非天然アミノ酸およびそれらのニューロテンシンアナログ
本発明は、非天然デスアミノアミノ酸化合物、作成方法、およびそれらのＮ末端部分としてこれらの化合物を含有するペプチドに関する。好ましい一例は、Ｎ末端がαデスアミノＮ，Ｎジメチルホモリシン残基であるニューロテンシン（８−１３）である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶよりなる群から選択される式で表される非天然のデスアミノアルキルアミノ酸化物：
（ａ）式Ｉは
【化１】
であり、かつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
ｍは０若しくは１の整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ、また、但し、ｍが０若しくは１でありかつｎが０ないし５である場合に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全部Ｈではなく；
そして、ＣαはＲ若しくはＳいずれかの立体化学を有する炭素原子であり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｂ）式ＩＩは
【化２】
でありかつ、式中、
ｎは０から６までの整数であり；
破線ａが存在しない場合、ＸおよびＹは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
破線ａが存在する場合、Ｘ−Ｙは（ＣＨ２）Ｚであり、式中Ｚは１−８からの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ４は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、そして；
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｃ）式ＩＩＩは
【化３】
でありかつ、式中、
ｎは０から５までの整数であり；
Ｘ−Ｙは（ＣＨ２）Ｚであり、式中ｚは０から６までの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり；そして
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｄ）式ＩＶは、
【化４】
でありかつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ；そして
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
さらに、
（ｅ）式Ｖは：
【化５】
でありかつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
Ｒは、Ｈ、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝状鎖アルキル基、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基のような有機置換基であり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せである。
【請求項２】
化合物が式Ｖの構造を有する場合にはＣαの立体化学がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素若しくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）化合物が式Ｉのものである場合にはｎが２から５までの整数であり；（ｂ）化合物が式ＩＩ若しくはＩＩＩのものである場合には、ｎが２から５までの整数であり、かつ、Ｚが２から４までの整数であり；そして（ｃ）化合物が式ＩＶのものである場合には、ｎが２から４までの整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
側鎖アミノ基、側鎖カルボキシル基、若しくは側鎖アミノ基およびカルボキシル基双方が、アミノ基、カルボキシル基若しくは双方の基の望ましくない反応を予防しかつ他の基の切断もまた引き起こさない化学的方法により除去可能であるそれぞれの保護基により保護されている、請求項１、２、３若しくは４に記載の化合物。
【請求項６】
保護基が、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｐｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）、ＮＯ２（ニトロ）、Ｐｍｃ（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）、Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）若しくはＴｏｓ（トシル）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の非天然アミノ酸化合物を含んでなる半合成ペプチド。
【請求項８】
非天然アミノ酸化合物が半合成ペプチドのＮ末端部分である、請求項７に記載の半合成ペプチド。
【請求項９】
半合成ペプチドが、（ｉ）ニューロテンシン（８−１３）、（ｉｉ）転写因子、（ｉｉｉ）細胞受容体のリガンド、（ｉｖ）ホルモン、（ｖ）細胞外結合ペプチド、（ｖｉ）オフェンケフリン（ｏｆｅｎｋｅｐｈｌｉｎ）、（ｖｉｉ）ＬＨＲＨ若しくはそのアナログ、（ｖｉｉｉ）ニューロペプチド、（ｉｘ）グリコインクレチン、（ｘ）インテグリン若しくはそのアナログ、（ｘｉ）グルカゴン、（ｘｉｉ）グルカゴン様ペプチド、（ｘｉｉｉ）抗血栓ペプチド、（ｘｉｖ）サイトカイン、（ｘｖ）インターロイキン、（ｘｖｉ）トランスフェリン、（ｘｖｉｉ）インターフェロン、（ｘｖｉｉｉ）エンドセリン、（ｘｉｘ）ナトリウム利尿ホルモン、（ｘｘ）細胞外キナーゼリガンド、（ｘｘｉ）アンジオテンシン酵素阻害剤、（ｘｘｉｉ）ペプチド性抗ウイルス化合物、（ｘｘｉｉｉ）トロンビン、（ｘｘｉｖ）サブスタンスＰ、（ｘｘｖ）サブスタンスＧ、（ｘｘｖｉ）ソマトトロピン、（ｘｘｖｉｉ）ソマトスタチン、（ｘｘｖｉｉｉ）ＧｎＲＨ若しくはそのアナログ、（ｘｘｉｘ）セクレチン、（ｘｘｘ）ブラジキニン、（ｘｘｘｉ）バソプレッシン若しくはそのアナログ、（ｘｘｘｉｉ）インスリン若しくはそのアナログ、（ｘｘｘｉｉｉ）プロインスリン、または（ｘｘｘｉｖ）成長因子の半合成ペプチドである、請求項８に記載の半合成ペプチド。
【請求項１０】
ＡＢＳ２０５、ＡＢＳ２０７、ＡＢＳ２０８、ＡＢＳ２１０、ＡＢＳ２１１、ＡＢＳ２１２、ＡＢＳ２２０、ＡＢＳ２２５、ＡＢＳ２２６、ＡＢＳ２２７、ＡＢＳ２２８、ＡＢＳ２３０、ＡＢＳ２３２、ＡＢＳ２３４若しくはＡＢＳ２３９である、請求項９に記載の半合成ペプチド。
【請求項１１】
半合成ペプチドが、該半合成ペプチドと同一のアミノ酸配列を有するがしかしそのＮ末端部分として置換された非天然アミノ酸化合物を有しないペプチドと比較した場合に、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで延長された半減期を有する、請求項７、８、９若しくは１０に記載の半合成ペプチド。
【請求項１２】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
ペプチドが単位投薬形態物にある、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
化粧品用基剤製剤、および（ａ）請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載のデスアミノアルキルアミノ酸化合物；または（ｂ）請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドを含んでなる化粧品用製剤。
【請求項１５】
化粧品用基剤製剤が水性若しくは油性基剤である、請求項１４に記載の化粧品用製剤。
【請求項１６】
医学的治療での使用のための、請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の化合物、または請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド。
【請求項１７】
哺乳動物における精神病、疼痛、癌、肥満、糖尿病若しくは覚醒剤濫用を処置するのに有用な医薬品の製造のための、請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の化合物または請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドの使用。
【請求項１８】
精神病が統合失調症である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
患者の体温を低下させるように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、患者の体温の低下方法。
【請求項２０】
癌を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、癌の処置方法。
【請求項２１】
疼痛を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、疼痛の処置方法。
【請求項２２】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
精神病を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、精神病を伴う患者の処置方法。。
【請求項２４】
肥満を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、肥満の処置方法。
【請求項２５】
ａ）既知のアミノ酸配列を有する第一のペプチドの生物学的活性を測定する段階（該第一のペプチドは非天然アミノ酸化合物を有さず）；および
ｂ）請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドの同一の生物学的活性を測定する段階（該半合成ペプチドは第一のペプチドと同一のアミノ酸配列を有するか、若しくは第一のペプチドの切断型バージョンである）
を含んでなる、非天然アミノ酸化合物を含有するペプチドの活性についてのスクリーニング方法。
【請求項２６】
生物学的活性が、選択性、ポトーシス（ｐｏｐｔｏｓｉｓ）、アポトーシス、細胞シグナリング、リガンド結合、転写、翻訳、代謝、細胞成長、細胞分化、恒常性、半減期、溶解性、輸送若しくは安定性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
生物学的活性が、生物学的障壁を通過する半合成ペプチドの能力の直接若しくは間接的評価を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを患者に投与することを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き第一のペプチドと同一の配列を有するか、若しくは非天然アミノ酸化合物を除き第一のペプチドの切断型バージョンである、既知の第一のペプチドの患者への投与により影響を及ぼされる疾患を伴う患者の処置方法。
【請求項２９】
疾患が脳の疾患であるか、若しくは既知の第一のペプチドが身体障壁を横断する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを既知のペプチドの代わりに用いることを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き、既知のペプチドと同一の配列を有するか若しくは既知のペプチドの切断型バージョンである、生物学的障壁を横断する既知のペプチドの能力の増大、既知のペプチドの選択性の増大、若しくはペプチダーゼによる消化に対する既知のペプチドの抵抗性の増大方法。
【請求項３１】
障壁が、血液脳関門、細胞膜、腸上皮、皮膚若しくは血液眼を含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
障壁が血液脳関門である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを既知のペプチドの代わりに用いることを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き、第一のペプチドと同一の配列を有するか若しくは第一のペプチドの切断型バージョンである、ｉｎ ｖｉｖｏで延長された半減期をもつ半合成ペプチドの製造方法。
【請求項１】
下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ若しくはＩＶよりなる群から選択される式で表される非天然のデスアミノアルキルアミノ酸化物：
（ａ）式Ｉは
【化１】
であり、かつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
ｍは０若しくは１の整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ、また、但し、ｍが０若しくは１でありかつｎが０ないし５である場合に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が全部Ｈではなく；
そして、ＣαはＲ若しくはＳいずれかの立体化学を有する炭素原子であり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｂ）式ＩＩは
【化２】
でありかつ、式中、
ｎは０から６までの整数であり；
破線ａが存在しない場合、ＸおよびＹは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニルであり；
破線ａが存在する場合、Ｘ−Ｙは（ＣＨ２）Ｚであり、式中Ｚは１−８からの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ４は、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、そして；
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｃ）式ＩＩＩは
【化３】
でありかつ、式中、
ｎは０から５までの整数であり；
Ｘ−Ｙは（ＣＨ２）Ｚであり、式中ｚは０から６までの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり；そして
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
（ｄ）式ＩＶは、
【化４】
でありかつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
ＲはＨであり；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ；そして
Ｃαは炭素原子でありかつＣαの立体化学はＲ若しくはＳいずれかであり；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せであり；
さらに、
（ｅ）式Ｖは：
【化５】
でありかつ、式中
ｎは０から５までの整数であり；
Ｒは、Ｈ、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖若しくは分枝状鎖アルキル基、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基のような有機置換基であり；そして
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、あるいは、Ｃ１−Ｃ６の低級分枝状若しくは直鎖アルキル、アルケニル若しくはアルキニル、あるいはＣ６−Ｃ１８の芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換芳香族基、あるいは、Ｃ４−Ｃ１８ならびにいずれかの組合せの酸素、イオウおよび窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子のヘテロ芳香族基、またはいずれかの組合せのハロゲン、アルキルオキシ、カルボキシ、アミド若しくはアルキルから選択される１若しくは２個の置換基をもつ対応する置換ヘテロ芳香族基であり、かつ、但し、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４の最大２個が、芳香族、置換芳香族、ヘテロ芳香族若しくは置換ヘテロ芳香族基であるように選択されることができ；
あるいは、そのカルボン酸基のエステル、アミド、アルキルアミドまたは金属陽イオン若しくはアンモニウム塩、あるいはそのアミン基の有機若しくは無機酸塩、あるいはそれらのいずれかの組合せである。
【請求項２】
化合物が式Ｖの構造を有する場合にはＣαの立体化学がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素若しくはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（ａ）化合物が式Ｉのものである場合にはｎが２から５までの整数であり；（ｂ）化合物が式ＩＩ若しくはＩＩＩのものである場合には、ｎが２から５までの整数であり、かつ、Ｚが２から４までの整数であり；そして（ｃ）化合物が式ＩＶのものである場合には、ｎが２から４までの整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
側鎖アミノ基、側鎖カルボキシル基、若しくは側鎖アミノ基およびカルボキシル基双方が、アミノ基、カルボキシル基若しくは双方の基の望ましくない反応を予防しかつ他の基の切断もまた引き起こさない化学的方法により除去可能であるそれぞれの保護基により保護されている、請求項１、２、３若しくは４に記載の化合物。
【請求項６】
保護基が、ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメトキシカルボニル）、Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）、ＣＢＺ（ベンジルオキシカルボニル）、Ｐｂｆ（２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル）、ＮＯ２（ニトロ）、Ｐｍｃ（２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル）、Ｍｔｒ（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）若しくはＴｏｓ（トシル）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の非天然アミノ酸化合物を含んでなる半合成ペプチド。
【請求項８】
非天然アミノ酸化合物が半合成ペプチドのＮ末端部分である、請求項７に記載の半合成ペプチド。
【請求項９】
半合成ペプチドが、（ｉ）ニューロテンシン（８−１３）、（ｉｉ）転写因子、（ｉｉｉ）細胞受容体のリガンド、（ｉｖ）ホルモン、（ｖ）細胞外結合ペプチド、（ｖｉ）オフェンケフリン（ｏｆｅｎｋｅｐｈｌｉｎ）、（ｖｉｉ）ＬＨＲＨ若しくはそのアナログ、（ｖｉｉｉ）ニューロペプチド、（ｉｘ）グリコインクレチン、（ｘ）インテグリン若しくはそのアナログ、（ｘｉ）グルカゴン、（ｘｉｉ）グルカゴン様ペプチド、（ｘｉｉｉ）抗血栓ペプチド、（ｘｉｖ）サイトカイン、（ｘｖ）インターロイキン、（ｘｖｉ）トランスフェリン、（ｘｖｉｉ）インターフェロン、（ｘｖｉｉｉ）エンドセリン、（ｘｉｘ）ナトリウム利尿ホルモン、（ｘｘ）細胞外キナーゼリガンド、（ｘｘｉ）アンジオテンシン酵素阻害剤、（ｘｘｉｉ）ペプチド性抗ウイルス化合物、（ｘｘｉｉｉ）トロンビン、（ｘｘｉｖ）サブスタンスＰ、（ｘｘｖ）サブスタンスＧ、（ｘｘｖｉ）ソマトトロピン、（ｘｘｖｉｉ）ソマトスタチン、（ｘｘｖｉｉｉ）ＧｎＲＨ若しくはそのアナログ、（ｘｘｉｘ）セクレチン、（ｘｘｘ）ブラジキニン、（ｘｘｘｉ）バソプレッシン若しくはそのアナログ、（ｘｘｘｉｉ）インスリン若しくはそのアナログ、（ｘｘｘｉｉｉ）プロインスリン、または（ｘｘｘｉｖ）成長因子の半合成ペプチドである、請求項８に記載の半合成ペプチド。
【請求項１０】
ＡＢＳ２０５、ＡＢＳ２０７、ＡＢＳ２０８、ＡＢＳ２１０、ＡＢＳ２１１、ＡＢＳ２１２、ＡＢＳ２２０、ＡＢＳ２２５、ＡＢＳ２２６、ＡＢＳ２２７、ＡＢＳ２２８、ＡＢＳ２３０、ＡＢＳ２３２、ＡＢＳ２３４若しくはＡＢＳ２３９である、請求項９に記載の半合成ペプチド。
【請求項１１】
半合成ペプチドが、該半合成ペプチドと同一のアミノ酸配列を有するがしかしそのＮ末端部分として置換された非天然アミノ酸化合物を有しないペプチドと比較した場合に、ｉｎ ｖｉｖｏおよび／若しくはｉｎ ｖｉｔｒｏで延長された半減期を有する、請求項７、８、９若しくは１０に記載の半合成ペプチド。
【請求項１２】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドおよび製薬学的担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
ペプチドが単位投薬形態物にある、請求項２１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
化粧品用基剤製剤、および（ａ）請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載のデスアミノアルキルアミノ酸化合物；または（ｂ）請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドを含んでなる化粧品用製剤。
【請求項１５】
化粧品用基剤製剤が水性若しくは油性基剤である、請求項１４に記載の化粧品用製剤。
【請求項１６】
医学的治療での使用のための、請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の化合物、または請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド。
【請求項１７】
哺乳動物における精神病、疼痛、癌、肥満、糖尿病若しくは覚醒剤濫用を処置するのに有用な医薬品の製造のための、請求項１、２、３、４、５若しくは６に記載の化合物または請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチドの使用。
【請求項１８】
精神病が統合失調症である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
患者の体温を低下させるように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、患者の体温の低下方法。
【請求項２０】
癌を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、癌の処置方法。
【請求項２１】
疼痛を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、疼痛の処置方法。
【請求項２２】
疼痛が神経因性疼痛である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
精神病を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、精神病を伴う患者の処置方法。。
【請求項２４】
肥満を処置するように、（ａ）有効量の請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載のペプチド、または（ｂ）有効量の請求項１２若しくは１３に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、肥満の処置方法。
【請求項２５】
ａ）既知のアミノ酸配列を有する第一のペプチドの生物学的活性を測定する段階（該第一のペプチドは非天然アミノ酸化合物を有さず）；および
ｂ）請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドの同一の生物学的活性を測定する段階（該半合成ペプチドは第一のペプチドと同一のアミノ酸配列を有するか、若しくは第一のペプチドの切断型バージョンである）
を含んでなる、非天然アミノ酸化合物を含有するペプチドの活性についてのスクリーニング方法。
【請求項２６】
生物学的活性が、選択性、ポトーシス（ｐｏｐｔｏｓｉｓ）、アポトーシス、細胞シグナリング、リガンド結合、転写、翻訳、代謝、細胞成長、細胞分化、恒常性、半減期、溶解性、輸送若しくは安定性である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
生物学的活性が、生物学的障壁を通過する半合成ペプチドの能力の直接若しくは間接的評価を包含する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを患者に投与することを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き第一のペプチドと同一の配列を有するか、若しくは非天然アミノ酸化合物を除き第一のペプチドの切断型バージョンである、既知の第一のペプチドの患者への投与により影響を及ぼされる疾患を伴う患者の処置方法。
【請求項２９】
疾患が脳の疾患であるか、若しくは既知の第一のペプチドが身体障壁を横断する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを既知のペプチドの代わりに用いることを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き、既知のペプチドと同一の配列を有するか若しくは既知のペプチドの切断型バージョンである、生物学的障壁を横断する既知のペプチドの能力の増大、既知のペプチドの選択性の増大、若しくはペプチダーゼによる消化に対する既知のペプチドの抵抗性の増大方法。
【請求項３１】
障壁が、血液脳関門、細胞膜、腸上皮、皮膚若しくは血液眼を含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
障壁が血液脳関門である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項７、８、９、１０若しくは１１に記載の半合成ペプチドを既知のペプチドの代わりに用いることを含んでなり、該半合成ペプチドは、非天然アミノ酸化合物を除き、第一のペプチドと同一の配列を有するか若しくは第一のペプチドの切断型バージョンである、ｉｎ ｖｉｖｏで延長された半減期をもつ半合成ペプチドの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【公表番号】特表２００９−５１９９４５（Ｐ２００９−５１９９４５Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４５８３６（Ｐ２００８−５４５８３６）
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７８６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０６７２
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０８１７８２８３）アルゴリン・バイオサイエンス・インコーポレーテツド (1)
【出願人】（５０８１７８２９４）メデイカル・ユニバーシテイ・オブ・サウスカロライナ (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１５日（２００６．１２．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４７８６０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７０６７２
【国際公開日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【出願人】（５０８１７８２８３）アルゴリン・バイオサイエンス・インコーポレーテツド (1)
【出願人】（５０８１７８２９４）メデイカル・ユニバーシテイ・オブ・サウスカロライナ (1)
【Ｆターム（参考）】
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