非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤
本発明は、ｐＨが安定化された製剤を達成するための、被覆からの対イオンの喪失を低下するか若しくは最小限にする、１個若しくはそれ以上の微小突起を被覆するための製剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を横断して剤を投与することおよびその経皮送達を高めることに関する。より具体的には、本発明は生物学的有効成分の水分を含まない被覆を有する皮膚を貫通する微小突起を使用して角質層を通って生物学的有効成分を投与するための経皮薬物送達系に関する。該剤の送達は、微小突起が患者の皮膚を貫通しかつ患者の間質液が有効成分と接触しかつそれを溶解する場合に達成される。より具体的には、それは、微小突起が皮膚を貫通した後の被覆のｐＨの変化に抗しかつ被覆の可溶化を促進する被覆製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、最も便宜的には経口で若しくは注入によるかのいずれかで投与される。不幸なことに、多くの医薬品は吸収されないか若しくは血流に入る前に悪影響を及ぼされるかのいずれかでありかつ従って所望の活性を有しないために、それらは経口で投与される場合に完全に無効であるか若しくは有効性が激しく低下する。他方、血流中への医薬品の直接注入は、投与の間の該医薬品の改変のないこと保証する一方で、困難、不便、痛みを伴いかつ不快な処置であり、ときに乏しい患者コンプライアンスをもたらす。
【０００３】
これゆえに、原則として、経皮送達は、そうでなければ皮下注入若しくは静脈内注入を介して送達される必要があるとみられる薬物の投与方法を提供する。経皮的薬物送達はこれらの領域の双方で改良を提供する。経皮送達は、経口送達と比較した場合に、消化管の過酷な環境を回避し、胃腸の薬物代謝を迂回し、初回通過効果を低下させ、そして消化酵素および肝酵素による可能な非活性化を回避する。逆に、消化管は経皮投与の間薬物にさらされない。事実、アスピリンのような多数の薬物は消化管に対する有害な影響を有する。しかしながら、多くの場合、受動的経皮経路を介する多数の剤の送達すなわち流動の速度は、治療上有効であるには制限されすぎている。
【０００４】
「経皮」という語は皮膚層を横断する剤の通過を指す包括的用語として本明細書で使用される。該「経皮」という語は、手術用メスで切断すること若しくは皮下針で皮膚を貫通することのような皮膚の実質的な切断若しくは貫通を伴わない局所組織若しくは全身循環系への皮膚を通る剤（例えば、薬物のような治療薬）の送達を指す。経皮的剤送達は、受動拡散を介する、ならびに電気（例えばイオントフォレーシス）および超音波（例えばフォノフォレーシス）を包含する外的エネルギー源による送達を包含する。薬物は角質層および表皮の双方を横断して拡散するのであるが、角質層を通る拡散の速度はしばしば制限段階となる。多くの化合物は、治療的用量を達成するために、単純な受動的経皮拡散により達成し得るよりも高い送達速度を必要とする。注入に比較した場合、経皮的剤送達は関連する疼痛を排除しかつ感染の可能性を低下させる。
【０００５】
理論上、剤の経皮投与経路は多くの治療的タンパク質の送達に有利であり得る。タンパク質は胃腸の分解の影響を受けやすくかつ乏しい胃腸の取り込みを表し、また、経皮機器は注入よりも患者により受容されるからである。しかしながら、薬効上有用なペプチドおよびタンパク質の経皮流動は、しばしば、これらの分子の大きな大きさ／分子量のために治療上有効であるには不十分である。しばしば、該送達速度すなわち流動が所望の効果を生じさせるのに不十分であるか、または、剤は標的部位に達する前、例えば患者の血流中の間に分解される。
【０００６】
経皮薬物送達系は、一般に、薬物を投与するために受動拡散に頼る一方、能動的経皮薬物送達系は薬物を送達するために外的エネルギー源（例えば電気）に頼る。受動的経皮薬
物送達系がより一般的である。受動的経皮系は、皮膚（ここで薬物が皮膚を通りかつ患者の身体組織若しくは血流中に拡散する）を接触するよう適合されている、高濃度の薬物を含有する薬物リザーバを有する。経皮薬物流動は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理／化学特性、ならびに皮膚を横断する濃度勾配に依存する。多くの薬物に対する皮膚の低浸透性のため、経皮送達は制限された応用を有していた。この低浸透性は、主として角質層（脂質二重層により囲まれたケラチン線維で満たされた平坦な死んだ細胞（ケラチノサイト）よりなる最外皮膚層）に帰される。脂質二重層のこの高度に秩序正しい構造が、角質層に比較的不浸透性の特徴を付与する。
【０００７】
能動的輸送系は、角質層を通る薬物の流動を補助するために外的エネルギー源を使用する。経皮的剤送達のための１つのこうした増強は「電気輸送」と称される。この機構は、皮膚のような身体表面を通る剤の輸送で補助するための電流の適用をもたらす電位を使用する。他の能動的輸送系は外的エネルギー源として超音波（フォノフォレーシス）および熱を使用する。
【０００８】
経皮送達されている剤の量を高めるために、最外皮膚層に機械的に浸透すなわちそれらを破壊してそれにより皮膚中への経路を創製するための多くの試みもまた存在した。表面剥離機として知られる初期のワクチン接種機器は、一般に、皮膚に適用されかつ適用の領域で引っ掻くすなわち小切創を作成する複数の尖叉若しくは針を有した。ワクチンは、特許文献１のように皮膚上に、または特許文献２若しくは特許文献３若しくは特許文献４のように表面剥離機の尖叉に塗布された水分を含む液体としてのいずれかで局所適用された。表面剥離機は、部分的に、患者の免疫において有効であるためには非常に少量のワクチンのみが皮膚中に送達される必要があるために、皮内ワクチン送達に示唆された。さらに、過剰の量ならびに最小量が満足すべき免疫化を達成するため、送達されるワクチンの量はとりわけ重要ではない。しかしながら、薬物を送達するための表面剥離機の使用における重大な一欠点は、経皮薬物流動および生じる送達される投薬量の決定における困難である。また、穿刺を反らせかつそれに抗する皮膚の弾性、変形性かつ弾力的な性質により、小型の貫通要素はしばしば皮膚に均一に浸透せずかつ／若しくは皮膚浸透に際して拭われて剤の液体被覆がなくなる。加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作成された穿刺若しくは細隙が、角質層からの貫通要素の除去後に閉鎖する傾向があった。かように皮膚の弾性の性質は、小型の貫通要素に塗布された有効成分の被覆を、皮膚中へのこれらの要素の浸透に際して除去するように作用する。さらに、貫通要素により形成される小型細隙は機器の除去後に迅速に治癒し、従って、貫通要素により創製された経路を通る剤の通過を制限しそして順にこうした機器の経皮流動を制限する。
【０００９】
経皮薬物送達を高めるために小型の皮膚貫通要素を使用する他の機器は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、ならびに特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４および特許文献２５（全部はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示されている。これらの機器は、皮膚の最外層（すなわち角質層）を貫通するのに多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献に開示される貫通要素は、一般にパッド若しくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。貫通要素は、これらの機器のいくつかにおいては極めて小型であり、いくつかはわずか約２５〜４００μｍの寸法（すなわち微小刃の長さおよび幅）ならびにわずか約５〜５０μｍの微小刃厚さを有する。これらの小型の貫通／切断要素は、それを通る高められた経皮的剤送達のため、角質層中に相応して小さい微小細隙／微小切創を作成する。
【００１０】
一般に、これらの系は、薬物を保持するためのリザーバ、およびまた機器それ自身の中空の尖叉によるようなリザーバから角質層を通って薬物を移動させるための送達系も包含
する。別の代替は微小突起それら自身上に有効成分を含有する被覆を提供することである。こうしたアプローチは、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９（全部は引用することにより本明細書に組込まれる）に開示されている。
【００１１】
微小突起上に被覆された剤を経皮送達するために微小突起機器を使用することは多数の利点を付与する。しかしながら、微小突起を被覆するために使用される製剤のいくつかは、皮膚の貫通に際して容易に可溶化される被覆を達成しない。
【００１２】
従って、改良された溶解性を有する被覆を提供することが、本発明の一目的である。
【００１３】
被覆のｐＨを安定化しかつ生理学的液体中でより少なく溶解性である荷電していない生物学的有効成分の量を増大し得る被覆を提供することが、本発明の別の目的である。
【特許文献１】Ｒａｂｅｎａｕに交付された米国特許第５，４８７，７２６号明細書
【特許文献２】Ｇａｌｙに交付された米国特許第４，４５３，９２６号明細書
【特許文献３】Ｃｈａｃｏｒｎａｃに交付された米国特許第４，１０９，６５５号明細書
【特許文献４】Ｋｒａｖｉｔｚに交付された米国特許第３，１３６，３１４号明細書
【特許文献５】欧州特許第ＥＰ ０４０７０６３Ａ１号明細書
【特許文献６】Ｇｏｄｓｈａｌｌらに交付された米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献７】Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに交付された米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献８】Ｇｒｏｓｓらに交付された米国特許第５，２７９，５４４号明細書
【特許文献９】Ｌｅｅらに交付された米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献１０】Ｇｅｒｓｔｅｌらに交付された米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献１１】Ｋｒａｖｉｔｚらに交付された再交付第２５，６３７号明細書
【特許文献１２】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７１５５号明細書
【特許文献１３】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７２５６号明細書
【特許文献１４】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／１７６４８号明細書
【特許文献１５】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／０３７１８号明細書
【特許文献１６】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／１１９３７号明細書
【特許文献１７】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献１８】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書
【特許文献１９】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４１号明細書
【特許文献２０】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４２号明細書
【特許文献２１】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献２２】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／６４５８０号明細書
【特許文献２３】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２８０３７号明細書
【特許文献２４】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９２９８号明細書
【特許文献２５】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９３６５号明細書
【特許文献２６】米国特許出願第２００２／０１３２０５４号明細書
【特許文献２７】米国特許出願第２００２／０１９３７２９号明細書
【特許文献２８】米国特許出願第２００２／０１７７８３９号明細書
【特許文献２９】米国特許出願第２００２／０１２８５９９号明細書
【発明の開示】
【００１４】
［発明の要約］
上の目的および下に挙げられかつ明らかになるであろうものによれば、本発明の生物学的有効成分を経皮送達するための機器および方法は、一般に、角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通するよう適合されている最低１個の微小突起（若しくはそのアレイ）を包含する微小突起部材（若しくは系）を有する送達系を含んでなる。一態様において、該微小突起は、その中に最低１種の生物学的有効成分が配置されている生物適合性の被覆を包含する。
【００１５】
であるから、本発明の一態様は、生物学的有効成分および非揮発性の対イオンの製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物であり、前記製剤は乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する。
【００１６】
適する生物学的有効成分は、限定されるものでないが：抗菌薬および抗ウイルス薬のような抗感染症薬；フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィンを包含する鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛製剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗り物酔い製剤；抗悪心薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿路を包含する鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｒｉｃｓ）；キサンチン誘導体；ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤；β−遮断薬；ドブタミンおよびリトドリンのようなβ−アゴニスト；抗不整脈薬；アテノロールのような降圧薬；ラニチジンのようなＡＣＥ阻害薬；利尿薬；全身、冠動脈、末梢および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系興奮薬；咳および風邪の製剤；うっ血除去薬；診断薬；副甲状腺ホルモンのようなホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経興奮薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；覚醒剤；鎮静剤；ならびに精神安定剤を挙げることができる全部の主要な治療領域の治療薬を包含する。他の適する剤は、血管収縮薬、抗治癒薬および経路開存性調節剤を包含する。
【００１７】
剤のさらなる特定の例は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βを制限なしに包含する。
【００１８】
生物学的有効成分は、ウイルスおよび細菌を包含するワクチン、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチン、核酸に基づくワクチンおよび他の抗原性剤もまた含み得る。適する抗原性剤は、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原を制限なしに包含する。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシング（ｔｏｘｉｎｇ）サブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【００１９】
全ウイルス若しくは細菌は、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび帯状疱疹のような弱毒化若しくは不活化ウイルス、百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌、レジオネラ ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｄｉｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎双球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネーマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびコレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）のような弱毒化若しくは不活化細菌、ならびにそれらの混合物を制限なしに包含する。
【００２０】
抗原性剤を含有する付加的な商業的に入手可能なワクチンは、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水疱瘡ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンを制限なしに包含する。
【００２１】
核酸を含んでなるワクチンは、例えばスーパーコイルのプラスミドＤＮＡ；直鎖状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳動物人工染色体；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子のような一本鎖および二本鎖核酸を制限なしに包含する。核酸の大きさは数千キロベースまでであり得る。加えて、本発明のある態様において、核酸はタンパク質性の剤と結合され得るか、または例えばホスホロチオエート部分のような１種若しくはそれ以上の化学修飾を包含し得る。核酸のコーディング配列は、それに対する免疫応答が望ましい抗原の配列を含んでなる。加えて、ＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もまたワクチン構築物中に組込まれる。コードされ得る抗原は、感染性疾患の全部の抗原性成分、病原体ならびに癌抗原を包含する。核酸は、従って例えば感染性疾患、癌、アレルギー、自己免疫および炎症性疾患の分野で応用を見出す。
【００２２】
ワクチン抗原と一緒になってワクチンを含み得る適する免疫応答増強アジュバントは、リン酸アルミニウムゲル；水酸化アルミニウム；藻類のグルカン：ｂ−グルカン；コレラトキシンＢサブユニット；ＣＲＬ１００５：ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を伴うＡＢＡブロックポリマー：γイヌリン：直鎖状（非分枝状）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース；ゲルブアジュバント：Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）；イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；ＩｍｍＴｈｅｒヤ：Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート；ＭＴＰ−ＰＥリポソーム：Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２０（ＭＴＰ）；ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）：Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３；プリューラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）：ｂ−グルカン；ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３：４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ １６３−１７１ペプチド）；およびトレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅヤ）：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、ならびにインターロイキン１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を包含する、アジュバントはまた、例えばＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドのようなＤＮＡオリゴヌクレオチドも包含する。加えて、ＩＬ−１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、γインターフェロンのような免疫調節リンホカイン、およびＮＦκＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用し得る。
【００２３】
一般に、本発明の示される態様において、対イオンの量は生物学的有効成分の電荷を中和すべきである。こうした態様において、対イオン若しくは対イオンの混合物は該製剤のｐＨで剤上に存在する電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）をペプチドに添加し得る。
【００２４】
別の好ましい態様において、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い最低１個のｐＫａを提示すると定義し得る。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【００２５】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００２６】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性を伴う弱酸である対イオンの混合物に向けられる。揮発性の弱酸の対イオンは、約２
より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。
【００２７】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００２８】
本発明の一態様において、被覆製剤は、こうしたクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジニトリロ四酢酸）のようなイオン封鎖剤、若しくはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのようなフリーラジカル捕捉剤であり得る最低１種の抗酸化剤を包含する。
【００２９】
本発明の一態様において、被覆製剤は、ラウロアムホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、塩化、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのような他のソルビタン誘導体、ならびにラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを制限なしに包含する、両性イオン性、両親媒性、陽イオン性、陰イオン性若しくは非イオン性であり得る最低１種の界面活性剤を包含する。
【００３０】
本発明のさらなる一態様において、被覆製剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、若しくはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを制限なしに含み得る、両親媒性の特性を有する最低１種のポリマー物質若しくはポリマーを包含する。
【００３１】
別の態様において、被覆製剤は、以下の群、すなわちヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される親水性ポリマー、ならびに類似のポリマーを包含する。
【００３２】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、ヒトアルブミン、生物工学ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを制限なしに含み得る生物適合性の担体を包含する。
【００３３】
別の態様において、被覆製剤は、非還元糖、多糖若しくは還元糖を制限なしに含み得る安定剤を包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖は、例えばショ糖、トレハロース、スタキオース若しくはラフィノースを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する多糖は、例えばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖は、例えば、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖；ならびに例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソフォロースおよびツラノースなどのような二糖を包含する。
【００３４】
別の態様において、被覆製剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を制限なしに含み得る血管収縮薬を包含する。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【００３５】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両性イオン化合物（例えばアミノ酸）、ならびに、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−二ナトリウムリン酸塩、塩酸ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン−２１コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾン二ナトリウムリン酸塩およびプレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような抗炎症薬、ならびにクエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような抗凝固薬を制限なしに含み得る、最低１種の「経路開存性調節剤」を包含する。
【００３６】
本発明のなお別の態様において、被覆製剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを含み得る可溶化剤／複合体形成剤を包含する。最も好ましい可溶化剤／複合体形成剤は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７β−シクロデキストリンである。
【００３７】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール４００のような最低１種の非水性溶媒を包含する。
【００３８】
好ましくは、被覆製剤は、およそ５００センチポアズ未満かつ３センチポアズ以上の粘度を有する。
【００３９】
本発明の一態様において、生物適合性の被覆の厚さは２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【００４０】
本発明はまた、示される製剤で被覆された、角質層を貫通するよう構成されている最低１個の微小突起を有する経皮送達機器も含んでなる。
【００４１】
本発明の一態様において、該機器は１ｃｍ２あたり最低およそ１０個の微小突起、より好ましくは１ｃｍ２あたり最低およそ２００〜２０００個の微小突起の範囲の微小突起密
度を有する。
【００４２】
一態様において、微小突起は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル−チタン合金、若しくは類似の生物適合性素材から構築される。
【００４３】
別の態様において、微小突起はポリマーのような非導電性素材から構築される。あるいは、微小突起は、パリレン［Ｐａｒｙｌｅｎｅ］（Ｒ）のような非導電性素材、若しくはテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）、シリコンのような疎水性素材、または他の低エネルギー素材で被覆し得る。
【００４４】
一般に、本発明の方法は、生物学的有効成分の製剤を提供する段階、非揮発性の対イオンを添加することにより製剤を安定化する段階、および前記製剤を微小突起に塗布する段階を含んでなる、複数の角質層を貫通する微小突起を含んでなる経皮送達機器に生物学的有効成分の被覆を塗布することを含んでなる。好ましくは、対イオンは生物学的有効成分の電荷を中和する量で添加する。該剤の電荷は本発明のアルゴリズムを使用して決定し得る。
［発明の詳細な記述］
定義
別の方法で述べられない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００４５】
「経皮」という用語は、局所若しくは全身治療のための皮膚中へのかつ／若しくはそれを通しての剤の送達を意味している。
【００４６】
「経皮流動」という用語は経皮送達の速度を意味している。
【００４７】
本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、補完する剤（１種若しくは複数）が、該剤が送達される前、該剤の経皮流動の前および間、該剤の経皮流動の間、該剤の経皮流動の間および後、ならびに／若しくは該剤の経皮流動の後のいずれかに経皮投与されることを意味している。加えて、２種若しくはそれ以上の剤を微小突起上に被覆して剤の共送達をもたらしてもよい。
【００４８】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」若しくは「有効成分」という用語は、治療上有効な量で投与される場合に薬理学的に有効である薬物を含有する組成物若しくは混合物を指す。
【００４９】
こうした剤は、限定されるものでないが：抗菌薬および抗ウイルス薬のような抗感染症薬；フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィンを包含する鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛製剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗り物酔い製剤；抗悪心薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿路を包含する鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬；キサンチン誘導体；ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤；β−遮断薬；ドブタミンおよびリトドリンのようなβ−アゴニスト；抗不整脈薬；アテノロールのような降圧薬；ラニチジンのようなＡＣＥ阻害薬；利尿薬；全身、冠動脈、末梢および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系興奮薬；咳および風邪の製剤；うっ血除去薬；診断薬；副甲状腺ホルモンのようなホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経興奮薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；覚醒剤；鎮静剤；ならびに精神安定剤を挙げることができる全部の主要な治療領域の治療薬を包含する。他の適する剤は、血管収縮薬、抗治癒
薬および経路開存性調節剤を包含する。
【００５０】
剤のさらなる特定の例は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βを制限なしに包含する。
【００５１】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」若しくは「有効成分」という用語はまた、ワクチン若しくは他の免疫学的有効成分、または免疫学的有効量で投与される場合に免疫学的有効成分の産生を誘発することが可能でありかつ直接若しくは間接的に免疫学的に有効である剤を含有する組成物若しくは混合物も指す。
【００５２】
適するワクチンは、ウイルスおよび細菌、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチン、核酸に基づくワクチンおよび他の抗原性剤を包含する。適する抗原性剤は、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原を制限なしに包含する。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【００５３】
全ウイルス若しくは細菌は、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび帯状疱疹のような弱毒化若しくは不活化ウイルス、百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌、レジオネラ ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｄｉｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎双球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネーマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびコレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）のような弱毒化若しくは不活化細菌、ならびにそれらの混合物を制限なしに包含する。
【００５４】
抗原性剤を含有する付加的な商業的に入手可能なワクチンは、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水疱瘡ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンを制限なしに包含する。
【００５５】
核酸を含んでなるワクチンは、例えばスーパーコイルのプラスミドＤＮＡ；直鎖状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳動物人工染色体；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子のような一本鎖および二本鎖核酸を制限なしに包含する。核酸の大きさは数千キロベースまでであり得る。加えて、本発明のある態様において、核酸はタンパク質性の剤と結合され得るか、または例えばホスホロチオエート部分のような１種若しくはそれ以上の化学修飾を包含し得る。核酸のコーディング配列は、それに対する免疫応答が望ましい抗原の配列を含んでなる。加えて、ＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もまたワクチン構築物中に組込まれる。コードされ得る抗原は、感染性疾患の全部の抗原性成分、病原体ならびに癌抗原を包含する。核酸は、従って例えば感染性疾患、癌、アレルギー、自己免疫および炎症性疾患の分野で応用を見出す。
【００５６】
ワクチン抗原と一緒になってワクチンを含み得る適する免疫応答増強アジュバントは、リン酸アルミニウムゲル；水酸化アルミニウム；藻類のグルカン：ｂ−グルカン；コレラトキシンＢサブユニット；ＣＲＬ１００５：ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を伴うＡＢＡブロックポリマー：γイヌリン：直鎖状（非分枝状）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース；ゲルブアジュバント：Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ １−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）；イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；ＩｍｍＴｈｅｒヤ：Ｎ−アセチルグル
コサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート；ＭＴＰ−ＰＥリポソーム：Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２０（ＭＴＰ）；ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）：Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３；プリューラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）：ｂ−グルカン；ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３：４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ １６３−１７１ペプチド）；およびトレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅヤ）：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、ならびにインターロイキン１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を包含する、アジュバントはまた、例えばＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドのようなＤＮＡオリゴヌクレオチドも包含する。加えて、ＩＬ−１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、γインターフェロンのような免疫調節リンホカイン、およびＮＦκＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用し得る。
【００５７】
本発明の方法で剤の製剤中に１種以上の剤を組込みうること、および「有効成分」という用語の使用は２種若しくはそれ以上のこうした剤若しくは薬物の使用をいかなる方法でも除外しないことが理解されるべきである。該剤は、遊離塩基、酸、荷電した若しくは荷電していない分子、分子複合体の成分、または非刺激性の薬理学的に許容できる塩のような多様な形態であり得る。また、身体のｐＨ、酵素などで容易に加水分解される剤の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミドなどのような）を使用し得る。
【００５８】
「生物学的有効量」若しくは「生物学的に有効な率」という用語は、生物学的有効成分が製薬学的有効成分である場合に使用し、そして、所望の治療（しばしば有益な）結果を遂げるのに必要とされる薬理学的有効成分の量若しくは率を指す。被覆中で使用される剤の量は、所望の治療結果を達成するために治療上有効な量の該剤を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の薬理学的有効成分、送達の部位、治療されている状態の重症度、所望の治療効果、ならびに被覆から皮膚組織中への該剤の溶解および送達の放出のキネティクスに依存して広範に変動するであろう。本明細書に記述される方法により微小突起中に組込まれかつ経皮送達される薬理学的有効成分の治療上有効な量の正確な範囲を定義することは実務的でない。
【００５９】
「生物学的有効量」若しくは「生物学的に有効な率」という用語はまた、該生物学的有効成分が免疫学的有効成分である場合にも使用することができ、そして、所望の免疫学的（しばしば有益な）結果を刺激若しくは開始するのに必要とされる免疫学的有効成分の量若しくは率を指す。被覆中で使用される免疫学的有効成分の量は、所望の免疫学的結果を達成するために必要とされる該剤の量を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の免疫学的有効成分、送達の部位、ならびに被覆から皮膚組織中への該剤の溶解および送達の放出のキネティクスに依存して広範に変動するであろう。
【００６０】
「微小突起」という用語は、生存している動物、とりわけヒトの皮膚の角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通若しくは切断するよう適合されている貫通要素を指す。該貫通要素は出血を引き起こす深さまで皮膚を貫通すべきでない。典型的には、貫通要素は５００μｍ未満、および好ましくは２５０μｍ未満の刃長を有する。微小突起は、典型的には約１０ないし２００□ｍの幅および約５ないし５０μｍの厚さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチのような多様な形状およびそれらの組合せに成形しうる。
【００６１】
本明細書で使用されるところの「微小突起アレイ」という用語は、角質層を貫通するための一列に配置された複数の微小突起を指す。微小突起アレイは、薄いシートから複数の
微小突起を蝕刻若しくは押抜きすること、および該シートの面から微小突起を折り畳むか若しくは曲げて図１１に示されるもののような形状を形成することにより成形しうる。微小突起アレイはまた、Ｚｕｃｋら、米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されるところの細片（１個若しくは複数）のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する１個若しくはそれ以上の細片を成形することによるような他の既知の様式で成形してもよい。微小突起アレイは、水分を含まない薬理学的有効成分を保持する中空針を包含しうる。
【００６２】
本明細書で使用されるところの「高分子電解質」という用語は、イオン性の種を有する生物学的有効成分の製剤を意味している。高分子電解質は、水若しくは別のイオン化溶媒への溶解に際して解離して複数に荷電した陰イオン若しくは陽イオンを生じる巨大分子物質である。例えば、ポリペプチドを含んでなる剤は、頻繁に、酸性および塩基性の官能性を有する複数のアミノ酸残基に由来する複雑なイオン性の特徴を有する。
【００６３】
揮発性の対イオンは、約２より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する弱酸と定義する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。揮発性の対イオンはまた、約１２より低い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する弱塩基とも定義する。こうした塩基の例はアンモニアおよびモルホリンを包含する。
【００６４】
非揮発性の対イオンは、最低１個の酸性のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より高い融点若しくは約１７０℃より高い沸点を提示する弱酸と定義する。こうした酸の例はクエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を包含する。非揮発性の対イオンはまた、最低２個の酸性のｐＫａおよび最低１個の塩基性のｐＫａを提示し、その結果塩基性基の数に比較して最低１個余分の酸性基が存在する酸性の両性イオンとも定義する。こうした化合物の例はグルタミン酸およびアスパラギン酸を包含する。
【００６５】
非揮発性の対イオンはまた、最低１個の塩基性のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より高い融点若しくは約１７０℃より高い沸点を提示する弱塩基とも定義する。こうした塩基の例は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミン、グルコサミンを包含する。非揮発性の対イオンはまた、最低１個の酸性のｐＫａおよび最低２個の塩基性のｐＫａを提示する塩基性の両性イオンとも定義し、ここで塩基性のｐＫａの数は酸性のｐｋａの数より大きい。こうした化合物の例はヒスチジン、リシンおよびアルギニンを包含する。
【００６６】
非揮発性の対イオンはまた、約２より低い最低１個のｐＫａを提示する強酸とも定義する。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。非揮発性の対イオンは、さらに、約１２より高い最低１個のｐＫａを提示する強塩基と定義する。こうした塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを包含する。
【００６７】
対イオンの揮発性に言及する場合、イオン化されていない形態の対イオン（例えば酢酸対アセテート）の揮発性に常に言及がなされることができる。
【００６８】
若干の薬物は、強塩基若しくは強酸のように挙動し（例えば、臭化若しくはグリコピロール酸クリジニウムのような四級アンモニウム塩、ペントサンポリ硫酸のような硫酸誘導体、核酸のような若干のリン酸誘導体）、そして、製薬学的製剤を製造するのに一般に使用される広範なｐＨ（すなわち４〜１０）で完全にイオン化されている。中性多糖（すなわちインスリンおよびデキストラン）のような他の化合物は酸性若しくは塩基性の官能基を提示しない。これらの分類の化合物について、水中での溶解性はｐＨにより有意に影響されず、そして本発明は当てはまらない。
【００６９】
逆に、多くの薬物は弱酸若しくは弱塩基のように挙動する。それらの中性の形態は通常、低い水溶解性を提示する。例えば、中性の形態のフェンタニルのような多くの小分子化合物、若しくはｈＰＴＨ（１−３４）のようなペプチドは、周知のとおり水に不溶性である。これらの化合物は、それらが電気的に荷電した状態である場合に水中で最大の溶解性を表す。それらの弱く酸性若しくは塩基性の性質のため、中性のおよびイオン化した形態のそれぞれの濃度、ならびにこれゆえに水中の溶解性はｐＨ依存性である。本発明はこの分類の薬物に当てはまる。下で論考される例から明らかであろうとおり、中性の形態の薬物の存在を最小限にするのに十分な比での非揮発性の対イオンとのこの型の薬物の組合せは、製剤中の薬物の水溶解性、固体状態での貯蔵の間の安定性、および投与の時点での生物学的液体中での溶解を確実にする。
【００７０】
シート若しくは部材の領域への言及、およびシート若しくは部材の領域による何らかの特性への言及は、シートの外周すなわち境界により領域を定められた領域を指す。
【００７１】
「模様塗」という用語は微小突起の選択された領域上に剤を被覆することを指す。１種以上の剤を単一の微小突起アレイ上に模様塗しうる。模様塗は、マイクロピペット操作（ｍｉｃｒｏｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）およびインクジェット被覆のような既知のマイクロ流体分配技術を使用して微小突起に塗布し得る。
【００７２】
本発明から利益を得ることができる薬物は、最低１個の弱酸性および／若しくは１個の弱塩基性の官能基を含有しかつｐＨ４ないしｐＨ１０のｐＨ範囲で中性の種として存在する。荷電していない種と荷電した種との間のモル比は、このｐＨ範囲で最低１対１００であるべきである。
【００７３】
非揮発性の対イオンは、薬物の荷電していない種と荷電した種との間のモル比を約１対１００未満に低下させるのに十分な量で存在する。
【００７４】
本発明は、揮発性の対イオンを組込む製剤から作成した被覆が、該被覆の外表面から揮発性の対イオンを喪失することができるという発見に基づく。これは該被覆のｐＨの移動をもたらし、そして、生理学的液体中でより少なく可溶性である荷電していない生物学的有効成分の量を増大させ得る。
【００７５】
本発明は、１個若しくはそれ以上の微小突起上に被覆しかつ乾燥した場合に被覆からの対イオンの喪失を低下させ、該被覆のｐＨを安定化しかつ皮膚中への挿入に際して該被覆の溶解性を高める被覆を形成する、生物学的有効成分を含有する被覆製剤を提供する。本発明はさらに、それから伸長する複数の角質層を貫通する微小突起を有する機器を包含する。該微小突起は、角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通するよう適合されているが、しかし、毛細血管床に達しそして重大な出血を引き起こすほど深くまで浸透しない。該微小突起は、生物学的有効成分を含有する水分を含まない被覆をその上に有する。該被覆は、皮膚の貫通に際して被覆の溶解性を高める、被覆からの揮発性の対イオンの喪失を低下し、最小限にしかつ／若しくは排除するよう処方されている。皮膚の角質層の貫通に際して、該剤を含有する被覆が体液（細胞内液、および間質液のような細胞外液）により溶解され、そして局所若しくは全身治療のため皮膚中に放出される。
【００７６】
固体被覆は、米国特許出願公開第２００２／０１２８５９９号明細書に記述されるとお
り微小突起上の製剤を乾燥することにより得られる。製剤は通常水性製剤である。乾燥工程の間に、水を包含する全部の揮発性物質がほとんど除去される（最終の固体被覆はなお約１０％までの水を含有する）。そのイオン化した形態とイオン化していない形態の間の平衡にある揮発性化合物が溶液中に存在する場合は、イオン化していない形態のみが、乾燥工程が起こる時点で製剤から消失し、そしてイオン化した形態は溶液中にとどまりかつ被覆に取り込まれる。
【００７７】
微小突起アレイ上の固体被覆中で、薬物は、典型的には単位用量あたり約１ｍｇ未満の量で存在する。賦形剤および対イオンの添加を伴い、固体被覆の総量は単位用量あたり３ｍｇ未満である。該アレイは通常、使い捨てのポリマー製保持環に取付けられている付着性の裏地上に存在する。このアセンブリが個別にパウチ若しくはポリマー製ハウジング中に包装される。
【００７８】
該アセンブリに加え、この包装は最低３ｍＬの容積を表す雰囲気（通常は不活性）を含有する。この大容積（被覆のものに比較して）はいかなる揮発性成分に対しても受け（ｓｉｎｋ）として作用する。例えば、２０℃で、その蒸気圧の結果として３ｍＬの雰囲気中に存在する酢酸の量は約０．１５ｍｇであるとみられる。この量は、典型的には、酢酸を対イオンとして使用した場合に固体被覆中に存在するとみられるものである。加えて、接着剤のような該アセンブリの構成部品が揮発性成分の付加的な受けとして作用することがありそうである。結果として、長期の貯蔵の間に、被覆中に存在するいかなる揮発性成分の濃度も劇的に変化するとみられることがありそうである。
【００７９】
上の条件は、大量の賦形剤が通常存在する製薬学的化合物の伝統的な包装の代表例ではない。注入可能物としての使用のため凍結乾燥されている非常に強力な生物工学化合物ででさえ、非常に大過剰の緩衝剤および賦形剤がドライケーキ中に存在する。従って、揮発性の対イオン（ｖｏｌａｔｉｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ−ｉｏｎｓ）の喪失の効果は、これらの伝統的投薬形態物の可溶化を遂げない。
【００８０】
所望のｐＨで正の電荷をもつ目的の薬物の場合、対イオンは酸である。好ましい一態様において、酸性の対イオンは非揮発性の弱酸である。別の好ましい態様において、対イオンは非揮発性の強酸である。
【００８１】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が非揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００８２】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が非揮発性の酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００８３】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００８４】
所望のｐＨで負の電荷をもつ目的の薬物の場合、対イオンは塩基である。
【００８５】
好ましい一態様において、塩基性の対イオンは低揮発性をもつ弱塩基である。
【００８６】
別の好ましい態様において、対イオンは強塩基である。
【００８７】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強塩基でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性をもつ弱塩基である対イオンの混合物に向けられる。
【００８８】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が非揮発性の塩基でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱塩基である対イオンの混合物に向けられる。
【００８９】
塩基性の対イオンは製剤のｐＨで目的の薬物上に存在する負の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離塩基若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００９０】
本発明は、微小突起アレイ上の１個若しくはそれ以上の微小突起に塗布された固体被覆である製薬学的投薬形態物に関する。該被覆は、最低１個の弱および／若しくは１個の塩基性官能基を有するイオン化した薬物を含有する。
【００９１】
剤を含有する被覆の溶解および放出のキネティクスは、薬物の性質、被覆工程、被覆厚さおよび被覆の組成（例えば被覆製剤の添加物の存在）を包含する多数の因子に依存することができる。放出のキネティクスプロファイルに依存して、被覆した微小突起を長時間（例えば約８時間まで）、皮膚との貫通の関係に維持することが必要でありうる。これは、接着剤を使用して皮膚に送達機器を固定することにより、若しくは第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書（そっくりそのまま引用することにより組込まれる）に記述されるような固定された微小突起を使用することにより、達成し得る。
【００９２】
図１１は本発明での使用のための角質層を貫通する微小突起経皮送達機器の一態様を具体的に説明する。図１１は複数の微小突起１０を有する機器の一部分を示す。微小突起１０は開口部１４を有するシート１２から実質的に９０°の角度で伸長する。シート１２は、シート１２のための裏地を包含する送達貼付剤に組み込まれてよく、また、該貼付剤を皮膚に付着させるための接着剤を付加的に包含しうる。本態様において、該微小突起は、薄い金属シート１２から複数の微小突起１０を蝕刻若しくは押抜きすること、およびシートの面から微小突起１０を曲げることにより成形する。ステンレス鋼およびチタンのような金属が好ましい。金属の微小突起は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号明細書；Ｚｕｃｋ 米国特許第６，０５０，９８８号明細書；およびＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明とともに使用し得る他の微小突起は、シリコンチップ蝕刻技術を使用してシリコンを蝕刻することにより、若しくは蝕刻された微小金型を使用してプラスチックを成形することにより成形する。シリコンおよびプラスチックの微小突起はＧｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００９３】
図１２は、生物学的有効成分を含有する被覆１６を有する微小突起１０を有する微小突起経皮送達機器を具体的に説明する。被覆１６は微小突起１０を部分的にも完全にも被覆しうる。例えば、該被覆は微小突起上の水分を含まない模様塗中にあり得る。被覆は微小突起が成形される前若しくは後に塗布し得る。
【００９４】
微小突起上の被覆は多様な既知の方法により形成し得る。こうした一方法が浸積被覆である。浸積被覆は、薬物を含有する塗布溶液中に微小突起を部分的に若しくは完全に浸積することにより微小突起を被覆する手段として記述し得る。あるいは機器全体を塗布溶液中に浸積し得る。皮膚を貫通する部分微小突起のみを被覆することが好ましい。
【００９５】
上述された部分的浸積技術の使用により、被覆を微小突起の先端のみに制限することが可能である。被覆を微小突起の先端に制限するローラー塗機構もまた存在する。この技術は２００２年３月１５日出願の米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（引用することにより完全に本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【００９６】
他の被覆方法は塗布溶液を微小突起に噴霧することを包含する。噴霧は被覆組成物のエアゾル懸濁液の形成を包含し得る。好ましい一態様において、約１０ないし２００ピコリットルの液滴径を形成するエアゾル懸濁液を微小突起に噴霧し、そしてその後乾燥させる。別の態様において、非常に少量の塗布溶液を、模様塗１８として微小突起上に堆積させ得る。模様塗１８は、微小突起表面上の堆積される液体の位置決めのための分配機器を使用して塗布し得る。堆積される液体の量は、好ましくは微小突起あたり０．５ないし２０ｎｌの範囲にある。適する精密計量液体分配器の例は、米国特許第５，９１６，５２４号；同第５，７４３，９６０号；同第５，７４１，５５４号；および同第５，７３８，７２８号明細書（それらの開示は引用することにより完全に本明細書に組み込まれる）に開示されている。微小突起塗布溶液はまた、既知のソレノイドバルブ分配器、任意の液体推進手段、および電場の使用により一般に制御される位置決め手段を使用するインクジェット技術を使用しても塗布し得る。印刷工業からの他の液体分配技術若しくは当該技術分野で既知の類似の液体分配技術を、本発明の模様塗を塗布するのに使用し得る。
【００９７】
全部の場合において、被覆が塗布された後に、塗布溶液を微小突起上で多様な手段により乾燥する。好ましい一態様において、被覆された機器を周囲室条件で乾燥させる。しかしながら、多様な温度および湿度レベルを使用して微小突起上の塗布溶液を乾燥し得る。加えて、該機器を加熱、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ
ｄｒｉｅｄ）し得るか、若しくは類似の技術を使用して被覆から水を除去し得る。
【００９８】
多数の因子が化合物の揮発性に影響を及ぼす。これらは温度、大気圧および化合物の蒸気圧を包含する。揮発過程は時間依存性である。加えて、イオン化した化合物はそれらのイオン化していない形態に比較してはるかにより低い揮発性を提示する。例えば、酢酸は１１８℃の沸点を有する一方、酢酸ナトリウムは本質的に非揮発性である。そのイオン化した形態とイオン化していない形態の間の平衡にある揮発性化合物が溶液中に存在する場合、イオン化していない形態のみが溶液から消失しかつイオン化した形態は溶液中にとどまる。
【００９９】
揮発性化合物が弱酸ＡＨである場合、以下の平衡が溶液中で起こる：
ＡＨ⇔Ａ−＋Ｈ＋
Ｋａ１がＡＨの平衡定数であれば、該平衡は：
Ｋａ１＝（Ａ−）×（Ｈ＋）／（ＡＨ）
として書くことができ、（Ａ−）、（Ｈ＋）および（ＡＨ）は溶液中に存在する種の濃度を表す。
【０１００】
ＡＨが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＡ−＋Ｈ＋⇒ＡＨに向かって移動することができる。最終的には、揮発性の弱酸の質量全体が溶液から消失することができる。
【０１０１】
揮発性化合物が弱塩基（Ｂ）である場合、以下の平衡が起こる：
Ｂ＋Ｈ＋⇔ＢＨ＋
Ｋａ２が平衡定数であれば、該平衡は：
Ｋａ２＝（Ｂ）×（Ｈ＋）／（ＢＨ＋）
として書くことができ、（Ｂ）、（Ｈ＋）および（ＢＨ＋）は溶液中に存在する種の濃度を表す。
【０１０２】
Ｂが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＢＨ＋⇒Ｂ＋Ｈ＋に向かって移動することができる。最終的には、揮発性の弱塩基の質量全体が溶液から消失することができる。
【０１０３】
弱酸および弱塩基が溶液中で混合される場合、それらは、以下の平衡：
ＡＨ＋Ｂ⇔Ａ−＋ＢＨ＋
に従って塩を形成する。
【０１０４】
Ｋａ１およびＫａ２がそれぞれＡＨおよびＢの平衡定数を表せば、該平衡は：
Ｋａ１／Ｋａ２＝（Ａ−）×（ＢＨ＋）／（ＡＨ）×（Ｂ）
として書くことができる。
【０１０５】
ＡＨが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＡ−＋ＢＨ＋⇒ＡＨ＋Ｂに向かって移動することができる。正味の結果は、遊離塩基の濃度の増大およびｐＨの結果として生じる増大であることができる。
【０１０６】
逆に、Ｂが揮発性である場合、該平衡は、遊離酸の濃度の増大およびｐＨの減少という正味の結果を伴い同一に移動することができる。強酸は、それらの多くが高度に揮発性であるために特定の場合を提示する。事実、塩酸は周囲条件で気体である。塩基と組合せられる場合、数種の酸についての極端なｐＨを除きそれらが広範なｐＨ範囲で完全にイオン化されているため、それらは非揮発性の塩を形成する。溶液中で、若しくは固体状態で、対イオンの揮発が溶液と雰囲気若しくは固体と雰囲気との間の界面で起こる。溶液中では、溶質の高い拡散性が界面と溶液の大部分との間の濃度の差違を最小限にする。
【０１０７】
逆に、固体状態では、拡散性は非常に遅いか若しくは非存在であり、そして揮発性の対イオンのより大きな濃度勾配が界面と溶液の大部分との間で達成される。最終的に、被覆の外層は対イオンが枯渇する一方、固体被覆の大部分は初期の乾燥状態に比較して比較的不変である（図１０を参照されたい）。この状況は、その中性の正味の電荷状態で実質的に不溶性である薬物と対イオンが会合される場合に高度に不溶性の外側被覆をもたらしうる。事実、実施例１に詳細に説明されるであろうとおり、対イオンの揮発が水不溶性の中性種の形成をもたらす。これは順に、生物学的液体への曝露に際して固体被覆からの薬物の溶解を危うくする。
【０１０８】
他の既知の製剤補助物質を、それらが被覆溶液の必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥された被覆の物理的完全性に有害な影響を与えない限り、被覆溶液に添加し得る。
【０１０９】
一般に、本発明の示される態様において、対イオンの量は生物学的有効成分の電荷を中和すべきである。こうした態様において、対イオン若しくは対イオンの混合物は該製剤のｐＨで剤上に存在する電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）をペプチドに添加し得る。
【０１１０】
別の好ましい態様において、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い最低１個のｐＫａを提示すると定義し得る。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【０１１１】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【０１１２】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱酸である対イオンの混合物に向けられる。揮発性の弱酸の対イオンは、約２より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含す
る。
【０１１３】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【０１１４】
本発明の一態様において、被覆製剤は、こうしたクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジニトリロ四酢酸）のようなイオン封鎖剤、若しくはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのようなフリーラジカル捕捉剤であり得る最低１種の抗酸化剤を包含する。現在好ましい抗酸化剤はＥＤＴＡおよびメチオニンを包含する。
【０１１５】
本発明の一態様において、被覆製剤は、ラウロアムホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、塩化、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのような他のソルビタン誘導体、ならびにラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを制限なしに包含する、両性イオン性、両親媒性、陽イオン性、陰イオン性若しくは非イオン性であり得る最低１種の界面活性剤を包含する。
【０１１６】
本発明のさらなる一態様において、被覆製剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、若しくはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを制限なしに含み得る、両親媒性の特性を有する最低１種のポリマー物質若しくはポリマーを包含する。
【０１１７】
別の態様において、被覆製剤は、以下の群、すなわちヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される親水性ポリマー、ならびに類似のポリマーを包含する。
【０１１８】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、ヒトアルブミン、生物工学ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを制限なしに含み得る生物適合性の担体を包含する。
【０１１９】
別の態様において、被覆製剤は、非還元糖、多糖若しくは還元糖を制限なしに含み得る安定剤を包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖は、例えばショ糖、トレハロース、スタキオース若しくはラフィノースを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する多糖は、例えばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖は、例えば、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖；ならびに例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソフォロースおよびツラノースなどのような二糖を包含する。
【０１２０】
別の態様において、被覆製剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を制限なしに含み得る血管収縮薬を包含する。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【０１２１】
当業者により認識されるであろうとおり、被覆製剤への血管収縮剤の添加、およびこれゆえに本発明の固体の生物適合性の被覆は、微小突起機器若しくはアレイの適用後に発生し得る出血を予防するため、ならびに、適用部位の血流の減少および皮膚部位から全身循環中への吸収速度の低下により有効成分の薬物動態を延長するのにとりわけ有用である。
【０１２２】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両性イオン化合物（例えばアミノ酸）、ならびに、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−二ナトリウムリン酸塩、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン−２１コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾン二ナトリウムリン酸塩およびプレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような抗炎症薬、ならびにクエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような抗凝固薬を制限なしに含み得る、最低１種の「経路開存性調節剤」を包含する。
【０１２３】
本発明のなお別の態様において、被覆製剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを含み得る可溶化剤／複合体形成剤を包含する。最も好ましい可溶化剤／複合体形成剤は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７β−シクロデキストリンである。
【０１２４】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール４００のような最低１種の非水性溶媒を包含する。
【０１２５】
好ましくは、被覆製剤は、およそ５００センチポアズ未満かつおよそ３センチポアズ以上の粘度を有する。
【０１２６】
本発明の一態様において、生物適合性の被覆の厚さは、微小突起表面から測定されるところの２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【０１２７】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施することを可能にするた
めに示される。それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでなく、しかし単にそれらの代表として具体的に説明されると解釈されるべきである。ポリペプチドおよび他の電解質中でのイオン性種の分布の一計算方法が考案された。平衡の計算のための等式は長年利用可能であった。それらは古典的な平衡の法則に基づく。それらを使用してポリペプチドのような高分子電解質の正味の電荷ならびにタンパク質のｐＩを成功裏に計算し得る。正味の電荷およびｐＩの計算はポリペプチドを特徴付けおよび精製するための強力なツールである。にもかかわらず、これらの計算は、特定の一ｐＨの溶液中に存在する種についての直接の情報を生じない。例えば、疑われる低溶解性を伴う種が存在しているｐＨ範囲はこれらの方法から予測されない。高分子電解質中の異なるイオン形態の間の平衡を推定するために多様な試みがなされた。これらの試みは、Ｅｄｓａｌｌ Ｊ．Ｔ．（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｂａｓｅｓ，ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｉｐｏｌａｒ ｉｏｎｓ、Ｃｏｈｎ Ｅ．Ｊ．とＥｄｓａｌｌ Ｊ．Ｔ．編；Ｈａｆｎｅｒ Ｐｕｂ；ニューヨークおよびロンドン、１９４３、４４４−５０５）により要約されている。
【０１２８】
最も成功裏のアプローチは、独立にイオン化する基の系の確率分布関数を記述する。この処理では、多様な基が、それぞれが１個のｐＫａ値に対応する分類により分類される。該手順はいくぶんやっかいでありかつ自動計算に容易に従わない。加えて、計算は正味の荷電した種に制限されかつ分子内の電荷の分布の記述を包含しない。驚くべきことに、高分子電解質では、溶液中に存在する実際の種の濃度にほとんど注意が払われてこなかった。これは、重なり合うｐＫａ値、すなわち約３ｐＨ単位未満だけ分離されている２個若しくはそれ以上のｐＫａ値の存在下での種の分布を記述する等式の欠如の結果であると思われる。この場合、種の分布を計算するのに近似値が使用されている。１０個以上の重なり合うｐＫａ値が一般的であるポリペプチド分子中では、これらの近似値に基づく計算は実際的でなく、そして確かに誤った結果を生じるとみられる。結果として、ポリペプチド中での種の分布は明らかには記述されていない。いかなる高分子電解質についても種の分布を記述する等式の一提供方法が考案されたが、但し、それらのｐＫａ値は既知である。これらの計算を実施するための計算アルゴリズムもまた提供される。
実施例
方法
ポリペプチドについて、関与する酸−塩基基およびそれらのｐＫａ値は、それぞれ：末端カルボキシル、ｐＫａ＝３．０５；アスパラギン酸のβ−カルボキシル、ｐＫａ＝３．９３；グルタミン酸のγ−カルボキシル、ｐＫａ＝４．４３；システインのチオール、ｐＫａ＝８．３８；チロシンのフェノール、ｐＫａ＝１０．３６；ヒスチジンのイミダゾリウム、ｐＫａ＝５．９６；末端アンモニウム、ｐＫａ＝８．１；リシンのε−アンモニウム、ｐＫａ＝１０．５９；アルギニンのグアニジウム、ｐＫａ＝１２．４８である。上のｐＫａ値は文献から集められかつ実施例で使用された平均値である。ｐＩ値は、それらのｐＫａ値から計算した分子の正味の電荷プロファイルから外挿した。
高分子電解質中の種の濃度の決定：
弱酸ＡＨについて、平衡を書くことができる
【０１２９】
【数１】
【０１３０】
その解離定数は：
Ｋａ＝（Ａ−）×（Ｈ＋）／（ＡＨ）
であり、（Ａ−）、（Ｈ＋）および（ＡＨ）は種のそれぞれの濃度である。
【０１３１】
上から、古典的なＨｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの等式を得ることがで
きる：
ｐＨ＝ｐＫａ＋ｌｏｇ（（Ａ−）／（ＡＨ））
（Ａ−）＋（Ｈ＋）＝１と想定して、この等式は：
中性のモル分画＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）＝Ｐ
を生じ、これはまた、酸の中性となる確率としても定義し得る。同様に：
イオン化した負に荷電したモル分画＝１−１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）＝１−Ｐ
正味の電荷＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）−１
弱塩基Ｂについて、平衡を書くことができる：
【０１３２】
【数２】
【０１３３】
その解離定数は：
Ｋａ＝（Ｂ）×（Ｈ＋）／（ＢＨ＋）
である。
【０１３４】
同様に：
ｐＨ＝ｐＫａ−ｌｏｇ（ＢＨ＋／Ｂ）、
中性のモル分画＝１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）＝Ｑ
イオン化した正に荷電したモル分画＝１−１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）＝１−Ｑ
正味の電荷＝１−１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）
該種は、溶液中の化合物の酸性官能基および塩基性官能基の電荷の全部の可能な組合せと定義する。例えば、化合物が酸性官能基のみを提示する場合、該種は０−、１−、２−などのような値をとる。同様に、化合物が塩基性官能基のみを提示する場合、該種は０＋、１＋、２＋などのような値をとる。化合物が酸性および塩基性双方の官能基を有する場合には、該種は０−０＋、０−１＋、１−０＋、１−１＋などの値をとる。正味の荷電した種は、同一の正味の電荷を提示する全部の種の総和と定義する。それらは：．．．−２、−１、０、＋１、＋２．．．という値をとる。
【０１３５】
１個の酸性の（負に荷電した）ｐＫａをもつ化合物について、いずれかのｐＨで溶液中に存在する種は：０−および１−（一方の種は中性、すなわち正の電荷がなくかつ負の電荷がなく；他方の種は１個の負の電荷を有しかつ負の電荷を有しない）である。Ｐ１を酸性基の中性である確率とすると、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−：Ｐ１
１−：１−Ｐ１
である。
【０１３６】
１個の酸性のｐＫａおよび１個の塩基性（正に荷電した）のｐＫａをもつ化合物について、特定のｐＨで溶液中に存在する種は：０−０＋、０−１＋、１−０＋、１−１＋である。
【０１３７】
Ｐ１およびＱ１が、それぞれ酸性および塩基性基の中性である確率であれば、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−０＋：Ｐ１×Ｑ１
０−１＋：Ｐ１×（１−Ｑ１）
１−０＋：（１−Ｐ１）×Ｑ１
１−１＋：（１−Ｐ１）×（１−Ｐ１）
である。
【０１３８】
１個の酸性のｐＫａおよび２個の塩基性のｐＫａをもつ化合物について、いずれかのｐＨで溶液中に存在する種は：０−０＋、０−１＋、０−２＋、１−０＋、１−１＋、１−２＋である。
【０１３９】
Ｐ１が中性である酸性基の確率であり、かつ、Ｑ１およびＱ２が中性である塩基性基の確率であれば、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−０＋：Ｐ１×Ｑ１×Ｑ２
０−１＋：（Ｐ１×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（Ｐ１×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
０−２＋：Ｐ１×（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
１−０＋：（１−Ｐ１）×Ｑ１×Ｑ２
１−１＋：（（１−Ｐ１）×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（（１−Ｐ１）×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
１−２＋：（１−Ｐ１）××（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
など
である。
【０１４０】
理解され得るように、（Ｎ＋１）（Ｍ＋１）種が存在し、ＮおよびＭはそれぞれ酸性および塩基性のｐＫａの数である。前の例では６種の可能な種が存在した。−１、０、＋１、＋２である可能な正味の荷電した種。可能な正味の荷電した種の数は（Ｎ＋Ｍ＋１）である。特定のｐＨでのこれらの正味の荷電した種のモル分画は容易に推測し得る。先行する例を使用して：
−１：（１−Ｐ１）×Ｑ１×Ｑ２
０：（Ｐ１×Ｑ１×Ｑ２）＋（（１−Ｐ１）×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（（１−Ｐ１）×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
＋１：（Ｐ１×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（Ｐ１×（１−Ｑ１）×Ｑ２）＋（１−Ｐ１）××（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
＋２：Ｐ１×（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
高分子電解質の種および価数の計算アルゴリズム：
上の等式に基づき、高分子電解質中に存在する電荷、正味の電荷、種および価数を計算するのに使用されるアルゴリズムが得られた。以下で、ベクトル若しくはマトリックスを示す太字および上付き文字、ならびに下付き文字はベクトル若しくはマトリックスの要素を表す。
【０１４１】
化合物中にＮ個の酸性官能基およびＭ個の塩基性官能基が存在することをわれわれが知っており、それらのｐＫａ値が与えられ、また、溶液のｐＨ値もまた与えられていると想定されたい。ＰＫＡａが酸性のｐＫａ値の１ベクトルを単位とするＮであり、かつ、ｐＫＡｂが塩基性のｐＫａ値の１ベクトルを単位とするＭであるとしよう：
ＰＫＡａ＝（ｐＫａａ１、ｐＫａａ２、．．．、ｐＫａａＮ）Ｔ
ＰＫＡｂ＝（ｐＫａｂ１、ｐＫａｂ２、．．．、ｐＫａｂＭ）Ｔ
Ｐ＝（ｐ１、ｐ２、．．．、ｐＮ）Ｔ
Ｑ＝（ｑ１、ｑ２、．．．、ｑＭ）Ｔ
ｐｉ＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａａｉ） （１）
ｑｊ＝１／（１＋１０ｐＫａｂｊ−ｐＨ） （２）
式中、ＰおよびＱはそれぞれ酸性成分および塩基性官能基について中性のモル分画である。それらはまた、酸若しくは塩基いずれかについての中性である確率としても理解し得
る。ＣＨＡＲＧＥａが酸の電荷の１ベクトルを単位とするＮを示す一方、ＣＨＡＲＧＥｂが塩基の１ベクトルを単位とするＭであるとしよう：
ＣＨＡＲＧＥａ＝（ｃｈａｒｇｅａ１、ｃｈａｒｇｅａ２、．．．、ｃｈａｒｇｅａＮ）Ｔ
ＣＨＡＲＧＥｂ＝（ｃｈａｒｇｅｂ１、ｃｈａｒｇｅｂ２、．．．、ｃｈａｒｇｅｂＭ）Ｔ
ｃｈａｒｇｅａｉ＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａｉ）−１ （３）
ｃｈａｒｇｅｂｊ＝１／（１＋１０ｐＫａｂｊ−ｐＨ） （４）
【０１４２】
【数３】
【０１４３】
式中、正味の電荷は溶液中の複合体分子の電荷である。
【０１４４】
次に、該分子化合物の種を考慮しよう。単純さのために、われわれは種を表すのにαを使用することにする。種の計算アルゴリズムを理解するために、単純な場合から始めよう。該化合物のみがＮ個の酸を有し、われわれは溶液中のαの確率を欲していると想定されたい。上の誘導に基づけば、Ｐは酸が中性であるための確率ベクトルである。統計学的実験を考虜するとしよう。溶液中の化合物が、１種の酸により１種の酸を添加することにより作成されると想定されたい。初めに、１種の酸のみが溶液中にある場合、われわれは：Ｐｒｏｂ（α＝０−、１種の酸）＝ｐ１
（６）
Ｐｒｏｂ（α＝１−、１種の酸）＝１−ｐ１
（７）
Ｐｒｏｂ（α＝２−、１種の酸）＝．．．＝
＝Ｐｒｏｂ（α＝Ｎ−、１種の酸）＝０
（８）
を有する。
【０１４５】
その後、溶液中に既にｉ種の酸を有し、そしてその後さらに１種を添加すると考える。確率の関係は：
Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１番目の酸＝０）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１）番目の酸＝０）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
＋Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１）番目の酸＝１）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝１）
である。
【０１４６】
ここで、われわれは全部の酸が独立であるという仮定をなしており、これゆえに、われわれは上の等式を書き直すことができる：
Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
（９）
Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
＋Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝１）
（１０）
等式（９）および（１０）は確率を計算するための容易な方法をわれわれに与える。それらを実行するため、ＲがＮ種のマトリックスを単位とするＮ＋１であるとしよう：
ｒ［ｊ，ｉ］＝Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸）
われわれは、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）を：
ｒ［１，１］＝Ｐ１ （１１）
ｒ［２，１］＝１−Ｐ１ （１２）
ｒ［３，１］＝．．．＝ｒ［Ｎ＋１，１］＝０ （１３）
ｒ［１，ｉ＋１］＝ｒ［１，ｉ］ｐｉ＋１ （１４）
ｒ［ｊ＋１，ｉ＋１］＝ｒ［ｊ＋１，ｉ］ｐｉ＋１＋ｒ［ｊ，ｉ］（１−ｐｉ＋１）
（１５）
ｉ＝１．．．（Ｎ−１）、ｊ＝１、．．．、Ｎ
として書き直すことができる。
【０１４７】
上の帰納アルゴリズムをループにより符号化することが非常にわかりやすく、そして、Ｒの最後の列は、単純に、Ｎ個の酸をもつ化合物が溶液中にある場合の種の確率を表す。一般性の喪失を伴わずに、ＡがＲの最後の列であるとしよう。同様に、Ｂが、Ｍ個の塩基の化合物が溶液中にありかつ次元が１を単位としてＭ＋１である場合に種の確率ベクトルであるとしよう。Ｂの計算はＡと同一の規則に従う。化合物がＮ個の酸およびＭ個の塩基を有する場合、種の確率は：
Ｃ＝Ａ×ＢＴ （１６）
ｃ［ｉ，ｊ］＝Ｐｒｏｂ（α＝（ｉ−１）−（ｊ−１）＋） （１７）
ｉ＝１、２、．．．、Ｎ＋１
ｊ＝１、２、．．．、Ｍ＋１
であり、式中、ＣはＭ＋１個のマトリックスを単位とするＮ＋１である。最後に、正味の荷電した種（β）を、Ｃに基づき構築し得る：
【０１４８】
【数４】
【０１４９】
式中、ｉ＝−Ｎ、．．．、−１、０、１、．．．、Ｍ
上に基づき、選択した化合物の荷電した若しくは中性の種の分布を計算し得、それを以下の実施例に具体的に説明する。
【実施例１】
【０１５０】
図１は、酢酸（ｐＫａ ４．７５）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示す。約２．５より下のｐＨで、酢酸のカルボキシル基は完全にプロトン化され、そして従って分子上に電荷が存在しない。ｐＨが約２．５から約７まで増大する際に、ますます多くのカルボキシル部分がイオン化されたようになり、そして従って負に荷電した酢酸イオンを形成する。約ｐＨ ７で、カルボキシル基の全部がイオン化される。
【０１５１】
図２は酢酸およびアセテートのモル比を示す。酢酸のカルボキシル基が完全にプロトン化されているｐＨ ０で、本質的に酢酸のみが存在し、従ってモル分画は１である。約ｐｈ ２．５で、カルボキシル基のイオン化が開始し、そしてグラフ中の酢酸を表す実線が
下方に移動し始める。同時に、イオン化したアセテートを表す破線が０．００の腺から上方に移動し始める。約ｐＨ ４．７で、等しい数の荷電したおよび荷電していない部分が存在する。約７以上のｐＨで、もはやいかなる荷電していない酢酸も存在せず、そして、本質的に全部の種が荷電した酢酸イオンである。
【０１５２】
多くの薬物は、それらが電気的に荷電した状態にある場合に水中で最大の溶解性を表す。図３は、１個の塩基性のｐＫａ、８．５を提示する低分子量の弱塩基性の薬物、フェンタニルの電荷プロファイルを示す。６より下のｐＨで、本質的に全部のフェンタニルが正に荷電している一方、１１より上のｐＨでは本質的に全部フェンタニルが中性である。
【０１５３】
図４は、多様なｐＨでの中性（フェンタニル塩基−実線）および荷電したフェンタニル（フェンタニル＋１−破線）のモル比を示す。ｐＨ ０から約ｐＨ ６まで、本質的にフェンタニル塩基は存在せず、そして、１００％が荷電したフェンタニル＋１である。約６のｐＨから約ｐＨ １１までは移行が存在する。フェンタニル＋１はフェンタニル塩基が増大する同一速度で減少する。ｐＨ１１でもしくはより上で、本質的に全部のフェンタニルが荷電していない中性のフェンタニル塩基で存在する。
【０１５４】
ペプチドおよびタンパク質のような複雑な分子もまた、ｐＨに依存する電荷の特徴を表す。図５は、１１の塩基性ｐＫａおよび６種の酸性のｐＫａを提示するペプチドｈＰＴＨ（１−３４）の電荷プロファイルを示す。ｐＨ９では、該ペプチドはゼロの正味の電荷を提示する。この点はまた等電点すなわちｐＩとも呼ばれる。
【０１５５】
図６はＰＴＨの正味の荷電した種のモル比を示す。該種は＋１１の電荷から−６の電荷までの範囲にわたる。中性の種のみが、約６ないし約１１．５のｐＨ範囲で有意の量で存在する。このｐＨ範囲で、ＰＴＨは溶液から沈殿する。
【０１５６】
図７は、酢酸フェンタニル（破線）、酢酸（実線）および中性の形態のフェンタニル（フェンタニル塩基−点線）のモル比を示す。これらは、多様な比のフェンタニル塩基および酢酸を溶液中で混合する場合に多様なｐＨで溶液中に存在する種である。溶液中の酢酸フェンタニル（モル比１対１）のｐＨは約６．６であると予測される。そのｐＨで、約１％のフェンタニルがフェンタニル塩基として存在し、これは１０ｍｇ／ｍＬの溶液の総フェンタニルについて該塩基の溶解性の限界若しくはそれより上であるとみられ、従って該塩基は沈殿するとみられる。可溶化は、過剰の酢酸を該製剤に補充することにより達成され得、酢酸は製剤の酸性化をもたらすことができ、そして従ってフェンタニル塩基の量の減少をもたらすことができる。にもかかわらず、乾燥およびその後の貯蔵の間に、遊離の酢酸は蒸発することができ、不可避的に水不溶性の塩基の形成をもたらすことができる。水中でのその後の再構成はフェンタニルの完全な可溶化を可能にしないとみられる。非揮発性の対イオンの使用は、ｐＨがフェンタニルのｐＫａの最低２ｐＨ単位、好ましくは３ｐＨ単位下に維持される限り、フェンタニルの固体の可溶性の製剤を提供するとみられる。これは、該製剤に、少なくともわずかに過剰の非揮発性の対イオン（すなわち１：１よりわずかにより大きい非揮発性の対イオン対フェンタニルのモル比）を提供することにより達成し得る。加えて、揮発性の対イオンは、水分を含まない被覆の溶解性に影響を及ぼすことなくその製剤に添加し得る。
【０１５７】
図８は酢酸（実線）および中性の形態のｈＰＴＨ（１−３４）（点線）のモル比を示す。溶液中のｈＰＴＨ（１−３４）六酢酸塩（モル比１対６）のｐＨは約５であると予測される（図５を参照されたい）。そのｐＨでは、無視できる量のｈＰＴＨ（１−３４）が、ゼロの正味の電荷のｈＰＴＨ（１−３４）（ＰＴＨ ０−図６中の「０」電荷種の電荷曲線を参照されたい）として存在し、そして、ｈＰＴＨ（１−３４）は２０％過剰の濃度で水に高度に溶解性である。フェンタニルの場合でのように、乾燥およびその後の貯蔵の間に、揮発性の遊離の酢酸は蒸発することができ、それがより高いｐＨへの移動をもたらすことができ、水不溶性のＰＴＨ ０の形成をもたらす。水中でのその後の再構築はｈＰＴＨ（１−３４）の完全な可溶化を可能にしないとみられる。非揮発性の対イオンの使用は、ｐＨが、ｈＰＴＨ（１−３４）のｐＩの最低２．５ｐＨ単位、好ましくは３ｐＨ単位下に維持される限り、ｈＰＴＨ（１−３４）の固体の可溶性の製剤を提供するとみられる。これは、ｈＰＴＨ（１−３４）の各分子に対し最低約２の非揮発性の対イオンを提供することにより達成し得る。フェンタニルの場合でのように、揮発性の対イオンを、水分を含まない被覆の溶解性に影響を及ぼすことなくその製剤に添加し得る。
【実施例２】
【０１５８】
ｈＰＴＨ（１−３４）を含有する数種の水性製剤を調製した。これらの製剤は揮発性の対イオン、酢酸を含有した。数種の製剤は、付加的な非揮発性の対イオン、塩酸、グリコール酸若しくは酒石酸を含有した（表１を参照されたい）。微小突起アレイ（微小突起長さ２００μｍ、アレイあたり５９５個の微小突起）は皮膚接触面積２ｃｍ２を有した。微小突起の先端を、２００２年３月１５日出願の米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（これによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）に開示される方法および機器を使用して、該アレイにｈＰＴＨ（１−３４）の製剤を運搬する回転ドラム上を通過させることによりこれらの製剤で被覆した。４回の連続した被覆を２〜８℃で各微小突起アレイで実施した。アレイ上に被覆されたペプチドの量を２７５ｎｍの波長での紫外分光法により評価した。走査電子顕微鏡検査は、該固体被覆が亀裂の証拠を伴わない非常に滑らかな表面を有したことを示した。さらに、微小突起ごとの被覆の良好な均一性が観察され、被覆は微小突起先端の最初の１００μｍに制限されていた。先端を被覆したアレイのいくつかを、その後、無毛モルモット（ＨＧＰ）での薬物送達試験に使用した。
【０１５９】
ＨＧＰをキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）および塩酸ケタミン（４４ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注入により麻酔した。麻酔したＨＧＰに、頸動脈を通してカテーテル挿入した。カテーテルをヘパリン添加生理的食塩水（２０ＩＵ／ｍＬ）で洗い流して凝血を予防した。動物は、カテーテル中への直接のペントバルビタールナトリウム（３２ｍｇ／ｍＬ）の注入（０．１ｍＬ／注入）を介して、実験を通じて麻酔下に維持した。被覆した微小突起アレイの適用前に、血液サンプルをヘパリン化バイアル（１５ＩＵ／ｍＬのヘパリンの最終濃度）に採取し、それが０すなわち基礎サンプルとしてはたらいた。
【０１６０】
被覆した微小突起アレイの適用は、２００１年１０月１２日出願の米国特許出願第０９／９７６，７９８号明細書（これによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）に開示された型のばね駆動の衝撃アプリケーター（総エネルギー＝０．４ジュール、１０ミリ秒未満に送達される）を用いて、麻酔した動物の脇腹で実施した。適用された機器は、ＬＤＰＥ製裏地の中央に接着剤で接着された被覆した微小突起アレイ機器を含んだ（７ｃｍ２円板）。貼付剤は１時間皮膚上にとどめた（ｎ＝４〜５）。一群の動物（ｎ＝５）は微小突起アレイの代わりに２２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）の静脈内注入を受領した。血液サンプルを、貼付剤適用若しくはＩＶ注入後、時間間隔で頸動脈カテーテルを通して収集した。全部の血液サンプルは血漿収集のため即座に遠心分離し、その後分析まで−８０℃で保存した。血漿ｈＰＴＨ（１−３４）はＥＩＡすなわちＰｅｎｉｎｓｈｌａ Ｌａｂ（カリフォルニア州サンカルロス）からのｈＰＴＨ（１−３４）のための商業的エンザイムイムノアッセイキットにより測定した。微小突起アレイにより送達されたｈＰＴＨ（１−３４）の用量を、ｈＰＴＨ（１−３４）のＩＶ投与に比較した曲線下面積（ＡＵＣ）の計算に基づき外挿した。
【０１６１】
結果を表１に示し、それは多様な量のｈＰＴＨ（１−３４）が各固体の製剤から送達されたことを示す。ｈＰＴＨ（１−３４）酢酸塩のみを含有する固体製剤（番号１および２）は平均して２μｇ未満を送達した。ｈＰＴＨ（１−３４）酢酸塩への非揮発性の対イオンの添加は、非揮発性の対イオン、グリコール酸の添加後に送達を１１．２μｇまで有意に増大させた（番号５）。試験した２種の他の非揮発性の対イオンすなわち酒石酸（番号６）ならびに塩酸（番号３および４）もまたｈＰＴＨ（１−３４）送達を増大させた。
【０１６２】
【表１】
【実施例３】
【０１６３】
揮発性の対イオンを含有する被覆の枯渇を示すために、われわれは、１ｃｍ２のチタン製円板を、２０重量％の酢酸塩の形態のペプチド、ｈＧＲＦアナログを可溶化することにより作成したｐＨ５の水性製剤で被覆した。被覆した後に、各円板を、２０ｍＬの窒素雰囲気下室温で３か月間保存した。
【０１６４】
表２の結果は、初期および３か月の時点でのアセテート／ペプチドのモル比を比較する。初期時点で、１モルのペプチドに対し６．５モルの酢酸が存在する。ｐＨ５で、ペプチドは約４．５個の正の電荷を提示し（図９を参照されたい）、ペプチド１モルあたり２モルの遊離酢酸を残す。周囲条件で３か月の貯蔵後に、ペプチド１モルあたりのアセテートのモル数は３．８に低下し、被覆からの揮発性の対イオンの枯渇を示す。図９の電荷プロファイルからの外挿は、水での被覆の再構成がｐＨ９．５の溶液を生じるとみられることを示し、これは初期溶液のｐＨからのｐＨの劇的な増大を表す。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】
本発明の技術思想および範囲から離れることなく、当業者は、本発明を多様な使用および条件に適合させるためにそれに対し多様な変更および改変をなし得る。であるから、これらの変更および改変は、以下の請求の範囲の同等物の完全な範囲内に適正に、公平にありかつそれ内にあることを意図している。
【０１６７】
本発明は今や、付随する図面および図で具体的に説明される好ましい態様に言及してより詳細に記述することができ、ここで、
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】酢酸（ｐＫａ ４．７５）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図２】荷電していない酢酸および荷電した酢酸イオンのモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図３】フェンタニルの電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図４】中性（フェンタニル塩基）および荷電した（フェンタニル＋１）のフェンタニル種のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図５】ｈＰＴＨ（１−３４）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図６】ｈＰＴＨ（１−３４）の正味の荷電した種のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図７】酢酸フェンタニル、酢酸および中性の形態のフェンタニル（フェンタニル塩基）のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図８】酢酸正味の中性の形態のｈＰＴＨ（１−３４）のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図９】ｈＧＦＲアナログを含んでなるペプチドの電荷プロファイルを示すグラフである。
【図１０】被覆の外層からの揮発性の対イオンの喪失の描写を示す図である。
【図１１】本発明とともに使用しうる微小突起アレイの透視図である。
【図１２】被覆されたいくつかの微小突起を示す微小突起アレイの透視図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚を横断して剤を投与することおよびその経皮送達を高めることに関する。より具体的には、本発明は生物学的有効成分の水分を含まない被覆を有する皮膚を貫通する微小突起を使用して角質層を通って生物学的有効成分を投与するための経皮薬物送達系に関する。該剤の送達は、微小突起が患者の皮膚を貫通しかつ患者の間質液が有効成分と接触しかつそれを溶解する場合に達成される。より具体的には、それは、微小突起が皮膚を貫通した後の被覆のｐＨの変化に抗しかつ被覆の可溶化を促進する被覆製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物は、最も便宜的には経口で若しくは注入によるかのいずれかで投与される。不幸なことに、多くの医薬品は吸収されないか若しくは血流に入る前に悪影響を及ぼされるかのいずれかでありかつ従って所望の活性を有しないために、それらは経口で投与される場合に完全に無効であるか若しくは有効性が激しく低下する。他方、血流中への医薬品の直接注入は、投与の間の該医薬品の改変のないこと保証する一方で、困難、不便、痛みを伴いかつ不快な処置であり、ときに乏しい患者コンプライアンスをもたらす。
【０００３】
これゆえに、原則として、経皮送達は、そうでなければ皮下注入若しくは静脈内注入を介して送達される必要があるとみられる薬物の投与方法を提供する。経皮的薬物送達はこれらの領域の双方で改良を提供する。経皮送達は、経口送達と比較した場合に、消化管の過酷な環境を回避し、胃腸の薬物代謝を迂回し、初回通過効果を低下させ、そして消化酵素および肝酵素による可能な非活性化を回避する。逆に、消化管は経皮投与の間薬物にさらされない。事実、アスピリンのような多数の薬物は消化管に対する有害な影響を有する。しかしながら、多くの場合、受動的経皮経路を介する多数の剤の送達すなわち流動の速度は、治療上有効であるには制限されすぎている。
【０００４】
「経皮」という語は皮膚層を横断する剤の通過を指す包括的用語として本明細書で使用される。該「経皮」という語は、手術用メスで切断すること若しくは皮下針で皮膚を貫通することのような皮膚の実質的な切断若しくは貫通を伴わない局所組織若しくは全身循環系への皮膚を通る剤（例えば、薬物のような治療薬）の送達を指す。経皮的剤送達は、受動拡散を介する、ならびに電気（例えばイオントフォレーシス）および超音波（例えばフォノフォレーシス）を包含する外的エネルギー源による送達を包含する。薬物は角質層および表皮の双方を横断して拡散するのであるが、角質層を通る拡散の速度はしばしば制限段階となる。多くの化合物は、治療的用量を達成するために、単純な受動的経皮拡散により達成し得るよりも高い送達速度を必要とする。注入に比較した場合、経皮的剤送達は関連する疼痛を排除しかつ感染の可能性を低下させる。
【０００５】
理論上、剤の経皮投与経路は多くの治療的タンパク質の送達に有利であり得る。タンパク質は胃腸の分解の影響を受けやすくかつ乏しい胃腸の取り込みを表し、また、経皮機器は注入よりも患者により受容されるからである。しかしながら、薬効上有用なペプチドおよびタンパク質の経皮流動は、しばしば、これらの分子の大きな大きさ／分子量のために治療上有効であるには不十分である。しばしば、該送達速度すなわち流動が所望の効果を生じさせるのに不十分であるか、または、剤は標的部位に達する前、例えば患者の血流中の間に分解される。
【０００６】
経皮薬物送達系は、一般に、薬物を投与するために受動拡散に頼る一方、能動的経皮薬物送達系は薬物を送達するために外的エネルギー源（例えば電気）に頼る。受動的経皮薬
物送達系がより一般的である。受動的経皮系は、皮膚（ここで薬物が皮膚を通りかつ患者の身体組織若しくは血流中に拡散する）を接触するよう適合されている、高濃度の薬物を含有する薬物リザーバを有する。経皮薬物流動は、皮膚の状態、薬物分子の大きさおよび物理／化学特性、ならびに皮膚を横断する濃度勾配に依存する。多くの薬物に対する皮膚の低浸透性のため、経皮送達は制限された応用を有していた。この低浸透性は、主として角質層（脂質二重層により囲まれたケラチン線維で満たされた平坦な死んだ細胞（ケラチノサイト）よりなる最外皮膚層）に帰される。脂質二重層のこの高度に秩序正しい構造が、角質層に比較的不浸透性の特徴を付与する。
【０００７】
能動的輸送系は、角質層を通る薬物の流動を補助するために外的エネルギー源を使用する。経皮的剤送達のための１つのこうした増強は「電気輸送」と称される。この機構は、皮膚のような身体表面を通る剤の輸送で補助するための電流の適用をもたらす電位を使用する。他の能動的輸送系は外的エネルギー源として超音波（フォノフォレーシス）および熱を使用する。
【０００８】
経皮送達されている剤の量を高めるために、最外皮膚層に機械的に浸透すなわちそれらを破壊してそれにより皮膚中への経路を創製するための多くの試みもまた存在した。表面剥離機として知られる初期のワクチン接種機器は、一般に、皮膚に適用されかつ適用の領域で引っ掻くすなわち小切創を作成する複数の尖叉若しくは針を有した。ワクチンは、特許文献１のように皮膚上に、または特許文献２若しくは特許文献３若しくは特許文献４のように表面剥離機の尖叉に塗布された水分を含む液体としてのいずれかで局所適用された。表面剥離機は、部分的に、患者の免疫において有効であるためには非常に少量のワクチンのみが皮膚中に送達される必要があるために、皮内ワクチン送達に示唆された。さらに、過剰の量ならびに最小量が満足すべき免疫化を達成するため、送達されるワクチンの量はとりわけ重要ではない。しかしながら、薬物を送達するための表面剥離機の使用における重大な一欠点は、経皮薬物流動および生じる送達される投薬量の決定における困難である。また、穿刺を反らせかつそれに抗する皮膚の弾性、変形性かつ弾力的な性質により、小型の貫通要素はしばしば皮膚に均一に浸透せずかつ／若しくは皮膚浸透に際して拭われて剤の液体被覆がなくなる。加えて、皮膚の自己治癒過程により、皮膚中に作成された穿刺若しくは細隙が、角質層からの貫通要素の除去後に閉鎖する傾向があった。かように皮膚の弾性の性質は、小型の貫通要素に塗布された有効成分の被覆を、皮膚中へのこれらの要素の浸透に際して除去するように作用する。さらに、貫通要素により形成される小型細隙は機器の除去後に迅速に治癒し、従って、貫通要素により創製された経路を通る剤の通過を制限しそして順にこうした機器の経皮流動を制限する。
【０００９】
経皮薬物送達を高めるために小型の皮膚貫通要素を使用する他の機器は、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、ならびに特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４および特許文献２５（全部はそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）に開示されている。これらの機器は、皮膚の最外層（すなわち角質層）を貫通するのに多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献に開示される貫通要素は、一般にパッド若しくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。貫通要素は、これらの機器のいくつかにおいては極めて小型であり、いくつかはわずか約２５〜４００μｍの寸法（すなわち微小刃の長さおよび幅）ならびにわずか約５〜５０μｍの微小刃厚さを有する。これらの小型の貫通／切断要素は、それを通る高められた経皮的剤送達のため、角質層中に相応して小さい微小細隙／微小切創を作成する。
【００１０】
一般に、これらの系は、薬物を保持するためのリザーバ、およびまた機器それ自身の中空の尖叉によるようなリザーバから角質層を通って薬物を移動させるための送達系も包含
する。別の代替は微小突起それら自身上に有効成分を含有する被覆を提供することである。こうしたアプローチは、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８および特許文献２９（全部は引用することにより本明細書に組込まれる）に開示されている。
【００１１】
微小突起上に被覆された剤を経皮送達するために微小突起機器を使用することは多数の利点を付与する。しかしながら、微小突起を被覆するために使用される製剤のいくつかは、皮膚の貫通に際して容易に可溶化される被覆を達成しない。
【００１２】
従って、改良された溶解性を有する被覆を提供することが、本発明の一目的である。
【００１３】
被覆のｐＨを安定化しかつ生理学的液体中でより少なく溶解性である荷電していない生物学的有効成分の量を増大し得る被覆を提供することが、本発明の別の目的である。
【特許文献１】Ｒａｂｅｎａｕに交付された米国特許第５，４８７，７２６号明細書
【特許文献２】Ｇａｌｙに交付された米国特許第４，４５３，９２６号明細書
【特許文献３】Ｃｈａｃｏｒｎａｃに交付された米国特許第４，１０９，６５５号明細書
【特許文献４】Ｋｒａｖｉｔｚに交付された米国特許第３，１３６，３１４号明細書
【特許文献５】欧州特許第ＥＰ ０４０７０６３Ａ１号明細書
【特許文献６】Ｇｏｄｓｈａｌｌらに交付された米国特許第５，８７９，３２６号明細書
【特許文献７】Ｇａｎｄｅｒｔｏｎらに交付された米国特許第３，８１４，０９７号明細書
【特許文献８】Ｇｒｏｓｓらに交付された米国特許第５，２７９，５４４号明細書
【特許文献９】Ｌｅｅらに交付された米国特許第５，２５０，０２３号明細書
【特許文献１０】Ｇｅｒｓｔｅｌらに交付された米国特許第３，９６４，４８２号明細書
【特許文献１１】Ｋｒａｖｉｔｚらに交付された再交付第２５，６３７号明細書
【特許文献１２】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７１５５号明細書
【特許文献１３】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／３７２５６号明細書
【特許文献１４】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９６／１７６４８号明細書
【特許文献１５】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／０３７１８号明細書
【特許文献１６】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／１１９３７号明細書
【特許文献１７】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献１８】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書
【特許文献１９】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４１号明細書
【特許文献２０】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／４８４４２号明細書
【特許文献２１】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／００１９３号明細書
【特許文献２２】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９９／６４５８０号明細書
【特許文献２３】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２８０３７号明細書
【特許文献２４】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９２９８号明細書
【特許文献２５】ＰＣＴ公開第ＷＯ ９８／２９３６５号明細書
【特許文献２６】米国特許出願第２００２／０１３２０５４号明細書
【特許文献２７】米国特許出願第２００２／０１９３７２９号明細書
【特許文献２８】米国特許出願第２００２／０１７７８３９号明細書
【特許文献２９】米国特許出願第２００２／０１２８５９９号明細書
【発明の開示】
【００１４】
［発明の要約］
上の目的および下に挙げられかつ明らかになるであろうものによれば、本発明の生物学的有効成分を経皮送達するための機器および方法は、一般に、角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通するよう適合されている最低１個の微小突起（若しくはそのアレイ）を包含する微小突起部材（若しくは系）を有する送達系を含んでなる。一態様において、該微小突起は、その中に最低１種の生物学的有効成分が配置されている生物適合性の被覆を包含する。
【００１５】
であるから、本発明の一態様は、生物学的有効成分および非揮発性の対イオンの製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物であり、前記製剤は乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する。
【００１６】
適する生物学的有効成分は、限定されるものでないが：抗菌薬および抗ウイルス薬のような抗感染症薬；フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィンを包含する鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛製剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗り物酔い製剤；抗悪心薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿路を包含する鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｒｉｃｓ）；キサンチン誘導体；ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤；β−遮断薬；ドブタミンおよびリトドリンのようなβ−アゴニスト；抗不整脈薬；アテノロールのような降圧薬；ラニチジンのようなＡＣＥ阻害薬；利尿薬；全身、冠動脈、末梢および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系興奮薬；咳および風邪の製剤；うっ血除去薬；診断薬；副甲状腺ホルモンのようなホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経興奮薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；覚醒剤；鎮静剤；ならびに精神安定剤を挙げることができる全部の主要な治療領域の治療薬を包含する。他の適する剤は、血管収縮薬、抗治癒薬および経路開存性調節剤を包含する。
【００１７】
剤のさらなる特定の例は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン（ｎａｐｆａｒｅｌｉｎ）、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βを制限なしに包含する。
【００１８】
生物学的有効成分は、ウイルスおよび細菌を包含するワクチン、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチン、核酸に基づくワクチンおよび他の抗原性剤もまた含み得る。適する抗原性剤は、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原を制限なしに包含する。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシング（ｔｏｘｉｎｇ）サブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【００１９】
全ウイルス若しくは細菌は、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび帯状疱疹のような弱毒化若しくは不活化ウイルス、百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌、レジオネラ ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｄｉｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎双球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネーマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびコレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）のような弱毒化若しくは不活化細菌、ならびにそれらの混合物を制限なしに包含する。
【００２０】
抗原性剤を含有する付加的な商業的に入手可能なワクチンは、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水疱瘡ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンを制限なしに包含する。
【００２１】
核酸を含んでなるワクチンは、例えばスーパーコイルのプラスミドＤＮＡ；直鎖状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳動物人工染色体；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子のような一本鎖および二本鎖核酸を制限なしに包含する。核酸の大きさは数千キロベースまでであり得る。加えて、本発明のある態様において、核酸はタンパク質性の剤と結合され得るか、または例えばホスホロチオエート部分のような１種若しくはそれ以上の化学修飾を包含し得る。核酸のコーディング配列は、それに対する免疫応答が望ましい抗原の配列を含んでなる。加えて、ＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もまたワクチン構築物中に組込まれる。コードされ得る抗原は、感染性疾患の全部の抗原性成分、病原体ならびに癌抗原を包含する。核酸は、従って例えば感染性疾患、癌、アレルギー、自己免疫および炎症性疾患の分野で応用を見出す。
【００２２】
ワクチン抗原と一緒になってワクチンを含み得る適する免疫応答増強アジュバントは、リン酸アルミニウムゲル；水酸化アルミニウム；藻類のグルカン：ｂ−グルカン；コレラトキシンＢサブユニット；ＣＲＬ１００５：ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を伴うＡＢＡブロックポリマー：γイヌリン：直鎖状（非分枝状）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース；ゲルブアジュバント：Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ１−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）；イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；ＩｍｍＴｈｅｒヤ：Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート；ＭＴＰ−ＰＥリポソーム：Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２０（ＭＴＰ）；ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）：Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３；プリューラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）：ｂ−グルカン；ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３：４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ １６３−１７１ペプチド）；およびトレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅヤ）：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、ならびにインターロイキン１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を包含する、アジュバントはまた、例えばＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドのようなＤＮＡオリゴヌクレオチドも包含する。加えて、ＩＬ−１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、γインターフェロンのような免疫調節リンホカイン、およびＮＦκＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用し得る。
【００２３】
一般に、本発明の示される態様において、対イオンの量は生物学的有効成分の電荷を中和すべきである。こうした態様において、対イオン若しくは対イオンの混合物は該製剤のｐＨで剤上に存在する電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）をペプチドに添加し得る。
【００２４】
別の好ましい態様において、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い最低１個のｐＫａを提示すると定義し得る。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【００２５】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００２６】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性を伴う弱酸である対イオンの混合物に向けられる。揮発性の弱酸の対イオンは、約２
より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。
【００２７】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００２８】
本発明の一態様において、被覆製剤は、こうしたクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジニトリロ四酢酸）のようなイオン封鎖剤、若しくはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのようなフリーラジカル捕捉剤であり得る最低１種の抗酸化剤を包含する。
【００２９】
本発明の一態様において、被覆製剤は、ラウロアムホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、塩化、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのような他のソルビタン誘導体、ならびにラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを制限なしに包含する、両性イオン性、両親媒性、陽イオン性、陰イオン性若しくは非イオン性であり得る最低１種の界面活性剤を包含する。
【００３０】
本発明のさらなる一態様において、被覆製剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、若しくはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを制限なしに含み得る、両親媒性の特性を有する最低１種のポリマー物質若しくはポリマーを包含する。
【００３１】
別の態様において、被覆製剤は、以下の群、すなわちヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される親水性ポリマー、ならびに類似のポリマーを包含する。
【００３２】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、ヒトアルブミン、生物工学ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを制限なしに含み得る生物適合性の担体を包含する。
【００３３】
別の態様において、被覆製剤は、非還元糖、多糖若しくは還元糖を制限なしに含み得る安定剤を包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖は、例えばショ糖、トレハロース、スタキオース若しくはラフィノースを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する多糖は、例えばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖は、例えば、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖；ならびに例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソフォロースおよびツラノースなどのような二糖を包含する。
【００３４】
別の態様において、被覆製剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を制限なしに含み得る血管収縮薬を包含する。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【００３５】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両性イオン化合物（例えばアミノ酸）、ならびに、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−二ナトリウムリン酸塩、塩酸ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン−２１コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾン二ナトリウムリン酸塩およびプレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような抗炎症薬、ならびにクエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような抗凝固薬を制限なしに含み得る、最低１種の「経路開存性調節剤」を包含する。
【００３６】
本発明のなお別の態様において、被覆製剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを含み得る可溶化剤／複合体形成剤を包含する。最も好ましい可溶化剤／複合体形成剤は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７β−シクロデキストリンである。
【００３７】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール４００のような最低１種の非水性溶媒を包含する。
【００３８】
好ましくは、被覆製剤は、およそ５００センチポアズ未満かつ３センチポアズ以上の粘度を有する。
【００３９】
本発明の一態様において、生物適合性の被覆の厚さは２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【００４０】
本発明はまた、示される製剤で被覆された、角質層を貫通するよう構成されている最低１個の微小突起を有する経皮送達機器も含んでなる。
【００４１】
本発明の一態様において、該機器は１ｃｍ２あたり最低およそ１０個の微小突起、より好ましくは１ｃｍ２あたり最低およそ２００〜２０００個の微小突起の範囲の微小突起密
度を有する。
【００４２】
一態様において、微小突起は、ステンレス鋼、チタン、ニッケル−チタン合金、若しくは類似の生物適合性素材から構築される。
【００４３】
別の態様において、微小突起はポリマーのような非導電性素材から構築される。あるいは、微小突起は、パリレン［Ｐａｒｙｌｅｎｅ］（Ｒ）のような非導電性素材、若しくはテフロン［Ｔｅｆｌｏｎ］（Ｒ）、シリコンのような疎水性素材、または他の低エネルギー素材で被覆し得る。
【００４４】
一般に、本発明の方法は、生物学的有効成分の製剤を提供する段階、非揮発性の対イオンを添加することにより製剤を安定化する段階、および前記製剤を微小突起に塗布する段階を含んでなる、複数の角質層を貫通する微小突起を含んでなる経皮送達機器に生物学的有効成分の被覆を塗布することを含んでなる。好ましくは、対イオンは生物学的有効成分の電荷を中和する量で添加する。該剤の電荷は本発明のアルゴリズムを使用して決定し得る。
［発明の詳細な記述］
定義
別の方法で述べられない限り、本明細書で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【００４５】
「経皮」という用語は、局所若しくは全身治療のための皮膚中へのかつ／若しくはそれを通しての剤の送達を意味している。
【００４６】
「経皮流動」という用語は経皮送達の速度を意味している。
【００４７】
本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、補完する剤（１種若しくは複数）が、該剤が送達される前、該剤の経皮流動の前および間、該剤の経皮流動の間、該剤の経皮流動の間および後、ならびに／若しくは該剤の経皮流動の後のいずれかに経皮投与されることを意味している。加えて、２種若しくはそれ以上の剤を微小突起上に被覆して剤の共送達をもたらしてもよい。
【００４８】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」若しくは「有効成分」という用語は、治療上有効な量で投与される場合に薬理学的に有効である薬物を含有する組成物若しくは混合物を指す。
【００４９】
こうした剤は、限定されるものでないが：抗菌薬および抗ウイルス薬のような抗感染症薬；フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ブプレノルフィンを包含する鎮痛薬および鎮痛薬の組合せ；麻酔薬；食欲抑制薬；抗関節炎薬；テルブタリンのような抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症薬；抗偏頭痛製剤；スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗り物酔い製剤；抗悪心薬；抗悪性腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬；胃腸および尿路を包含する鎮痙薬；抗コリン作動薬；交感神経興奮薬；キサンチン誘導体；ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤；β−遮断薬；ドブタミンおよびリトドリンのようなβ−アゴニスト；抗不整脈薬；アテノロールのような降圧薬；ラニチジンのようなＡＣＥ阻害薬；利尿薬；全身、冠動脈、末梢および脳を包含する血管拡張薬；中枢神経系興奮薬；咳および風邪の製剤；うっ血除去薬；診断薬；副甲状腺ホルモンのようなホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；副交感神経興奮薬；プロスタグランジン；タンパク質；ペプチド；覚醒剤；鎮静剤；ならびに精神安定剤を挙げることができる全部の主要な治療領域の治療薬を包含する。他の適する剤は、血管収縮薬、抗治癒
薬および経路開存性調節剤を包含する。
【００５０】
剤のさらなる特定の例は、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βを制限なしに包含する。
【００５１】
本明細書で使用されるところの「生物学的有効成分」若しくは「有効成分」という用語はまた、ワクチン若しくは他の免疫学的有効成分、または免疫学的有効量で投与される場合に免疫学的有効成分の産生を誘発することが可能でありかつ直接若しくは間接的に免疫学的に有効である剤を含有する組成物若しくは混合物も指す。
【００５２】
適するワクチンは、ウイルスおよび細菌、タンパク質に基づくワクチン、多糖に基づくワクチン、核酸に基づくワクチンおよび他の抗原性剤を包含する。適する抗原性剤は、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原を制限なしに包含する。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）およびコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【００５３】
全ウイルス若しくは細菌は、サイトメガロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、風疹ウイルスおよび帯状疱疹のような弱毒化若しくは不活化ウイルス、百日咳菌（ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、破傷風菌（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、ジフテリア菌（ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、Ａ群連鎖球菌、レジオネラ ニューモフィラ（ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｄｉｓ）、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、肺炎双球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、梅毒トレポネーマ（ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）およびコレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）のような弱毒化若しくは不活化細菌、ならびにそれらの混合物を制限なしに包含する。
【００５４】
抗原性剤を含有する付加的な商業的に入手可能なワクチンは、インフルエンザワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、麻疹ワクチン、流行性耳下腺炎ワクチン、水疱瘡ワクチン、天然痘ワクチン、肝炎ワクチン、百日咳ワクチンおよびジフテリアワクチンを制限なしに包含する。
【００５５】
核酸を含んでなるワクチンは、例えばスーパーコイルのプラスミドＤＮＡ；直鎖状プラスミドＤＮＡ；コスミド；バクテリア人工染色体（ＢＡＣ）；酵母人工染色体（ＹＡＣ）；哺乳動物人工染色体；および例えばｍＲＮＡのようなＲＮＡ分子のような一本鎖および二本鎖核酸を制限なしに包含する。核酸の大きさは数千キロベースまでであり得る。加えて、本発明のある態様において、核酸はタンパク質性の剤と結合され得るか、または例えばホスホロチオエート部分のような１種若しくはそれ以上の化学修飾を包含し得る。核酸のコーディング配列は、それに対する免疫応答が望ましい抗原の配列を含んでなる。加えて、ＤＮＡの場合、プロモーターおよびポリアデニル化配列もまたワクチン構築物中に組込まれる。コードされ得る抗原は、感染性疾患の全部の抗原性成分、病原体ならびに癌抗原を包含する。核酸は、従って例えば感染性疾患、癌、アレルギー、自己免疫および炎症性疾患の分野で応用を見出す。
【００５６】
ワクチン抗原と一緒になってワクチンを含み得る適する免疫応答増強アジュバントは、リン酸アルミニウムゲル；水酸化アルミニウム；藻類のグルカン：ｂ−グルカン；コレラトキシンＢサブユニット；ＣＲＬ１００５：ｘ＝８およびｙ＝２０５の平均値を伴うＡＢＡブロックポリマー：γイヌリン：直鎖状（非分枝状）β−Ｄ（２−＞１）ポリフルクトフラノキシル−ａ−Ｄ−グルコース；ゲルブアジュバント：Ｎ−アセチルグルコサミン−（ｂ １−４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン（ＧＭＤＰ）、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡ）、亜鉛Ｌ−プロリン塩錯体（Ｚｎ−Ｐｒｏ−８）；イミキモド（Ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）（１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−４−アミン；ＩｍｍＴｈｅｒヤ：Ｎ−アセチルグル
コサミニル−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−ｉｓｏＧｌｕ−Ｌ−Ａｌａ−グリセロールジパルミテート；ＭＴＰ−ＰＥリポソーム：Ｃ５９Ｈ１０８Ｎ６Ｏ１９ＰＮａ−３Ｈ２０（ＭＴＰ）；ムラメチド（Ｍｕｒａｍｅｔｉｄｅ）：Ｎａｃ−Ｍｕｒ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ３；プリューラン（Ｐｌｅｕｒａｎ）：ｂ−グルカン；ＱＳ−２１；Ｓ−２８４６３：４−アミノ−ａ，ａ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−エタノール；スクラボペプチド：ＶＱＧＥＥＳＮＤＫ・ＨＣｌ（ＩＬ−１ｂ １６３−１７１ペプチド）；およびトレオニル−ＭＤＰ（Ｔｅｒｍｕｒｔｉｄｅヤ）：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−トレオニル−Ｄ−イソグルタミン、ならびにインターロイキン１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５を包含する、アジュバントはまた、例えばＣｐＧを含有するオリゴヌクレオチドのようなＤＮＡオリゴヌクレオチドも包含する。加えて、ＩＬ−１８、ＩＬ−２ ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−４、ＩＬ１０、γインターフェロンのような免疫調節リンホカイン、およびＮＦκＢ調節シグナル伝達タンパク質をコードする核酸配列を使用し得る。
【００５７】
本発明の方法で剤の製剤中に１種以上の剤を組込みうること、および「有効成分」という用語の使用は２種若しくはそれ以上のこうした剤若しくは薬物の使用をいかなる方法でも除外しないことが理解されるべきである。該剤は、遊離塩基、酸、荷電した若しくは荷電していない分子、分子複合体の成分、または非刺激性の薬理学的に許容できる塩のような多様な形態であり得る。また、身体のｐＨ、酵素などで容易に加水分解される剤の単純な誘導体（エーテル、エステル、アミドなどのような）を使用し得る。
【００５８】
「生物学的有効量」若しくは「生物学的に有効な率」という用語は、生物学的有効成分が製薬学的有効成分である場合に使用し、そして、所望の治療（しばしば有益な）結果を遂げるのに必要とされる薬理学的有効成分の量若しくは率を指す。被覆中で使用される剤の量は、所望の治療結果を達成するために治療上有効な量の該剤を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の薬理学的有効成分、送達の部位、治療されている状態の重症度、所望の治療効果、ならびに被覆から皮膚組織中への該剤の溶解および送達の放出のキネティクスに依存して広範に変動するであろう。本明細書に記述される方法により微小突起中に組込まれかつ経皮送達される薬理学的有効成分の治療上有効な量の正確な範囲を定義することは実務的でない。
【００５９】
「生物学的有効量」若しくは「生物学的に有効な率」という用語はまた、該生物学的有効成分が免疫学的有効成分である場合にも使用することができ、そして、所望の免疫学的（しばしば有益な）結果を刺激若しくは開始するのに必要とされる免疫学的有効成分の量若しくは率を指す。被覆中で使用される免疫学的有効成分の量は、所望の免疫学的結果を達成するために必要とされる該剤の量を送達するのに必要な量であることができる。実務において、これは、送達されている特定の免疫学的有効成分、送達の部位、ならびに被覆から皮膚組織中への該剤の溶解および送達の放出のキネティクスに依存して広範に変動するであろう。
【００６０】
「微小突起」という用語は、生存している動物、とりわけヒトの皮膚の角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通若しくは切断するよう適合されている貫通要素を指す。該貫通要素は出血を引き起こす深さまで皮膚を貫通すべきでない。典型的には、貫通要素は５００μｍ未満、および好ましくは２５０μｍ未満の刃長を有する。微小突起は、典型的には約１０ないし２００□ｍの幅および約５ないし５０μｍの厚さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチのような多様な形状およびそれらの組合せに成形しうる。
【００６１】
本明細書で使用されるところの「微小突起アレイ」という用語は、角質層を貫通するための一列に配置された複数の微小突起を指す。微小突起アレイは、薄いシートから複数の
微小突起を蝕刻若しくは押抜きすること、および該シートの面から微小突起を折り畳むか若しくは曲げて図１１に示されるもののような形状を形成することにより成形しうる。微小突起アレイはまた、Ｚｕｃｋら、米国特許第６，０５０，９８８号明細書に開示されるところの細片（１個若しくは複数）のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する１個若しくはそれ以上の細片を成形することによるような他の既知の様式で成形してもよい。微小突起アレイは、水分を含まない薬理学的有効成分を保持する中空針を包含しうる。
【００６２】
本明細書で使用されるところの「高分子電解質」という用語は、イオン性の種を有する生物学的有効成分の製剤を意味している。高分子電解質は、水若しくは別のイオン化溶媒への溶解に際して解離して複数に荷電した陰イオン若しくは陽イオンを生じる巨大分子物質である。例えば、ポリペプチドを含んでなる剤は、頻繁に、酸性および塩基性の官能性を有する複数のアミノ酸残基に由来する複雑なイオン性の特徴を有する。
【００６３】
揮発性の対イオンは、約２より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する弱酸と定義する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含する。揮発性の対イオンはまた、約１２より低い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する弱塩基とも定義する。こうした塩基の例はアンモニアおよびモルホリンを包含する。
【００６４】
非揮発性の対イオンは、最低１個の酸性のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より高い融点若しくは約１７０℃より高い沸点を提示する弱酸と定義する。こうした酸の例はクエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸を包含する。非揮発性の対イオンはまた、最低２個の酸性のｐＫａおよび最低１個の塩基性のｐＫａを提示し、その結果塩基性基の数に比較して最低１個余分の酸性基が存在する酸性の両性イオンとも定義する。こうした化合物の例はグルタミン酸およびアスパラギン酸を包含する。
【００６５】
非揮発性の対イオンはまた、最低１個の塩基性のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より高い融点若しくは約１７０℃より高い沸点を提示する弱塩基とも定義する。こうした塩基の例は、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミン、グルコサミンを包含する。非揮発性の対イオンはまた、最低１個の酸性のｐＫａおよび最低２個の塩基性のｐＫａを提示する塩基性の両性イオンとも定義し、ここで塩基性のｐＫａの数は酸性のｐｋａの数より大きい。こうした化合物の例はヒスチジン、リシンおよびアルギニンを包含する。
【００６６】
非揮発性の対イオンはまた、約２より低い最低１個のｐＫａを提示する強酸とも定義する。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。非揮発性の対イオンは、さらに、約１２より高い最低１個のｐＫａを提示する強塩基と定義する。こうした塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムを包含する。
【００６７】
対イオンの揮発性に言及する場合、イオン化されていない形態の対イオン（例えば酢酸対アセテート）の揮発性に常に言及がなされることができる。
【００６８】
若干の薬物は、強塩基若しくは強酸のように挙動し（例えば、臭化若しくはグリコピロール酸クリジニウムのような四級アンモニウム塩、ペントサンポリ硫酸のような硫酸誘導体、核酸のような若干のリン酸誘導体）、そして、製薬学的製剤を製造するのに一般に使用される広範なｐＨ（すなわち４〜１０）で完全にイオン化されている。中性多糖（すなわちインスリンおよびデキストラン）のような他の化合物は酸性若しくは塩基性の官能基を提示しない。これらの分類の化合物について、水中での溶解性はｐＨにより有意に影響されず、そして本発明は当てはまらない。
【００６９】
逆に、多くの薬物は弱酸若しくは弱塩基のように挙動する。それらの中性の形態は通常、低い水溶解性を提示する。例えば、中性の形態のフェンタニルのような多くの小分子化合物、若しくはｈＰＴＨ（１−３４）のようなペプチドは、周知のとおり水に不溶性である。これらの化合物は、それらが電気的に荷電した状態である場合に水中で最大の溶解性を表す。それらの弱く酸性若しくは塩基性の性質のため、中性のおよびイオン化した形態のそれぞれの濃度、ならびにこれゆえに水中の溶解性はｐＨ依存性である。本発明はこの分類の薬物に当てはまる。下で論考される例から明らかであろうとおり、中性の形態の薬物の存在を最小限にするのに十分な比での非揮発性の対イオンとのこの型の薬物の組合せは、製剤中の薬物の水溶解性、固体状態での貯蔵の間の安定性、および投与の時点での生物学的液体中での溶解を確実にする。
【００７０】
シート若しくは部材の領域への言及、およびシート若しくは部材の領域による何らかの特性への言及は、シートの外周すなわち境界により領域を定められた領域を指す。
【００７１】
「模様塗」という用語は微小突起の選択された領域上に剤を被覆することを指す。１種以上の剤を単一の微小突起アレイ上に模様塗しうる。模様塗は、マイクロピペット操作（ｍｉｃｒｏｐｉｐｅｔｔｉｎｇ）およびインクジェット被覆のような既知のマイクロ流体分配技術を使用して微小突起に塗布し得る。
【００７２】
本発明から利益を得ることができる薬物は、最低１個の弱酸性および／若しくは１個の弱塩基性の官能基を含有しかつｐＨ４ないしｐＨ１０のｐＨ範囲で中性の種として存在する。荷電していない種と荷電した種との間のモル比は、このｐＨ範囲で最低１対１００であるべきである。
【００７３】
非揮発性の対イオンは、薬物の荷電していない種と荷電した種との間のモル比を約１対１００未満に低下させるのに十分な量で存在する。
【００７４】
本発明は、揮発性の対イオンを組込む製剤から作成した被覆が、該被覆の外表面から揮発性の対イオンを喪失することができるという発見に基づく。これは該被覆のｐＨの移動をもたらし、そして、生理学的液体中でより少なく可溶性である荷電していない生物学的有効成分の量を増大させ得る。
【００７５】
本発明は、１個若しくはそれ以上の微小突起上に被覆しかつ乾燥した場合に被覆からの対イオンの喪失を低下させ、該被覆のｐＨを安定化しかつ皮膚中への挿入に際して該被覆の溶解性を高める被覆を形成する、生物学的有効成分を含有する被覆製剤を提供する。本発明はさらに、それから伸長する複数の角質層を貫通する微小突起を有する機器を包含する。該微小突起は、角質層を通って下にある表皮層若しくは表皮および真皮層中に貫通するよう適合されているが、しかし、毛細血管床に達しそして重大な出血を引き起こすほど深くまで浸透しない。該微小突起は、生物学的有効成分を含有する水分を含まない被覆をその上に有する。該被覆は、皮膚の貫通に際して被覆の溶解性を高める、被覆からの揮発性の対イオンの喪失を低下し、最小限にしかつ／若しくは排除するよう処方されている。皮膚の角質層の貫通に際して、該剤を含有する被覆が体液（細胞内液、および間質液のような細胞外液）により溶解され、そして局所若しくは全身治療のため皮膚中に放出される。
【００７６】
固体被覆は、米国特許出願公開第２００２／０１２８５９９号明細書に記述されるとお
り微小突起上の製剤を乾燥することにより得られる。製剤は通常水性製剤である。乾燥工程の間に、水を包含する全部の揮発性物質がほとんど除去される（最終の固体被覆はなお約１０％までの水を含有する）。そのイオン化した形態とイオン化していない形態の間の平衡にある揮発性化合物が溶液中に存在する場合は、イオン化していない形態のみが、乾燥工程が起こる時点で製剤から消失し、そしてイオン化した形態は溶液中にとどまりかつ被覆に取り込まれる。
【００７７】
微小突起アレイ上の固体被覆中で、薬物は、典型的には単位用量あたり約１ｍｇ未満の量で存在する。賦形剤および対イオンの添加を伴い、固体被覆の総量は単位用量あたり３ｍｇ未満である。該アレイは通常、使い捨てのポリマー製保持環に取付けられている付着性の裏地上に存在する。このアセンブリが個別にパウチ若しくはポリマー製ハウジング中に包装される。
【００７８】
該アセンブリに加え、この包装は最低３ｍＬの容積を表す雰囲気（通常は不活性）を含有する。この大容積（被覆のものに比較して）はいかなる揮発性成分に対しても受け（ｓｉｎｋ）として作用する。例えば、２０℃で、その蒸気圧の結果として３ｍＬの雰囲気中に存在する酢酸の量は約０．１５ｍｇであるとみられる。この量は、典型的には、酢酸を対イオンとして使用した場合に固体被覆中に存在するとみられるものである。加えて、接着剤のような該アセンブリの構成部品が揮発性成分の付加的な受けとして作用することがありそうである。結果として、長期の貯蔵の間に、被覆中に存在するいかなる揮発性成分の濃度も劇的に変化するとみられることがありそうである。
【００７９】
上の条件は、大量の賦形剤が通常存在する製薬学的化合物の伝統的な包装の代表例ではない。注入可能物としての使用のため凍結乾燥されている非常に強力な生物工学化合物ででさえ、非常に大過剰の緩衝剤および賦形剤がドライケーキ中に存在する。従って、揮発性の対イオン（ｖｏｌａｔｉｌｅ ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ−ｉｏｎｓ）の喪失の効果は、これらの伝統的投薬形態物の可溶化を遂げない。
【００８０】
所望のｐＨで正の電荷をもつ目的の薬物の場合、対イオンは酸である。好ましい一態様において、酸性の対イオンは非揮発性の弱酸である。別の好ましい態様において、対イオンは非揮発性の強酸である。
【００８１】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が非揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００８２】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が非揮発性の酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【００８３】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００８４】
所望のｐＨで負の電荷をもつ目的の薬物の場合、対イオンは塩基である。
【００８５】
好ましい一態様において、塩基性の対イオンは低揮発性をもつ弱塩基である。
【００８６】
別の好ましい態様において、対イオンは強塩基である。
【００８７】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強塩基でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性をもつ弱塩基である対イオンの混合物に向けられる。
【００８８】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が非揮発性の塩基でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱塩基である対イオンの混合物に向けられる。
【００８９】
塩基性の対イオンは製剤のｐＨで目的の薬物上に存在する負の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離塩基若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【００９０】
本発明は、微小突起アレイ上の１個若しくはそれ以上の微小突起に塗布された固体被覆である製薬学的投薬形態物に関する。該被覆は、最低１個の弱および／若しくは１個の塩基性官能基を有するイオン化した薬物を含有する。
【００９１】
剤を含有する被覆の溶解および放出のキネティクスは、薬物の性質、被覆工程、被覆厚さおよび被覆の組成（例えば被覆製剤の添加物の存在）を包含する多数の因子に依存することができる。放出のキネティクスプロファイルに依存して、被覆した微小突起を長時間（例えば約８時間まで）、皮膚との貫通の関係に維持することが必要でありうる。これは、接着剤を使用して皮膚に送達機器を固定することにより、若しくは第ＷＯ ９７／４８４４０号明細書（そっくりそのまま引用することにより組込まれる）に記述されるような固定された微小突起を使用することにより、達成し得る。
【００９２】
図１１は本発明での使用のための角質層を貫通する微小突起経皮送達機器の一態様を具体的に説明する。図１１は複数の微小突起１０を有する機器の一部分を示す。微小突起１０は開口部１４を有するシート１２から実質的に９０°の角度で伸長する。シート１２は、シート１２のための裏地を包含する送達貼付剤に組み込まれてよく、また、該貼付剤を皮膚に付着させるための接着剤を付加的に包含しうる。本態様において、該微小突起は、薄い金属シート１２から複数の微小突起１０を蝕刻若しくは押抜きすること、およびシートの面から微小突起１０を曲げることにより成形する。ステンレス鋼およびチタンのような金属が好ましい。金属の微小突起は、Ｔｒａｕｔｍａｎら、米国特許第６，０８３，１９６号明細書；Ｚｕｃｋ 米国特許第６，０５０，９８８号明細書；およびＤａｄｄｏｎａら、米国特許第６，０９１，９７５号明細書（それらの開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明とともに使用し得る他の微小突起は、シリコンチップ蝕刻技術を使用してシリコンを蝕刻することにより、若しくは蝕刻された微小金型を使用してプラスチックを成形することにより成形する。シリコンおよびプラスチックの微小突起はＧｏｄｓｈａｌｌら、米国特許第５，８７９，３２６号明細書（その開示は引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００９３】
図１２は、生物学的有効成分を含有する被覆１６を有する微小突起１０を有する微小突起経皮送達機器を具体的に説明する。被覆１６は微小突起１０を部分的にも完全にも被覆しうる。例えば、該被覆は微小突起上の水分を含まない模様塗中にあり得る。被覆は微小突起が成形される前若しくは後に塗布し得る。
【００９４】
微小突起上の被覆は多様な既知の方法により形成し得る。こうした一方法が浸積被覆である。浸積被覆は、薬物を含有する塗布溶液中に微小突起を部分的に若しくは完全に浸積することにより微小突起を被覆する手段として記述し得る。あるいは機器全体を塗布溶液中に浸積し得る。皮膚を貫通する部分微小突起のみを被覆することが好ましい。
【００９５】
上述された部分的浸積技術の使用により、被覆を微小突起の先端のみに制限することが可能である。被覆を微小突起の先端に制限するローラー塗機構もまた存在する。この技術は２００２年３月１５日出願の米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（引用することにより完全に本明細書に組み込まれる）に記述されている。
【００９６】
他の被覆方法は塗布溶液を微小突起に噴霧することを包含する。噴霧は被覆組成物のエアゾル懸濁液の形成を包含し得る。好ましい一態様において、約１０ないし２００ピコリットルの液滴径を形成するエアゾル懸濁液を微小突起に噴霧し、そしてその後乾燥させる。別の態様において、非常に少量の塗布溶液を、模様塗１８として微小突起上に堆積させ得る。模様塗１８は、微小突起表面上の堆積される液体の位置決めのための分配機器を使用して塗布し得る。堆積される液体の量は、好ましくは微小突起あたり０．５ないし２０ｎｌの範囲にある。適する精密計量液体分配器の例は、米国特許第５，９１６，５２４号；同第５，７４３，９６０号；同第５，７４１，５５４号；および同第５，７３８，７２８号明細書（それらの開示は引用することにより完全に本明細書に組み込まれる）に開示されている。微小突起塗布溶液はまた、既知のソレノイドバルブ分配器、任意の液体推進手段、および電場の使用により一般に制御される位置決め手段を使用するインクジェット技術を使用しても塗布し得る。印刷工業からの他の液体分配技術若しくは当該技術分野で既知の類似の液体分配技術を、本発明の模様塗を塗布するのに使用し得る。
【００９７】
全部の場合において、被覆が塗布された後に、塗布溶液を微小突起上で多様な手段により乾燥する。好ましい一態様において、被覆された機器を周囲室条件で乾燥させる。しかしながら、多様な温度および湿度レベルを使用して微小突起上の塗布溶液を乾燥し得る。加えて、該機器を加熱、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ）、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ
ｄｒｉｅｄ）し得るか、若しくは類似の技術を使用して被覆から水を除去し得る。
【００９８】
多数の因子が化合物の揮発性に影響を及ぼす。これらは温度、大気圧および化合物の蒸気圧を包含する。揮発過程は時間依存性である。加えて、イオン化した化合物はそれらのイオン化していない形態に比較してはるかにより低い揮発性を提示する。例えば、酢酸は１１８℃の沸点を有する一方、酢酸ナトリウムは本質的に非揮発性である。そのイオン化した形態とイオン化していない形態の間の平衡にある揮発性化合物が溶液中に存在する場合、イオン化していない形態のみが溶液から消失しかつイオン化した形態は溶液中にとどまる。
【００９９】
揮発性化合物が弱酸ＡＨである場合、以下の平衡が溶液中で起こる：
ＡＨ⇔Ａ−＋Ｈ＋
Ｋａ１がＡＨの平衡定数であれば、該平衡は：
Ｋａ１＝（Ａ−）×（Ｈ＋）／（ＡＨ）
として書くことができ、（Ａ−）、（Ｈ＋）および（ＡＨ）は溶液中に存在する種の濃度を表す。
【０１００】
ＡＨが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＡ−＋Ｈ＋⇒ＡＨに向かって移動することができる。最終的には、揮発性の弱酸の質量全体が溶液から消失することができる。
【０１０１】
揮発性化合物が弱塩基（Ｂ）である場合、以下の平衡が起こる：
Ｂ＋Ｈ＋⇔ＢＨ＋
Ｋａ２が平衡定数であれば、該平衡は：
Ｋａ２＝（Ｂ）×（Ｈ＋）／（ＢＨ＋）
として書くことができ、（Ｂ）、（Ｈ＋）および（ＢＨ＋）は溶液中に存在する種の濃度を表す。
【０１０２】
Ｂが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＢＨ＋⇒Ｂ＋Ｈ＋に向かって移動することができる。最終的には、揮発性の弱塩基の質量全体が溶液から消失することができる。
【０１０３】
弱酸および弱塩基が溶液中で混合される場合、それらは、以下の平衡：
ＡＨ＋Ｂ⇔Ａ−＋ＢＨ＋
に従って塩を形成する。
【０１０４】
Ｋａ１およびＫａ２がそれぞれＡＨおよびＢの平衡定数を表せば、該平衡は：
Ｋａ１／Ｋａ２＝（Ａ−）×（ＢＨ＋）／（ＡＨ）×（Ｂ）
として書くことができる。
【０１０５】
ＡＨが揮発性である場合、該平衡は、平衡の法則を満足するためにＡ−＋ＢＨ＋⇒ＡＨ＋Ｂに向かって移動することができる。正味の結果は、遊離塩基の濃度の増大およびｐＨの結果として生じる増大であることができる。
【０１０６】
逆に、Ｂが揮発性である場合、該平衡は、遊離酸の濃度の増大およびｐＨの減少という正味の結果を伴い同一に移動することができる。強酸は、それらの多くが高度に揮発性であるために特定の場合を提示する。事実、塩酸は周囲条件で気体である。塩基と組合せられる場合、数種の酸についての極端なｐＨを除きそれらが広範なｐＨ範囲で完全にイオン化されているため、それらは非揮発性の塩を形成する。溶液中で、若しくは固体状態で、対イオンの揮発が溶液と雰囲気若しくは固体と雰囲気との間の界面で起こる。溶液中では、溶質の高い拡散性が界面と溶液の大部分との間の濃度の差違を最小限にする。
【０１０７】
逆に、固体状態では、拡散性は非常に遅いか若しくは非存在であり、そして揮発性の対イオンのより大きな濃度勾配が界面と溶液の大部分との間で達成される。最終的に、被覆の外層は対イオンが枯渇する一方、固体被覆の大部分は初期の乾燥状態に比較して比較的不変である（図１０を参照されたい）。この状況は、その中性の正味の電荷状態で実質的に不溶性である薬物と対イオンが会合される場合に高度に不溶性の外側被覆をもたらしうる。事実、実施例１に詳細に説明されるであろうとおり、対イオンの揮発が水不溶性の中性種の形成をもたらす。これは順に、生物学的液体への曝露に際して固体被覆からの薬物の溶解を危うくする。
【０１０８】
他の既知の製剤補助物質を、それらが被覆溶液の必要な溶解性および粘度の特徴ならびに乾燥された被覆の物理的完全性に有害な影響を与えない限り、被覆溶液に添加し得る。
【０１０９】
一般に、本発明の示される態様において、対イオンの量は生物学的有効成分の電荷を中和すべきである。こうした態様において、対イオン若しくは対イオンの混合物は該製剤のｐＨで剤上に存在する電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）をペプチドに添加し得る。
【０１１０】
別の好ましい態様において、対イオンは強酸である。強酸は約２より低い最低１個のｐＫａを提示すると定義し得る。こうした酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸を包含する。
【０１１１】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が低揮発性の弱酸である対イオンの混合物に向けられる。
【０１１２】
別の好ましい態様は、対イオンの最低１種が強酸でありかつ対イオンの最低１種が高揮発性をもつ弱酸である対イオンの混合物に向けられる。揮発性の弱酸の対イオンは、約２より高い最低１個のｐＫａおよびＰａｔｍで約５０℃より低い融点若しくは約１７０℃より低い沸点を提示する。こうした酸の例は酢酸、プロピオン酸、ペンタン酸などを包含す
る。
【０１１３】
酸性の対イオンは製剤のｐＨで薬物上に存在する正の電荷を中和するのに必要な量で存在する。ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を薬物に添加し得る。
【０１１４】
本発明の一態様において、被覆製剤は、こうしたクエン酸ナトリウム、クエン酸、ＥＤＴＡ（エチレンジニトリロ四酢酸）のようなイオン封鎖剤、若しくはアスコルビン酸、メチオニン、アスコルビン酸ナトリウムなどのようなフリーラジカル捕捉剤であり得る最低１種の抗酸化剤を包含する。現在好ましい抗酸化剤はＥＤＴＡおよびメチオニンを包含する。
【０１１５】
本発明の一態様において、被覆製剤は、ラウロアムホ酢酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ドデシルトリメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、ベンザルコニウム、塩化、Ｔｗｅｅｎ ２０およびＴｗｅｅｎ ８０のようなポリソルベート、ソルビタンラウレートのような他のソルビタン誘導体、ならびにラウレス−４のようなアルコキシル化アルコールを制限なしに包含する、両性イオン性、両親媒性、陽イオン性、陰イオン性若しくは非イオン性であり得る最低１種の界面活性剤を包含する。
【０１１６】
本発明のさらなる一態様において、被覆製剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、若しくはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）のようなセルロース誘導体、ならびにプルロニックを制限なしに含み得る、両親媒性の特性を有する最低１種のポリマー物質若しくはポリマーを包含する。
【０１１７】
別の態様において、被覆製剤は、以下の群、すなわちヒドロキシエチルデンプン、デキストラン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−ビニルピロリドン）、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択される親水性ポリマー、ならびに類似のポリマーを包含する。
【０１１８】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、ヒトアルブミン、生物工学ヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリ硫酸、ポリアミノ酸、ショ糖、トレハロース、メレジトース、ラフィノースおよびスタキオースを制限なしに含み得る生物適合性の担体を包含する。
【０１１９】
別の態様において、被覆製剤は、非還元糖、多糖若しくは還元糖を制限なしに含み得る安定剤を包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する非還元糖は、例えばショ糖、トレハロース、スタキオース若しくはラフィノースを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する多糖は、例えばデキストラン、可溶性デンプン、デキストリンおよびインスリンを包含する。本発明の方法および組成物での使用に適する還元糖は、例えば、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖；ならびに例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソフォロースおよびツラノースなどのような二糖を包含する。
【０１２０】
別の態様において、被覆製剤は、アミデフリン、カファミノール、シクロペンタミン、デオキシエピネフリン、エピネフリン、フェリプレシン、インダナゾリン、メチゾリン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルデフリン、オクトドリン、オルニプレシン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルエタノールアミン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、バソプレシン、キシロメタゾリンおよびそれらの混合物を制限なしに含み得る血管収縮薬を包含する。最も好ましい血管収縮薬は、エピネフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン インダナゾリン、メチゾリン、トラマゾリン、チマゾリン、オキシメタゾリンおよびキシロメタゾリンを包含する。
【０１２１】
当業者により認識されるであろうとおり、被覆製剤への血管収縮剤の添加、およびこれゆえに本発明の固体の生物適合性の被覆は、微小突起機器若しくはアレイの適用後に発生し得る出血を予防するため、ならびに、適用部位の血流の減少および皮膚部位から全身循環中への吸収速度の低下により有効成分の薬物動態を延長するのにとりわけ有用である。
【０１２２】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、浸透剤（例えば塩化ナトリウム）、両性イオン化合物（例えばアミノ酸）、ならびに、ベタメタゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド２１−二ナトリウムリン酸塩、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン２１−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン−２１コハク酸ナトリウム塩、パラメタゾン二ナトリウムリン酸塩およびプレドニソロン２１−コハク酸ナトリウム塩のような抗炎症薬、ならびにクエン酸、クエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）、デキストリン硫酸ナトリウム、アスピリンおよびＥＤＴＡのような抗凝固薬を制限なしに含み得る、最低１種の「経路開存性調節剤」を包含する。
【０１２３】
本発明のなお別の態様において、被覆製剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリンを含み得る可溶化剤／複合体形成剤を包含する。最も好ましい可溶化剤／複合体形成剤は、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７β−シクロデキストリンである。
【０１２４】
本発明の別の態様において、被覆製剤は、エタノール、イソプロパノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、グリセリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびポリエチレングリコール４００のような最低１種の非水性溶媒を包含する。
【０１２５】
好ましくは、被覆製剤は、およそ５００センチポアズ未満かつおよそ３センチポアズ以上の粘度を有する。
【０１２６】
本発明の一態様において、生物適合性の被覆の厚さは、微小突起表面から測定されるところの２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。
【０１２７】
以下の実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解しかつ実施することを可能にするた
めに示される。それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるべきでなく、しかし単にそれらの代表として具体的に説明されると解釈されるべきである。ポリペプチドおよび他の電解質中でのイオン性種の分布の一計算方法が考案された。平衡の計算のための等式は長年利用可能であった。それらは古典的な平衡の法則に基づく。それらを使用してポリペプチドのような高分子電解質の正味の電荷ならびにタンパク質のｐＩを成功裏に計算し得る。正味の電荷およびｐＩの計算はポリペプチドを特徴付けおよび精製するための強力なツールである。にもかかわらず、これらの計算は、特定の一ｐＨの溶液中に存在する種についての直接の情報を生じない。例えば、疑われる低溶解性を伴う種が存在しているｐＨ範囲はこれらの方法から予測されない。高分子電解質中の異なるイオン形態の間の平衡を推定するために多様な試みがなされた。これらの試みは、Ｅｄｓａｌｌ Ｊ．Ｔ．（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｓ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｂａｓｅｓ，ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ ｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｉｐｏｌａｒ ｉｏｎｓ、Ｃｏｈｎ Ｅ．Ｊ．とＥｄｓａｌｌ Ｊ．Ｔ．編；Ｈａｆｎｅｒ Ｐｕｂ；ニューヨークおよびロンドン、１９４３、４４４−５０５）により要約されている。
【０１２８】
最も成功裏のアプローチは、独立にイオン化する基の系の確率分布関数を記述する。この処理では、多様な基が、それぞれが１個のｐＫａ値に対応する分類により分類される。該手順はいくぶんやっかいでありかつ自動計算に容易に従わない。加えて、計算は正味の荷電した種に制限されかつ分子内の電荷の分布の記述を包含しない。驚くべきことに、高分子電解質では、溶液中に存在する実際の種の濃度にほとんど注意が払われてこなかった。これは、重なり合うｐＫａ値、すなわち約３ｐＨ単位未満だけ分離されている２個若しくはそれ以上のｐＫａ値の存在下での種の分布を記述する等式の欠如の結果であると思われる。この場合、種の分布を計算するのに近似値が使用されている。１０個以上の重なり合うｐＫａ値が一般的であるポリペプチド分子中では、これらの近似値に基づく計算は実際的でなく、そして確かに誤った結果を生じるとみられる。結果として、ポリペプチド中での種の分布は明らかには記述されていない。いかなる高分子電解質についても種の分布を記述する等式の一提供方法が考案されたが、但し、それらのｐＫａ値は既知である。これらの計算を実施するための計算アルゴリズムもまた提供される。
実施例
方法
ポリペプチドについて、関与する酸−塩基基およびそれらのｐＫａ値は、それぞれ：末端カルボキシル、ｐＫａ＝３．０５；アスパラギン酸のβ−カルボキシル、ｐＫａ＝３．９３；グルタミン酸のγ−カルボキシル、ｐＫａ＝４．４３；システインのチオール、ｐＫａ＝８．３８；チロシンのフェノール、ｐＫａ＝１０．３６；ヒスチジンのイミダゾリウム、ｐＫａ＝５．９６；末端アンモニウム、ｐＫａ＝８．１；リシンのε−アンモニウム、ｐＫａ＝１０．５９；アルギニンのグアニジウム、ｐＫａ＝１２．４８である。上のｐＫａ値は文献から集められかつ実施例で使用された平均値である。ｐＩ値は、それらのｐＫａ値から計算した分子の正味の電荷プロファイルから外挿した。
高分子電解質中の種の濃度の決定：
弱酸ＡＨについて、平衡を書くことができる
【０１２９】
【数１】
【０１３０】
その解離定数は：
Ｋａ＝（Ａ−）×（Ｈ＋）／（ＡＨ）
であり、（Ａ−）、（Ｈ＋）および（ＡＨ）は種のそれぞれの濃度である。
【０１３１】
上から、古典的なＨｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈの等式を得ることがで
きる：
ｐＨ＝ｐＫａ＋ｌｏｇ（（Ａ−）／（ＡＨ））
（Ａ−）＋（Ｈ＋）＝１と想定して、この等式は：
中性のモル分画＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）＝Ｐ
を生じ、これはまた、酸の中性となる確率としても定義し得る。同様に：
イオン化した負に荷電したモル分画＝１−１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）＝１−Ｐ
正味の電荷＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａ）−１
弱塩基Ｂについて、平衡を書くことができる：
【０１３２】
【数２】
【０１３３】
その解離定数は：
Ｋａ＝（Ｂ）×（Ｈ＋）／（ＢＨ＋）
である。
【０１３４】
同様に：
ｐＨ＝ｐＫａ−ｌｏｇ（ＢＨ＋／Ｂ）、
中性のモル分画＝１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）＝Ｑ
イオン化した正に荷電したモル分画＝１−１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）＝１−Ｑ
正味の電荷＝１−１／（１＋１０ｐＫａ−ｐＨ）
該種は、溶液中の化合物の酸性官能基および塩基性官能基の電荷の全部の可能な組合せと定義する。例えば、化合物が酸性官能基のみを提示する場合、該種は０−、１−、２−などのような値をとる。同様に、化合物が塩基性官能基のみを提示する場合、該種は０＋、１＋、２＋などのような値をとる。化合物が酸性および塩基性双方の官能基を有する場合には、該種は０−０＋、０−１＋、１−０＋、１−１＋などの値をとる。正味の荷電した種は、同一の正味の電荷を提示する全部の種の総和と定義する。それらは：．．．−２、−１、０、＋１、＋２．．．という値をとる。
【０１３５】
１個の酸性の（負に荷電した）ｐＫａをもつ化合物について、いずれかのｐＨで溶液中に存在する種は：０−および１−（一方の種は中性、すなわち正の電荷がなくかつ負の電荷がなく；他方の種は１個の負の電荷を有しかつ負の電荷を有しない）である。Ｐ１を酸性基の中性である確率とすると、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−：Ｐ１
１−：１−Ｐ１
である。
【０１３６】
１個の酸性のｐＫａおよび１個の塩基性（正に荷電した）のｐＫａをもつ化合物について、特定のｐＨで溶液中に存在する種は：０−０＋、０−１＋、１−０＋、１−１＋である。
【０１３７】
Ｐ１およびＱ１が、それぞれ酸性および塩基性基の中性である確率であれば、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−０＋：Ｐ１×Ｑ１
０−１＋：Ｐ１×（１−Ｑ１）
１−０＋：（１−Ｐ１）×Ｑ１
１−１＋：（１−Ｐ１）×（１−Ｐ１）
である。
【０１３８】
１個の酸性のｐＫａおよび２個の塩基性のｐＫａをもつ化合物について、いずれかのｐＨで溶液中に存在する種は：０−０＋、０−１＋、０−２＋、１−０＋、１−１＋、１−２＋である。
【０１３９】
Ｐ１が中性である酸性基の確率であり、かつ、Ｑ１およびＱ２が中性である塩基性基の確率であれば、特定のｐＨでのこれらの種のモル分画は：
０−０＋：Ｐ１×Ｑ１×Ｑ２
０−１＋：（Ｐ１×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（Ｐ１×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
０−２＋：Ｐ１×（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
１−０＋：（１−Ｐ１）×Ｑ１×Ｑ２
１−１＋：（（１−Ｐ１）×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（（１−Ｐ１）×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
１−２＋：（１−Ｐ１）××（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
など
である。
【０１４０】
理解され得るように、（Ｎ＋１）（Ｍ＋１）種が存在し、ＮおよびＭはそれぞれ酸性および塩基性のｐＫａの数である。前の例では６種の可能な種が存在した。−１、０、＋１、＋２である可能な正味の荷電した種。可能な正味の荷電した種の数は（Ｎ＋Ｍ＋１）である。特定のｐＨでのこれらの正味の荷電した種のモル分画は容易に推測し得る。先行する例を使用して：
−１：（１−Ｐ１）×Ｑ１×Ｑ２
０：（Ｐ１×Ｑ１×Ｑ２）＋（（１−Ｐ１）×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（（１−Ｐ１）×（１−Ｑ１）×Ｑ２）
＋１：（Ｐ１×Ｑ１×（１−Ｑ２））＋（Ｐ１×（１−Ｑ１）×Ｑ２）＋（１−Ｐ１）××（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
＋２：Ｐ１×（１−Ｑ１）×（１−Ｑ２）
高分子電解質の種および価数の計算アルゴリズム：
上の等式に基づき、高分子電解質中に存在する電荷、正味の電荷、種および価数を計算するのに使用されるアルゴリズムが得られた。以下で、ベクトル若しくはマトリックスを示す太字および上付き文字、ならびに下付き文字はベクトル若しくはマトリックスの要素を表す。
【０１４１】
化合物中にＮ個の酸性官能基およびＭ個の塩基性官能基が存在することをわれわれが知っており、それらのｐＫａ値が与えられ、また、溶液のｐＨ値もまた与えられていると想定されたい。ＰＫＡａが酸性のｐＫａ値の１ベクトルを単位とするＮであり、かつ、ｐＫＡｂが塩基性のｐＫａ値の１ベクトルを単位とするＭであるとしよう：
ＰＫＡａ＝（ｐＫａａ１、ｐＫａａ２、．．．、ｐＫａａＮ）Ｔ
ＰＫＡｂ＝（ｐＫａｂ１、ｐＫａｂ２、．．．、ｐＫａｂＭ）Ｔ
Ｐ＝（ｐ１、ｐ２、．．．、ｐＮ）Ｔ
Ｑ＝（ｑ１、ｑ２、．．．、ｑＭ）Ｔ
ｐｉ＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａａｉ） （１）
ｑｊ＝１／（１＋１０ｐＫａｂｊ−ｐＨ） （２）
式中、ＰおよびＱはそれぞれ酸性成分および塩基性官能基について中性のモル分画である。それらはまた、酸若しくは塩基いずれかについての中性である確率としても理解し得
る。ＣＨＡＲＧＥａが酸の電荷の１ベクトルを単位とするＮを示す一方、ＣＨＡＲＧＥｂが塩基の１ベクトルを単位とするＭであるとしよう：
ＣＨＡＲＧＥａ＝（ｃｈａｒｇｅａ１、ｃｈａｒｇｅａ２、．．．、ｃｈａｒｇｅａＮ）Ｔ
ＣＨＡＲＧＥｂ＝（ｃｈａｒｇｅｂ１、ｃｈａｒｇｅｂ２、．．．、ｃｈａｒｇｅｂＭ）Ｔ
ｃｈａｒｇｅａｉ＝１／（１＋１０ｐＨ−ｐＫａｉ）−１ （３）
ｃｈａｒｇｅｂｊ＝１／（１＋１０ｐＫａｂｊ−ｐＨ） （４）
【０１４２】
【数３】
【０１４３】
式中、正味の電荷は溶液中の複合体分子の電荷である。
【０１４４】
次に、該分子化合物の種を考慮しよう。単純さのために、われわれは種を表すのにαを使用することにする。種の計算アルゴリズムを理解するために、単純な場合から始めよう。該化合物のみがＮ個の酸を有し、われわれは溶液中のαの確率を欲していると想定されたい。上の誘導に基づけば、Ｐは酸が中性であるための確率ベクトルである。統計学的実験を考虜するとしよう。溶液中の化合物が、１種の酸により１種の酸を添加することにより作成されると想定されたい。初めに、１種の酸のみが溶液中にある場合、われわれは：Ｐｒｏｂ（α＝０−、１種の酸）＝ｐ１
（６）
Ｐｒｏｂ（α＝１−、１種の酸）＝１−ｐ１
（７）
Ｐｒｏｂ（α＝２−、１種の酸）＝．．．＝
＝Ｐｒｏｂ（α＝Ｎ−、１種の酸）＝０
（８）
を有する。
【０１４５】
その後、溶液中に既にｉ種の酸を有し、そしてその後さらに１種を添加すると考える。確率の関係は：
Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１番目の酸＝０）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１）番目の酸＝０）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
＋Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸｜（ｉ＋１）番目の酸＝１）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝１）
である。
【０１４６】
ここで、われわれは全部の酸が独立であるという仮定をなしており、これゆえに、われわれは上の等式を書き直すことができる：
Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝０−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
（９）
Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ＋１種の酸）
＝Ｐｒｏｂ（α＝ｊ−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝０）
＋Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸）Ｐｒｏｂ（ｉ＋１番目の酸＝１）
（１０）
等式（９）および（１０）は確率を計算するための容易な方法をわれわれに与える。それらを実行するため、ＲがＮ種のマトリックスを単位とするＮ＋１であるとしよう：
ｒ［ｊ，ｉ］＝Ｐｒｏｂ（α＝（ｊ−１）−、ｉ種の酸）
われわれは、（６）、（７）、（８）、（９）および（１０）を：
ｒ［１，１］＝Ｐ１ （１１）
ｒ［２，１］＝１−Ｐ１ （１２）
ｒ［３，１］＝．．．＝ｒ［Ｎ＋１，１］＝０ （１３）
ｒ［１，ｉ＋１］＝ｒ［１，ｉ］ｐｉ＋１ （１４）
ｒ［ｊ＋１，ｉ＋１］＝ｒ［ｊ＋１，ｉ］ｐｉ＋１＋ｒ［ｊ，ｉ］（１−ｐｉ＋１）
（１５）
ｉ＝１．．．（Ｎ−１）、ｊ＝１、．．．、Ｎ
として書き直すことができる。
【０１４７】
上の帰納アルゴリズムをループにより符号化することが非常にわかりやすく、そして、Ｒの最後の列は、単純に、Ｎ個の酸をもつ化合物が溶液中にある場合の種の確率を表す。一般性の喪失を伴わずに、ＡがＲの最後の列であるとしよう。同様に、Ｂが、Ｍ個の塩基の化合物が溶液中にありかつ次元が１を単位としてＭ＋１である場合に種の確率ベクトルであるとしよう。Ｂの計算はＡと同一の規則に従う。化合物がＮ個の酸およびＭ個の塩基を有する場合、種の確率は：
Ｃ＝Ａ×ＢＴ （１６）
ｃ［ｉ，ｊ］＝Ｐｒｏｂ（α＝（ｉ−１）−（ｊ−１）＋） （１７）
ｉ＝１、２、．．．、Ｎ＋１
ｊ＝１、２、．．．、Ｍ＋１
であり、式中、ＣはＭ＋１個のマトリックスを単位とするＮ＋１である。最後に、正味の荷電した種（β）を、Ｃに基づき構築し得る：
【０１４８】
【数４】
【０１４９】
式中、ｉ＝−Ｎ、．．．、−１、０、１、．．．、Ｍ
上に基づき、選択した化合物の荷電した若しくは中性の種の分布を計算し得、それを以下の実施例に具体的に説明する。
【実施例１】
【０１５０】
図１は、酢酸（ｐＫａ ４．７５）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示す。約２．５より下のｐＨで、酢酸のカルボキシル基は完全にプロトン化され、そして従って分子上に電荷が存在しない。ｐＨが約２．５から約７まで増大する際に、ますます多くのカルボキシル部分がイオン化されたようになり、そして従って負に荷電した酢酸イオンを形成する。約ｐＨ ７で、カルボキシル基の全部がイオン化される。
【０１５１】
図２は酢酸およびアセテートのモル比を示す。酢酸のカルボキシル基が完全にプロトン化されているｐＨ ０で、本質的に酢酸のみが存在し、従ってモル分画は１である。約ｐｈ ２．５で、カルボキシル基のイオン化が開始し、そしてグラフ中の酢酸を表す実線が
下方に移動し始める。同時に、イオン化したアセテートを表す破線が０．００の腺から上方に移動し始める。約ｐＨ ４．７で、等しい数の荷電したおよび荷電していない部分が存在する。約７以上のｐＨで、もはやいかなる荷電していない酢酸も存在せず、そして、本質的に全部の種が荷電した酢酸イオンである。
【０１５２】
多くの薬物は、それらが電気的に荷電した状態にある場合に水中で最大の溶解性を表す。図３は、１個の塩基性のｐＫａ、８．５を提示する低分子量の弱塩基性の薬物、フェンタニルの電荷プロファイルを示す。６より下のｐＨで、本質的に全部のフェンタニルが正に荷電している一方、１１より上のｐＨでは本質的に全部フェンタニルが中性である。
【０１５３】
図４は、多様なｐＨでの中性（フェンタニル塩基−実線）および荷電したフェンタニル（フェンタニル＋１−破線）のモル比を示す。ｐＨ ０から約ｐＨ ６まで、本質的にフェンタニル塩基は存在せず、そして、１００％が荷電したフェンタニル＋１である。約６のｐＨから約ｐＨ １１までは移行が存在する。フェンタニル＋１はフェンタニル塩基が増大する同一速度で減少する。ｐＨ１１でもしくはより上で、本質的に全部のフェンタニルが荷電していない中性のフェンタニル塩基で存在する。
【０１５４】
ペプチドおよびタンパク質のような複雑な分子もまた、ｐＨに依存する電荷の特徴を表す。図５は、１１の塩基性ｐＫａおよび６種の酸性のｐＫａを提示するペプチドｈＰＴＨ（１−３４）の電荷プロファイルを示す。ｐＨ９では、該ペプチドはゼロの正味の電荷を提示する。この点はまた等電点すなわちｐＩとも呼ばれる。
【０１５５】
図６はＰＴＨの正味の荷電した種のモル比を示す。該種は＋１１の電荷から−６の電荷までの範囲にわたる。中性の種のみが、約６ないし約１１．５のｐＨ範囲で有意の量で存在する。このｐＨ範囲で、ＰＴＨは溶液から沈殿する。
【０１５６】
図７は、酢酸フェンタニル（破線）、酢酸（実線）および中性の形態のフェンタニル（フェンタニル塩基−点線）のモル比を示す。これらは、多様な比のフェンタニル塩基および酢酸を溶液中で混合する場合に多様なｐＨで溶液中に存在する種である。溶液中の酢酸フェンタニル（モル比１対１）のｐＨは約６．６であると予測される。そのｐＨで、約１％のフェンタニルがフェンタニル塩基として存在し、これは１０ｍｇ／ｍＬの溶液の総フェンタニルについて該塩基の溶解性の限界若しくはそれより上であるとみられ、従って該塩基は沈殿するとみられる。可溶化は、過剰の酢酸を該製剤に補充することにより達成され得、酢酸は製剤の酸性化をもたらすことができ、そして従ってフェンタニル塩基の量の減少をもたらすことができる。にもかかわらず、乾燥およびその後の貯蔵の間に、遊離の酢酸は蒸発することができ、不可避的に水不溶性の塩基の形成をもたらすことができる。水中でのその後の再構成はフェンタニルの完全な可溶化を可能にしないとみられる。非揮発性の対イオンの使用は、ｐＨがフェンタニルのｐＫａの最低２ｐＨ単位、好ましくは３ｐＨ単位下に維持される限り、フェンタニルの固体の可溶性の製剤を提供するとみられる。これは、該製剤に、少なくともわずかに過剰の非揮発性の対イオン（すなわち１：１よりわずかにより大きい非揮発性の対イオン対フェンタニルのモル比）を提供することにより達成し得る。加えて、揮発性の対イオンは、水分を含まない被覆の溶解性に影響を及ぼすことなくその製剤に添加し得る。
【０１５７】
図８は酢酸（実線）および中性の形態のｈＰＴＨ（１−３４）（点線）のモル比を示す。溶液中のｈＰＴＨ（１−３４）六酢酸塩（モル比１対６）のｐＨは約５であると予測される（図５を参照されたい）。そのｐＨでは、無視できる量のｈＰＴＨ（１−３４）が、ゼロの正味の電荷のｈＰＴＨ（１−３４）（ＰＴＨ ０−図６中の「０」電荷種の電荷曲線を参照されたい）として存在し、そして、ｈＰＴＨ（１−３４）は２０％過剰の濃度で水に高度に溶解性である。フェンタニルの場合でのように、乾燥およびその後の貯蔵の間に、揮発性の遊離の酢酸は蒸発することができ、それがより高いｐＨへの移動をもたらすことができ、水不溶性のＰＴＨ ０の形成をもたらす。水中でのその後の再構築はｈＰＴＨ（１−３４）の完全な可溶化を可能にしないとみられる。非揮発性の対イオンの使用は、ｐＨが、ｈＰＴＨ（１−３４）のｐＩの最低２．５ｐＨ単位、好ましくは３ｐＨ単位下に維持される限り、ｈＰＴＨ（１−３４）の固体の可溶性の製剤を提供するとみられる。これは、ｈＰＴＨ（１−３４）の各分子に対し最低約２の非揮発性の対イオンを提供することにより達成し得る。フェンタニルの場合でのように、揮発性の対イオンを、水分を含まない被覆の溶解性に影響を及ぼすことなくその製剤に添加し得る。
【実施例２】
【０１５８】
ｈＰＴＨ（１−３４）を含有する数種の水性製剤を調製した。これらの製剤は揮発性の対イオン、酢酸を含有した。数種の製剤は、付加的な非揮発性の対イオン、塩酸、グリコール酸若しくは酒石酸を含有した（表１を参照されたい）。微小突起アレイ（微小突起長さ２００μｍ、アレイあたり５９５個の微小突起）は皮膚接触面積２ｃｍ２を有した。微小突起の先端を、２００２年３月１５日出願の米国特許出願第１０／０９９，６０４号明細書（これによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）に開示される方法および機器を使用して、該アレイにｈＰＴＨ（１−３４）の製剤を運搬する回転ドラム上を通過させることによりこれらの製剤で被覆した。４回の連続した被覆を２〜８℃で各微小突起アレイで実施した。アレイ上に被覆されたペプチドの量を２７５ｎｍの波長での紫外分光法により評価した。走査電子顕微鏡検査は、該固体被覆が亀裂の証拠を伴わない非常に滑らかな表面を有したことを示した。さらに、微小突起ごとの被覆の良好な均一性が観察され、被覆は微小突起先端の最初の１００μｍに制限されていた。先端を被覆したアレイのいくつかを、その後、無毛モルモット（ＨＧＰ）での薬物送達試験に使用した。
【０１５９】
ＨＧＰをキシラジン（８ｍｇ／ｋｇ）および塩酸ケタミン（４４ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注入により麻酔した。麻酔したＨＧＰに、頸動脈を通してカテーテル挿入した。カテーテルをヘパリン添加生理的食塩水（２０ＩＵ／ｍＬ）で洗い流して凝血を予防した。動物は、カテーテル中への直接のペントバルビタールナトリウム（３２ｍｇ／ｍＬ）の注入（０．１ｍＬ／注入）を介して、実験を通じて麻酔下に維持した。被覆した微小突起アレイの適用前に、血液サンプルをヘパリン化バイアル（１５ＩＵ／ｍＬのヘパリンの最終濃度）に採取し、それが０すなわち基礎サンプルとしてはたらいた。
【０１６０】
被覆した微小突起アレイの適用は、２００１年１０月１２日出願の米国特許出願第０９／９７６，７９８号明細書（これによりそっくりそのまま引用することにより組込まれる）に開示された型のばね駆動の衝撃アプリケーター（総エネルギー＝０．４ジュール、１０ミリ秒未満に送達される）を用いて、麻酔した動物の脇腹で実施した。適用された機器は、ＬＤＰＥ製裏地の中央に接着剤で接着された被覆した微小突起アレイ機器を含んだ（７ｃｍ２円板）。貼付剤は１時間皮膚上にとどめた（ｎ＝４〜５）。一群の動物（ｎ＝５）は微小突起アレイの代わりに２２μｇのｈＰＴＨ（１−３４）の静脈内注入を受領した。血液サンプルを、貼付剤適用若しくはＩＶ注入後、時間間隔で頸動脈カテーテルを通して収集した。全部の血液サンプルは血漿収集のため即座に遠心分離し、その後分析まで−８０℃で保存した。血漿ｈＰＴＨ（１−３４）はＥＩＡすなわちＰｅｎｉｎｓｈｌａ Ｌａｂ（カリフォルニア州サンカルロス）からのｈＰＴＨ（１−３４）のための商業的エンザイムイムノアッセイキットにより測定した。微小突起アレイにより送達されたｈＰＴＨ（１−３４）の用量を、ｈＰＴＨ（１−３４）のＩＶ投与に比較した曲線下面積（ＡＵＣ）の計算に基づき外挿した。
【０１６１】
結果を表１に示し、それは多様な量のｈＰＴＨ（１−３４）が各固体の製剤から送達されたことを示す。ｈＰＴＨ（１−３４）酢酸塩のみを含有する固体製剤（番号１および２）は平均して２μｇ未満を送達した。ｈＰＴＨ（１−３４）酢酸塩への非揮発性の対イオンの添加は、非揮発性の対イオン、グリコール酸の添加後に送達を１１．２μｇまで有意に増大させた（番号５）。試験した２種の他の非揮発性の対イオンすなわち酒石酸（番号６）ならびに塩酸（番号３および４）もまたｈＰＴＨ（１−３４）送達を増大させた。
【０１６２】
【表１】
【実施例３】
【０１６３】
揮発性の対イオンを含有する被覆の枯渇を示すために、われわれは、１ｃｍ２のチタン製円板を、２０重量％の酢酸塩の形態のペプチド、ｈＧＲＦアナログを可溶化することにより作成したｐＨ５の水性製剤で被覆した。被覆した後に、各円板を、２０ｍＬの窒素雰囲気下室温で３か月間保存した。
【０１６４】
表２の結果は、初期および３か月の時点でのアセテート／ペプチドのモル比を比較する。初期時点で、１モルのペプチドに対し６．５モルの酢酸が存在する。ｐＨ５で、ペプチドは約４．５個の正の電荷を提示し（図９を参照されたい）、ペプチド１モルあたり２モルの遊離酢酸を残す。周囲条件で３か月の貯蔵後に、ペプチド１モルあたりのアセテートのモル数は３．８に低下し、被覆からの揮発性の対イオンの枯渇を示す。図９の電荷プロファイルからの外挿は、水での被覆の再構成がｐＨ９．５の溶液を生じるとみられることを示し、これは初期溶液のｐＨからのｐＨの劇的な増大を表す。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】
本発明の技術思想および範囲から離れることなく、当業者は、本発明を多様な使用および条件に適合させるためにそれに対し多様な変更および改変をなし得る。であるから、これらの変更および改変は、以下の請求の範囲の同等物の完全な範囲内に適正に、公平にありかつそれ内にあることを意図している。
【０１６７】
本発明は今や、付随する図面および図で具体的に説明される好ましい態様に言及してより詳細に記述することができ、ここで、
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】酢酸（ｐＫａ ４．７５）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図２】荷電していない酢酸および荷電した酢酸イオンのモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図３】フェンタニルの電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図４】中性（フェンタニル塩基）および荷電した（フェンタニル＋１）のフェンタニル種のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図５】ｈＰＴＨ（１−３４）の電荷プロファイルをｐＨの関数として示すグラフである。
【図６】ｈＰＴＨ（１−３４）の正味の荷電した種のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図７】酢酸フェンタニル、酢酸および中性の形態のフェンタニル（フェンタニル塩基）のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図８】酢酸正味の中性の形態のｈＰＴＨ（１−３４）のモル比をｐＨの関数として示すグラフである。
【図９】ｈＧＦＲアナログを含んでなるペプチドの電荷プロファイルを示すグラフである。
【図１０】被覆の外層からの揮発性の対イオンの喪失の描写を示す図である。
【図１１】本発明とともに使用しうる微小突起アレイの透視図である。
【図１２】被覆されたいくつかの微小突起を示す微小突起アレイの透視図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する、生物学的有効成分および非揮発性の対イオンの製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物。
【請求項２】
前記生物学的有効成分が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記生物学的有効成分が、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【請求項４】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが弱酸を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記弱酸が、最低１個の酸性のｐＫａを有し、ならびに、大気圧で約５０℃より高い融点および約１７０℃より高い沸点よりなる群から選択される特性を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記弱酸が、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸よりなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが強酸を含んでなる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記強酸が約２より低い最低１個のｐＫａを有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが酸性の両性イオンを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記酸性の両性イオンが、最低２個の酸性のｐＫａおよび最低１個の塩基性のｐＫａを有し、その結果、塩基性基の数に比較して最低１個余分の酸性基が存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記酸性の両性イオンがグルタミン酸およびアスパラギン酸よりなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが弱塩基を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記弱塩基が、最低１個の塩基性のｐＫａを有し、ならびに、大気圧で約５０℃より高い融点および約１７０℃より高い沸点よりなる群から選択される特性を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記弱塩基が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミン、グルコサミンよりなる群から選択される、請求項１４
に記載の組成物。
【請求項１６】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが強塩基を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記強塩基が約１２より高い最低１個のｐＫａを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムよりなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが塩基性の両性イオンを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記塩基性の両性イオンが最低２個の塩基性のｐＫａおよび最低１個の酸性のｐＫａを有し、その結果、酸性基の数に比較して最低１個余分の塩基性基が存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記塩基性の両性イオンがヒスチジン、リシンおよびアルギニンよりなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の強酸および最低１種の非揮発性の弱酸を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の酸および最低１種の揮発性の弱酸を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の前記正の電荷を中和する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）が生物学的有効成分にさらに添加される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の強塩基および最低１種の非揮発性の弱塩基を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の塩基および最低１種の揮発性の弱塩基を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的製剤の前記負の電荷を中和する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離塩基若しくは塩として）が生物学的有効成分にさらに添加される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記生物学的有効成分が、４と１０との間のｐＨで、最低１対１００の、荷電していない種と荷電した種との間のモル比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の、荷電していない種と荷電した種との間の前記モル比を、約１対１００未満に低下させる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
角質層を貫通するよう構成されている最低１個の微小突起を有する経皮送達機器をさらに含んでなり、前記製剤が前記微小突起上に被覆されかつ乾燥されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
生物学的有効成分および非揮発性の対イオンを含んでなりかつ乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する製剤で被覆された最低１個の角質層を貫通する微小突起を含んでなる、生物学的有効成分を経皮送達するための機器。
【請求項３４】
前記微小突起が、約５００マイクロメートル未満の深さまで角質層を貫通するよう適合されている、請求項３３に記載の機器。
【請求項３５】
被覆の厚さが前記微小突起の厚さに等しいか若しくはそれ未満である、請求項３３に記載の機器。
【請求項３６】
乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する、生物学的有効成分、非揮発性の対イオンおよび製剤補助物質の製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物。
【請求項３７】
前記製剤補助物質が抗酸化剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記製剤補助物質が界面活性剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記製剤補助物質が両親媒性ポリマーを含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記製剤補助物質が親水性ポリマーを含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記製剤補助物質が生物適合性の担体を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記製剤補助物質が安定剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記製剤補助物質が血管収縮薬を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記製剤補助物質が経路開存性調節剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
前記製剤補助物質が可溶化剤／複合体形成剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４６】
前記製剤補助物質が非水性溶媒を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４７】
前記製剤が、約５００センチポアズ未満かつ約３センチポアズ以上の粘度を有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４８】
複数の角質層を貫通する微小突起を含んでなり、
生物学的有効成分の製剤を提供する段階；
非揮発性の対イオンを添加することにより前記製剤のｐＨを安定化する段階；および
前記製剤を前記微小突起に塗布する段階
を含んでなる、経皮送達機器への生物学的有効成分の被覆の塗布方法。
【請求項４９】
前記製剤のｐＨを安定化する段階が、前記経皮送達機器上に被覆されかつ乾燥された場合に前記製剤の溶解性を高める、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記製剤のｐＨを安定化する段階が、前記生物学的有効成分上の電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）が生物学的有効成分に添加される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記非揮発性の対イオンを添加する前に前記製剤の正味の電荷を決定する段階をさらに含んでなり、かつ、前記製剤を安定化する段階が、前記決定された電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を生物学的有効成分に添加する段階をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
正味の電荷を決定する段階が、前記生物学的有効成分のｐＫａに基づくイオン種の分布を評価することを含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
正味の電荷を決定する段階が、再帰アルゴリズムを使用することを包含する、請求項５４に記載の方法。
【請求項１】
乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する、生物学的有効成分および非揮発性の対イオンの製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物。
【請求項２】
前記生物学的有効成分が、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βよりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記生物学的有効成分が、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
【請求項４】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが弱酸を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記弱酸が、最低１個の酸性のｐＫａを有し、ならびに、大気圧で約５０℃より高い融点および約１７０℃より高い沸点よりなる群から選択される特性を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記弱酸が、クエン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、乳酸、リンゴ酸、ピルビン酸、酒石酸、タルトロン酸およびフマル酸よりなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが強酸を含んでなる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記強酸が約２より低い最低１個のｐＫａを有する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記強酸が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルホン酸、硫酸、マレイン酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸およびメタンスルホン酸よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが酸性の両性イオンを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記酸性の両性イオンが、最低２個の酸性のｐＫａおよび最低１個の塩基性のｐＫａを有し、その結果、塩基性基の数に比較して最低１個余分の酸性基が存在する、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記酸性の両性イオンがグルタミン酸およびアスパラギン酸よりなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが弱塩基を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記弱塩基が、最低１個の塩基性のｐＫａを有し、ならびに、大気圧で約５０℃より高い融点および約１７０℃より高い沸点よりなる群から選択される特性を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記弱塩基が、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メチルグルカミン、グルコサミンよりなる群から選択される、請求項１４
に記載の組成物。
【請求項１６】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが強塩基を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記強塩基が約１２より高い最低１個のｐＫａを有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウムよりなる群から選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが塩基性の両性イオンを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記塩基性の両性イオンが最低２個の塩基性のｐＫａおよび最低１個の酸性のｐＫａを有し、その結果、酸性基の数に比較して最低１個余分の塩基性基が存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記塩基性の両性イオンがヒスチジン、リシンおよびアルギニンよりなる群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の強酸および最低１種の非揮発性の弱酸を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の酸および最低１種の揮発性の弱酸を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで正の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の前記正の電荷を中和する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）が生物学的有効成分にさらに添加される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の強塩基および最低１種の非揮発性の弱塩基を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、最低１種の非揮発性の塩基および最低１種の揮発性の弱塩基を含んでなる対イオンの混合物を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記製剤があるｐＨを有し、前記生物学的有効成分が前記製剤のｐＨで負の電荷を有し、かつ、前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的製剤の前記負の電荷を中和する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離塩基若しくは塩として）が生物学的有効成分にさらに添加される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記生物学的有効成分が、４と１０との間のｐＨで、最低１対１００の、荷電していない種と荷電した種との間のモル比を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
前記非揮発性の対イオンが、前記生物学的有効成分の、荷電していない種と荷電した種との間の前記モル比を、約１対１００未満に低下させる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３２】
角質層を貫通するよう構成されている最低１個の微小突起を有する経皮送達機器をさらに含んでなり、前記製剤が前記微小突起上に被覆されかつ乾燥されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
生物学的有効成分および非揮発性の対イオンを含んでなりかつ乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する製剤で被覆された最低１個の角質層を貫通する微小突起を含んでなる、生物学的有効成分を経皮送達するための機器。
【請求項３４】
前記微小突起が、約５００マイクロメートル未満の深さまで角質層を貫通するよう適合されている、請求項３３に記載の機器。
【請求項３５】
被覆の厚さが前記微小突起の厚さに等しいか若しくはそれ未満である、請求項３３に記載の機器。
【請求項３６】
乾燥された場合に増大したｐＨ安定性および溶解性を有する、生物学的有効成分、非揮発性の対イオンおよび製剤補助物質の製剤を含んでなる、角質層を貫通する微小突起を有する経皮送達機器を被覆するための組成物。
【請求項３７】
前記製剤補助物質が抗酸化剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記製剤補助物質が界面活性剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記製剤補助物質が両親媒性ポリマーを含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記製剤補助物質が親水性ポリマーを含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記製剤補助物質が生物適合性の担体を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記製剤補助物質が安定剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記製剤補助物質が血管収縮薬を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記製剤補助物質が経路開存性調節剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
前記製剤補助物質が可溶化剤／複合体形成剤を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４６】
前記製剤補助物質が非水性溶媒を含んでなる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４７】
前記製剤が、約５００センチポアズ未満かつ約３センチポアズ以上の粘度を有する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４８】
複数の角質層を貫通する微小突起を含んでなり、
生物学的有効成分の製剤を提供する段階；
非揮発性の対イオンを添加することにより前記製剤のｐＨを安定化する段階；および
前記製剤を前記微小突起に塗布する段階
を含んでなる、経皮送達機器への生物学的有効成分の被覆の塗布方法。
【請求項４９】
前記製剤のｐＨを安定化する段階が、前記経皮送達機器上に被覆されかつ乾燥された場合に前記製剤の溶解性を高める、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記製剤のｐＨを安定化する段階が、前記生物学的有効成分上の電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）が生物学的有効成分に添加される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記非揮発性の対イオンを添加する前に前記製剤の正味の電荷を決定する段階をさらに含んでなり、かつ、前記製剤を安定化する段階が、前記決定された電荷を中和するのに十分な非揮発性の対イオンを添加することを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
ｐＨを制御しかつ十分な緩衝能力を提供するために、過剰の対イオン（遊離酸若しくは塩として）を生物学的有効成分に添加する段階をさらに含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
正味の電荷を決定する段階が、前記生物学的有効成分のｐＫａに基づくイオン種の分布を評価することを含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
正味の電荷を決定する段階が、再帰アルゴリズムを使用することを包含する、請求項５４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００７−５２７３９２（Ｐ２００７−５２７３９２Ａ）
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８７３１（Ｐ２００６−５１８７３１）
【出願日】平成１６年６月２９日（２００４．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２１００４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８４２
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２９日（２００４．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２１００４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８４２
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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