ）中より溶液６３０（２０％水への８０％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌ）中で、有意に高くなる。このようにして、複素数インピーダンス測定は、ＤＣ値とは独立に、カテーテル６０８の減少した回収を確認できる。この定量的測定の場合には、ＤＣ測定単独から得られるよりも、より正確な補正された（訂正された）検体値をＤＣおよび複素数インピーダンス値に基づいて、求めてもよい。代わりにまたは追加的に、複素数インピーダンス値に基づいて、エラー条件を検出してもよい。たとえば、エラー条件の間に得られた検体情報を無視することにより、検体情報を制限するために、この情報を使用してもよい。
【０１０１】
実施例５
本実施例においては、実施例４の実験システムは、改質されており、その結果、一定のグルコース濃度の単一サンプル溶液のみを使用し、カテーテル６０８を、伸ばされた時間の間に、該サンプル溶液中に浸漬した。本実施例においては、該単一サンプル溶液は、８．０ｍＭ／Ｌのグルコース濃度を持っていた。
【０１０２】
実施例２中で記述したように、サンプル溶液と潅水の組み合わせに暴露したままで、本実施例中のセンサー１０を電気的に働かせ、また図１２中に図示したタイプの等価回路の成分値を上の式（１）〜（４）を用いて求めた。その後、実施例１および実施例２に関して以上で記述したように、１つ以上の成分値が使用され、センサー１０の変化する感度を長い間に相殺した。図２９は、８．０ｍＭ／Ｌの公知のグルコース濃度６４０と比較して、等価回路モデル成分により相殺されたＤＣ電流応答６５０を用いて計算されたグルコース濃度と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いて計算されたグルコース濃度のプロットである。初期のならし運転後の期間、たとえばスキャン４１〜９０後のセンサー１０の作動の間のみならず、期間たとえばスキャン１〜４０中の初期センサー中断の間の感度変化に対して相殺するために、複素数インピーダンス情報を使用できることが図２９から読み取れる。
【０１０３】
先行の図面および記述中に、本発明を詳細に説明してきたが、同じことが説明に役立つと考えられかつ特性に制限がないし、それらの図示した実施態様のみが、示されかつ記述されたと理解され、また本発明の精神の範囲内にある全ての変更および改質は、保護されることが望ましいということが、理解される。たとえば、当業者ならここに記述した１つ以上の概念から恩恵を受ける他の技術を認識するであろうし、またここに記述した１つ以上の概念を、そのような他の技術へ適用することは本開示により意図されている。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電気化学的検体センサーの操作システムおよびその操作方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人間または動物中の１つ以上の検体の生体内測定用の電気化学的検体センサーは公知である。そのようなセンサーは、典型的には、人間または動物の流体および／または組織と接触する１つ以上の電極を含んでいる。人間または動物外部の電子回路は、１つ以上のセンサー電極に、１つ以上の電気信号を送りかつ流体／組織と１つ以上の電極の少なくとも１つの間に起こる電気化学反応をモニターすることによりセンサーの操作を制御するために使用されている。そのようなセンサーの場合には、正確な検体測定を行うことが好ましい。検体を含む環境中でのそのようなセンサーに関する情報を求めることも望ましいし、またセンサー操作に関する診断情報を求めることも望ましい。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、付随する請求項中に列挙されている１つ以上の特性、および／または、１つ以上の次の特性およびそれらの組み合わせを含んでいてもよい。１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーの操作方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応してセンサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいたセンサーの複素数インピーダンスを求めてもよい。センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めてもよい。
【０００４】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、少なくとも部分的には複素数インピーダンスに基づいて、センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることを含んでいてもよい。該方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つにＤＣ入力信号を印加することおよびＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じるＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含んでいてもよい。検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、複素数インピーダンスに基づいてかつＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を求めることを含んでいる。センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、ＤＣ出力信号と組み合わされたときに、経時的に最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的組み合わせの値に基づいてかつＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含んでいてもよい。該方法は、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が、応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することをさらに含んでいてもよい。１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、多数の異なった周波数において、時間依存性入力信号を印加することを含んでいてもよい。
【０００５】
センサーが暴露される検体の少なくとも１つの測定値を求めることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、経時的に最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的組み合わせの値に基づいて検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含んでいてもよい。該方法は、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、検体の少なくとも１つの測定値を計算するために多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することをさらに含んでいてもよい。１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、多数の異なった周波数において時間依存性入力信号を印加することを含んでいる。
【０００６】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの出力応答が安定であるかどうかを求めることを含んでいてもよい。センサーの出力応答が安定であるかどうかを求めることは多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちるセンサー出力応答サンプルのみを安定として同定することを含んでいてもよい。
【０００７】
該方法は、センサーの出力応答が不安定な時に信号を発生させることをさらに含んでいてもよい。センサーの出力応答が不安定な時に信号を発生させることは、多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択と、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度における変化に対して実質的に鈍感である経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の１つまたは機能的組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる時には、信号を発生させることを含んでいてもよい。
【０００８】
該方法は、センサーの出力応答が不安定な場合にはセンサー較正手段を行うことをさらに包含していてもよい。センサーの出力応答が不安定な場合にはセンサー較正手段を行うことは多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、多数のモデル成分の値を求めるために複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる場合にセンサー較正手段を行うことを含んでいてもよい。
【０００９】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの少なくとも１つの特性を複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。該センサーの少なくとも１つの特性はセンサーの静電容量含んでいてもよい。
【００１０】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、検体を含む環境中においてセンサーの操作に関連する少なくとも１つのパラメータを複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。検体を含む環境中におけるセンサーの操作に関連する少なくとも１つのパラメータは検体を含む環境の電気伝導度を含んでいてもよい。
【００１１】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーによって生じた検体測定情報の信頼性に関する情報を複素数インピーダンスから求めることを含んでいてもよい。センサーによって生じた検体測定情報の信頼性に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、複素数インピーダンスをインピーダンス閾値に比較することと、もし複素数インピーダンスが、インピーダンス閾値よりも大きい場合には、センサーに関連する電気伝導路が失われるということを決めることを含んでいてもよい。
【００１２】
１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーの操作方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の印加に対応して、センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、センサーの複素数インピーダンスを求めてもよい。センサーが暴露される検体の測定値を少なくとも部分的に、複素数インピーダンスに基づいて求めてもよい。
【００１３】
１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することは、１つ以上の電極の少なくとも１つに、ＤＣ入力信号を同時に印加することをさらに含んでもよく、かつＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じたＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含んでいてもよい。センサーが暴露される検体の測定値を計算することは、多数のモデル成分を有するセンサーのモデルの選択とモデル成分の複素数値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーのモデルに当てはめることと、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの複素数値がＤＣ出力信号と数学的に組み合わされたときに、センサーのＤＣ出力信号の少なくとも１つの望ましくない特性の検体の測定値に対する影響を相殺するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることと、センサーのＤＣ出力信号およびモデル成分の１つまたは機能的組み合わせに基づいて検体の測定値を計算することを含んでいてもよい。センサーのモデルの選択は、回路モデルを定めるために相互接続される数学的電気成分形状をしたモデル成分を有するセンサーの等価数学的回路モデルを選択することを含んでいてもよい。複素数インピーダンスの値をセンサーのモデルに当てはめることは、数学的電気成分の各々に対して値の対応セットを求めるために、複素数インピーダンスの値を数学的等価回路モデルを定める多数の数式に当てはめることを含んでいてもよい。
【００１４】
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることは、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値がセンサーのＤＣ出力信号と組み合わされたときに、センサーのＤＣ出力信号の経時的感度ドリフトの検体の測定値に対する影響を相殺するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを求めることを含んでいてもよい。
【００１５】
検体の測定値を計算することはセンサーのＤＣ出力信号に対して、またモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。検体の測定値を計算することは多数の主成分を求めるために、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの値に対して主成分の統計的手段を行うことと、少なくともいくつかの主成分を検体の測定値をモデル化する主成分モデル式のセットに当てはめることと、センサーのＤＣ出力信号を主成分モデル式のセットに印加しかつ検体の測定値について解くことを含んでいてもよい。
【００１６】
検体の測定値を計算することは、モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの少なくともいくつかの値を検体の測定値をモデル化する経験モデル式のセットに当てはめることと、センサーのＤＣ出力信号を経験モデル式のセットに印加しかつ検体の測定値について解くことを含んでいてもよい。
【００１７】
１つ以上の電極を有する電気化学的検体センサーを操作する方法は、１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することと、時間依存性入力信号の周波数をスペクトル周波数に対して変化させることと、時間依存性および周波数入力信号の印加に対応してセンサーにより生じる時間依存性および周波数依存性出力信号をモニターすることを含んでいてもよい。時間依存性および周波数依存性入力および出力信号に基づいてセンサーの複素数インピーダンス値の対応スペクトルを求めてもよい。
【００１８】
該方法は、センサーの少なくとも１つの特性を求めるために複素数インピーダンスの少なくとも一部のスペクトルを処理することをさらに含んでいてもよい。
【００１９】
該方法は検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータを求めるために複素数インピーダンスのスペクトルの少なくとも一部を処理することをさらに含んでいてもよい。
【００２０】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、スペクトルの周波数のいたるところで時間依存性入力信号の周波数を付加的に増加させることを含んでいてもよい。
【００２１】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、スペクトルの周波数のいたるところで時間依存性入力信号の周波数を付加的に減少させることを含んでいてもよい。
【００２２】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、時間依存性入力信号をスペクトルの周波数内である周波数を含む多周波数、時間依存性入力信号として提供することを含んでいてもよい。
【００２３】
スペクトルの周波数にわたり時間依存性入力信号の周波数を変化させることは、時間依存性入力信号の大きさが小さくなり得るように時間依存性入力信号をスペクトルの周波数内の周波数の複合として提供することを含んでいてもよい。
【００２４】
該方法は、複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることをさらに含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは、複素数インピーダンス値の１つ以上をセンサーの特性に関係づけることを含んでいてもよい。
【００２５】
複素数インピーダンス値のスペクトルから、センサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることはセンサーの特性の状態を求めるために、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルからセンサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは、センサー回路の１つ以上の特性を示す成分値を持つ少なくとも１つの電気的成分を含む等価センサー回路モデルに対して、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部を当てはめることを含んでいてもよい。複素数インピーダンス値のスペクトルから、センサーの特性またはセンサーを含むセンサー回路の特性を求めることは成分値を持っている少なくとも１つのモデル成分を含む等価センサー回路モデルに対して、複素数インピーダンス値のスペクトルの少なくとも一部を当てはめることと、センサーの特性を求めるために少なくとも１つのモデル成分値に対して統計的手段を行うことを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１Ａ】電気化学的検体センサーの１つの図示された実施態様の平面図である。
【図１Ｂ】電気化学的検体センサーの他の１つの図示された実施態様の断面図である。
【図２】電子回路に連結された一端と人間または動物の体中に伸びている反対端を持っている図１の電気化学的検体センサーの概略図である。
【図３】図２の電子回路の１つの図示された実施態様のブロック図である。
【図４】図１および図２の電気化学的検体センサーの操作方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図５】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図６】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法の他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図７】図４の方法の複素数インピーダンス決定工程を行う方法のさらに他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図８Ａ】図４の方法のラスト工程を行う方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図８Ｂ】図４の方法のラスト工程を行う方法の他の図示された実施態様のフローチャートである。
【図９】連続検体センサー安定性を求める方法の１つの図示された実施態様のフローチャートである。
【図１０】連続検体センサーが第１実験セットアップ中で暴露されるグルコースプロファイルを示すグルコース濃度対時間のプロットである。
【図１１】第１実験セットアップ中での連続検体センサーのＤＣ電流応答のプロットである。
【図１２】センサーのＡＣ応答が第１実験セットアップ中でフィットされる等価回路のダイアグラムである。
【図１３】図１２の等価回路のレジスタ成分のアドミッタンス値対時間のプロットである。
【図１４】図１２の等価回路の定常相成分のキャパシタンス値対時間のプロットである。
【図１５】図１２の等価回路のレジスタＲ２の規格化されたアドミッタンス対時間のプロットである。
【図１６】ＤＣセンサー応答と図１２の等価回路のレジスタＲ１のアドミッタンスの規格化された比のプロットである。
【図１７】センサーの規格化されたＤＣ応答と、レジスタＲ２の規格化されたアドミッタンスと、ＤＣセンサー応答とレジスタＲ１のアドミッタンス対時間の規格化された比とを比較するプロットである。
【図１８】相対的なグルコース濃度対、規格化されたＤＣセンサー応答と、レジスタＲ２のアドミッタンス値と、ＤＣセンサー応答とレジスタＲ１のアドミッタンス値の比とから生じる実際のグルコース濃度のプロットである。
【図１９】第２実験セットアップ中でのＤＣ成分と多重周波数のＡＣ成分からなる交互的センサー入力信号の一部対時間のプロットである。
【図２０】第２実験セットアップ中での連続検体センサーのＤＣ電流応答対時間のプロットである。
【図２１】第２実験セットアップ中での等価回路モデルによる連続検体センサーの規格化されたＤＣおよびＡＣ応答対時間のプロットである。
【図２２】第２実験セットアップ中での等価回路モデルによる連続検体センサーの規格化されたＤＣおよびＤＣ／ＡＣ比応答対時間のプロットである。
【図２３】第２実験セットアップ中での主成分モデルによる連続検体センサーの予測されたグルコース濃度対インピーダンススキャンのプロットである。
【図２４】第２実験セットアップ中での経験的モデルによる連続検体センサーの予測されたグルコース濃度対インピーダンススキャンのプロットである。
【図２５】第３実験セットアップ中でのセンサーにより生じたＤＣ電流と共に、グルコース濃度ファイル対時間のプロットである。
【図２６】第３実験セットアップ中でのセンサーのＡＣ応答を示すセンサーインピーダンス対時間のプロットである。
【図２７】第３実験セットアップ中でのセンサーの等価回路モデルのＹ0、Ｙ1およびＹ2アドミッタンス成分値対時間のプロットである。
【図２８】マイクロ透析の原理に従って操作するシステム中での検体回収における差の認識と定量化に対する本開示の概念のいくつかの適用性を研究しかつ立証するために使用された従来のフローセル用いた第４実験セットアップのダイアグラムである。
【図２９】予測されたグルコース濃度対センサーの従来のＤＣ対応のインピーダンススキャンのプロットであり、該予測されたグルコース濃度は、等価回路モデルおよび公知のグルコース濃度により相殺されるＤＣ電流応答を用いて、第４実験セットアップにより、計算される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の原理の理解を促進する目的のために付帯した図面中に示された多数の実施態様を参照し、また同じことを記述するために特定の専門用語を使用する。
【００２８】
ここで図１Ａを参照して電気化学的検体センサー１０の１つの実施態様の平面図を示す。該実施態様においては、センサー１０はそこに形成された多数のセンサー電極を持った細長い基板１２を含む。図示するように、基板１２は可とう性であってもよく、また従って、基板１２は２者択一的に剛直で、または準剛直であってもよく、また適当な剛直または半剛直材料から形成されていてもよいが、ポリマーなどの従来の生体適合性材料または化合物から形成されていてもよい。細長い基板１２は近接端１４と反対の遠心端１６を持っており、そこでは遠心端１６は経皮的に、または皮下的にヒトなどの生きた動物の体中に挿入される。たとえば、ヒトなどの動物の組織または血管中に該センサー１０を経皮的に、または皮下的に埋め込むように形成してもよい。
【００２９】
多数のコンタクト１８、２０および２２が、その近接端１４近くの基板１２上に形成され、また各コンタクトは電気的トレースを経由して、基板１２の遠心端１６近傍に形成された対応する電極に電気的に接続される。たとえば電気コンタクト１８は電気的トレース２６を経由して参照電極２４に電気的に接続され、電気コンタクト２０は電気的トレース３０を経由して参照電極２８に電気的に接続され、また電気コンタクト２２は電気的トレース３４を経由して対向電極３２に電気的に接続される。種々の電気コンタクト１８、２０および２２、電極２４、２８および３２、および電気的トレース２６、３０および３４が従来の技術により、基板１２の表面上に全て形成される。たとえば１つの実施態様において、基板１２の表面上に金などの適当な導電性フィルムをスパッタリングで、基板１２上に電気コンタクト、電極および電気的トレースを形成し、その後、蒸着したフィルムの領域を選択的に除去して電気コンタクト、電極および電気的トレースを形成してもよい。電気コンタクト、電極および電気的トレースを定めるために蒸着フィルムの面積の選択的除去のために如何なる従来技術を使用してもよく、またそのような従来技術の例は限定するものではないがレーザー切断、化学的腐食、ドライエッチングなどが挙げられる。
【００３０】
従来技術で公知のように、センサー１０は作用電極２４上に形成された試薬層３６をさらに含んでいてもよい。１つの例の試薬層３６は図１中で図示されるように、作用電極２４上に分配された従来のグルコースオキシダーゼ処方を含んでいてもよい。他の試薬層３６の例は図１に図示されているように、作用電極２４上に分配されるカーボンインク処方、たとえばアチソンコロイド、２酸化マンガンおよびブチルグリコールなどの溶剤を含んでいてもよい。作用電極２４上には、２者択一的にまたは追加的に他の従来の試薬層が形成されることが理解される。従来の銀／塩化銀インク処方、たとえばＥｒｃｏｎ ＤＰＭ ６８などを作用電極２８上に分配し形成してもよい。または試薬層４０を対向電極３２上に形成し、また試薬層４０は作用電極２４上に形成された試薬層３６と同一であってもよく、または同一でなくてもよい。または試薬層４０を省略しかつ対向電極３２を形成するために使用される導電性フィルムは、単独で対向電極３２を定めてもよい。抵抗層または抵抗膜４２は作用電極２４と試薬層３６の組み合わせによりさらに形成してもよい。抵抗層または抵抗膜４２は作用電極２４から酵素の拡散を阻害しまたは抵抗し、タンパク質などの吸収を阻害しまたは抵抗する。１つの説明に役立つ例において、抵抗層または抵抗膜４２は、従来の親水性ポリウレタン、メタクロイルフォスフォロコイン−ＣＯ−ブチルメタクリレート（ＭＰＣ）などであってもよい。抵抗層または抵抗膜４２などを形成するために使用される親水性ポリウレタンの１例は、Ｃｈａらによる米国特許第６５０９１４８号明細書に記述されている。抵抗層または抵抗膜４２を形成するために使用される１例のＭＰＣは、ＮＯＦ社（日本、東京）から商業的に入手可能であり、またＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）の下に市販されている。ともかく抵抗層または抵抗膜４２は、グルコースに対して最小の拡散制限を提供しながら、理想的にはタンパク質吸収を阻害しまたは抵抗する。本開示の目的のためには、センサー１０はより多くのまたはより少ない電極およびより多くの、または、より少ない層および／または１つ以上の電極上に蒸着した膜を含んでいてもよい。
【００３１】
ここで図１Ｂを参照して、電気化学的検体センサー１０’の他の実施態様の断面図を示す。実施態様においては、センサー１０’はヒトまたは動物の体液中の検体濃度を測定するためにヒトまたは動物の生体中に埋め込まれるように形成された電流滴定センサーである。該センサー１０’はプラスチック材料、たとえばポリイミドなどにより作られた支持部材１７上に配置された対向電極１１、作用電極１３および参照電極１５を持っている。各電極１１、１３および１５は、たとえば５０ｎｍから１５０ｎｍの厚みを持った金属フィルム、たとえば金フィルムの形状で図示して提供される対応するコンタクトパッド１９、２１および２３を含んでいる。他の実施態様においては、組み合わされた対向電極／参照電極を分離した対向電極および参照電極１３、１５の代わりに使用してもよい。適当な対向電極／参照電極の１つの例は銀／塩化銀電極である。
【００３２】
作用電極１３は例証するように水に対して浸透性があり、また作用電極１３のコンタクトパッド２１上に配置される検出層２５をさらに含んでいる。例証するように、検出層２５は検体の存在下において、電気的測定信号を生じるために触媒的に作用することが可能な不動酵素を含んでいる。実施態様の一例において、グルコースオキシダーゼは間質流体または血液などのヒト体液中の検体として、グルコースを測定するために酵素として使用される。
【００３３】
検出層２５は作用電極１３のコンタクトパッドをカバーするために支持部材上に、たとえばペーストとして用いてもよい。たとえば炭素粒子、酵素およびポリマー結合剤を混合することにより、該ペーストは作られる。このようにして不動酵素は、検出層２５の至る所に実質的に均等に分配され、また例証するように酵素濃度は検出層２５の上面層および下面層の間で２０％未満または１０％未満異なっていてもよい。検体は、多孔質の検出層２５中に拡散できるから、電気的測定信号はコンタクトパッド２１から離れて対向している検出層２５の上面のみに作られるばかりでなく、検出層２５の伸びた容積中にも形成される。従って、かなりの低酸素濃度がセンサー１０’を酸素で充満させるために充分であり正確な測定を可能にする。
【００３４】
図示された例のセンサー１０’の検出層２５は、約３０ミクロンの厚みを持っている。１つの実施態様において、検出層２５は、少なくとも２５ミクロンの厚みを持つべきであり、また電気的測定信号の創出のための充分な体積の検出層２５を提供するために、他の実施態様は少なくとも１０ミクロンの厚みを持っている。１００ミクロン以上の検出層２５の厚みは、さらなる恩恵を提供しないことが観察されてきた。２０ミクロン〜７０ミクロンの検出層２５の厚みは、一般的には望ましい結果を生み出すには充分である。検出層２５は支持部材１７の窪み中に配列される。この場合、支持部材１７の横壁によって埋め込み工程中に生じる損失から幾分か保護される。さらに検出層２５の横面は、支持部材１７に接続可能であり、またそれにより検出層の上面を経由してのみ検体分子が検出層２５中に拡散することができる。または検出層２５の横面を水に対して不浸透性にするために他の従来の技術および／または構造を使用してもよい。
【００３５】
同様に、対向電極１１および参照電極１５のコンタクトパッド１９、２３は、水透過性層２７、２９で覆われており、それらはペーストの形状で用いられてもよい。図示された実施態様では、対向電極１１および参照電極１５の層２７、２９は、酵素をまったく含んでいない。検出層２５と同様に、層２７、２９も、炭素粒子およびポリマー結合剤を含んでいてもよい。図示された実施態様において、カーボンナノチューブなどの空隙率向上粒子３１が検出層２５および層２７に対するペースト中に添加されているが、そのような空隙率向上粒子３１は、層２９には添加されていなかった。
【００３６】
全検出層２５の隅々まで酵素が実質的に分配されているので、公知のセンサーに対して実現可能であるより高濃度の検体が検出層２５の上面に存在しているとしても酸素飽和を維持できる。したがって図示された実施態様のセンサー１０’の検出層２５は、ヒトまたは動物の生体中に埋め込まれた後、検出層２５の上面上の検体濃度は埋め込まれたセンサー１０を取り囲む体液中よりもせいぜい１０倍低くなる程度にのみ、検体分子の拡散を妨害する拡散バリヤーにより覆われている。１つの他の実施態様では、検出層２５は検出層２５の上面上の検体濃度は、埋め込まれたセンサー１０’を取り囲む体液中よりもせいぜい５倍低くなるように検体分子の拡散を妨害する拡散バリヤーにより、覆われており、また他の別の実施態様においては、せいぜい３倍程度低くなっている。示された例において該拡散バリヤーは、検体分子の拡散に対して拡散バリヤーの拡散抵抗に貢献するいくつかの検出層３３、３５を含んでいる。
【００３７】
該拡散バリヤーは、検体を透過させかつ酵素が検出層２５から漏れだすのを防いでいる。示された例において拡散バリヤーは、第１層として炭素粒子とポリマー結合剤を含みかつ検出層２５の厚みの１／３未満の厚みを持った電気伝導性の無酵素層３３を含んでいる。たとえば、それは約１ミクロン〜３ミクロンの厚みであってもよい。検出層２５と同様に、無酵素層３３は酵素を添加しない検出層２５のみを形成するために使用されるペーストとは異なるペーストとして使用されてもよい。
【００３８】
該拡散バリヤーは、大きな分子が検出層２５の穴を塞ぐことを妨げる層３５をも含んでいる。該層３５は、セルロースおよび／またはポリマー材料で作られた膜として提供可能な透析膜であってもよい。そのような透析膜は無酵素層でもあり、また検出層２５のトップに直接用いてもよく、または図１Ｂに示されているように電気伝導性の無酵素層３３のトップに用いてもよい。該透析膜は検体拡散を妨害しないことが望ましく、または検体拡散を出来るだけ少なく妨害することが望ましい。１つの図示された実施態様では、層３５は水中での検体の拡散係数よりもせいぜい１０倍低い検体用の有効拡散係数を持っており、また他の実施態様では水中での検体の拡散係数よりもせいぜい５倍低い検体用の有効拡散係数を持っている。該層３５は固体フィルムとして用いることができるし、または透析膜中では現場で固まるポリマー溶液として用いることができる。
【００３９】
透析膜は、穴サイズに依存する分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）により、しばしば特徴づけられる。ＭＷＣＯは、ある化合物が透析の夜（１７時間）に続いて９０％残存する分子量を記述している。１つの図示された実施態様では、該層３５は１０ｋダルトン（ｋＤ）未満の分子量を持っており、他の実施態様では７ｋＤ未満、またさらに他の実施態様では５ｋＤ未満の分子量を持っている。しかしながら、透析層に対して述べられたＭＷＣＯは、大抵のタンパク質などの球形分子に対して厳格に適用されることを理解されるものとする。大抵の線形分子は、その分子量が記述されたＭＷＣＯを超えていたとしても透析膜の穴を通過できる。
【００４０】
透析膜の代わりに、または透析膜に追加して、検出層２５および多孔層３３をタンパク質の進入から保護するために、両性イオン構造を持つポリマーから作られるポリマー層を含んでいてもよい。両性イオン構造は、特に水中で極性のプロトン性溶媒の迅速な取得を可能にし、かつ内部に溶解しているグルコースなどの検体の取得を可能にする。したがって、ポリマーの基幹に付着した両性イオン構造を持つポリマーは、タンパク質に対しては不透過性であるが、グルコースなどの検体の拡散を非常に小さく阻止する。そのようなポリマーのよく知られた例は、ポリ（２−メタクリロイオロオキシエチル ホスフォリルクロリン−ｃｏ−ｎ−ブチルメタクリレート）（略してＭＰＣ）である。１つの図示された実施態様では、ＭＰＣポリマー層３５はエタノールまたは蒸留水および少なくとも５重量％のＭＰＣを含むポリマー溶液として用いられ、また他の実施態様では少なくとも１０重量％のＭＰＣを含む溶液として用いられる。
【００４１】
拡散バリヤーおよび特にそれが含んでいるポリマー層３５は、埋め込み工程中での機械的破壊からセンサー１０’を守り、酵素が検出層２５から周りの組織中へ漏洩するのを防ぎ、また大きな分子が検出層２５の穴を塞ぐことを防止する。ポリマー層３５の物理特性を調整するために、ＭＰＣのような両性イオン構造を持つポリマーを、たとえばポリウレタンまたは典型的な透析膜の構成要素などの他のポリマーに混合することも可能である。
【００４２】
図１Ｂ中に示した例中の検出層２５は、空隙率を増加させるために多孔質粒子３１を含み、またそれにより検出層２５中への検体分子の拡散を容易にする。本例中の多孔質粒子は水分子を吸収するための空隙を持つ粒子である。多孔質粒子３１はペーストに添加され、そこから検出層２５が形成され、また層２５中に空隙を生じさせ、それを経由して検体分子および水が通過する。多孔質粒子３１はポリマー結合剤によって、ペーストの他の粒子と結合される。たとえばカーボンナノチューブは、糸玉を形成する傾向にあるので検出層の空隙率を増加させるために有効な添加剤であり、それらは部分的にのみ炭素粒子で充填されまた検出層の電気伝導性をも増加させる。検出層２５の空隙率を増加させるために、多孔質粒子としてシリカ粒子を追加的にまたは代わりに使用してもよい。
【００４３】
シリカまたは類似の多孔質粒子が使用される場合には、最大粒子サイズが検出層２５の厚み未満になるように粒度分布を持った材料を使用することが好ましい。１つの図示された実施態様では、多孔質粒子は少なくとも１ミクロンであり、また他の実施態様では少なくとも５ミクロンである。約２０ミクロン〜５０ミクロンの検出層厚みを考慮すると、デグッサ社からのシリカＦＫ３２０は１５ミクロンまでの充分な粒度を提供する。１つの図示された実施態様では、この材料の１０％未満がペースト中に混合され、また他の図示された実施態様では５％未満が混合される。
【００４４】
空隙率を増加させるために如何なる構造を使用するとしても、酵素とペーストの混合によって検出層２５の上面、または該検出層内の添加剤粒子の近傍中の経路中で、酵素分子の一部分が典型的には検体に近接できるようになる。該酵素は、吸着および作用電極中での取り込みにより不動化される。取り込みは検出層２５に依存するのみならず、拡散バリヤーすなわち層３５の特性、および選択的な無酵素層３３の特性にも依存している。作用電極１３内の酵素の望ましい分布を維持するために、溶媒（水）との接触がマトリックスからの酵素の大量分離を引き起こすべきでなく、酵素分子の以後の移動を引き起こすべきではないということは理解される。検出層中での酵素の不動化は、連鎖として酵素分子を架橋するなどの架橋により高められる。しかしこれらの連鎖が長すぎる場合には、酵素の有効性が低下する。１つの図示された実施態様では、酵素分子は平均３〜１０で互いに連結されており、他の実施態様では平均４〜８、また他の実施態様では平均５〜７で互いに連結されている。
【００４５】
乾燥前に、架橋剤すなわちグルタルアルデヒド溶液をペーストに添加することは可能である。しかし、すでに架橋された酵素をペースト中に混合することが望ましい。親水性パートナーと複合リンクを形成する酵素を使用することが望ましい。カーボン粒子を適当な結合剤と混合することにより達成できるように、より親水性の低いまたは疎水性であるペースト中に混合後、架橋された酵素は安定性に寄与する局部的な親水性環境中で存在する。親水性パートナーと酵素の架橋は、加水分解された検体分子の酵素への移動をも向上させる。このようにして検出層２５の湿潤化は加速され、それが踏み込み後のセンサー１０’の湿潤時間を短縮する。特定の例として、ロッシュダアイアグノスチックス社（ドイツ、ペンツベルク、識別番号１４８５９３８００１）からのデキストランで架橋されたグルコースオキシダーゼは充分な活性（２０〜３０Ｕ／ｍｇ親水性物質）を保持できるような酵素の含有量（ほぼ１６％）を持っていることが見出された。複合体中での親水性デキストランの高度化により、検出層２５は前述のようにちょうど記述した特性を持っている。
【００４６】
カーボンナノチューブを含む検出層ペーストと架橋酵素の混合により、多孔質かご構造として作用する糸玉を形成しかつ巻き上げるカーボンナノチューブの特性は、大きな酵素デキストラン連鎖により、特にそれらの凝集により支持される。結果として架橋酵素は、検出層２５の多孔質構造の形成に役立つ。
【００４７】
示された例中の検出層２５は、１ミクロン未満の平均サイズの炭素粒子とポリマー結合剤と酵素および多孔質粒子としてのカーボンナノチューブを含む。多孔質粒子が有意に炭素粒子よりも大きいときには、多孔質粒子は検出層の空隙率の増加に最も有効である。図示された実施態様において多孔質粒子は平均で少なくとも１ミクロンを計測し、また他の実施態様では平均で少なくとも５ミクロンを計測する。典型的には、検出層２５は５０重量％〜７０重量％のポリマー結合剤と２０重量％〜４０重量％の炭素粒子と２０重量％までの１重量％〜１０重量％のカーボンナノチューブまたはシリカなどの多孔質粒子を含む。カーボンナノチューブは、検出層２５の空隙率および電気伝導度の両方を増加させる。図示された実施態様では、長さ５ミクロン〜２０ミクロンかつ平均外径２５ミクロン〜３５ミクロンのＭＡ、ニュートン、ナノラボ社のマルチ壁カーボンナノチューブ（研究グレード、純度９５％以上）が使用されてきた。該結合剤は、たとえばエポキシ樹脂をベースとした熱可塑性樹脂である。フロロカーボン樹脂をベースとした樹脂、特にポリテトラフルオロエチレンまたはポリスチレンが結合剤としても使用される。
【００４８】
図１Ｂに示されたセンサーの検出層２５は、埋め込み後の操作中に検出層２５中の検体濃度が最高になり、上面からの距離を増加させるに従って減少し、またコンタクトパッド２１に触れる下面でゼロになるように適合されかつ配置される。検出層２５の酵素負荷すなわちそこで不動化される酵素の量は検出層２５の空隙率および水透過性に関して選択されるべきである。
【００４９】
センサー１０の他の実装例は限定されるものではないが、国際公開第０１／２１８２７号パンフレットおよび国際公開第２００５／０３２３６２号パンフレット中に開示されたもの、その両者は主開示の受託人に譲渡されているが、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍｉｎｉｍｅｄ Ｉｎｃ．から商業的に入手可能でありまたＣＧＭＳ（登録商標）のもとに上市されている連続グルコースモニタリングセンサー、ＤｅｘＣｏｍ， Ｉｎｃ．から商業的に入手可能であり、またＳＴＳＴＭ（登録商標）のもとに上市されている連続グルコースモニタリングセンサー、およびＦｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ（登録商標）のもとにＡｂｂｏｔｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅにより発表されている連続モニタリングセンサーを包含する。とにかく、センサー１０は動物またはヒトの組織および／または血液中に存在する１つ以上の検体に対応する１つ以上の電気信号を生じるように構成されている。センサー１０が検出するように構成された検体の例は、限定されるものではないがグルコース、乳酸エステル、炭水化物、コレステロールなどを含む。とにかく、センサー１０およびセンサー１０’に対する以下の文献は、本明細書中に記載したセンサーの実施態様のいずれかに言及しているものとして理解される。
【００５０】
ここで図２を参照して電気コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続された近接端１４を持ち、また動物またはヒトの体６６中に経皮的にまたは皮下的に挿入される遠心端１６を持っているものとして電気化学的検体センサー１０を図示する。図示された実施態様では、電気コネクター５０は信号コンダクター５４に電気的に接続されている第１電気的コンタクト５２と信号コンダクター５８に電気的に接続されている第２電気的コンタクト５６と信号コンダクター６２に電気的に接続されている第３電気的コンタクト６０とを含んでいる。電気的コンタクト５２、５６および６０は電気コネクター５０対して配置され、その結果、電気コネクター５０がセンサー１０の近接端１４上に進むとき電気的コンタクト５２、５６および６０が協調し、かつその遠心端１４近傍のセンサー１０の基板１２上に形成される電気的コンタクト１８、２０および２２の１つに対応して電気的に接触する。より具体的には、電気コネクター５０がセンサー１０の近接端１０上に進むとき電気コネクター５０の電気的コンタクト５２は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト１８に電気的に接触し、電気コネクター５０の電気的コンタクト５６は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト２２に電気的に接触し、また電気コネクター５０の電気的コンタクト６０は協調し、かつセンサー１０の基板１２上に形成された電気的コンタクト２０に電気的に接触する。信号コンダクター５４、５８および６２は、電子回路６４の作用電極Ｗ、対向電極Ｃ、参照電極Ｒのそれぞれの端子に電気的に接続されている。したがって、電気コネクター５０を経由して回路６４のＷ端子はセンサー１０の作用電極２４に電気的に接続され、電子回路６４のＲ端子はセンサー１０の参照電極２８に電気的に接続され、また電子回路６４のＣ端子はセンサー１０の対向電極３２に電気的に接続されている。一般的に電子回路６４は、１つ以上の制御信号をセンサー１０に提供し、またまた動物またはヒト６６の組織または血液中に存在する１つ以上の検体を求めるためにセンサーによって生じた測定信号をモニターするように構成されている。
【００５１】
他の実施態様において、センサー１０は搭載された無線通信回路を含んでいてもよく、その場合には電気コネクター５０を省略してもよい。そのような実施態様において該搭載された無線通信回路は、センサー１０によって生じた生のセンサー信号を電子回路６４などの場外処理回路に無線で通信するように構成されている。これらの実施態様において、電子回路６４は生のセンサー信号をセンサー関連情報を求めるために、処理するように構成され、少なくともそのいくつかは以下さらに詳細に記述されるタイプとなるであろう。他の実施態様においてセンサー１０により生じた生のセンサー信号を処理するように、またそのように処理されたセンサー信号情報を、さらなる処理、収納、表示などのための場外電子回路への無線転送のために搭載された無線通信回路にそのようなセンサー信号情報を提供するように構成されたさらなる搭載された信号処理回路を含んでいてもよい。これらの実施態様において、搭載された信号処理回路により求められる処理されたセンサー信号情報の少なくともいくつかが以下さらに詳細に記述するタイプのものであってもよい。センサー１０から場外電子回路へ、生のおよび／または処理されたセンサーデータを無線で通信するための種々の回路および回路成分が代理人ドケットＮＯ５７２７−７８５１７に相当する同時係属中の米国特許出願に開示されている。
【００５２】
ここで図３を参照して、図２の電子回路６４の１つの図示された実施態様を示す。図示された実施態様において、電子回路６４は、従来のポテンショスタット７０、たとえば電子回路６４のＷおよびＲ端子にそれぞれ電気的に接続される入出力装置（Ｉ／Ｏ）を持っているＧａｍｒｙ ＰＣ１４／３００ポテンショスタットなどを含む。該ポテンショスタットも、メモリ７４を有する従来のプロセッサ７２に電気的に接続されている。公知のように該ポテンショスタット７０は、Ｗ、ＲおよびＣ端子、および、したがって作用電極、参照電極および対向電極それぞれのいずれかにＤＣおよび／またはＡＣ電圧およびＤＣおよび／またはＡＣ電流を印加するように構成可能である。該ポテンショスタットも、公知のように作用電極、参照電極および対向電極それぞれのいずれかにより、または経由して生じる信号をモニターするように構成され、また以下により詳細に記述するように、そのような信号に関する信号情報を処理用のプロセッサ７２に提供するように構成されている。１つ以上のソフトウエアアルゴリズムが、メモリ７４中に収納され、またポテンショスタット７０により提供されるかつセンサー１０の操作に関係するセンサー信号を処理するためにプロセッサ７２によって行ってもよい。たとえば以下詳細に記述するように、センサー１０の複素数インピーダンスを求めるためにセンサー１０によって生じたセンサー信号を処理するように構成されている。さらにプロセッサ７２は、センサー１０の操作および／またはその環境に関する他の情報を求めるために複素数インピーダンス情報を処理するように構成されていてもよく、またそのような他の情報の例を以下に記述する。さらにメモリ７４は、１つ以上のソフトウエアアルゴリズムによって使用されてもよい較正データおよび他の情報を含んでいる。プロセッサ７２は、センサー信号の処理から生じる情報をメモリ７４中にさらに収納してもよい。
【００５３】
１つ以上の時間依存性入力信号、たとえば電圧または電流をセンサー１０の１つ以上の電極に対して印加し、１つ以上の時間依存性入力信号に対応してセンサー１０によって生じる１つ以上の時間依存性出力信号をモニターし、または測定し、またその後、１つ以上の時間依存性入力および出力信号の関数として、複素数センサーインピーダンスを計算することにより、電子回路６４がセンサー１０の複素数インピーダンスを求めるために操作可能である。一般的に１つ以上の時間依存性入力信号は、１つ以上の印加された時間依存性入力信号に対するセンサー回路の時間依存性応答を測定することにより、センサー回路の複素数インピーダンスを求めることができる如何なる時間依存性信号であってもよい。たとえば時間依存性入力電圧をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電圧および出力電流の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。他の例として、時間依存性入力電圧をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電圧の標的値または求められる値および出力電流の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。さらなる例として、時間依存性入力電流をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電圧を測定し、また印加された電流の標的値または求められる値および出力電圧の測定された値に基づいて、公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。さらなる他の例として時間依存性入力電流をセンサー１０に印加し、センサー１０によって生じた時間依存性出力電流を測定し、また印加された電流および出力電圧の測定された値に基づいて公知の方法でセンサー１０の複素数インピーダンスを計算するように電子回路６４を構成してもよい。とにかく、その後ＤＣ応答に基づいて検体値を求める前にセンサー１０の従来のＤＣ応答を増大させるために、または訂正するために、検体値が求められるセンサーＤＣ応答とは独立に測定信号を提供するために、センサー１０が暴露される環境の１つ以上の特性を求めるために、センサーの安定性を求めまたは評価するために、および／またはセンサーの性能または品位に関する１つ以上の品質チェックを行うために、複素数インピーダンス情報を使用してもよい。
【００５４】
図４を参照して、図１および図２の電気化学的検体センサー１０を操作する方法１００の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１００は、以上で記述した１つ以上の技術を用いてセンサー１０の複素数インピーダンスＺを求めるために電子回路６４が操作可能である工程１０２で始まる。その後、工程１０４において電子回路６４は、センサー１０の操作に関する情報を求めるために複素数インピーダンスＺを処理することが実施可能である。
【００５５】
図５を参照して、図４のプロセス１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行う方法１０２’の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１０２’は、以上で記述したようにセンサー１０の少なくとも１つの電極に対して、時間依存性信号を印加することが実施可能である工程１１０で始まる。一般的に本実施態様における時間依存性信号は、センサー１０の１つ以上の電極に用いてもよい望みの形状、たとえば正弦関数、方形波を持つ単一周波数または一定周波数、時間依存性電圧または電流信号である。
【００５６】
如何なる場合でも方法１０２’は、工程１１０から工程１１２に進み、そこでは電子回路６４は工程１１０に印加される時間依存性入力信号に対応してセンサー１０によって生じた時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能である。一般的に、時間依存性出力信号は電圧または電流信号であってもよく、またセンサー１０の１つ以上の電極をモニターすることにより測定してもよい。たとえば、図１〜図３中に図示された特定の実施態様においてＡＣ電流源７４によって対向電極３２に対して印加された時間依存性入力電流信号に対応して、作用電極および参照電極２４および２８のそれぞれの間でセンサー１０によって生じた時間依存性出力電圧をインピーダンス解析器７０を経由してモニターすることにより工程１１２を行える。工程１１２に続いて、方法１１２’は工程１１４に進み、そこでは従来の方法で時間依存性入力および出力信号の関数として、また上記した公知の方程式に従ってセンサー１０の複素数インピーダンスＺを電子回路６４が、計算可能にする。複素数インピーダンスＺのみならず、時間依存性入力および出力信号は一般的には時間依存性ベクトル量であり、また典型的には複素数の形式で表現される。たとえば１つの実施態様において、複素数はそれぞれ振幅と関連位相を持つ極座標の形状で提供される。ある実施態様において、振幅単独は関心のあるセンサー特性を求めるために充分であり、また他の実施態様においては振幅と位相の両方とも重要な１つ以上の特性を求めるために使用される。
【００５７】
いくつかの実施態様においてインピーダンススペクトルを生じさせるために、多重周波数におけるセンサー１０の複素数インピーダンスを求めることが望ましく、そこからセンサー１０の１つ以上の特徴または特性が求められる。ここで図６を参照して、図４の方法１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行うための方法１０２の他の図示された実施態様のフローチャートが示されており、そこでは方法１０２”が周波数の範囲にわたって、複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルを求めるように構成されている。方法１０２”は、時間依存性入力信号が周波数ＦIで時間に合わせて初期は変化するように時間依存性入力信号の周波数Ｆを初期周波数ＦIにセットするように、電子回路６４が実施可能にする工程１２０で始まる。その後工程１２２において電子回路６４は、周波数ＦIにおける時間依存性入力信号をセンサー１０の少なくとも１つの電極に印加することを実施可能にする。一般的には、この実施態様における時間依存性信号は、センサー１０の１つ以上の電極に印加される望ましい形状、たとえば、正弦関数、方形波を持つ時間依存性電圧または電流信号である。
【００５８】
工程１２２から方法１０２”は、電子回路６４が周波数Ｆで作動する時間依存性入力信号に対応して、センサー１０により生じる周波数Ｆで作動する時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能にする工程１２４に進む。一般的には時間依存性出力信号は、電圧または電流信号であってもよく、またセンサー１０の１つ以上の電極をモニターすることにより測定してもよい。
【００５９】
工程１２４から方法１０２”は、電子回路６４が周波数Ｆで両方とも作動する時間依存性入力および出力信号の関数として周波数Ｆにおける複素数インピーダンスＺＦの計算を実施可能にする工程１２６に進む。その後、工程１２８においては電子回路６４が時間依存性入力信号の周波数Ｆ1が最終周波数ＦFに等しいかどうかを求めることを実施可能にする。そうでない場合には、方法１０２”は周波数Ｆが次のより高いまたはより低い増加周波数値に増加されるか、または減衰される工程１３０に進む。その後、方法１０２”の実行は一巡して工程１２２に戻る。工程１２８において、もし電子回路６４が時間依存性信号源の周波数Ｆが最終周波数ＦFに等しいことを決定すれば、方法１０２”の実施は時間依存性信号源の周波数掃引が完全であり、また結果がＦIおよびＦFの間の範囲の連続周波数で決められる複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルである工程１３２に進む。
【００６０】
図７を参照して、図４の方法１００の複素数インピーダンス決定工程１０２を行う方法１０２'''のさらに他の図示された実施態様のフローチャートが、示されている。方法１０２”と同様に、該方法１０２'''は、多重周波数における複素数センサーインピーダンス値ＺFのスペクトルを求めることを実行可能にしている。該方法１０２'''は、初期周波数ＦIおよび最終周波数ＦFの間の周波数のスペクトルが、選択される工程１４０で始まる。その後、工程１４２において、電子回路６４は、多重周波数、時間依存性入力信号をセンサーの少なくとも１つの電極に印加することを実行可能にし、そこでは、多重周波数信号は、ＦIおよびＦF間の周波数スペクトル内の周波数を持ちまたは包含する。または、時間依存性入力信号は、異なった周波数範囲にわたり、複素数インピーダンスの決定を可能にする多重周波数信号のシーケンスから作られていてもよい。さらに、また、時間依存性入力信号は、周波数の複合であってもよく、その結果、時間依存性入力信号の振幅は、小さい。そのような入力信号を発生させる技術は、当業界で公知である。
【００６１】
工程１４２に続いて、方法１０２'''は、電子回路６４が、工程１４２に印加される多重周波数、時間依存性入力信号に対応して、センサー１０によって生じる多重周波数、時間依存性出力信号をモニターすることを実施可能にする工程１４４に進む。その後、工程１４６においては、電子回路６４は、ＦIおよびＦFの間の周波数スペクトル内での多重周波数における複素数センサーインピーダンス値を含む複素数センサーインピーダンス値ＺFの対応するスペクトルを求めるために多重周波数、時間依存性入力および出力信号を処理することを実施可能にする。１つ以上の時間依存性入力信号が周波数の複合の形態で提供される実施態様においては、従来の信号処理技術を用いて入力および出力信号の周波数成分を求めるために信号入力および出力情報の解析が工程１４６で行われ、その例が限定されるものではないが、フーリエ変換（ＤＦＴ）解析、迅速フーリエ変換（ＦＦＴ）解析などを包含する。
【００６２】
図４の方法１００の工程１０２で求められた複素数センサーインピーダンス情報は、センサー１０の作動に関する情報を決定するために方法１００の工程１０４で使用される。そのような情報は限定されるものではないが、たとえば、検体、たとえば動物またはヒトの体６６内の検体を含む環境にあるセンサー１０の作動に関する１つ以上のパラメータ、センサー１０の１つ以上の異なった特性、センサー１０の１つ以上の異なった特性の状態、センサー１０により生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報などであってもよく、または包含してもよい。検体を含む環境内のセンサー１０の作動に関するパラメータの１例は、センサー１０が挿入される体６６内に存在する１つ以上の検体の測定値を含む。検体を含む環境にあるセンサー１０の作動に関するパラメータの他の例は、公知の方法で複素数インピーダンスの関数として求められる検体を含む環境の電気伝導性を含む。センサー１０の作動に関するパラメータの他の例は、安定な時、センサーにより生じる情報は、コンピュータ目的に信頼して使用される品質データであると考えられ、また安定でないときには、センサー１０によって生じた情報は、信頼性がないと考えられまた放棄されるべきであり、またいずれにしろ、コンピュータ目的に使用されないと考えられるという意味でのセンサー１０の安定性を包含する。センサーの特性の例は、センサー１０のキャパシタンスを含み、それは、公知の方法で、複素数インピーダンスの関数として求められる。センサー１０によって生じた検体測定情報の信頼性に関する診断情報の例は、１つ以上の複素数センサーインピーダンス値を１つ以上の対応するインピーダンス閾値と比較することと、センサー１０に関連した電気伝導性経路、たとえば、信号コンダクター、電気コネクターまたは電気トレースが、もし複素数センサーインピーダンス値のスペクトルが、１つ以上の対応する複素数インピーダンス閾値より大きい場合には、脱落したことを決定することを包含する。
【００６３】
センサー１０の特性の状態または作動は、従来の統計的手法を用いて、周波数の範囲または多重範囲にわたって求められるスペクトルなどの複素数センサーインピーダンス値のスペクトルを解析することにより求めてもよい。そのような従来の統計的手法は限定されるものではないが、回帰技術、１つ以上の特性に関連する測定値の組み合わせを求めるために従来法で使用される主要な成分解析（ＰＣＡ）技術などを包含する。またはベストフィットが達成されるまで回路モデル成分の値を調節することにより、複素数センサーインピーダンススペクトルを等価回路モデルのインピーダンススペクトルにフィットさせるということを特徴とする従来の等価回路技術を用いることにより、センサー１０の作動の状態または特性の状態を決定するために複素数センサーインピーダンス値のスペクトルを解析してもよい。その後得られた成分値は、センサーまたはセンサー回路の特性または作動の代表であってもよく、その例は限定されるものではないがセンサーが暴露される１つ以上の検体の濃度、溶液の抵抗またはセンサーが浸漬されるまたは暴露される環境、電極面積、膜透過性などを包含する。または回路成分値は、１つ以上の特定のセンサー特性を求めるために回帰、ＰＣＡなどの統計的手法に入力として使用してもよい。
【００６４】
ここで図８Ａを参照してセンサー１０の作動に関する情報を求めるために、図４の方法１００の工程１０４、すなわちインピーダンス情報Ｚ処理を行うための方法１０４’の１つの図示された実施態様のフローチャートが示されている。該方法１０４’は、センサーモデルが同定される工程１５０で開始する。続く例でより詳細に記述されるように、具体的にはセンサーモデルは従来の等価回路モデルであってもよい。２者択一的にまたは追加的に、該センサーモデルは重要な１つ以上の周波数範囲にわたり、センサー１０を表すまたは特性づけるための１つ以上の他の従来モデルであってもよいし、または含んでいてもよい。工程１５０に続いて工程１０４’は、種々のモデル成分の値を求めるために１つ以上の従来のデータ適合技術を用いて、方法１００の工程１０２から生じる複素数インピーダンス値が方法１０４’の工程１５０で同定されるセンサーモデルに当てはめられる工程１５２に進む。
【００６５】
工程１０４’は、工程１５０および１５２の前にまたは同時に行われる工程１５４を含んでいる。または工程１５４は、方法１００の工程１０２の中に含めてもよい。いずれにしろ工程１５４においては、ＤＣ入力信号が個々に記述されるいずれかの方法でセンサー１０に印加され、またセンサーの生成したＤＣ応答ＳＲDCが、複素数インピーダンスＺを求めるために使用される同じ期間にわたり、モニターされかつサンプリングされる。図示された実施態様では、工程１５２および工程１５４は、工程１５６に進み、そこではセンサー１０のＤＣ応答ＳＲDCと組み合わされた時、やがて応答振幅中での最小の望ましくない変化を持つセンサー応答を生じる応答をやがて持つことになるモデル成分ＭＣ１の１つ以上の機能的組み合わせが同定される。ここで使用されるように「最小」という語彙は応答振幅中での望ましくない変化が時間と共に許容されるレベルにまで最小化され、またはＤＣ応答単独の振幅中での自然の変化と比較して少なくとも削減されるということを意味していると理解するべきである。１つ以上のモデル成分ＭＣ１とＤＣ応答ＳＲDCとの組み合わせは、たとえばＭＣ１とＳＲDCとの積、比、和または差などの単純な数学的関係、またはＭＣとＳＲDCとのより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数などを含む数学的関数であってもよい。１つ以上のモデル成分ＭＣ１は、たとえば単一モデル成分、または２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数を含む数学的関数であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。望ましくない変更は許容範囲レベル内に最小化するように求められ、または丁度記述した程度に少なくとも削減され、たとえば限定されるものではないがセンサー１０の初期のならし運転期間の経時的センサー感度ドリフト（ふらつき）、経時的センサーオフセットドリフト、センサー信号感度および／またはオフセット変化、センサー信号中に存在するおよび／またはサンプリングされたセンサー信号中に存在する異常などであってもよく、またはそれらを包含してもよい。
【００６６】
方法１０４’は、図８Ａ中の点線表示で示されているように、随意的工程１５８を含んでいてもよく、またそのような実施態様では、工程１５６は、工程１５８に進む。方法１０４’中に包含された場合には、センサー安定性決定アルゴリズムが工程１５８で行われる。図９を参照して、センサー安定性決定アルゴリズム１５８の１つの図示された実施態様を示す。図示された実施態様では、アルゴリズム１５８は、工程１７０で開始され、そこでは、検体濃度およびセンサー感度における変化に実質的に鈍感な経時応答を持っているモデル成分ＭＣ３の１つまたは機能的組み合わせが同定される。１つ以上のモデル成分ＭＣの機能的組み合わせは、２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形、連続、非連続および／または区分的連続関数などを含む数学的関数であってもよい。
【００６７】
アルゴリズム１５８は、工程１７０から工程１７２に進み、そこでは、一定応答値の範囲内にあるＭＣ３の値および／または一定応答値の範囲外にあるＭＣ３の値が同定される。１つの実施態様では、ＭＣ３の経時的変化割合をモニターしかつＭＣ３の変化割合が変化値の所定の割合未満である限り、一定応答値の範囲内に来ることを決定することにより、工程１７２が実行される。一定応答値の範囲外にあるＭＣ３の成分は、変化値の所定の割合以上の変化の割合を持つものである。または、この実施態様では、もしＭＣ３の変化割合が変化値の所定の割合以上である場合には、ＭＣ３の成分は、一定応答値の範囲外にあることおよびこの範疇に合わないものは、この範囲内に入るものとみなされるということを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。他の実施態様では、個々のＭＣ３値の振幅をモニターしかつもし該振幅が所定の振幅値未満か等しい場合には、各ＭＣ３の成分値は、一定応答値の範囲内に来るということを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。この範疇に合わないＭＣ３値は、この範囲外に落ちることになる。または、この実施態様では、もしその振幅が所定の振幅値より大きい場合には、ＭＣ３成分値は、一定応答値の範囲外になり、またこの範疇に合わないＭＣ３値は、この範囲に入ることを決定することにより、工程１７２を実行してもよい。一定応答値の範囲内および／または範囲外にあるＭＣ３値を同定するために他の従来技術および他の従来技術が本開示により熟慮されていることを当業者なら認識するであろう。
【００６８】
アルゴリズム１５８は、工程１７２から工程１７４に進み、そこでは、ＭＣ３の対応するものの値が一定応答値の範囲内にあるＭＣ１（または図８Ｂの場合にはＭＣ２）の値のみが安定な応答値として同定され、および／またはそこでは、ＭＣ３の対応するものの値が一定応答値の範囲外にあるＭＣ１（またはＭＣ２）の値のみが不安定応答値として同定される。図示されるように、これらの値のみが対応する被測定検体値を求めるために、続いて使用されるように、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の安定な値は、工程１７４で同定してもよい。本実施態様では、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の不安定値は、被測定検体値を求めるためには、適していないと考えられる。二者択一的にまたは追加的に、これらの値がセンサー診断プロセスに従って処理されるように、ＭＣ１（および／またはＭＣ２）の不安定値を工程１７４で同定してもよい。
【００６９】
さらに、図９は、多数の点線工程を図示しておりまたその工程の１つ以上は、それらの１つ以上の他の実施態様では、アルゴリズム１５８中に含めてもよい。たとえば、アルゴリズム１５８がセンサー１０の出力応答が安定かどうかを決めるために、方法１００の工程１０４とは独立に実行される独立型アルゴリズムであってもよいという実施態様では、方法１０４’の工程１５０および１５２は、アルゴリズム１５８中に包含されてもよい。アルゴリズム１５８が工程１５０および１５２を含み、またそれがセンサー１０の出力応答が安定かどうかを決めるために、方法１００の工程１０４とは独立に実行される独立型アルゴリズムであるという１つの実施態様では、センサー出力応答サンプルのみを安定であると同定するように工程１７４を改質し、それに対して、モデル成分の１つまたは機能的組み合わせの値が応答値の範囲内に落ちることになる。工程１７４のそのような改質は、熟練工に対する機械的工程となるであろう。
【００７０】
二者択一的にまたは追加的に、一つ以上のＭＣ３成分が一定応答値の範囲外であることが見出される、すなわち不安定であると見出される場合には、ＭＣ３成分をモニターするために、またエラー信号、たとえばエラーの旗または他の信号を生じさせるために、アルゴリズム１５８を使用するという実施態様では、工程１７６および１７８を、その実施態様中に包含させてもよい。この実施態様では、工程１７２は、二者択一的に、工程１７６に進み、そこでは、ＭＣ３値のいくつかの数、たとえば１以上が一定応答値の範囲外になるかどうかが決められる。もしそうであれば、アルゴリズム１５８は、工程１７８に進み、そこでは、エラー信号または他の信号が生成する。もしそうでなければ、エラーも信号も生成しない。エラー信号または他の信号を生成することの代わりとして、工程１７８は、二者択一的にセンサー較正または再較正プロセスに進んでもよい。いずれにしろ、工程１７６および工程１７８は、工程１７４の代わりに、または追加的に含まれてもよくまた工程１５０および工程１５２を含む実施態様中に包含されてもよく、および／または工程１５０および工程１５２を含まない実施態様中に包含されてもよい。
【００７１】
再び図８Ａを参照して、工程１５６は、工程１５８を含まない実施態様中で工程１６０に進み、そこでは被測定検体値ＡＶが上記したように、ＭＣ１およびＳＲDCの組み合わせに基づいて計算される。工程１５８を含む実施態様では、安定しているとしてアルゴリズム１５８により同定されたＭＣ１値のみが被測定検体値の計算において、対応するＳＲDC値と共に、使用される。限定されるものではないが、実施例はＮが正の整数であるＮ−次元座標システム中で、従来の代数学、幾何学および／または微積分学を用いて、ＭＣ１およびＳＲDCの関数の解決と、複素数インピーダンスデータをＭＣ１とＳＲDCの関数に当てはめるために、主成分解析、経験的解析などの従来の統計的技術または他のデータ適合技術の使用を含んでいる。
【００７２】
ここで図８Ｂを参照して、図４の方法１００の工程１０４を行い、すなわちインピーダンス情報Ｚを処理して、センサー１０の作動に関する情報を求めるために、方法１０４”の他の図示された実施態様のフローチャートを示す。工程１０４”は、丁度記述した方法１０４’と共通して、工程１５０、工程１５２および選択的工程１５８などの多数の工程を包含している。図示された実施態様では、方法１０４”の工程１５２は、工程１６２に進み、そこでは、上記したように、経時応答振幅中の最小の望ましくない変化を有するセンサー応答を生じる経時応答を有するモデル成分の１つまたは機能的組み合わせＭＣ２が同定される。１つ以上のモデル成分ＭＣ２は、たとえば、単一モデル成分、または２つ以上のモデル成分の積、比、和または差などの単純な数学的関係、または２つ以上のモデル成分のより複雑な線形、非線形および／または区分的連続関数を含む数学的関数であってもよく、またはそれらを含んでいてもよい。最小化されるように求められる望ましくない変更は、限定されるものではないが、たとえばセンサー１０の初期のならし運転期間の経時的センサー感度ふらつき、経時的センサーオフセットふらつき、センサー信号感度および／またはオフセット変化、センサー信号中に存在するおよび／またはサンプリングされたセンサー信号中に存在する異常などであってもよく、またはそれらを包含してもよい。
【００７３】
ある実施態様では、方法１０４”は、以上詳細に記述したセンサー安定性決定工程１５８を含んでいてもよい。工程１５８を含まない実施態様では、工程１６２は、工程１６４に進み、そこでは、上述したように、被測定検体値ＡＶがＭＣ２に基づいて計算される。工程１５８を含む実施態様では、安定であると同定されたこれらのＭＣ２値のみが被測定検体値を計算するために使用される。いずれにしろ、公知の関係により検体濃度値の計算において直接にＭＣ２値を使用しまたはデータ適合用に１つ以上の従来の技術を用いることにより、工程１６４を実施してもよい。限定されるものではないが従来のデータ適合技術の例は、主成分解析、経験的解析などの従来の統計的技術または他のデータ適合技術を含む。
【００７４】
図１〜図３に図示したように、電気コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続されている連続検体センサー１０を用いて、次の実施例を生体外で行った。これらの実施例は、本開示の１つ以上の概念を説明するために提供されており、またとにかく限定的であると考えられるべきではない。
【００７５】
実施例１
本実施例においては、図１Ｂに関して図示されまた記述されているセンサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイル２００を生じるように制御された（ほぼ２．５日の期間にわたり）。従来法でポテンショスタット７０を設定し、作用電極２４と参照電極２８の間にほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）を印加した。その後、内部フィードバック経路でＤＣ電圧を使用し、対向電極３２に印加した時間依存性電流（ＡＣ）を、ほぼ１６〜１７分間隔で変調し、その結果、ほぼ１６〜１７分毎の間隔で、作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ５ｍＶの時間依存性電圧（ＡＣ）を印加した。時間依存性電圧の周波数は、対数スケールで１０当たり５等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引し、１周波数掃引あたり３６異周波数値を生じさせた。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。メモリ７４中に収納した低パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、ＤＣ出力電流測定を行い、またメモリ７４中に収納した高パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値通過させることにより、ＡＣ出力電流測定を行いまたプロセッサ７２によって実施した。ＡＣ出力電流測定のベクトルＩおよび対応するＡＣ入力電圧値のベクトルＥの関数；たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとして、各周波数掃引で、複素数インピーダンスベクトルＺを求め、ベクトルＺ、ＩおよびＥの各々は、それぞれ、３６の異なったインピーダンス値、電流値および電圧値を含む。
【００７６】
図１１は、図１０と同じ時間スケールを使用したセンサー１０’により生じたＤＣ電流２０２対時間のプロットである。連続検体センサー１０’により生じたＤＣ電流２０２は、従来の連続検体センサーのＤＣ経時対応で典型的に観察されるドリフトを示している。
【００７７】
ここで図１２を参照して、センサー１０’の等価回路モデル２１０を示す。該モデル２１０は、定常位相エレメントＣＰＥ１の平行組み合わせと直列になっているレジスタＲ0、他のレジスタＲ1および他の定常位相エレメントＣＰＥ２の平行組み合わせと他のレジスタＲ2からなっている。定常位相エレメントＣＰＥ１およびＣＰＥ２は、各々が０度と９０度の間の定常位相を持っている容量エレメントである。センサー１０’の等価回路モデル２１０は、次の式により数学的に定められる；
【数１】
【００７８】
パラメータＲ0、Ｒ1、Ｒ２、Ｔ１、Ｔ２、Ｐ１およびＰ２は、モデルパラメータであり、そこでは、Ｔ１およびＴ２がシーメンス単位または１オームであり、またＰ１およびＰ２は、無次元である。周波数の範囲にわたりＡＣ電圧の各印加に対応したセンサー１０’により生じたセンサーインピーダンスデータは、式（１）〜（４）に当てはめられた。より具体的には、ＡＣ電圧印加に対して、１００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの範囲の３１周波数にわたるセンサーインピーダンスデータは、従来の非線形回帰技術を用いて、単一セットの等価回路成分値に当てはめられた。図１０および図１１中に示された時間間隔たとえば、ほぼ２．５日に対して、ＡＣ電圧は、ほぼ２００回印加され、ユニークなセットの成分値を持つほぼ２００の等価回路を生じた。１／Ｒ0、１／Ｒ1および１／Ｒ2に対応する生成したアドミッタンス値Ｙ0、Ｙ1およびＹ2のプロット２２０を図１３に示し、また生じたキャパシタンス値ＣＰＥ１およびＣＰＥ２のプロット２３０を図１４に示す。センサー１０の全複素数インピーダンスＺは、式（１）によって表される。
【００７９】
図１５は、アドミッタンス値Ｙ2対時間のプロット２４０であり、また図１６は、ＤＣセンサー応答とアドミッタンス値Ｙ1の比、たとえばＤＣ／Ｙ1対時間のプロット２５０であり、そこでは、Ｙ2２４０およびＤＣ／Ｙ1２５０は、最終の値または最後の値の１を持つようにそれぞれ正規化されてきた。図１７は、センサー１０の正規化ＤＣ応答２６０を正規化アドミッタンスＹ2、２４０と正規化比ＤＣ／Ｙ1、２５０対時間と比較したプロットである。センサー１０’の正規化ＤＣ応答２６０と比較すると、アドミッタンス値Ｙ2、２４０は、経時のより少ないドリフトを示す。したがって、ＤＣ応答単独よりもより正確な経時センサーデータを提供するために、センサー１０’の等価回路モデルのインピーダンス成分の１つのＡＣ応答２４０、たとえばＹ2を単独で使用してもよい。センサー１０’の正規化ＤＣ応答２６０および正規化アドミッタンス値Ｙ2、２４０と比較して、比ＤＣ／Ｙ1、２５０は、経時ドリフトの最も少ない量を示す。したがって、ＤＣ応答２６０とセンサー１０’の等価回路モデルの１つのインピーダンス成分の比、たとえば、ＤＣ／Ｙ1、２５０を代わりに使用してもよい。このようにして、１つのインピーダンス成分のＡＣ応答、たとえば、Ｙ2、２４０を使用することにより、またはセンサー１０’の等価回路モデルの適当な時間依存性（ＡＣ）インピーダンス成分、たとえば、Ｙ1を用いて、連続検体センサー１０’の従来の時間ドリフトＤＣ応答２６０を修正することにより、結果として生じる検体測定は、ＤＣ応答２０２（図１１）単独よりも、実質的に経時的により一定になりうる。センサー１０’のＤＣ応答２６０が等価回路モデルの２つ以上のインピーダンス成分の数学的関数により、相殺されることを特徴とする他の実施態様を本開示が考慮していることを理解される、または検体濃度が求められる経時センサーデータを提供するために、センサー１０’の等価回路モデルの２つ以上のインピーダンス成分の数学的関数を単独で使用してもよく、そこでは、そのような補償がＤＣ応答単独の場合よりも、より一定の経時検体情報を行うことも理解される。
【００８０】
図１８は、種々のＤＣ、ＡＣのプロセッサ７０および図１７中に示されたＡＣ−補正センサー応答による処理から生じる相対的グルコース濃度対実際のグルコース濃度のプロットである。相対的グルコース濃度２７０は、ＤＣセンサー応答単独からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応し、相対的グルコース濃度２８０は、アドミッタンス値Ｙ2単独からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応し、また相対的グルコース濃度２９０は、比ＤＣ／Ｙ1からプロセッサ７０により求められる測定されたグルコース濃度に対応している。アドミッタンス値Ｙ2単独は、ＤＣ応答単独よりも、より正確に実際のグルコースを探知すること、および正規化比、ＤＣ／Ｙ1が、ＤＣ応答単独またはアドミッタンス値Ｙ2単独よりも、より正確に実際のグルコースを探知することが図１８から見られる。
【００８１】
実施例２
本実施例においては、センサー１０’は、実施例１中で記述したセンサー１０’であったが作用電極２４を超えて配置されたやや厚めの膜を持ったセンサーであった。センサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイル２００を生じるように制御された（ほぼ２．５日の期間にわたり）。ポテンショスタット７０は、変化する周波数内容を持った交互ＤＣおよびＡＣ電位信号を印加するように設定された。該交互信号は、ほぼ１６〜１７分間隔で、ほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）上に重ねられたほぼ２５ｍＶの時間依存性電圧（ＡＣ）を含んでいた。該交互入力電圧が上の実施例１中に記述されたセンサー１０’に対して印加され、時間依存性信号内容の周波数が対数スケールで１０当たり５等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引され、３６異周波数値を生じさせた。交互入力電圧３００の１部の例を図１９中に図示する。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。ＡＣ電圧印加の間でＤＣ電流測定を行い、また３６の異なった周波数の各々において、ＡＣ電流測定を行った。複合周波数値を実施例１中で記述したように計算した。
【００８２】
図２０は、上の実施例１中で使用した同じ時間スケールを用いたセンサー１０’により生じたＤＣ電流３０２対時間のプロットである。ＤＣ電流値は、ＡＣ電圧の印加と測定の間で測定された。連続検体センサー１０により生じたＤＣ電流３０２は、従来の連続検体センサーのならし運転期間、たとえば最初の２４時間などの間での典型的にはＤＣ応答で観察されるドリフトを示している。
【００８３】
本実施例では、複素数インピーダンス値は、３つの異なる複素数インピーダンスモデル処理技術によって処理された。第１技術は、実施例１中で詳細に記述したように、センサーの等価回路モデルに従って、複素数インピーダンス値を処理することを包含していた。特に１００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの範囲の３１周波数にわたり印加された各ＡＣ電圧印加用複素数インピーダンス値（振幅および位相）は、各ＡＣ電圧印加に対して、単一セットの等価回路成分値を生じるために、従来の非線形回帰技術を用いて式（１）〜（４）にあてはめられた。図２１は、センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０とアドミッタンス値Ｙ2、３１２対時間のプロットであり、また図２２は、センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０とＤＣセンサー応答とキャパシタンス値ＣＰＥ１の比３１４、たとえばＤＣ／ＣＰＥ１、対時間のプロットであり、そこでは、Ｙ2３１２およびＤＣ／ＣＰＥ１３１４が最終のまたは最後の値の１を持つようにそれぞれ正規化されてきた。センサー１０’の正規化されたＤＣ応答３１０と比較して、規化されたアドミッタンス値Ｙ2、３１２は、より少ない経時ドリフトを示し、またこの例の連続検体センサー１０’の場合には、センサー１０の等価回路モデルの少なくとも１つの成分のＡＣ応答、たとえば、Ｙ2、３１２は、ＤＣ応答単独よりもより正確な経時センサーデータを提供するために、単独で使用してもよい。比ＤＣ／ＣＰＥ１、３１４はＤＣ応答およびＡＣ応答Ｙ2、３１２よりもより少ない経時ドリフトを示す。このようにして、本実施例の連続検体センサー１０の従来のＤＣ応答をセンサー１０の等価回路モデル、たとえばＣＰＥ１、の少なくとも１つの成分の時間依存性（ＡＣ）インピーダンス成分で修正することにより、生じる検体測定は、本実施例のセンサー１０の等価回路モデルの少なくとも１つの成分のＡＣ応答にのみ基づいた検体測定よりも、長期にわたりより一定となるであろう。
【００８４】
本実施例中の複素数インピーダンス値も、従来の主要成分解析に従い、プロセッサ７０によって処理された。本解析においては、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚの間の周波数の７０回に対する等価回路成分値は、７つの対応する主要成分を統計的に求めるために処理され、また最高の主要成分スコアを持つ４つの主要成分が次の主要成分モデル式に当てはまるように選択された。
【数２】
式中Ｉ0は、切片値、“ｉ”は、１〜７の範囲、“ｎ”は、１〜４の範囲であり、また合計は、“ｉ”の範囲にわたり行われる。より多くのまたはより少ない主要成分が求められまた検体測定値を予測しまたは見積もるために使用される。
【００８５】
このようにして、ＡＣ入力電圧の２００印加の各々が式（５）および式（６）の２００セットを与えた。図２３は、式（５）および式（６）により処理された等価回路成分値を用いて予測されたグルコース濃度３３０と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いて予測されたグルコース濃度３２０のプロットである。このようにして、図２３は、センサー１０のＤＣ応答のみに基づいた検体測定よりも、長時間実質的により一定である生じた検体測定を作り出すために、時間依存性入力信号に対応して、本実施例のセンサー１０によって生じる複素数インピーダンス情報を処理するために、主要成分解析が代わりにまたは追加的に使用されることを示している。特にこれは、図２３中に示されているように、連続検体センサー１０の作動の初期のならし運転期間、たとえば最初の２４時間程度の間は真実である。
【００８６】
本実施例における複素数インピーダンス値は、従来の２次経験的モデルにしたがって、追加的にプロセッサ７０によって処理された。本分析において、１０００００Ｈｚと０．０１Ｈｚの間の４つの周波数における等価回路成分値は、次の経験的モデル式に当てはめて処理される：
【数３】
【００８７】
この特定の実験において、従来のモデル最適化技術が６３ｋＨｚ、０．１Ｈｚ、０．０６３Ｈｚ、０．０１Ｈｚの４周波数の値を求めるために使用された。しかしながら、より多くの、より少ない、および／または異なった周波数が代わりに使用されることが理解される。
【００８８】
ＡＣ入力電圧の２００印加の各々が式（７）〜式（１０）の２００セットを与えた。図２４は、式（７）〜式（１０）によって処理された等価回路成分値を用いた予想されたグルコース濃度３５０と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いたグルコース濃度３４０のプロットである。式（７）〜式（１０）により定められる経験的モデルは、センサー１０’のＤＣ応答のみに基づいた検体測定よりも、実質的に経時的により一定の生じる検体測定を生み出すために、時間依存性入力信号に対応して本実施例のセンサー１０’により生じた複素数インピーダンス情報を処理するために、代わりにまたは追加的に、式（７）〜式（１０）により定められる経験的モデルを使用してもよいことを、図２４は、示している。再び、このことは本実施例の連続検体センサー１０’の作動の初期のならし運転期間、たとえば最初の２４時間などの間に対しては特に真実である。
【００８９】
実施例３
本実施例においては、センサー１０’は、実施例１中で使用したセンサーと同じように作った。センサー１０’が従来の２−チャンネル高性能液体クロマトグラフィポンプ（ＨＰＬＣ）に流体で結ばれている従来のフローセル中に置かれた。該ポンプは、図１０中に示したものと類似のグルコース濃度（ｍＭ／Ｌ）対時間プロファイルを生じるように制御されたが本実施例中では、ほぼ１日のならし運転期間の間、グルコース濃度は、１０ｍＭ／Ｌ一定にセットされ、その後、グルコース濃度のプロファイルを、ほぼ１２時間の間、センサー１０に適用した。グルコースプロファイルに続いて、他のグルコースプロファイルを用いる前に、再びグルコース濃度を、ほぼ１８時間の間１０ｍＭ／Ｌ一定でセットした。作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ３５０ｍＶの一定電圧（ＤＣ）を印加するために、従来の方法でポテンショスタット７０を設定した。その後、ほぼ１６〜１７分の間隔で対向電極３２に印加される時間依存性電流（ＡＣ）を変調するために、ＤＣ電圧を内部フィードバック経路に使用し、その結果、ほぼ１６〜１７分間隔で、作用電極２４と参照電極２８の間に、ほぼ５ｍＶｒｍｓの時間依存性（ＡＣ）電圧が生じた。時間依存性電圧の周波数が対数スケールで１０当たり２等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚから０．０１Ｈｚで掃引され、周波数掃引当たり１５異周波数値を生じさせた。作用電極２４を経由する電流は、センサー１０’の出力としてモニターした。メモリ７４中に収納されまたプロセッサ７２により実行される低パスフィルターアルゴリズムを経由して出力電流値を通過させることにより、ＤＣ出力電流測定を行い、またモリ７４中に収納されまたプロセッサ７２により実行される高パスフィルターアルゴリズムを経由して出力電流値を通過させることにより、ＡＣ出力電流測定を行った。ＡＣ出力電流測定のベクトルＩ、対応する入力電圧値のベクトルＥの関数、たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとしての各周波数掃引で、複素数インピーダンスベクトルＺを求め、そこではベクトルＺ、ＩおよびＥの各々が、それぞれ１５の異なったインピーダンス、電流値および電圧値を含んでいた。
【００９０】
図２５は、センサー１０’により生じたＤＣ電流４１０と共に、グルコース濃度プロファイル４００対時間のプロットである。ＤＣ電流４１０は、センサー１０’のならし運転期間に典型的に観察される連続検体センサー１０’の感度変化を示している。さらに、ＤＣ電流４１０は、グルコースプロファイルから離れておりまたサンプルのグルコース濃度に関係の無い多数の異常４２０および４２５を含んでいる。図２５中に示されたタイプの異常４２０、４２５は、連続検体センサーデータ中に時々観察され、またさらに、そのような異常は、そのようなデータがインシュリン注入制御に使用されるときなどセンサーデータの有効性を制限することになる。
【００９１】
図２６は、複素数インピーダンスＺ（対数スケールで）の振幅対種々の周波数におけるセンサー１０のＡＣ応答を示す時間のプロットである。図２６のプロットは、５つの異なる周波数におけるセンサー１０’の計算された経時のインピーダンス値を示している。インピーダンス４３０は、１００ｋＨｚにおけるセンサーインピーダンスを表し、またインピーダンス４４０、４５０、４６０および４７０は、引き続いて、それぞれ３１ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、３．１ｋＨｚおよび１ｋＨｚの低周波数におけるセンサーインピーダンスを表している。図２５中に示されているように、異常はＤＣレベルで明らかに戻っているけれど、異常４２０および４２５の振幅は、周波数がＤＣに向けて減少するに従って周波数を減少させて、減少することが図２６から観察できる。このようにして、ほぼ低周波数におけるセンサー１０’の複素数インピーダンスＺは、センサー１０’のＤＣ応答４１０のみに基づいて検体濃度値中で存在するよりも減少したインパクトの異常４２０および４２５を用いて、検体濃度値を計算するために使用される。または、センサー１０のドリフトを減少させる目的のみならず、計算された検体濃度値上への異常４２０および４２５へのインパクトを減少させるために、ほぼ高周波数にあるセンサーの複素数インピーダンスＺをＤＣ応答４１０を相殺するために使用できる。さらにまた、異常４２０および４２５などのセンサーデータ中での異常を検出するために、またそのような異常が検出されたとき潜在的なセンサーデータ品質問題のシステムを告知するために、１つ以上の適当な周波数にあるセンサーの複素数インピーダンスＺを使用できる。
【００９２】
さらに、実施例に関して以上記述したように、センサー１０の等価回路モデルを求めるために、上の式（１）〜式（４）によって、本実施例中の複素数インピーダンスデータを処理した。図２７は、センサー１０の等価回路モデルのそれぞれＹ0、Ｙ1およびＹ2アドミッタンス成分５００、５１０および５２０対時間のプロットである。ＤＣ電流４１０と同様に、Ｙ2成分５２０は、センサー１０’のならし運転期間に典型的に観察される連続検体センサー１０の感度における変化を示しており、また検体濃度プロファイル中での変化に対しても敏感である。Ｙ0成分５００の初期部分５３０は、Ｙ2成分よりも初期のならし運転期間に対してより感度が高く見えるがＹ0成分５００は、検体濃度プロファイル中の変化に対しては鈍感である。さらに、Ｙ0成分５００は、信号異常５３５および５４０に敏感であるアドミッタンス成分の唯１つである。そのほかの点では、Ｙ0成分５００は、相対的に一定である。このようにして、本実施例では、センサー１０が安定でありまた有用なかつ信頼できるデータを発生させる時の表示を提供するために、Ｙ0成分をモニターしてもよい。たとえば、変化または振幅の速度をモニターすることなどにより、Ｙ0成分５００をモニターするように設定してもよいし、またＹ0の変化速度が変化または振幅の境界の１つ以上の所定の速度以内にあるときにのみ、安定でありまた信頼できるということを決めるために、電子回路６４を設定してもよい。センサーデータが１つ以上の所定の境界から外れる時には、電子回路６４は、センサーデータが信頼性がなくおよび／または不安定であると考えて、そのようなセンサーデータを無視し、および／またはセンサー較正または再較正手法を着手する。連続検体センサーの他の実装において、１つ以上の追加のまたは他の等価回路モデル成分がセンサーの安定性に敏感であるかもしれないし、したがって、単独または組み合わせで使用してもよいし、または１つ以上の等価回路モデル成分の機能をセンサー安定性のモニターとして使用してもよい。
【００９３】
実施例４
本開示の概念は、マイクロ透析の原理により作動するセンサーに対して応用可能である。そのようなシステムの１例は、ミカエル・シュメーカーらの出版物、「ＳＣＧＭ１システム：マイクロ透析技術に基づいた皮下連続グルコースモニター」糖尿病技術および治療法、第５巻、４号（２００３）中に記述されている。シュメーカーらの出版物に記載されているシステムは、患者の体の外部にある電気化学的センサーに体液を供給するための皮下カテーテルを利用し、また該センサーは、患者のグルコース濃度を測定するために使用されている。他のマイクロ透析システムは、米国特許第６０９１９７６号明細書および第６５９１１２６号明細書中に記載されている。
【００９４】
マイクロ透析システムまたは微小潅流センサーシステムの１つの共通の難点は、患者の組織から透析溶液への変動性のかつ未知の回収である。検体測定の精度を向上させる１つの提案された技術は、いわゆるイオン参照を用いることである。これは、重要な検体を持つ体の組織中により一定であると知られている透析溶液中の他の種の濃度を測定することを含んでおり、また検体測定を補正するまたは訂正するためにこの測定を用いることを含む。検体がグルコース濃度である場合には、他の種は、たとえば、ナトリウム（Ｎａ）またはカリウム（Ｋ）であってもよい。イオン参照の測定および／または使用のためのシステムおよび技術の例は、米国特許第５０９７８３４号明細書および第５１９３５４５号明細書中に開示されている。
【００９５】
本実施例においては、図２８中に示すように、従来のフロ−セルを使用する実験システムは、マイクロ透析の原理に従って作動しているシステム中での検体回収における差の認識および定量に対する本開示のいくつかの概念の適用性を調べまた示すために使用された。図２８を参照して、実験システム６００は、流体経路６０６を経由して、潅水６０４の源に流体で結ばれている第１ポンプ入口を持つポンプ６０２を含んでいる。図示された実施態様では、ポンプ６０２は、従来のぜん動ポンプであって、かつ潅水は、５％マニトール水溶液である。ポンプ６０２の第１出口は、流体経路６１０を経由してカテーテル６０８に流体で連結されており、またポンプ６０２の第２入口も、流体経路６１２を経由してカテーテル６０８に流体で連結されている。ポンプ６０２の第２出口は、流体経路６１６を経由してフロ−セル６１４の入り口に流体で連結されており、またフロ−セル６１４の出口は、流体経路６１８を経由して廃水槽６２０に流体で連結されている。ポンプ６０２は、流体経路６０６および６１０を経由してかつカテーテル６０８中に、潅流６０４をポンプ注入することが実施可能であり、また流体経路６１２および６１６を経由してカテーテル６０８からフロ−セル６１４中に流体をポンプ送りすることが可能である。流体は、流体経路６１８を経由してフロ−セル６１４を出る。
【００９６】
ポンプ６０２によってフロ−セル６１４を経由してポンプ送りされた流体は、センサー１０上に流れるように、連続検体センサー１０がフロ−セル６１４内に置かれる。センサー１０は、コネクター５０を経由して電子回路６４に電気的に接続される。図２８に図示されている実験システム６００中で、センサー１０の作用電極２４上に配置された試薬層３６は、グルコースオキシダーゼである。図示された実施態様では、カテーテル６０８は、２つの異なったサンプル溶液６２５および６３０と接触して交互に置かれた。サンプル溶液６２５は、１００％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌの中にグルコースを含んでいたし、またサンプル溶液６３０は、２０％水への８０％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌの中にグルコースを含んでいた。カテーテル６０８中で１００％回収すると仮定すると、２つの異なった溶液６２５および６３０は、ヒト患者中のグルコース回収における変化の効果を表しまたそれを形に表す。
【００９７】
実験においては、ポンプ６０２は、流体経路６０６、６１０を経由してまたカテーテル６０８を経由して、サンプル溶液６２５、６３０中に、潅水６０４を送り、またカテーテル６０８および流体経路６１０を経由して、またフロ−セル６１４を経由して、サンプル溶液６２５、６３０から、廃水槽６２０中に潅水を送った。カテーテル６０８は、サンプル溶液６２５、６３０の１つの中に置かれ、また間隔を置いて、他のサンプル溶液６２５、６３０へと移される。周波数掃引当たり１５異周波数値を生じさせるために、時間依存性電圧の周波数が対数スケールで１０当たり２等間隔周波数分割の工程サイズで、１０００００Ｈｚ〜０．０１Ｈｚで掃引されたこと以外、センサー１０は、実施例２中で記述したように、電気的に働かされた。作用電極２４を経由した電流は、センサー１０の出力としてモニターされ、またＤＣ出力電流測定は、メモリ７４中に収納されかつプロセッサ７２によって実施される低パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、行われた。ＡＣ出力電流測定は、メモリ７４中に収納されかつプロセッサ７２によって実施される高パスフィルターアルゴリズムを経由して、出力電流値を通過させることにより、行われた。複合周波数ベクトルＺは、ＡＣ出力電流測定のベクトルＩおよび対応するＡＣ入力電圧値のベクトルＥの関数、たとえばＺ＝Ｅ／Ｉとして、各周波数掃引において求められ、そこでは、各ベクトルＺ、ＩおよびＥは、それぞれ３６の異なったインピーダンス、電流および電圧値を含んでいる。
【００９８】
次表は、平行に配置されかつポンプ６０２から同じ流体を同時に受け取る４つの別のフロ−セル６１４を含む実験中の上記測定の結果を示している。表中の平均値は、４つの別のフロ−セル６１４の各々中に同じように設置されたセンサー１０によって生じた値の算術平均を表しており、またデルタ値は、溶液６２５中のカテーテル６０８を用いた測定から引かれた溶液６３０中のカテーテル６０８を用いた測定を表している。
【００９９】
【表１】
【０１００】
グルコース濃度を示す上表中のＤＣ値は、平均では、溶液６２５と６３０の間に実質的に差がない。しかし、１００Ｈｚにおける複素数インピーダンスＺは、溶液６２５（１００％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌ）中より溶液６３０（２０％水への８０％１０ｍＭＮａＰＯ4／１５０ｍＭＮａＣｌ）中で、有意に高くなる。このようにして、複素数インピーダンス測定は、ＤＣ値とは独立に、カテーテル６０８の減少した回収を確認できる。この定量的測定の場合には、ＤＣ測定単独から得られるよりも、より正確な補正された（訂正された）検体値をＤＣおよび複素数インピーダンス値に基づいて、求めてもよい。代わりにまたは追加的に、複素数インピーダンス値に基づいて、エラー条件を検出してもよい。たとえば、エラー条件の間に得られた検体情報を無視することにより、検体情報を制限するために、この情報を使用してもよい。
【０１０１】
実施例５
本実施例においては、実施例４の実験システムは、改質されており、その結果、一定のグルコース濃度の単一サンプル溶液のみを使用し、カテーテル６０８を、伸ばされた時間の間に、該サンプル溶液中に浸漬した。本実施例においては、該単一サンプル溶液は、８．０ｍＭ／Ｌのグルコース濃度を持っていた。
【０１０２】
実施例２中で記述したように、サンプル溶液と潅水の組み合わせに暴露したままで、本実施例中のセンサー１０を電気的に働かせ、また図１２中に図示したタイプの等価回路の成分値を上の式（１）〜（４）を用いて求めた。その後、実施例１および実施例２に関して以上で記述したように、１つ以上の成分値が使用され、センサー１０の変化する感度を長い間に相殺した。図２９は、８．０ｍＭ／Ｌの公知のグルコース濃度６４０と比較して、等価回路モデル成分により相殺されたＤＣ電流応答６５０を用いて計算されたグルコース濃度と共に、センサー１０の従来のＤＣ応答を用いて計算されたグルコース濃度のプロットである。初期のならし運転後の期間、たとえばスキャン４１〜９０後のセンサー１０の作動の間のみならず、期間たとえばスキャン１〜４０中の初期センサー中断の間の感度変化に対して相殺するために、複素数インピーダンス情報を使用できることが図２９から読み取れる。
【０１０３】
先行の図面および記述中に、本発明を詳細に説明してきたが、同じことが説明に役立つと考えられかつ特性に制限がないし、それらの図示した実施態様のみが、示されかつ記述されたと理解され、また本発明の精神の範囲内にある全ての変更および改質は、保護されることが望ましいということが、理解される。たとえば、当業者ならここに記述した１つ以上の概念から恩恵を受ける他の技術を認識するであろうし、またここに記述した１つ以上の概念を、そのような他の技術へ適用することは本開示により意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検体を測定するための、１つ以上の電極を有する電気化学的センサーの操作方法であって、
検体を含んでいる環境に前記センサーを暴露することと、
前記検体を含んでいる前記環境に前記センサーが暴露されている間、１つ以上の前記電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、
前記時間依存性入力信号の印加に対応して、前記センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることと、
前記時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、前記センサーの複素数インピーダンスを求めることと、
前記複素数インピーダンスを用いて、前記検体を含んでいる前記環境の中の前記検体の測定される濃度を求めること
とを含む方法。
【請求項２】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることをさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
１つ以上の電極の少なくとも１つにＤＣ入力信号を印加することと、
ＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じたＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含み、
そこでは、前記検体の測定される濃度を求めることが、前記複素数インピーダンスに基づいてまた前記ＤＣ出力信号に基づいて、前記検体の測定される濃度を求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記検体の測定される濃度を求めることが、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、センサーの数学的モデルに対して複素数インピーダンスの値を当てはめることと、
ＤＣ出力信号と組み合わされた時、振幅における経時的最小の望ましくない変化を持っているセンサー応答を生じる経時応答を持っている多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的な組み合わせの値に基づいてまたＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含むことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、
検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することを、さらに含んでいることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記検体の測定される濃度を求めることが、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、センサーの数学的モデルに対して複素数インピーダンスの値を当てはめることと、
振幅における経時的最小の望ましくない変化を持っているセンサー応答を生じる経時応答を持っている多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的な組み合わせの値に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項７】
１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することが多数の異なった周波数において、時間依存性入力信号を印加することを含んでいることを特徴とする請求項４または６記載の方法。
【請求項８】
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、
検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することを、さらに含んでいることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの出力応答が安定かどうかを求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１０】
センサーの出力応答が安定かどうかを求めることは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちるセンサー出力応答サンプルのみを安定的に同定することを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
センサーの出力応答が不安定な時に信号を生じさせることを、さらに含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
センサーの出力応答が不安定な時に信号を生じさせることは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定の応答値の範囲外に落ちる場合に、信号を生じさせることを含むことを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
センサーの出力応答が不安定な場合に、センサー較正手続きを行うことを、さらに含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１４】
センサーの出力応答が不安定な場合に、センサー較正手続きを行うことは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる場合に、センサー較正手続きを行うことを含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの少なくとも１つ特性を複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１６】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータを複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１７】
検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータが検体を含む環境の電気伝導度を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーにより生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報を複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１９】
センサーにより生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報を複素数インピーダンスから求めることは、
複素数インピーダンスをインピーダンス閾値に対して比較することと、
もし複素数インピーダンスがインピーダンス閾値よりも大きい場合には、センサーに関連した電気伝導性経路が機能しなくなったことを決めることを含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項１】
検体を測定するための、１つ以上の電極を有する電気化学的センサーの操作方法であって、
検体を含んでいる環境に前記センサーを暴露することと、
前記検体を含んでいる前記環境に前記センサーが暴露されている間、１つ以上の前記電極の少なくとも１つに対して、時間依存性入力信号を印加することと、
前記時間依存性入力信号の印加に対応して、前記センサーにより生じた時間依存性出力信号をモニターすることと、
前記時間依存性入力信号および時間依存性出力信号に基づいて、前記センサーの複素数インピーダンスを求めることと、
前記複素数インピーダンスを用いて、前記検体を含んでいる前記環境の中の前記検体の測定される濃度を求めること
とを含む方法。
【請求項２】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることをさらに含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
１つ以上の電極の少なくとも１つにＤＣ入力信号を印加することと、
ＤＣ入力信号の印加に対応して、センサーにより生じたＤＣ出力信号をモニターすることをさらに含み、
そこでは、前記検体の測定される濃度を求めることが、前記複素数インピーダンスに基づいてまた前記ＤＣ出力信号に基づいて、前記検体の測定される濃度を求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記検体の測定される濃度を求めることが、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、センサーの数学的モデルに対して複素数インピーダンスの値を当てはめることと、
ＤＣ出力信号と組み合わされた時、振幅における経時的最小の望ましくない変化を持っているセンサー応答を生じる経時応答を持っている多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的な組み合わせの値に基づいてまたＤＣ出力信号に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含むことを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、
検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することを、さらに含んでいることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記検体の測定される濃度を求めることが、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルを選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、センサーの数学的モデルに対して複素数インピーダンスの値を当てはめることと、
振幅における経時的最小の望ましくない変化を持っているセンサー応答を生じる経時応答を持っている多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
多数のモデル成分の同定された１つまたは機能的な組み合わせの値に基づいて、検体の少なくとも１つの測定値を計算することを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項７】
１つ以上の電極の少なくとも１つに時間依存性入力信号を印加することが多数の異なった周波数において、時間依存性入力信号を印加することを含んでいることを特徴とする請求項４または６記載の方法。
【請求項８】
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有する多数のモデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の他の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちる多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの１つのみを安定的に同定することと、
検体の少なくとも１つの測定値を計算するために、多数のモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの安定な１つのみを使用することを、さらに含んでいることを特徴とする請求項６記載の方法。
【請求項９】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの出力応答が安定かどうかを求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１０】
センサーの出力応答が安定かどうかを求めることは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの対応する１つの値が応答値の範囲内に落ちるセンサー出力応答サンプルのみを安定的に同定することを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１１】
センサーの出力応答が不安定な時に信号を生じさせることを、さらに含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１２】
センサーの出力応答が不安定な時に信号を生じさせることは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定の応答値の範囲外に落ちる場合に、信号を生じさせることを含むことを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
センサーの出力応答が不安定な場合に、センサー較正手続きを行うことを、さらに含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１４】
センサーの出力応答が不安定な場合に、センサー較正手続きを行うことは、
多数のモデル成分を有するセンサーの数学的モデルの選択することと、
多数のモデル成分の値を求めるために、複素数インピーダンスの値をセンサーの数学的モデルに当てはめることと、
検体濃度およびセンサー感度の変化に実質的に鈍感な経時的応答を有するモデル成分の１つまたは機能的な組み合わせを同定することと、
モデル成分の１つまたは機能的な組み合わせの多数の値が一定応答値の範囲外に落ちる場合に、センサー較正手続きを行うことを含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーの少なくとも１つ特性を複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１６】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータを複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項９記載の方法。
【請求項１７】
検体を含む環境において、センサーの操作に関する少なくとも１つのパラメータが検体を含む環境の電気伝導度を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
センサーの操作に関する情報を複素数インピーダンスから求めることは、センサーにより生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報を複素数インピーダンスから求めることを含むことを特徴とする請求項２記載の方法。
【請求項１９】
センサーにより生じる検体測定情報の信頼性に関する診断情報を複素数インピーダンスから求めることは、
複素数インピーダンスをインピーダンス閾値に対して比較することと、
もし複素数インピーダンスがインピーダンス閾値よりも大きい場合には、センサーに関連した電気伝導性経路が機能しなくなったことを決めることを含むことを特徴とする請求項１８記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図１Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【公開番号】特開２０１３−５７６６９（Ｐ２０１３−５７６６９Ａ）
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２２０２３２（Ｐ２０１２−２２０２３２）
【出願日】平成２４年１０月２日（２０１２．１０．２）
【分割の表示】特願２００９−５５１９３０（Ｐ２００９−５５１９３０）の分割
【原出願日】平成２０年２月２９日（２００８．２．２９）
【出願人】（５０１２０５１０８）エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト (285)
【公開日】平成２５年３月２８日（２０１３．３．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２２０２３２（Ｐ２０１２−２２０２３２）
【出願日】平成２４年１０月２日（２０１２．１０．２）
【分割の表示】特願２００９−５５１９３０（Ｐ２００９−５５１９３０）の分割
【原出願日】平成２０年２月２９日（２００８．２．２９）
【出願人】（５０１２０５１０８）エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト (285)
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