説明

静脈血栓症に関連した遺伝子多型、その検出方法および使用

本発明は、静脈血栓症と関連する遺伝子多型の発見に基づく。特に、本発明は、多型を含む核酸分子、そのような核酸分子によってコードされた改変型タンパク質、多型の核酸分子およびタンパク質を検出するための試薬、ならびに核酸およびタンパク質を使用するための方法、さらに、それらの検出のために試薬を使用する方法に関する。本発明は、VTと関連する新規なSNP、そのようなSNPの固有の組合せ、およびSNPのハプロタイプの同定に関する。本明細書において開示される多型は、VTの診断および処置における使用のための診断試薬の設計および治療剤の開発のための標的として直接有用である。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトにおいて静脈血栓症(VT)の危険性が変化しているかどうかを決定する方法であって、前記ヒト由来の核酸を、配列番号602〜1587のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無について試験する工程を包含し、前記多型が、VTの危険性の変化を示す方法。
【請求項2】
前記VTが、深部静脈血栓症(DVT)である、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記多型が、表5〜9および11〜30の少なくとも1つに提供される多型からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項4】
前記危険性の変化が、危険性の増加である、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記危険性の変化が、危険性の減少である、請求項1に記載の方法。
【請求項6】
前記核酸が、前記ヒト由来の生物学的サンプルからの核酸抽出物である、請求項1に記載の方法。
【請求項7】
前記生物学的サンプルが、血液、唾液または頬の細胞である、請求項6に記載の方法。
【請求項8】
前記試験工程の前に、前記生物学的サンプルからの前記核酸抽出物を調製する工程をさらに包含する、請求項6に記載の方法。
【請求項9】
前記調製工程の前に、前記生物学的サンプルを前記ヒトから得る工程をさらに包含する、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
前記試験工程が、核酸増幅を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項11】
前記核酸増幅が、ポリメラーゼ連鎖反応によって実施される、請求項10に記載の方法。
【請求項12】
前記多型の有無をVTの危険性の変化と相関させる工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項13】
前記相関工程が、コンピューターソフトウェアによって実施される、請求項12に記載の方法。
【請求項14】
前記試験が、配列決定、5’ヌクレアーゼ消化、分子ビーコンアッセイ、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、サイズ解析、一本鎖高次構造多型分析、または変性勾配ゲル電気泳動(DGGE)を使用して実施される、請求項1に記載の方法。
【請求項15】
前記試験が、対立遺伝子に特異的な方法を使用して実施される、請求項1のいずれか1つに記載の方法。
【請求項16】
前記対立遺伝子に特異的な方法が、対立遺伝子特異的プローブハイブリダイゼーション、対立遺伝子特異的プライマー伸長、または対立遺伝子特異的増幅である、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
表3に提供される対立遺伝子特異的プライマーを使用して実施される、請求項16に記載の方法。
【請求項18】
自動化された方法である、請求項1に記載の方法。
【請求項19】
前記VTが、再発性VTである、請求項1に記載の方法。
【請求項20】
前記多型が、表24に提供される多型からなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記VTが、肺塞栓症(PE)を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項22】
前記多型が、表25に提供される多型からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
【請求項23】
前記ヒトが、癌を有する、請求項1に記載の方法。
【請求項24】
前記多型が、表26に提供される多型からなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
ヒトにおいて静脈血栓症(VT)の危険性を低下させるための方法であって、有効量の治療剤を前記ヒトに投与する工程を包含し、前記ヒトが、配列番号602〜1587のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無に起因して、VTの危険性が増加していると同定されている方法。
【請求項26】
前記ヒト由来の核酸を、前記多型の有無について試験する工程を包含する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記治療剤が、抗凝固剤を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項28】
前記抗凝固剤が、ワルファリン(クマジン)、アセノクマロール、フェンプロクモン、およびフェニンジオンなどのクマリン(ビタミンKアンタゴニスト);ヘパリンおよび低分子量ヘパリンなどの誘導体物質;フォンダパリヌクス、イドラパリナックス、および第Xa因子の他の合成五糖阻害剤などの第Xa因子阻害剤;ならびにアルガトロバン、レピルジン、ビバリルジン、およびダビガトランなどのトロンビン阻害剤からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
前記治療剤が、抗血小板薬を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項30】
前記抗血小板薬が、アスピリンなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤ならびにクロピドグレル(Plavix)およびプラスグレル(Effient)などのADPレセプター阻害剤からなる群から選択される、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
静脈血栓症(VT)の危険性が増加しているヒトを同定する方法であって、前記ヒト由来の核酸サンプルを、第二の多型との連鎖不均衡である第一の多型の有無について試験する工程を包含し、前記第二の多型が、配列番号602〜1587のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体であり、前記第一の多型が、前記VTの危険性が増加しているヒトを同定する方法。
【請求項32】
前記連鎖不均衡が、r=1である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記第一の多型が、表4に記載される多型からなる群から選択される、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
前記第一の多型の有無をVTの危険性の増加と相関させる工程をさらに包含する、請求項31に記載の方法。
【請求項35】
前記相関工程が、コンピューターソフトウェアによって実施される、請求項34に記載の方法。
【請求項36】
a)治療剤の臨床試験への採用のために前記ヒトを選択する工程、および
b)臨床試験内の群に前記ヒトを割り当てる工程
の少なくとも1つをさらに包含する、請求項1に記載の方法。
【請求項37】
前記治療剤が、抗凝固剤または抗血小板薬である、請求項36に記載の方法。
【請求項38】
ヒトにおいて静脈血栓症(VT)の危険性が変化しているかどうかを決定するためのキットであって、少なくとも1つの容器および前記容器中に保管される少なくとも1つのポリヌクレオチド検出試薬を含み、前記ヌクレオチド検出試薬が、配列番号602〜1587のヌクレオチド配列のうちのいずれか1つの101位によって表される多型からなる群から選択される多型またはその相補体の有無を検出することができるキット。
【請求項39】
前記ポリヌクレオチド検出試薬が、前記多型の存在下では前記核酸に選択的にハイブリダイズし、前記多型の非存在下では前記核酸にハイブリダイズしない、請求項38に記載のキット。

【図1】
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【図2】
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【公表番号】特表2011−517935(P2011−517935A)
【公表日】平成23年6月23日(2011.6.23)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−550884(P2010−550884)
【出願日】平成21年3月13日(2009.3.13)
【国際出願番号】PCT/US2009/037069
【国際公開番号】WO2009/151691
【国際公開日】平成21年12月17日(2009.12.17)
【出願人】(508356065)セレラ コーポレーション (11)
【出願人】(510245371)レイデン ユニバーシティ メディカル センター (エルユーエムシー) アクティング オン ビハーフ オブ アカデミック ホスピタル レイデン (エーゼットエル) (1)
【Fターム(参考)】