説明

非天然アミノ酸およびポリペプチドを含んでいる組成物、それらに関する方法、ならびに、それらの使用

本明細書には、非天然アミノ酸および非天然アミノ酸を少なくとも1つ含むポリペプチド、ならびに当該非天然アミノ酸およびポリペプチドを作製する方法が開示されている。上記非天然アミノ酸は、それ自体またはポリペプチドの一部であるとき、機能性基として可能な多様なものを含むことができるが、通常は少なくとも1つの芳香族アミン基を有することができる。また、本明細書には、さらに翻訳後修飾された非天然アミノ酸ポリペプチド、上記修飾をするための方法、ならびに上記ポリペプチドを精製する方法も開示されている。通常、修飾型非天然アミノ酸ポリペプチドは、少なくとも1つのアルキル化アミン基を含んでいる。さらに、上記非天然アミノ酸ポリペプチドおよび修飾型非天然ポリペプチドを使用する方法(治療的使用、診断的使用、および他の生物工学的使用など)が開示されている。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】

から成る群から選択される化合物またはその塩
(Rのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
Mは、Hまたは−CHであるか、またはM−N−C(R)部分は、4員環から7員環の構造を形成してもよく;
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、RはL−Xであるか(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R’のそれぞれは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである)。
【請求項2】
上記RがHであり、RがOHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
上記Rがハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
上記RおよびRの両方が、ポリペプチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
上記Xが、ペプチド、タンパク質、酵素、抗体、薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子、およびミセルから成る群から選択される生物活性剤である、請求項1に記載の化合物。
【請求項6】
上記Xが、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心・血管作動薬、抗不安剤、ホルモン、成長因子、およびステロイド剤から成る群から選択される薬物である、請求項5に記載の化合物。
【請求項7】
上記Xが、ホースラディッシュパーオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼから成る群から選択される酵素である、請求項5に記載の化合物。
【請求項8】
上記Xが、蛍光部分、燐光部分、化学発光部分、キレート部分、電子密度の高い部分、磁性部分、挿入部分、放射性部分、発色部分、およびエネルギー伝達部分から成る群から選択される検出可能な標識である、請求項1に記載の化合物。
【請求項9】
上記Xが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または置換アラルキルを含んでいるポリマーである、請求項1に記載の化合物。
【請求項10】
上記ポリマーが、ポリアルキレンオキシドまたは置換ポリアルキレンオキシドを含んでいる、請求項9に記載の化合物。
【請求項11】
上記ポリマーが、−[(アルキレンまたは置換アルキレン)−O−(ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル)](xは20−10,000である)を含んでいる、請求項9に記載の化合物。
【請求項12】
上記ポリマーが、約2から約40kDaまでの範囲の分子量を有するm−PEGである、請求項9に記載の化合物。
【請求項13】
【化2】

(Xはハロゲンである)
の群から選択される請求項1に記載の化合物を少なくとも1つ含んでいるポリペプチド、またはその塩。
【請求項14】
【化3】

の群から選択される請求項1に記載の化合物を少なくとも1つ含んでいるポリペプチド、またはその塩。
【請求項15】
【化4】

(Xはハロゲンである)
の群から選択される請求項1に記載の化合物を少なくとも1つ含んでいるポリペプチド、またはその塩。
【請求項16】
【化5】

の構造を有する化合物、またはその塩
(Rのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
およびRのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、またはRとRともしくは2つのRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
Mは、Hまたは−CHであり;
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、RはL−Xであるか(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
または、2つのR基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するか;
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
がHであるときRはOHではないか、またはRがOHであるときRはHではなく;
Gはアミン保護基である)。
【請求項17】
上記アミン保護基が、
【化6】

から成る群から選択される、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
上記RおよびRの両方が、ポリペプチドである、請求項16に記載の化合物。
【請求項19】
【化7】

の構造を有する化合物、またはその塩
(Lは、任意であり、存在するときは、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級シクロアルキレン、置換低級シクロアルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、アルキニレン、低級ヘテロアルキレン、置換ヘテロアルキレン、低級へテロシクロアルキレン、置換低級へテロシクロアルキレン、アリーレン、置換アリーレン、ヘテロアリーレン、置換ヘテロアリーレン、アルカリレン、置換アルカリレン、アラルキレン、または置換アラルキレンであり;
Qは、任意であり、存在するときには、低級アルキレン、置換低級アルキレン、低級アルケニレン、置換低級アルケニレン、低級ヘテロアルキレン、置換低級ヘテロアルキレン、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、(kは、1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CON(R’’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−から成る群から選択されるリンカーであり、R’のそれぞれは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
およびRのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、またはRとRともしくは2つのR基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
は、保護されたアルデヒド、またはマスクされたアルデヒドであり、
保護基は、特に限定されないが、
【化8】

(Xのそれぞれは、独立して、−O−、−S−、−N(H)−、−N(R)−、−N(Ac)−、および−N(OMe)−から成る群から選択され、;Xは、−OR、−OAc、−SR、−N(R)、−N(R)(Ac)、−N(R)(OMe)、またはNであり、R’およびRのそれぞれは、独立して、H、アルキル、または置換アルキルである)を含んでいる)。
【請求項20】
上記XがOである、請求項19に記載の化合物。
【請求項21】
上記RおよびRの両方が、ポリペプチドである、請求項19に記載の化合物。
【請求項22】
【化9】

の群から選択される請求項19に記載の化合物を少なくとも1つ含んでいるポリペプチド。
【請求項23】
【化10】

から成る群から選択される非天然アミノ酸を少なくとも1つ含んでいる化合物を作製する方法であって、
上記化合物は、少なくとも1つのアルデヒド部分を含んでいる反応物質を少なくとも1つ用いて、少なくとも1つの非天然アミノ酸における芳香族アミノ部分を還元的アルキル化することによって形成され、
のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
Mは、Hまたは−CHであるか、またはM−N−C(R)部分は、4員環から7員環の構造を形成してもよく;
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、RはL−Xであるか(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R’のそれぞれは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルである、方法。
【請求項24】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のRおよびRが、それぞれHおよびOHである、請求項23に記載の方法。
【請求項25】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のRが、ハロゲンである、請求項23に記載の方法。
【請求項26】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のRおよびRが、ポリペプチドである、請求項23に記載の方法。
【請求項27】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のXが、ペプチド、タンパク質、酵素、抗体、薬物、色素、脂質、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、細胞、ウイルス、リポソーム、微粒子、およびミセルから成る群から選択される生物活性剤である、請求項23に記載の方法。
【請求項28】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のXが、抗生物質、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、心・血管作動薬、抗不安剤、ホルモン、成長因子、およびステロイド剤から成る群から選択される薬物である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のXが、ホースラディッシュパーオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、およびグルコースオキシダーゼから成る群から選択される酵素である、請求項27に記載の方法。
【請求項30】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸のXが、蛍光部分、燐光部分、化学発光部分、キレート部分、電子密度の高い部分、磁性部分、挿入部分、放射性部分、発色部分、およびエネルギー伝達部分から成る群から選択される検出可能な標識である、請求項23に記載の方法。
【請求項31】
上記非天然アミノ酸のXが、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、または置換アラルキルを含んでいるポリマーである、請求項23に記載の方法。
【請求項32】
上記ポリマーが、ポリアルキレンオキシドまたは置換ポリアルキレンオキシドを含んでいる、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
上記ポリマーが、−[(アルキレンまたは置換アルキレン)−O−(ハロゲン、アルキルまたは置換アルキル)](xは20−10,000である)を含んでいる、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
上記ポリマーが、約2から約40kDaまでの範囲の分子量を有するm−PEGである、請求項31に記載の方法。
【請求項35】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、
【化11】

の群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項36】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、
【化12】

の群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項37】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、
【化13】

の群から選択される、請求項23に記載の方法。
【請求項38】
【化14】

から成る群から選択される非天然アミノ酸を少なくとも1つ含んでいるポリペプチドを作製する方法であって、
上記ポリペプチドは、少なくとも1つのアルデヒド部分を含んでいる反応物質を少なくとも1つ用いて、少なくとも1つの非天然アミノ酸における芳香族アミノ部分を還元的アルキル化することによって形成され、
のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
およびRのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、もしくは置換低級アルキルであるか、またはRとRともしくは2つのR基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
Mは−CHであり;
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、RはL−Xであるか(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
または、2つのR基は、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成するか;
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
がHであるときRはOHではないか、またはRがOHであるときRはHではなく;
Gはアミン保護基である、方法。
【請求項39】
上記アミン保護基が、
【化15】

から成る群から選択される、請求項38に記載の方法。
【請求項40】
上記RおよびRの両方が、ポリペプチドである、請求項38に記載の方法。
【請求項41】
少なくとも1つの上記アルデヒド部分が、
【化16】

に対応する構造を有する、請求項23および38に記載の方法
(Rは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、Rは、L−Xである(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである)。
【請求項42】
治療的有効量のポリペプチドを投与する工程を含み、
上記ポリペプチドは、
【化17】

から成る群から選択される非天然アミノ酸を少なくとも1つ含んでいる、疾患、病気または疾病を治療するための方法
(Rのそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
Mは、Hまたは−CHであるか、またはM−N−C(R)部分は、4員環から7員環の構造を形成してもよく;
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアルコキシ、置換アルキルアルコキシ、ポリアルキレンオキシド、置換ポリアルキレンオキシド、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、−C(O)R’’、−C(O)OR’’、−C(O)N(R’’)、−C(O)NHCH(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−N(R’’)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−N(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルケニレンもしくは置換アルケニレン)−(アリールもしくは置換アリール)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−ON(R’’)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)SR’’、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−(アリールもしくは置換アリール)であるか(R’’のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、アルカリル、置換アルカリル、アラルキル、置換アラルキル、または−C(O)OR’である);
または、RはL−Xであるか(Xは、標識;色素;ポリマー;水溶性ポリマー;ポリエチレングリコールの誘導体;光架橋剤;細胞毒性化合物;薬物;親和性標識;光親和性標識;反応性化合物;樹脂;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;抗体もしくは抗体断片;金属キレート剤;共同因子;脂肪酸;炭水化物;ポリヌクレオチド;DNA;RNA;アンチセンスポリヌクレオチド;サッカライド、水溶性デンドリマー、シクロデキストリン、生体材料;ナノ粒子;スピン標識;蛍光団、金属含有部分;放射性部分;新規官能基;他の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用する基;光ケージド部分;化学線により励起可能な部分;リガンド;光異性化可能な部分;ビオチン;ビオチンの類似体;重原子を組み込んでいる部分;化学的に切断可能な基;光切断可能な基;伸長した側鎖;炭素連結した糖;酸化還元活性化剤;アミノチオ酸;毒性部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;電子密度の高い基;磁性基;挿入基;発色団;エネルギー伝達剤;生物活性剤;検出可能な標識;低分子;阻害性リボ核酸;放射性ヌクレオチド;中性子捕獲剤;ビオチンの誘導体;量子ドット;ナノ伝達物質;放射性伝達物質;抗体酵素、活性錯体活性化剤、ウイルス、アジュバント、アグリカン、アレルゲン、アンギオスタチン、抗ホルモン、酸化防止剤、アプタマー、ガイドRNA、サポニン、シャトルベクター、ミモトープ、巨大分子、受容体、逆ミセル、およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R’のそれぞれは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
がHであるときRはOHではないか、またはRがOHであるときRはHではない)。
【請求項43】
治療的有効量の上記ポリペプチドと一緒に薬学的に許容可能な担体を投与する工程をさらに含んでいる、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
上記RおよびRの両方が、ポリペプチドである、請求項42に記載の方法。
【請求項45】
上記Xが水溶性ポリマーである、請求項42に記載の方法。
【請求項46】
上記Xがポリエチレングリコールの誘導体である、請求項42に記載の方法。
【請求項47】
上記Xが細胞毒性化合物である、請求項42に記載の方法。
【請求項48】
上記Xが薬物である、請求項42に記載の方法。
【請求項49】
上記Xが第2ポリペプチドである、請求項42に記載の方法。
【請求項50】
上記第2ポリペプチドが、非天然アミノ酸ポリペプチドを含んでいるペプチドである、請求項49に記載の方法。
【請求項51】
上記ポリペプチドが、アルファ−1 抗トリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、抗体断片、アポリポタンパク質、アポタンパク質、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球化学誘引物質タンパク質−1、単球化学誘引物質タンパク質−2、単球化学誘引物質タンパク質−3、単球炎症性タンパク質−1 アルファ、単球炎症性タンパク質−i ベータ、ランテス(RANTES)、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子 5a、補体阻害剤、補体受容体 1、サイトカイン、上皮好中球活性化ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、赤血球生成促進因子(EPO)、剥離性トキシン、ファクター IX、ファクター VII、ファクター VIII、ファクター X、繊維芽細胞成長因子(FGF)、フィブリノゲン、フィブロネクチン、4−ヘリカルバンドルタンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、ゴナドトロピン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞成長因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1 受容体、LFA−1、LFA−1 受容体、インシュリン、インシュリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ニュールチュリン、好中球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン、プロテインA、プロテインG、pth、発熱性外毒素 A、発熱性外毒素 B、発熱性外毒素 C、pyy、レラキシン、レニン、SCF、生合成性低分子タンパク質、可溶性補体受容体 I、可溶性I−CAM 1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌性エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群トキシン、チモシンアルファ 1、組織プラスミノゲン活性化因子、腫瘍成長因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4 タンパク質、VCAM−1 タンパク質、血管内皮成長因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、およびコルチコステロンから成る群から選択される治療タンパク質と相同なタンパク質である、請求項42に記載の方法。
【請求項52】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、上記ポリペプチド内の特定部位に組み込まれる、請求項42に記載の方法。
【請求項53】
上記非天然アミノ酸が、翻訳系を用いて組み込まれる、請求項42に記載の方法。
【請求項54】
上記非天然アミノ酸が、翻訳系および翻訳後修飾系を用いて、上記ポリペプチドに組み込まれる、請求項42に記載の方法。
【請求項55】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドが、少なくとも1ヶ月間安定である、請求項42に記載の方法。
【請求項56】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸を含んでいるポリペプチドが、少なくとも2週間安定である、請求項42に記載の方法。
【請求項57】
患者中に存在するポリペプチドを検出する方法であって、
上記方法は、
【化18】

から成る群から選択される非天然アミノ酸を少なくとも1つ含んでいる、有効量の相同な非天然アミノ酸ポリペプチドを投与する工程と、
標識;色素;親和性標識;光親和性標識;スピン標識;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;蛍光団;放射性部分;重原子を組み込んでいる部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;ビオチン;ビオチンの類似体;電子密度の高い基;磁性基;発色団;エネルギー伝達剤;検出可能な標識;放射性伝達物質;およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択される、ポリペプチドにおける指標を検出する工程とを含んでおり、
のそれぞれは、独立して、H、ハロゲン、アルキル、−NO、−CN、置換アルキル、−N(R’)、−C(O)R’、−C(O)N(R’)、−OR’および−S(O)R’から成る群から選択され(kは1、2または3である);
Mは、Hまたは−CHであるか、またはM−N−C(R)部分は、4員環から7員環の構造を形成してもよく;
は、H、アミノ保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
は、OH、エステル保護基、樹脂、アミノ酸、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドであり;
はL−Xであるか(Xは、標識;色素;親和性標識;光親和性標識;スピン標識;第2のタンパク質もしくはポリペプチドもしくはポリペプチド類似体;蛍光団;放射性部分;重原子を組み込んでいる部分;同位体標識されている部分;生物物理学的なプローブ;燐光性の基;化学発光性の基;ビオチン;ビオチンの類似体;電子密度の高い基;磁性基;発色団;エネルギー伝達剤;検出可能な標識;放射性伝達物質;およびこれらのあらゆる組み合わせから成る群から選択され、Lは、任意であり、存在するときは、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、−O−、−O−(アルキレンもしくは置換アルキレン)、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−、−C(O)−、−C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)−、−C(O)N(R’)−、−C(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)N(R’)、−OC(O)N(R’)−、−OC(O)N(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−OC(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)−、−NR’C(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−NR’C(O)−、−S−、−S−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−S(O)−(kは1、2または3である)、−S(O)(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−C(S)−、−C(S)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−CSN(R’)−、−CSN(R’)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)CO−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−N(R’)C(O)O−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−O−N=CR’−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−C(O)NR’−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S(O)−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−、−(アルキレンもしくは置換アルキレン)−S−S−、−S(O)N(R’)−、−N(R’)C(O)N(R’)−、−N(R’)C(S)N(R’)−、−N(R’)S(O)N(R’)−、−N(R’)−N=、−C(R’)=N−、−C(R’)=N−N(R’)−、−C(R’)=N−N=、−C(R’)−N=N−、および−C(R’)−N(R’)−N(R’)−から成る群から選択されるリンカーである);
あるいは、RおよびあらゆるRは、任意にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し;
R’のそれぞれは、独立して、H、アルキルまたは置換アルキルであり;
がHであるときRはOHではないか、またはRがOHであるときRはHではない、方法。
【請求項58】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、上記ポリペプチド内の特定部位に組み込まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項59】
上記非天然アミノ酸が、翻訳系を用いて組み込まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項60】
上記非天然アミノ酸が、翻訳系および翻訳後修飾系を用いて、上記ポリペプチドに組み込まれる、請求項57に記載の方法。
【請求項61】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、水溶液において少なくとも1ヶ月間安定である、請求項57に記載の方法。
【請求項62】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、少なくとも2週間安定である、請求項57に記載の方法。
【請求項63】
少なくとも1つの上記非天然アミノ酸が、少なくとも5日間安定である、請求項57に記載の方法。
【請求項64】
上記ポリペプチドが、アルファ−1 抗トリプシン、アンギオスタチン、抗溶血性因子、抗体、アポリポタンパク質、アポタンパク質、心房性ナトリウム利尿因子、心房性ナトリウム利尿ポリペプチド、心房性ペプチド、C−X−Cケモカイン、T39765、NAP−2、ENA−78、gro−a、gro−b、gro−c、IP−10、GCP−2、NAP−4、SDF−1、PF4、MIG、カルシトニン、c−kitリガンド、サイトカイン、CCケモカイン、単球化学誘引物質タンパク質−1、単球化学誘引物質タンパク質−2、単球化学誘引物質タンパク質−3、単球炎症性タンパク質−1 アルファ、単球炎症性タンパク質−i ベータ、ランテス(RANTES)、1309、R83915、R91733、HCC1、T58847、D31065、T64262、CD40、CD40リガンド、c−kitリガンド、コラーゲン、コロニー刺激因子(CSF)、補体因子 5a、補体阻害剤、補体受容体 1、サイトカイン、上皮好中球活性化ペプチド−78、MIP−16、MCP−1、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化ペプチド、赤血球生成促進因子(EPO)、剥離性トキシン、ファクター IX、ファクター VII、ファクター VIII、ファクター X、繊維芽細胞成長因子(FGF)、フィブリノゲン、フィブロネクチン、4−ヘリカルバンドルタンパク質、G−CSF、glp−1、GM−CSF、グルコセレブロシダーゼ、ゴナドトロピン、成長因子、成長因子受容体、grf、ヘッジホッグタンパク質、ヘモグロビン、肝細胞成長因子(hGF)、ヒルジン、ヒト成長ホルモン(hGH)、ヒト血清アルブミン、ICAM−1、ICAM−1 受容体、LFA−1、LFA−1 受容体、インシュリン、インシュリン様成長因子(IGF)、IGF−I、IGF−II、インターフェロン(IFN)、IFN−アルファ、IFN−ベータ、IFN−ガンマ、インターロイキン(IL)、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、ケラチノサイト成長因子(KGF)、ラクトフェリン、白血病抑制因子、ルシフェラーゼ、ニュールチュリン、好中球阻害因子(NIF)、オンコスタチンM、骨形成タンパク質、癌遺伝子産物、パラシトニン、副甲状腺ホルモン、PD−ECSF、PDGF、ペプチドホルモン、プレイオトロピン、プロテインA、プロテインG、pth、発熱性外毒素 A、発熱性外毒素 B、発熱性外毒素 C、pyy、レラキシン、レニン、SCF、生合成性低分子タンパク質、可溶性補体受容体 I、可溶性I−CAM 1、可溶性インターロイキン受容体、可溶性TNF受容体、ソマトメジン、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ストレプトキナーゼ、超抗原、ブドウ球菌性エンテロトキシン、SEA、SEB、SEC1、SEC2、SEC3、SED、SEE、ステロイドホルモン受容体、スーパーオキシドジスムターゼ、毒素性ショック症候群トキシン、チモシンアルファ 1、組織プラスミノゲン活性化因子、腫瘍成長因子(TGF)、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、腫瘍壊死因子受容体(TNFR)、VLA−4 タンパク質、VCAM−1 タンパク質、血管内皮成長因子(VEGF)、ウロキナーゼ、mos、ras、raf、met、p53、tat、fos、myc、jun、myb、rel、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、テストステロン受容体、アルドステロン受容体、LDL受容体、およびコルチコステロンから成る群から選択される治療タンパク質と相同なタンパク質である、請求項57に記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39】
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【図40】
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【公表番号】特表2009−519942(P2009−519942A)
【公表日】平成21年5月21日(2009.5.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−545828(P2008−545828)
【出願日】平成18年12月13日(2006.12.13)
【国際出願番号】PCT/US2006/047822
【国際公開番号】WO2007/070659
【国際公開日】平成19年6月21日(2007.6.21)
【出願人】(508048481)アンブルックス,インコーポレイテッド (22)
【氏名又は名称原語表記】Ambrx,Inc.
【住所又は居所原語表記】10975 North Torrey Pines Road,Suite 100,La Jolla,California 92037,United States of America
【Fターム(参考)】