非晶形のＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含む医薬組成物
非晶形の化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりここに組み込む、２００５年５月１９日出願の米国特許出願第６０／６８２，９２８号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、非晶形の化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを含む医薬組成物に関する。本発明の組成物は、ＶＥＧＦ−Ｒによって媒介される疾患または状態、例えば、癌などの異常細胞増殖に関連する疾患状態を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、タンパク質キナーゼの増殖因子受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）の阻害剤を含む医薬組成物に関する。化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（以下「化合物Ａ」と呼ぶ）は、異常細胞増殖に関連する疾患状態の治療に使用し得るＶＥＧＦ−Ｒの阻害剤である。化合物Ａは、米国特許第６，５３４，５２４号に実施例３３（ａ）として開示されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。化合物Ａは、いくつかのタンパク質キナーゼの活性を阻害する、インダゾール化合物として知られている化合物のクラスに属している。チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害することにより、化合物Ａは、望ましくない細胞増殖を阻害する。化合物Ａは、癌ならびに望ましくない細胞増殖に関連する他の疾患状態、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、および乾癬を治療するのに使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物Ａは、参照により本明細書に組み込む、２００４年１１月２日出願の米国仮出願第６０／６２４，６６５号に記載されているように、いくつかの異なる結晶形で存在することができる。多形形態ＩＶと呼ばれる結晶形の化合物Ａは、約４．２のｐＫａおよび溶液のｐＨに依存する溶解度を有し、その溶解度は、高いｐＨよりも低いｐＨで高くなる。化合物Ａは、３７℃の温度でモデル絶食十二指腸溶液（ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した、２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ ＮａＣｌ、および０．２ｍＭＫＣｌを含む水溶液であり、その中に７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンがさらに存在する）中の溶解度が約４μｇ／ｍＬである。結晶性化合物Ａに関して、このｐＨ依存性溶解度は低いｉｎ ｖｉｖｏ吸収速度と相まって、低い経口生物学的利用能と対象間の著しい薬物動態の変動をもたらす。したがって、その結晶形に比べて化合物Ａの生物学的利用能を向上させ、薬物動態の変動を低減させる必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、少なくとも一部分が非晶質である化合物Ａを含む医薬組成物を提供する。非晶質化合物Ａは、結晶性化合物Ａに比べて溶解度が向上しており、経口的に投与した場合、結晶性化合物Ａに比べて生物学的利用能の向上をもたらす。
【０００６】
本発明の一態様は、非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の態様では、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。さらに、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも１０ｗｔ％、または少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％、または少なくとも７０ｗｔ％、または少なくとも８０ｗｔ％、または少なくとも９０ｗｔ％、または少なくとも９５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
一態様では、医薬組成物は、（１）非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および（２）マトリックスを含む。他の態様では、前記組成物および前記マトリックスは、固体非晶質分散物（ｓｏｌｉｄ ａｍｏｒｐｈｏＵＳｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形態である。他の態様では、前記固体非晶質分散物は、実質的に均質である。
【００１０】
本発明の別の態様では、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供する。さらに、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも１０ｗｔ％、または少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％、または少なくとも７０ｗｔ％、または少なくとも８０ｗｔ％、または少なくとも９０ｗｔ％、または少なくとも９５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供し、前記マトリックスは、イオン性セルロース系ポリマー（ｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、非イオン性セルロース系ポリマー（ｎｏｎｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、および非セルロース系ポリマーのうち少なくとも１種を含む。
【００１２】
さらに他の態様では、少なくとも１種のイオン性セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレート、ならびにその混合物から選択される。
【００１３】
さらに、少なくとも１種の非イオン性セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにその混合物から選択される、かかる組成物を提供している。
【００１４】
他の態様は、前記少なくとも１種の非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化デンプン、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー、それらの繰返し単位の少なくとも一部分が非加水分解性形態であるポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーならびにその混合物から選択される、かかる組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよびマトリックスを含む医薬組成物を提供し、化合物Ａの少なくとも一部分は非晶形であり、また組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの水性使用環境に投与した場合に、（ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍である使用環境における化合物Ａの最大溶解濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）と、（ｂ）対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入の時間と使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の使用環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）のうち少なくとも一方をもたらす。対照組成物は、当量の多形形態ＩＶの化合物Ａのみから本質的になる。特定の実施形態では、使用環境における化合物Ａの最大溶解濃度は、対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍である。他の実施形態では、使用環境への導入の時間と使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の使用環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、対照組成物の値の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、または少なくとも１５倍である。
【００１６】
本発明はさらに、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物に関し、前記化合物の少なくとも一部分は非晶形であり、またｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物は、ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化した（ｄｏｓｅ−ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）ＡＵＣ値と、ｂ）前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＣｍａｘ値のうち少なくとも一方をもたらし、ここで、前記対照組成物は、前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍である投与量で標準化したＣｍａｘ値をもたらす。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、または少なくとも１２倍である投与量で標準化したＡＵＣ値をもたらす。他の実施形態では、前記ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境は、イヌまたはヒトなどの動物の胃腸管である。他の実施形態では、前記医薬組成物および前記対照組成物は、どちらも絶食条件下で投与する。
【００１７】
他の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であり、前記化合物の少なくとも一部分は非晶形であり、また複数の対象でｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物は、ａ）前記対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９５％未満であるＡＵＣ変動係数と、ｂ）前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９５％未満であるＣｍａｘ変動係数のうち少なくとも一方をもたらし、ここで、前記対照組成物は、前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９０％未満、８０％未満、７０％未満、または６５％未満であるＡＵＣ変動係数をもたらす。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９０％未満、８０％未満、７０％未満、または６５％未満であるＣｍａｘ変動係数をもたらす。他の実施形態では、前記ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境は、イヌまたはヒトなどの動物の胃腸管である。他の実施形態では、対象の数は、少なくとも４である。他の実施形態では、前記医薬組成物および前記対照組成物は、どちらも絶食条件下で投与する。
【００１８】
本発明はさらに、化合物ＡのＡＵＣ変動係数を、同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる化合物Ａの対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、または５０％未満に低減させる方法に関するものであり、前記方法は、本明細書に記載されている化合物Ａの医薬組成物のいずれかを投与することを含む。本発明はさらに、化合物ＡのＣｍａｘ変動係数を、同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる化合物Ａの対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、または５０％未満に低減させる方法に関するものであり、前記方法は、本明細書に記載されている化合物Ａの医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００１９】
本発明はさらに、固体非晶質分散物の化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む組成物に関し、前記固体非晶質分散物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける前記化合物の薬物動態の変動を低減させる。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物の異常細胞増殖を低減させる方法に関する。一実施形態では、前記異常細胞増殖は、癌性である。
【００２１】
本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の組成物のいずれかの使用に関する。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、溶媒を含む噴霧液中に化合物を溶解させること、および前記噴霧液から前記溶媒を急速に蒸発させて非晶形の前記化合物を得ることを含む医薬組成物を調製するための方法であり、前記化合物は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる形態である。上記方法の特定の一実施形態では、前記噴霧液は、マトリックスをさらに含む。他のいくつかの実施形態では、前記マトリックスは、イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーを含む。他の実施形態では、前記マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される。本発明の他の実施形態では、前記溶媒は、メタノール、アセトン、およびメタノールとアセトンの混合物からなる群から選択される。
【００２３】
本明細書では、「使用環境」は、動物、特にヒトの胃腸管などのｉｎ ｖｉｖｏの環境、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液もしくはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液などの試験溶液のｉｎ ｖｉｔｒｏの環境であってよい。
【００２４】
本明細書では、「化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形である」という用語は、組成物中の化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％、好ましくは少なくとも１０ｗｔ％が非晶形であることを表す。
【００２５】
本明細書では「当量」という用語は、所与の組成物中に存在する親化合物、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの理論モル数として測定した化合物Ａのモル量を意味する。例えば、所与の量の６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの塩または溶媒和物を含む組成物の場合、当量の多形形態ＩＶの化合物Ａは、組成物中に存在する６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの理論モル数を決定し、化合物Ａの同じ理論モル数が得られる形態ＩＶの化合物Ａの量を用いることによって計算することができる。
【００２６】
特に指定のない限り、「化合物Ａ」という用語は、化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を意味するものである。「薬学的に許容できる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、偽形体、中性形態、塩形態、およびプロドラッグを含めた任意の薬学的に許容できる誘導体または変形形態を表す。
【００２７】
本明細書では、「結晶性」という用語は、三次元で長距離配列を示す本発明の化合物の特定の固形形態を表す。結晶性の物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。
【００２８】
本明細書では、「非晶質」という用語は、三次元で本質的に配列していない本発明の化合物の特定の固形形態を表す。「非晶質」という用語は、本質的に配列していない物質だけでなく、若干の度合いの配列を有し得るが、その配列が三次元に満たない、および／または短距離にわたっているに過ぎない物質も含むものとする。非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。
【００２９】
本明細書では「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ｄｏｓａｇｅ）」、および「投与すること（ｄｏｓｉｎｇ）」という用語は、化合物が哺乳動物の血清または血漿中に吸収されるような、哺乳動物への化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有している医薬組成物の送達を意味する。
【００３０】
「投与量で標準化した」は、投与量が、１）薬物を受けている対象の体重当たりの投与した薬物の量（例えば８ｍｇ／ｋｇ）、または２）対象に投与した薬物の合計量（例えば２０ｍｇ）を意味し得る、特定のパラメーターの投与量で調整した値（ｄｏｓｅ−ａｄｊｕｓｔｅｄ ｖａｌｕｅ）を意味する。特定のパラメーターの投与量で標準化した値は、パラメーターの値を投与量で割ることによって計算する。例えば、対象に投与した薬物の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、ＡＵＣ値が２．０μｇ ｈｒ／ｍＬである場合、投与量で標準化したＡＵＣ値は、（２．０μｇ ｈｒ／ｍＬ）／８ｍｇ／ｋｇ＝０．２５μｇ ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇである。さらに、例えば、対象に投与した薬物の投与量が１０ｍｇであり、Ｃｍａｘ値が１．０μｇ／ｍＬである場合、投与量で標準化したＣｍａｘ値は、１．０μｇ／ｍＬ／１０ｍｇ＝０．１μｇ／ｍＬ／ｍｇである。「投与量で標準化した」は、対象の体重当たりの薬物の量、または薬物の合計量による標準化を意味するが、投与量で標準化した値を本発明の組成物と本明細書に記載の対照組成物の間で比較する場合、投与量で標準化した値は、同じ方法で計算すべきであることを理解されたい（すなわち試験と対照両方の投与量で標準化した値に対して体重当たりの薬物の量、または薬物の合計量のどちらかを用いること）。
【００３１】
「同様の条件下で投与された」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏの投与条件を意味する。こうした条件には、食事を与えたまたは絶食させた状態および関与した対象グループが含まれる。例えば、同様の投与条件は、同一の食事を与えたまたは絶食させた状態にある同一の対象グループに投与することを表し、試験組成物と対照組成物の投与の間に適切なウォッシュアウト期間（例えば１週間）が存在する。
【００３２】
本明細書では、「絶食」という用語は、投与前に少なくとも２時間対象が食物または液体を全く摂取していないことを表す。
【００３３】
「溶媒和物」は、かかる化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を表すものである。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはその混合物と組み合わせた本発明の化合物があるが、それだけには限定されない。
【００３４】
「薬学的に許容できる塩」は、薬理学的に許容できるアニオンを含有する、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持する塩を表すものであり、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない。薬学的に許容できる塩の例には、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩化水素化物、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩があるが、それだけには限定されない。
【００３５】
本明細書では、「変動係数」または「Ｃ．Ｖ．」は、分散の標準的な統計的測定値を意味し、平均値で割った標準偏差と定義される。Ｃ．Ｖ．は、１００を掛けることによってパーセント値で表すことができる。
【００３６】
対照組成物に関して本明細書では、「多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる」という用語は、多形形態ＩＶの化合物Ａに限定されるものであるが製剤学的錠剤製剤に使用される一般的な賦形剤も含んでいてよいが、可溶化剤または化合物Ａの溶解度に実質的に影響し得る他の成分を含まない。
【００３７】
本明細書では、「異常細胞増殖」は、特に指示がない限り、正常な細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含めた、正常な調節機構から独立（例えば、接触阻害の喪失）している細胞増殖を意味する。これには、突然変異のチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現している良性と悪性両方の腫瘍；別の遺伝子における腫瘍形成性変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性と悪性両方の腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれるが、それだけには限定されない。かかる良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、および再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）である。「異常細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの活性の結果として生じる良性と悪性両方の細胞の異常増殖を意味し、含む。「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本出願中で区別なく用いられる。
【００３８】
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、以下の本発明の詳細な説明を考慮することにより、より容易に理解されるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
化合物Ａは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールであり、以下の構造を有する：
【００４０】
【化１】
【００４１】
化合物Ａは、動物、特にヒトに投与したときに有益な予防的および／または治療的特性を有する。「化合物Ａ」という用語は、化合物の任意の薬学的に許容できる形態を含むことを理解されたい。「薬学的に許容できる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、偽形体、中性形態、塩形態およびプロドラッグを含めた任意の薬学的に許容できる誘導体または変形形態を表す。
【００４２】
化合物Ａは、その開示が全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号（実施例３３（ａ）参照のこと）、２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，５７５、および２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，６３５に概説されている手順を用いて標準的な有機合成技術によって合成することができる。化合物Ａは塩基なので、薬学的に許容できる塩は、当技術分野で利用できる任意の適当な方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などを使った遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４３】
非晶質化合物Ａ
一態様では、組成物は非晶質化合物Ａを含有する。「非晶質」とは、化合物が「結晶性」ではないことを表す。「結晶性」とは、化合物が三次元で長距離配列を示すことを表す。したがって、非晶質という用語は、本質的に配列していない物質だけでなく、若干の度合いの配列を有し得るが、その配列が三次元に満たない、および／または短距離にわたっているに過ぎない物質も含むものとする。非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。本発明の組成物中の化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であることが好ましい。したがって、組成物中の化合物Ａの少なくとも５ｗｔ％が非晶形であることが好ましい。一般に、非晶質化合物Ａによって得られた濃度増大は、組成物中の化合物Ａの量が増大するにつれて増大する。したがって、非晶形である化合物Ａの量は、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、少なくとも９０ｗｔ％、またはさらには少なくとも９５ｗｔ％であってよい。一実施形態では、本質的に組成物中の全ての化合物Ａは非晶形であり、結晶形である化合物Ａの量が、物質中の結晶化度を決定するための標準的な定量技術を用いて検出限界より少ないことを表す。
【００４４】
発明者らは、非晶質化合物Ａが、結晶性化合物Ａに対して使用環境中に溶解した化合物Ａの濃度を向上させ、ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に対象間薬物動態の変動を低減させることを発見した。
【００４５】
化合物Ａおよびマトリックスの固体非晶質分散物
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物Ａおよび総称して「マトリックス」と呼ばれる１種または複数の成分を含む固体非晶質分散物を含む。「固体非晶質分散物」とは、化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であり、マトリックス中に分散していることを表す。
【００４６】
本発明の組成物中の化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であることが好ましい。したがって、組成物中の化合物Ａの少なくとも５ｗｔ％が非晶形であることが好ましい。非晶形である化合物Ａの量は、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、少なくとも９０ｗｔ％、またはさらには少なくとも９５ｗｔ％であってよい。一実施形態では、本質的に固体非晶質分散物中の全ての化合物Ａは非晶形であり、結晶形である化合物Ａの量が、物質中の結晶化度を決定するための標準的な定量技術を用いて検出限界より少ないことを表す。
【００４７】
非晶質化合物Ａは、マトリックスの全体にわたって均質に分散している化合物の固溶体またはこれらの状態の任意の組合せまたはそれらの間の中間に位置する状態として、固体非晶質分散物内で比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在することができる。分散物は、非晶質化合物がマトリックスの全体にわたって可能な限り均質に分散されるように「実質的に均質」であることが好ましい。本明細書では、「実質的に均質」は、固体分散物内で比較的純粋な非晶質ドメイン中に存在する化合物が比較的少なく、化合物Ａの合計量の２０％未満、好ましくは１０％未満程度であることを表す。実質的に均質である本発明の分散物は一般に、非均質分散物に対してより物理的に安定であり、濃度増大特性が向上しており、その結果生物学的利用能が向上している。
【００４８】
化合物Ａおよびマトリックスのガラス転移点が約２０℃より大きく異なる場合、固体非晶質分散物内で比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物Ａの比率は、分散物のガラス転移点（Ｔｇ）を測定することによって決定することができる。本明細書ではＴｇは、ガラス状物質が、徐々に加熱すると、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な（すなわち、１０〜１００秒で）物理的変化を受ける特性温度である。ポリマーまたは分散物などの非晶質物質のＴｇは、動的機械分析装置（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析装置、およびＤＳＣを含めた、いくつかの技術によって測定することができる。各技術によって測定した正確な値は、多少異なり得るが、通常互いの１０°〜３０℃の範囲に入る。固体非晶質分散物が単一Ｔｇを示す場合、分散物の純粋な非晶質ドメインまたは領域中の化合物Ａの量は、一般に約１０ｗｔ％未満であり、分散物が実質的に均質であることを裏付ける。これは、一方は化合物Ａのものおよびもう一方はマトリックスのものである２つの異なるＴｇを一般に示す、純粋な非晶質化合物Ａの粒子と純粋な非晶質マトリックス粒子の単純な物理的混合物とは対照的である。２つの異なるＴｇを示す固体非晶質分散物の場合、比較的純粋な非晶質ドメインに化合物Ａの少なくとも一部分が存在すると結論付けることができる。ＤＳＣを用いる場合、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在する化合物Ａの量はまず、較正標準として利用すべき既知の量の化合物Ａを用いて実質的に均質な分散物のＴｇを測定することによって決定することができる。均質分散物のＴｇ、純粋なポリマーのＴｇ、および２つのＴｇを示す分散物のポリマーリッチ相のＴｇから、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域における化合物Ａの比率を推定することができる。あるいは、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在する化合物Ａの量は、（１）化合物ＡのＴｇと相関関係にある熱容量の値と、（２）非晶質化合物Ａとマトリックスの物理的な混合物のＴｇと相関関係にある熱容量の値とを比較することによって決定することができる。
【００４９】
固体非晶質分散物が、化合物Ａおよびマトリックスの少なくとも一部分が固溶体として存在することを示唆する、純粋な化合物ＡのＴｇと純粋なマトリックス物質のＴｇの中間の少なくとも１つのＴｇを示すことが好ましい。
【００５０】
本発明の分散物中に存在する化合物Ａの量に対するマトリックスの量は、マトリックスの特徴に依存し、化合物Ａ対マトリックス重量比０．０１（化合物Ａ １部対マトリックス１００部）〜１００（すなわち、化合物Ａ １ｗｔ％〜化合物Ａ ９９ｗｔ％）に大きく異なっていてよい。好ましくは、化合物Ａ対マトリックス重量比は、０．０１〜９（化合物Ａ １ｗｔ％〜化合物Ａ ９０ｗｔ％）、より好ましくは０．０５〜１（化合物Ａ ５ｗｔ％〜化合物Ａ ５０ｗｔ％）、さらに好ましくは０．０５〜０．６７（化合物Ａ ５ｗｔ％〜化合物Ａ ４０ｗｔ％）の範囲である。化合物Ａ １０ｗｔ％を含有する固体非晶質分散物として調製した場合、発明者らは、結晶性化合物Ａ単独に対して生物学的利用能が増大し、対象間薬物動態の変動が低減することを発見した。
【００５１】
一実施形態では、化合物Ａおよびマトリックスは、固体非晶質分散物の全質量の少なくとも６０ｗｔ％を占める。好ましくは、化合物Ａおよびマトリックスが、固体非晶質分散物の全質量の少なくとも７０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも９０ｗｔ％を占める。別の実施形態では、固体非晶質分散物は、本質的に化合物Ａおよびマトリックスからなる。
【００５２】
本発明の組成物に使用するのに適したマトリックス物質は、薬学的に許容できなければならず、生理学的に適切なｐＨ（例えば１〜８）で水溶液に少なくともいくらか溶解しなければならない。マトリックスに使用される成分は、いくつかの成分の混合物を含んでいてよい。好ましい実施形態では、マトリックスはポリマーである。ｐＨ１〜８の範囲の少なくとも一部分で少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する任意の中性またはイオン性ポリマーのほとんどが適しているかもしれない。
【００５３】
マトリックスがポリマーの場合、ポリマーは本質的に「両親媒性」であることが好ましく、これはポリマーが疎水性および親水性部分を有することを表す。かかるポリマーは、化合物Ａと比較的強い相互作用を有する傾向があり、溶液中で種々のタイプのポリマー／化合物アセンブリの形成を促進し得ると考えられるので、両親媒性ポリマーが好ましい。特に好ましいクラスの両親媒性ポリマーは、イオン化可能なものであり、かかるポリマーのイオン性部分はイオン化されると、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部分を構成する。例えば、特定の理論に拘泥するものではないが、かかるポリマー／化合物アセンブリは、ポリマーに囲まれた化合物Ａのクラスターを含んでいてよく、ポリマーの疎水性領域は化合物の方へ内側に向いており、ポリマーの親水性領域は水性環境の方へ外側に向いている。イオン性ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域には、イオン化された官能基が含まれているはずである。さらに、かかるポリマーのイオン化された基（ポリマーがイオン化可能な場所）の同電荷の斥力は、ポリマー／化合物アセンブリのサイズをナノメートルまたはサブミクロンスケールに制限する働きをすることがある。溶液中のかかるアセンブリは、荷電ポリマーミセル様構造によく似ているかもしれない。どんな場合でも、作用機序にかかわらず、かかる両親媒性ポリマー、特に以下に列挙したものなどのイオン性セルロース系ポリマーは、水性使用環境でより高濃度の化合物Ａを維持するために化合物Ａと相互作用することが示されていることに発明者らは気付いた。
【００５４】
本発明に使用するのに適した一クラスのポリマーには、中性の非セルロース系ポリマーが含まれる。例示的なポリマーには、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、およびシクロアミドを含む群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー；それらの繰返し単位の少なくとも一部分を非加水分解性（酢酸ビニル）形態で有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）がある。
【００５５】
本発明に使用するのに適した別のクラスのポリマーには、イオン性非セルロース系ポリマーが含まれる。例示的なポリマーには、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えばマサチューセッツ州ＭａｌｄｅｎのＲｏｈｍ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．製のＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；高分子量タンパク質、例えばゼラチンおよびアルブミン；およびカルボン酸官能化デンプン、例えばグリコール酸デンプンがある。
【００５６】
両親媒性である非セルロース系ポリマーは、比較的親水性および比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例には、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーがある。例示的な商用グレードのかかるコポリマーには、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）がある。
【００５７】
好ましいクラスのポリマーは、イオン性および中性（または非イオン性）のセルロース系ポリマーを含む。「セルロース系」とは、糖繰返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部分とある化合物との反応によってエステルまたはエーテル置換基を形成して修飾したセルロースポリマーを表す。セルロース系ポリマーは、少なくとも１つのエステルおよび／またはエーテル結合置換基を有し、このポリマーは各置換基について少なくとも０．０５の置換度を有することが好ましい。本明細書で使用するポリマー命名法では、エーテル結合置換基は、エーテル基に結合した部分として「セルロース」の前に挙げられる。例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有することに留意されたい。同様に、エステル結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に挙げられる。例えば、「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル結合した各フタレート部分の１つのカルボン酸、および未反応の他のカルボン酸を有する。
【００５８】
「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）などのポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基のかなりの部分とエステル結合によって結合したアセテートおよびフタレート置換基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを意味することにも留意されたい。一般に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされている限り、０．０５〜２．９の範囲であってよい。「置換度」は、置換されたセルロース鎖上の糖繰返し単位当たりの３つのヒドロキシルの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシルがフタレート置換された場合、フタレート置換度は３である。各ポリマーファミリータイプ内に同様に含まれているのは、ポリマーの性能を実質的に変えない比較的少量で別の置換基を加えたセルロース系ポリマーである。
【００５９】
両親媒性セルロース系誘導体は、親セルロースポリマーが、各糖繰返し単位上に存在する３つのヒドロキシル基のいずれかまたは全てにおいて少なくとも１つの比較的疎水性の置換基によって置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は、十分高いレベルまたは置換度まで置換された場合に、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性に変え得る、本質的にどんな置換基であってもよい。疎水性置換基の例には、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；ならびにエーテルおよび／またはエステル結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエート、またはフェニレートがある。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはそれ自体が比較的親水性なので、比較的置換されていない部分、あるいは親水性置換基で置換されている領域のいずれかであってよい。親水性置換基には、エーテルまたはエステル結合非イオン性基、例えばヒドロキシアルキル置換基ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシがある。特に好ましい親水性置換基は、エーテルまたはエステル結合イオン性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、リン酸塩またはスルホン酸塩のものである。
【００６０】
一クラスのセルロース系ポリマーには、中性ポリマーが含まれ、これはポリマーが水溶液中で実質的に非イオン性であることを表す。かかるポリマーは、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであってよい非イオン性置換基を含有する。例示的なエーテル結合非イオン性置換基には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えばフェニルがある。例示的なエステル結合非イオン性置換基には、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えばフェニレートがある。しかし、アリール基が含まれている場合、１〜８の任意の生理学的に適切なｐＨでポリマーが少なくともいくらかの水溶性を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含んでいる必要があるかもしれない。
【００６１】
ポリマーとして使用できる例示的な非イオン性セルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースがある。
【００６２】
好ましい一組の非イオン性（中性）セルロース系ポリマーは、両親媒性のものである。例示的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートがあり、ここで、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して比較的高い数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース系繰返し単位は、ポリマー上の他の繰返し単位に関連する疎水性領域を構成する。
【００６３】
好ましいクラスのセルロース系ポリマーは、生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化可能であり、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであってよい少なくとも１つのイオン性置換基が含まれるポリマーを含む。例示的なエーテル結合イオン性置換基には、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸などのアルコキシフタル酸の種々の異性体、エトキシニコチン酸などのアルコキシニコチン酸の種々の異性体、およびエトキシピコリン酸などのピコリン酸の種々の異性体など；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシなど；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；リン酸塩、例えばリン酸エトキシ；ならびにスルホン酸塩、例えばスルホン酸エトキシがある。例示的なエステル結合イオン性置換基には、カルボン酸、例えばサクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体など；チオカルボン酸、例えばチオコハク酸；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然または合成アミノ酸、例えばアラニンまたはフェニルアラニン；リン酸塩、例えばリン酸アセチル；ならびにスルホン酸塩、例えばスルホン酸アセチルがある。芳香族置換ポリマーも必要な水溶性を有するためには、少なくともどんなイオン性基もイオン化されるｐＨ値でポリマーを水溶性にするために、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基などの十分な親水性基がポリマーと結合していることも望ましい。場合によっては、フタレートまたはトリメリテート置換基などの芳香族置換基は、それ自体イオン化可能であり得る。
【００６４】
生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化している例示的なセルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルエチルセルロースまたはＣＭＥＣとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートがある。最も好ましいイオン性セルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレート、ならびにその混合物がある。
【００６５】
別の好ましいクラスのポリマーは、中性化した酸性ポリマーからなる。「中性化した酸性ポリマー」とは、かなりの部分の「酸性基」または「酸性置換基」が「中性化」された、すなわち、それらの脱プロトン形態で存在する任意の酸性ポリマーを表す。中性化した酸性ポリマーは、その関連した開示が参照により組み込まれる、２００２年６月１７日出願の「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ Ａｃｉｄｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」と題する米国公開特許出願ＵＳ２００３−００５４０３８により詳細に記載されている。
【００６６】
特定のポリマーが本発明の組成物に使用するのに適しているとして論じてきたが、こうしたポリマーのブレンドも適当であり得る。したがって、「ポリマー」という用語は、ポリマーの単一種に加えてポリマーのブレンドを含むものとする。
【００６７】
これらのポリマー全てのうち、最も好ましいものには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ポロキサマー、およびその混合物がある。
【００６８】
好ましい実施形態では、マトリックスは、腸溶性ポリマーである。「腸溶性ポリマー」とは、低いｐＨ（ｐＨ?５．０）よりも中性ｐＨ（ｐＨ?５．５）付近でより高い水溶性を有するポリマーを表す。一般に、腸溶性ポリマーは、低いｐＨ、通常約５．０未満のｐＨで比較的不溶性であるが、約５．５超のｐＨで少なくとも一部溶ける。発明者らは、化合物Ａおよび腸溶性ポリマーを用いて作製した固体非晶質分散物では、ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境への投与後に薬物動態の変動が低減されることを発見した。どんな理論または作用機序にも拘泥するものではないが、腸溶性ポリマーを用いて作製された固体非晶質分散物では、化合物Ａの溶解度が高い胃環境において化合物Ａの溶解速度が制限されると考えられている。組成物が低ｐＨ胃環境からより中性ｐＨの十二指腸および腸に移動するにつれて、化合物Ａと腸溶性ポリマーのどちらも互いに近傍で溶解し、上記のような水性環境で化合物Ａの濃度が高まる。これは、化合物Ａの生物学的利用能を向上させ、患者間の薬物動態の変動を低減させる。好ましい腸溶性ポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、およびその混合物がある。
【００６９】
別の実施形態では、固体非晶質分散物は、化合物Ａならびに腸溶性ポリマーと低ｐＨ溶解性ポリマーのブレンドを含む。胃の使用環境に投与すると、低ｐＨ溶解性ポリマーは、化合物Ａの一部分と一緒に溶解することになる。組成物が低ｐＨの胃環境からより中性ｐＨの十二指腸および腸に移動するにつれて、低ｐＨ溶解性ポリマーは、その溶解度が低減するにつれて化合物Ａの沈殿を阻害する。より中性ｐＨの十二指腸および小腸内に入ると、腸溶性ポリマーおよび化合物Ａは互いに近傍で溶解することになり、水性環境で化合物Ａの濃度が高まる。好ましい腸溶性ポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、およびその混合物がある。好ましい低ｐＨ溶解性ポリマーには、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびポロキサマーがある。
【００７０】
一実施形態では、低ｐＨ溶解性ポリマーは、５．５以下のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーであるが、腸溶性ポリマーは、６．０以上のｐＨで水溶液中に溶解するように設計されたポリマーである。５．５以下のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーの例は、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ（東京、日本）製のＡＱＯＡＴ−Ｌである。６．０以上のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーの例には、両方ともＳｈｉｎ Ｅｔｓｕから入手可能なＡＱＯＡＴ−ＭおよびＡＱＯＡＴ−Ｈがある。
【００７１】
固体非晶質分散物の調製
化合物Ａおよびマトリックスを含む固体非晶質分散物は、化合物Ａの少なくとも一部分が非晶質状態になる任意の従来のプロセスによって作製することができる。こうしたプロセスには、機械的、熱的および溶媒プロセスがある。例示的な機械的プロセスには、摩砕および押出しがあり、溶融プロセスには、高温融解、溶媒改質融解および溶融−凝結プロセスがあり、溶媒プロセスには、非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥がある。しばしば、プロセスから、２種以上のプロセスタイプの組合せによって分散物を形成することができる。例えば、押出しプロセスを使用する場合、押出機は、機械的（剪断）および熱的（熱）方法の両方を用いて分散物を形成するように高温で操作してよい。例示的な方法の例は、その関連開示が参照により本明細書に組み込まれる、以下の米国特許：押出しプロセスによる分散物の形成について記載している第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；摩砕プロセスによる分散物の形成について記載している第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに溶融凝結プロセスによる分散物の形成について記載している凝結第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号に開示されている。
【００７２】
化合物Ａおよびマトリックスの固体非晶質分散物を形成するのに好ましい方法は、共通溶媒中の化合物Ａの少なくとも一部分および１種または複数のマトリックス成分の少なくとも一部分の溶解からなる「溶媒処理（ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」である。「溶媒」という用語は、広く使われており、溶媒の混合物を含む。ここでは「共通」は、化合物の混合物であってよい溶媒が、化合物Ａの少なくとも一部分およびマトリックス物質（単複）を溶かすことを表す。
【００７３】
溶媒処理に適した溶媒は、化合物Ａおよびマトリックスが相溶性の任意の化合物であってよい。溶媒はまた、沸点が１５０℃未満で揮発性であることが好ましい。さらに、溶媒は、毒性が比較的低く、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインに基づいて許容できるレベルまで固体非晶質分散物から除去されなければならない。このレベルまで溶媒を除去することは、棚型乾燥など次の処理ステップを必要とするかもしれない。好ましい溶媒には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、およびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルｉｓｏ−ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよびプロピルアセテート；ならびに種々の他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、およびテトラヒドロフランがある。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの揮発性のより低い溶媒も、揮発性溶媒との混合物中に少量で使用することができる。ポリマーおよび化合物Ａが、噴霧乾燥プロセスを実施可能にするのに十分に可溶である限り、溶媒の混合物、例えば５０％メタノールおよび５０％アセトンも使用でき、水との混合物も同様である。好ましい溶媒は、メタノール、アセトン、およびその混合物である。
【００７４】
化合物Ａとマトリックスそれぞれの少なくとも一部分が溶解した後、溶媒を蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって除去する。例示的なプロセスは、噴霧乾燥、スプレーコーティング（パンコーティング、流動床コーティングなど）、ならびに化合物Ａおよびマトリックス溶液とＣＯ２、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水、または他の非溶媒との急速な混合による沈殿である。溶媒の除去により、実質的に均質な固体分散物が得られることが好ましい。この結果を得るためには、例えば溶液を霧状にするプロセスで溶液から溶媒を急速に除去し、化合物Ａおよびマトリックスが急速に凝固することが一般に望ましい。
【００７５】
溶媒は、噴霧乾燥によって除去することができる。「噴霧乾燥」という用語は、従来使用されており、液体混合物を小液滴に分解（微粒化）し、液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力がある噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を急速に除去することを含むプロセスを広く意味する。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥設備は、一般にＰｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（第６版１９８４年）に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび設備のより多くの詳細については、Ｍａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０ Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）、およびＭａｓｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版１９８５年）にその総説がある。溶媒蒸発のための強い推進力は、一般に噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を、液滴を乾燥させる温度で溶媒の蒸気圧よりはるかに低く維持することによってもたらされる。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば、０．０１〜０．５０ａｔｍ）で維持すること、または（２）液滴を暖かい乾燥ガスと混合すること、または（３）（１）と（２）の両方によって達成される。さらに、溶媒を蒸発させるために必要とされる熱の少なくとも一部分は、噴霧液を加熱することによって供給することができる。
【００７６】
噴霧液中の化合物Ａおよびマトリックスの量は、噴霧液中でのそれぞれの溶解度ならびに得られた固体非晶質分散物中の化合物Ａとマトリックスの所望の比率に依存する。好ましくは、噴霧液は、少なくとも０．０１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．０２ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも０．０５ｗｔ％の溶解した固体を含む。
【００７７】
溶媒を含む供給材料は、多種多様な条件下で噴霧乾燥でき、それでもなお許容できる特性をもつ固体非晶質分散物が得られる。例えば、種々のタイプのノズルを使用して噴霧液を霧状にでき、それによって噴霧液が小液滴の集合として噴霧乾燥チャンバー中に導入される。形成された液滴が十分に小さく、十分に乾燥して（溶媒の蒸発によって）、噴霧乾燥チャンバー壁に固着しないまたは塗布されないようなものである限り、本質的にどのタイプのノズルも溶液を噴霧するのに使用することができる。
【００７８】
噴霧乾燥機内のサイズ、形状およびフローパターンに応じて最大液滴サイズは大幅に異なるが、一般に液滴は、ノズルを出るときに直径が約５００μｍ未満でなければならない。固体非晶質分散物を形成するのに使用できるノズルのタイプの例には、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズルおよび回転噴霧器がある。好ましい実施形態では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００３年１月２４日出願の米国公開特許出願ＵＳ２００３−０１８５８９３に詳細に開示されているような圧力ノズルを使用している。
【００７９】
噴霧液は、広範囲の温度および流量で１つまたは複数のスプレーノズルに供給することができる。一般に、噴霧液温度は、溶媒の凝固点よりほんの少しだけ高い温度からその周囲圧力沸点より約２０℃高い温度（溶液を加圧することによって）および場合によってはさらにより高い温度の間のどこでもよい。スプレーノズルまでの噴霧液流量は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機サイズならびに入口温度および乾燥ガスの流量などの噴霧乾燥条件に応じて大幅に異なっていてよい。一般に、噴霧乾燥プロセスにおいて噴霧液から溶媒を蒸発させるためのエネルギーは、主に乾燥ガスからもたらされる。
【００８０】
乾燥ガスは、原則として、本質的にどんなガスであってもよいが、安全性の理由のためおよび固体非晶質分散物中の化合物Ａまたは他の物質の望ましくない酸化を最小限にするために、窒素、窒素を多く含む空気またはアルゴンなどの不活性ガスを利用する。乾燥ガスは、通常約６０°〜約３００℃、好ましくは約８０°〜約２４０℃の温度で乾燥チャンバー内に導入される。例えば、噴霧液に化合物Ａ、ＨＰＭＣＡＳ、およびメタノールが含まれる場合、入口ガス温度は、約１５０℃以下、より好ましくは約１３５℃以下であってよい。
【００８１】
液滴の比表面積が大きく、かつ溶媒を蒸発させるための推進力が大きいと、液滴に急速な凝固時間がもたらされる。凝固時間は、約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、より好ましくは１秒未満でなければならない。この急速な凝固は、化合物Ａリッチおよびポリマーリッチ相に分離するのではなく、一様な均質分散物を保持する粒子にとってしばしば決定的に重要である。好ましい実施形態では、参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，７６３，６０７号に詳細に記載されているように、噴霧乾燥機の高さおよび容積を調整して、噴霧乾燥機の内壁面に衝突する前に液滴が乾燥するのに十分な時間を供給している。上述したように、濃度および生物学的利用能を大きく増大させるためには、可能な限り均質な分散物を得ることがしばしば必要である。
【００８２】
凝固後、固体粉末は、通常噴霧乾燥チャンバー内に約５〜６０秒間留まり、さらに固体粉末から溶媒が蒸発する。これによって固体非晶質分散物中の化合物Ａ分子の移動度が低減し、それによりその安定性が向上するので、乾燥機を出るときの固体分散物の最終的な溶媒含有量は低いはずである。一般に、噴霧乾燥チャンバーを去るときの固体非晶質分散物の溶媒含有量は、１０ｗｔ％未満、好ましくは２ｗｔ％未満でなければならない。
【００８３】
形成後に、適当な乾燥プロセス、例えば棚型乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、高周波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、および当技術分野で既知の他の乾燥プロセスを用いて、固体非晶質分散物を乾燥させて残った溶媒を除去することができる。好ましい第二の乾燥法には、真空乾燥または棚型乾燥がある。乾燥中の化学分解を最小限にするために、乾燥は、窒素などの不活性ガス下、または真空下で行うことができる。
【００８４】
固体非晶質分散物は、通常小さい粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径５００μｍ未満、または直径１００μｍ未満、直径５０μｍ未満または直径２５μｍ未満であってよい。固体非晶質分散物を噴霧乾燥によって形成した場合、得られた分散物は、非常に小さな粒子の形態である。回転蒸発、非溶媒を用いた沈殿、スプレーコーティング、溶融−凝結、または押出しプロセスのような他の方法によって形成した場合、得られた分散物を、篩にかけ、粉砕し、またはその他の方法で処理して複数の小さい粒子を得ることができる。
【００８５】
処理を簡単にするために、乾燥した粒子は、特定の密度およびサイズ特徴を有していてよい。一実施形態では、得られた固体非晶質分散物粒子は、噴霧乾燥によって形成され、かさ比容積が約４ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約３．５ｃｃ／ｇ以下であってよい。粒子のタップした比容積は、約３ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約２ｃｃ／ｇ以下であってよい。粒子のＨａｕｓｎｅｒ比は３以下、より好ましくは２以下である。粒子の平均粒径は、１５０μｍ以下、より好ましくは１〜１００μｍであってよい。粒子のスパンは３以下、より好ましくは２．５以下であってよい。本明細書では、「Ｓｐａｎ」は、以下の様に定義され、
【００８６】
【数１】
式中、Ｄ１０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の１０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、Ｄ５０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の５０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、Ｄ９０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の９０％を占める粒子の直径に相当する直径である。
【００８７】
別の実施形態では、溶媒を含む供給溶液を種晶上に噴霧することによって溶媒を除去する。種晶は、任意の既知の方法、例えば溶融−または噴霧−凝結、押出し／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、造粒、噴霧乾燥などによって、任意の適当な物質、例えばデンプン、微結晶性セルロース、糖または蝋から作製することができる。供給溶液は、製薬技術分野で既知のコーティング設備、例えばパンコーター（例えば、東京、日本のＦｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＨＩ−Ｃｏａｔｅｒ、英国ＬｉｖｅｒｐｏｏｌのＭａｎｅｓｔｙから入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動床コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｆ Ｒａｍｓｅｙ、ニュージャージー州およびＮｉｒｏ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｆ Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイスから入手可能なＷｕｒｓｔｅｒ ｃｏａｔｅｒｓまたはｔｏｐ−ｓｐｒａｙｅｒｓ）およびロータリー式造粒器（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐから入手可能なＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて、かかる種晶上に噴霧することができる。このプロセス中、種晶を供給溶液でコーティングし、溶媒を蒸発させ、固体非晶質分散物を含むコーティングが得られる。種晶上に固体非晶質分散物を形成すると、分散物の密度は低く、したがって水性使用環境に投与したときに急速な溶解が可能になると同時に、そのようにして形成した粒子の総合密度は種晶のものと類似しており、組成物の処理および取り扱いが改善されるという利点がある。
【００８８】
濃度増大
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、使用する水性環境に投与した場合に濃度増大をもたらし、これらは以下の条件の少なくとも一方、好ましくは両方を満たすことを表す。第１の条件は、本発明の組成物が、当量の多形形態ＩＶである結晶性化合物Ａからなる対照組成物に対して使用する環境における化合物Ａの最大溶解濃度（ＭＤＣ）を増大させることである。すなわち、組成物を使用する環境に導入した後、ポリマーが対照組成物に対する化合物Ａの水中濃度を増大させる。対照組成物は、可溶化剤または化合物Ａの溶解度に実質的に影響を与えることになる他の成分を含まないこと、および対照組成物中で化合物Ａは、固形形態であることを理解されたい。対照組成物は、下記実施例に記載されているような多形形態ＩＶである結晶性化合物Ａである。好ましくは、本発明の組成物は、対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍、より好ましくは少なくとも２倍、最も好ましくは少なくとも３倍である水溶液中の化合物ＡのＭＤＣをもたらす。驚くべきことに、本発明の組成物は、水中濃度を極めて大きく増大させることができる。場合によっては、試験組成物によってもたらされる化合物ＡのＭＤＣは、対照によってもたらされるＭＤＣの少なくとも５倍以上である。
【００８９】
第２の条件は、本発明の組成物が、当量の結晶性化合物Ａからなるがポリマーを含まない対照組成物に対して使用する環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）を増大させることである。（ＡＵＣの計算は、製薬技術分野でよく知られている手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」、ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８５（１９８６年）に記載されている。）より具体的には、使用する環境において、本発明の組成物は、上記の対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入後０〜２７０分間のうちの任意の９０分間におけるＡＵＣをもたらす。組成物によってもたらされたＡＵＣは、対照組成物の値の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍であることが好ましい。本発明のいくつかの組成物は、上記のような対照組成物の値の少なくとも５倍である、さらには１０倍を超えるＡＵＣ値をもたらすことができる。
【００９０】
先に述べたように、「使用環境」は、動物、特にヒトの胃腸管などのｉｎ ｖｉｖｏの環境、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液もしくはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液などの試験溶液のｉｎ ｖｉｔｒｏの環境のいずれかであってよい。発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験がｉｎ ｖｉｖｏ挙動の優れた予測指標であり、したがってｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの使用環境の一方または両方で濃度増大をもたらす場合、組成物が本発明の範囲内であることを発見した。
【００９１】
本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験において溶解した化合物Ａの濃度増大をもたらす。ＭＦＤ溶液またはＰＢＳ溶液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験における化合物Ａ濃度の増大は、ｉｎ ｖｉｖｏ性能および生物学的利用能の優れた指標であることが明らかになっている。適切なＰＢＳ溶液は、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した、２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ ＮａＣｌ、および０．２ｍＭ ＫＣｌを含む水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンもその中に存在する同じＰＢＳ溶液である。特に、本発明の方法によって形成した組成物は、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験を行うことができる。
【００９２】
水溶液中での化合物Ａ濃度の増大を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、（１）撹拌しながら十分量の対照組成物、結晶性化合物Ａをｉｎ ｖｉｔｒｏ試験液、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加えて、化合物Ａの平衡濃度を達成すること、（２）別個の試験において、化合物Ａが全て溶解した場合に、化合物Ａの理論濃度が結晶性化合物Ａの平衡濃度を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍上回るように、撹拌しながら十分量の試験組成物（例えば、化合物Ａおよびマトリックスを含む組成物）を同じ試験液に加えること、ならびに（３）測定した試験液中の試験組成物のＭＤＣおよび／または水中ＡＵＣと平衡濃度、および／または対照組成物の水中ＡＵＣとを比較することによって実施することができる。このような溶解試験を実施する際、使用する試験組成物または対照組成物の量は、化合物Ａが全て溶解した場合に、化合物Ａ濃度が平衡濃度の値の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍になるような量である。
【００９３】
溶解した化合物Ａの濃度は通常、ＭＤＣを確認できるように、試験液をサンプリングし、試験液中の化合物Ａ濃度対時間をプロットすることによって、時間の関数として測定する。ＭＤＣは、試験期間にわたって測定した溶解した化合物Ａの最大値であるとみなされている。水中ＡＵＣは、水性使用環境への組成物の導入時（時間がゼロに相当する場合）と使用環境への導入後２７０分（時間が２７０分に相当する場合）の間の任意の９０分の期間にわたって濃度対時間曲線を積分することによって計算する。通常、組成物がそのＭＤＣに急速に、例えば３０分未満で達する場合、ＡＵＣを計算するのに使用した時間間隔は、ゼロに相当する時間から９０分に相当する時間までである。しかし、上記の任意の９０分の期間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、形成した組成物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９４】
誤った判断を与えることになる化合物Ａの大きい微粒子を避けるために、試験溶液をろ過または遠心分離のいずれかを行う。「溶解した化合物Ａ」は一般に、０．４５μｍシリンジフィルターを通過する物質、あるいは遠心分離後に上清に残る物質のどちらかとして理解されている。ろ過は、商標ＴＩＴＡＮ（登録商標）のもとでＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓによって販売されている、１３ｍｍ、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンシリンジフィルターを用いて実施することができる。遠心分離は一般に、１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することによってポリプロピレンマイクロ遠心管中で実施する。他の同様のろ過または遠心分離法を使用してもよく、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを用いると、上記で特定したフィルターで得られた値よりもいくらか高いまたは低い（±１０〜４０％）値が得られるが、好ましい分散物の同定は依然として可能である。「溶解した化合物Ａ」のこの定義には、低分子量の溶媒和化合物Ａ分子だけでなく、化合物Ａ集合体、マトリックスと化合物Ａの混合物の集合体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノ結晶、ポリマー／化合物Ａ複合体、ならびに特定の溶解試験におけるろ液または上清中に存在する他のかかる化合物Ａ含有種などサブミクロン寸法を有するポリマー／化合物Ａアセンブリなどの広範囲の種も包含されることが認められよう。
【００９５】
あるいは、組成物は、絶食状態のヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合に、当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を投与した場合に観察される値の少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、好ましくは少なくとも５倍、さらにより好ましくは少なくとも１０倍である血（血清または血漿）中の化合物Ａ濃度におけるＡＵＣをもたらす。かかる組成物は、対照組成物の１．２５倍〜１０倍の相対的生物学的利用能を有すると言われ得ることにも注意されたい。
【００９６】
あるいは、組成物は、ヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合に、当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を投与した場合に観察される値の少なくとも１．２５倍である血漿または血清中の化合物Ａの最大溶解濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。好ましくは、血中Ｃｍａｘは、対照組成物の値の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。
【００９７】
化合物Ａの相対的生物学的利用能および組成物によってもたらされるＣｍａｘは、このような決定をするための従来の方法を用いて動物またはヒトにおいてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。交叉試験などのｉｎ ｖｉｖｏ試験を使用して、上記のような対照組成物と比較して化合物Ａおよびマトリックス物質の組成物が相対的生物学的利用能またはＣｍａｘを増大させるかどうか判定することができる。ｉｎ ｖｉｖｏ交叉試験では、非晶質化合物Ａまたは非晶質化合物Ａおよびマトリックスを含む本発明の試験組成物を試験対象のグループの半分に投与し、適切なウォッシュアウト期間（例えば、１週間）後、試験組成物と当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を同じ対象に投与する。グループの残りの半分には、最初に対照組成物、続いて試験組成物を投与する。相対的生物学的利用能は、対照組成物によってもたらされる血中ＡＵＣで分けた試験グループについて決定される血（血清または血漿）中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）として測定する。この試験／対照比を各対象について決定し、次いでこれらの比を試験中の全ての対象に対して平均化することが好ましい。ＡＵＣおよびＣｍａｘのｉｎ ｖｉｖｏ判定は、横軸（ｘ軸）に沿った時間に対して縦軸（ｙ軸）に沿って化合物Ａの血清または血漿濃度をプロットすることによって行うことができる。投与を容易にするために、投与ビヒクルを使用して用量を投与してよい。投与ビヒクルは、好ましくは水であるが、試験または対照組成物を懸濁させるための物質を含んでいてもよく、ただしこれらの物質はｉｎ ｖｉｖｏの化合物Ａ溶解度を変化させない。
【００９８】
ｉｎ ｖｉｖｏ試験から、化合物Ａを本発明の組成物として調製すると、対象間薬物動態の変動が低減することを発明者らは発見した。「薬物動態の変動」とは、血中ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの対象間の変動を表す。対象間の変動は、変動測定として試験中の全ての対象にわたって変動係数（Ｃ．Ｖ．）を用いて血中ＡＵＣおよびＣｍａｘのｉｎ ｖｉｖｏ判定から測定することができる。例えば、パーセント値として表したＡＵＣ Ｃ．Ｖ．は、測定したＡＵＣ値の標準偏差を全ての測定値の平均ＡＵＣ値によって割り、次いで１００を掛けることによって決定することができる。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも４対象のグループに投与した場合、対照組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．の９０％以下である、血中ＡＵＣまたは血中ＣｍａｘのいずれかにおけるＣ．Ｖ．をもたらす。好ましくは、本発明の組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．は、対照組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．の８０％以下、最も好ましくは７０％以下である。
【００９９】
剤形
組成物は、それだけには限らないが、経口、経鼻、直腸、膣、皮下、静脈内および肺を含む、多種多様な経路によって送達することができる。一般に、経口経路が好ましい。
【０１００】
組成物は、化合物Ａを投与するために多種多様な剤形で使用してもよい。例示的な剤形は、乾燥したまたはペースト、スラリー、懸濁液もしくは溶液を生成するために水もしくは他の液体を加えることによって再構成させる、経口的に摂取できる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多粒子剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）；および丸剤である。本発明の組成物と一緒に種々の添加剤を混合、粉砕、または粒状化して、上記剤形に適した物質を形成することができる。
【０１０１】
本発明の組成物は、液体ビヒクルに溶かした粒子の懸濁剤として送達されるような種々の形態に調製することができる。このような懸濁剤は、製造時に液体またはペーストとして調製でき、あるいは後に経口投与の前に液体、通常水を加える乾燥粉末として調製することができる。懸濁剤に構成するこのような粉末は、しばしばサッシェまたは構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤と呼ばれる。こうした剤形は、任意の既知の手順によって調製および再構成することができる。最も簡単な手法は、単純に水を加えて撹拌することによって再構成させる乾燥粉末として剤形を調製することである。あるいは、剤形は、混合および撹拌して経口用懸濁剤を生成させる液体および乾燥粉末として調製することができる。さらに別の実施形態では、剤形は、まず一方の粉末に水を加えることによって再構成させて溶液を生成し、それに第２の粉末を撹拌しながら混合して懸濁液を生成させる２種類の粉末として調製することができる。
【０１０２】
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年を参照のこと）適当なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤中に充填することもできる。
【０１０３】
好ましい実施形態では、剤形は、組成物の胃内での溶解を制限するために腸溶性ポリマーでコーティングされている。この目的に適した腸溶コーティングの例には、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレートなどのカルボン酸官能化ビニルポリマー、ならびにその混合物がある。胃内で溶解する化合物Ａの量を制限すると、化合物Ａの患者間の薬物動態の変動が低減され得る。
【０１０４】
併用療法
本発明の組成物は、異常細胞増殖に関連する疾患状態を有する哺乳動物、例えばヒトを治療するために別の１種または複数の薬剤と併せて投与することができる。本発明の組成物と併せて使用できる薬剤には、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、増殖因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチン、および抗アンドロゲン物質があるが、それだけには限定されない。
【０１０５】
本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための方法に関するものであり、治療有効量の本発明の組成物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、増殖因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチン、および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗癌剤と併せて前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物と併用する抗癌剤は、抗血管新生剤、キナーゼ阻害剤、全キナーゼ阻害剤または増殖因子阻害剤である。好ましい全キナーゼ阻害剤には、米国特許第６，５７３，２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ、米国ニューヨーク州）に記載されているＳＵ−１１２４８がある。
【０１０７】
抗血管新生剤には、以下の薬剤、例えばＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤があるが、それだけには限定されない。好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、例えば、カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるアバスチン（ベバシズマブ）がある。
【０１０８】
別のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＆ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブ八ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（米国ワシントン州ＫｉｒｋｌａｎｄのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）とＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）製の合成リボザイムであるアンギオザイム、ならびにその組合せがある。本発明の実施に有用であるＶＥＧＦ阻害剤は、その両方がその全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号および第６，２３５，７６４号に開示されている。特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２、ＡＧ１３７３６、バタラニブ、マクゲンおよびその組合せがある。
【０１０９】
別のＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第６，５３４，５２４号（ＡＧ１３７３６を開示）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、その全てが本明細書において完全に参照により組み込まれている。
【０１１０】
本発明の組成物と一緒に使用できる他の抗増殖剤には、以下の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求されている化合物ならびに以下の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求されている化合物を含めた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤がある。前述のそれぞれの特許出願および仮特許出願は、本明細書においてその全体が参照により組み込まれている。
【０１１１】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、本明細書においてその内容が完全に組み込まれる、２００１年７月７日公開の国際特許出願公開番号 ＷＯ０１／４０２１７および２００４年３月１１日公開の国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものがあるが、それだけには限定されない。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにそれらの薬学的に許容できる塩がある。
【０１１２】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその薬学的に許容できる塩）がある。本発明の実施に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、本明細書においてその全体が組み込まれる、米国特許第５，６０８，０８２号に開示されている。
【０１１３】
化合物Ａおよび本明細書に記載の医薬組成物と併用できる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ ３４７０７０、ＲＳ ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（レフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）がある。さらに、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、本明細書においてその内容が完全に組み込まれる、米国特許出願第１０／８０１，４４６号および第１０／８０１，４２９号に開示されている。
【０１１４】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容がその全体を参照により組み込まれる、米国特許第５，４６６，８２３号に開示されているようなセレコキシブである。セレコキシブの構造を以下に示す：
【０１１５】
【化２】
【０１１６】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容がその全体を参照により組み込まれる、米国特許第５，６３３，２７２号に開示されているようなバレコキシブである。バルデコキシブの構造を以下に示す：
【０１１７】
【化３】
【０１１８】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているようなパレコキシブである。パレコキシブの構造を以下に示す：
【０１１９】
【化４】
【０１２０】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第５，５２１，２０７号に開示されているようなデラコキシブである。デラコキシブの構造を以下に示す：
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第６，０３４，２５６号に開示されているようなＳＤ−８３８１である。ＳＤ−８３８１の構造を以下に示す：
【０１２３】
【化６】
【０１２４】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２００２／２４７１９に開示されているようなＡＢＴ−９６３である。ＡＢＴ−９６３の構造を以下に示す：
【０１２５】
【化７】
【０１２６】
一実施形態では、抗癌剤は、以下に示すようなロフェコキシブである。
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ１９９８／０３４８４に開示されているようなＭＫ−６６３（エトリコキシブ）である。エトリコキシブの構造を以下に示す：
【０１２９】
【化９】
【０１３０】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ１９９９／１１６０５に開示されているようなＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）である。ルミラコキシブの構造を以下に示す：
【０１３１】
【化１０】
【０１３２】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第６，１８０，６５１号に開示されているようなＢＭＳ−３４７０７０である。ＢＭＳ−３４７０７０の構造を以下に示す：
【０１３３】
【化１１】
【０１３４】
一実施形態では、抗癌剤は、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ １２３６５３−１１−２）である。ＮＳ−３９８（ＣＡＳ １２３６５３−１１−２）の構造を以下に示す：
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
一実施形態では、抗癌剤は、ＲＳ ５７０６７（ＣＡＳ １７９３２−９１−３）である。ＲＳ−５７０６７（ＣＡＳ １７９３２−９１−３）の構造を以下に示す：
【０１３７】
【化１３】
【０１３８】
好ましい一実施形態では、抗癌剤は、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールである。４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を以下に示す：
【０１３９】
【化１４】
【０１４０】
一実施形態では、抗癌剤は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールである。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を以下に示す：
【０１４１】
【化１５】
【０１４２】
一実施形態では、抗癌剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を以下に示す：
【０１４３】
【化１６】
【０１４４】
本発明の組成物と併用する抗癌剤として有用な他の阻害剤には、アスピリン、ならびに以下、サルサレート（アミジェシック（Ａｍｉｇｅｓｉｃ））、ジフルニサル（ドロビッド）、イブプロフェン（モトリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、 ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インダシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（ロディン（Ｌｏｄｉｎｅ））、ケトロラック（トラドール）、オキサプロジン（デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ））およびその組合せを含むがそれだけには限定されない、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を作る酵素を阻害してより低レベルのプロスタグランジンをもたらす非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）がある。
【０１４５】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（モトリン）、ニュープリン、ナプロキセン（アリーブ）、インドメタシン（インダシン）、ナブメトン（レラフェン）およびその組合せが含まれる。
【０１４６】
本発明の組成物と併用する標的薬には、ＥＧＦｒ阻害剤、例えばイレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、エルビタックス（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（エアランゲン−ニュルンベルク大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）およびその組合せがある。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、イレッサ、エルビタックス、タルセバおよびその組合せが含まれる。
【０１４７】
他の抗癌剤には、ｐａｎ ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ，）、オミタルグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｉｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（原爆放射線医科学研究所（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、三官能価二重特異性抗体（ミュンヘン大学）およびｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）およびｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）ならびにその組合せから選択されるものがある。好ましいｅｒｂ選択的抗癌剤には、ハーセプチン、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびその組合せが含まれる。好ましいｐａｎ ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、およびオミタルグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）ならびにその組合せが含まれる。
【０１４８】
別のｅｒｂＢ２阻害剤には、それぞれが本明細書にその全体を参照により組み込まれる、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものがある。本発明に有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、それぞれが本明細書にその全体を参照により組み込まれる、米国特許第６，４６５，４４９号、および第６，２８４，７６４号、ならびに国際出願番号ＷＯ２００１／９８２７７にも記載されている。
【０１４９】
さらに、他の抗癌剤は、以下の薬剤、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ジェナセンス（オーグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼヴァリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリックス、アリムタ、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コンブレスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）およびレビリムド（Ｒｅｖｉｌｉｍｄ）（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）ならびにその組合せから選択してもよい。
【０１５０】
他の抗癌剤は、以下の薬剤、ＣｙＰａｔ（酢酸シプロテロン）、ヒステレリン（Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）（酢酸ヒストレリン）、プレナイキシス（Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ）（アバレリックスデポ剤）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、テラトープ（Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ）、テミリフェン（Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、ジオタックス（ポリグルタミン酸パクリタキセル）、タルジェティン（Ｔａｒｇｅｔｉｎ）（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびその組合せから選択してもよい。
【０１５１】
さらに、他の抗癌剤は、以下の薬剤、トリザオン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ）（ティラパザミン）、アポシン（Ａｐｏｓｙｎ）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ネバスタット（Ｎｅｖａｓｔａｔ）（ＡＥ−９４１）、セプレン（ヒスタミンジヒドロクロライド）、オラセチン（ルビテカン）、ビルリジン、ガストリミューン（Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、エクサイトリン（Ｘｃｙｔｒｉｎ）（モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム）およびその組合せから選択してもよい。もう１つの抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ニュートレキシン（ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ）（グロクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、オバレックス（オレゴボマブ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）（ＩＤＭ−１）、およびその組合せから選択してもよい。
【０１５２】
別の抗癌剤は、以下の薬剤、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、ティラゾン（ティラパザミン）、およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、ＲＳＲ１３（エファプロキシラール）、コタラ（Ｃｏｔａｒａ）（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、キャンバクシン、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧインテロンＡ（ＰＥＧ Ｉｎｔｅｒｏｎ Ａ）、タキソプレクシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）（ＤＨＡ／パシルタキセル（ｐａｃｉｌｔａｘｅｌ））およびその組合せから選択してもよい。他の抗癌剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびその組合せがある。
【０１５３】
さらに、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにその組合せを利用してもよい。別の抗癌剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｃｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）がある。
【０１５４】
以下の細胞毒、例えば、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ザインカード（デクスラゾキサン）、リツキシマブ（リツキサン）メシル酸イマチニブ（グリベック）、およびその組合せからなる群から選択される１個または複数個は、本明細書に記載の本発明組成物と併用することができる。
【０１５５】
本発明は、それだけには限らないが、エキセメスタン（アロマシン、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、リュープロレリン（ルプロンまたはリュープリン、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｔａｋｅｄａ）、アナストロゾール（アリミデックス、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（ゾラデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、ノルバデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カソデックス（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アバレリックス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、トレルスター、およびその組合せを含む、ホルモン療法と一緒の本発明の組成物の使用も企図している。
【０１５６】
本発明はまた、それだけには限らないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、抗アンドロゲン物質、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびその組合せを含む抗エストロゲン剤などのホルモン療法剤に関する。
【０１５７】
さらに、本発明は、本発明の組成物を単独あるいは１種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンド、またはその組合せからなる群から選択される製品と併せて提供する。
【０１５８】
特に好ましい細胞毒剤には、カンプトサー、エルビタックス、イレッサ、グリベック、タキソテールおよびその組合せがある。以下のトポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン；イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）；エドテカリン；オラセチン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）；エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）；およびその組合せは、抗癌剤として利用することができる。特に好ましいトポシメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｍｅｒａｓｅ）ＩＩ阻害剤には、エピルビシン（エレンス）がある。
【０１５９】
本発明の組成物は、抗癌剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来抗癌剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生体応答修飾物質と一緒に使用してもよい。
【０１６０】
アルキル化剤には、それだけには限らないが、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミド、およびミトラクトールが含まれ、白金配位アルキル化化合物には、それだけには限らないが、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびその組合せが含まれる。特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン（オキサリプラチン）がある。
【０１６１】
代謝拮抗物質には、それだけには限らないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併せて、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、アリムタ（プレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、ジェムザール（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノサイド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、二ナトリウムプレメトレキセド（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；あるいは例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗物質の１つおよびその組合せが含まれる。
【０１６２】
抗生物質には、挿入抗生物質があるが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびその組合せに限定されない。
【０１６３】
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセルおよびその組合せから選択されるものがある。
【０１６４】
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン、およびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤がある。
【０１６５】
好ましい細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカン、およびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤がある。
【０１６６】
免疫には、インターフェロンおよび多くの他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロン、α−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（アクトイミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ））、またはインターフェロンγ−ｎ１およびその組合せがある。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびその組合せがある。
【０１６７】
生体応答修飾物質は、生物の防御機構または組織細胞の生存、成長、もしくは分化などの生物学的応答を改変して、それらが抗腫瘍活性をもつように誘導する薬剤である。こうした薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスおよびその組合せがある。
【０１６８】
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、テルサイタ（Ｔｅｌｃｙｔａ）（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ Ｉｎｃ．）、ベルケイド（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノイン、およびその組合せがある。
【０１６９】
他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、シレングタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、バイタクシンおよびその組合せがある。白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびその組合せがあるが、それだけには限定されない。
【０１７０】
カンプトテシン誘導体には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびその組合せがあるが、それだけには限定されない。他の抗癌剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびその組合せがある。
【０１７１】
ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体など抗腫瘍免疫反応を増大させることができる抗癌剤およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）およびＣＴＬＡ４化合物；ならびに他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えばファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤も利用することができる。さらに、本発明で使用できる特異的ＣＴＬＡ４抗体には、その両方がその全体を参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているものがある。
【０１７２】
本発明で使用できる特異的ＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体を参照により本明細書に組み込む、国際特許出願番号ＷＯ２００２／０５３５９６に記載されているものがある。本発明で使用できる特異的ＣＤ４０抗体には、その全体を参照により本明細書に組み込む、国際特許出願番号ＷＯ２００３／０４０１７０に記載されているものがある。
【０１７３】
放射線治療に対してＴＮＦαを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤は、抗癌剤として使用することもできる。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、スタチンは、本発明の組成物と併用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）は、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）およびナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、その誘導体および組合せからなる群から選択してもよい。好ましい実施形態では、スタチンは、アトボルスタチン（Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン、その誘導体および組合せからなる群から選択される。抗癌剤として有用な他の薬剤には、カデュエットがある。
【０１７５】
本明細書に記載されているような併用は、前述の別の薬剤と同じ製剤中に本発明の組成物が存在するように哺乳動物に投与することができる。あるいは、このような併用は、別の薬剤が含まれている製剤と別の製剤中に本発明の組成物が存在するように、異常細胞増殖に関連する疾患状態を有する哺乳動物に投与することができる。本発明の組成物を別の薬剤と別々に投与する場合、こうした投与は、同時にまたは合間に適切な期間を空けて順次行うことができる。本発明の組成物を別の薬剤または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７６】
本発明の他の特徴および実施形態は、それらの意図する範囲を限定するためではなく、本発明を例示するために示した以下の実施例から明らかになるはずである。
【実施例】
【０１７７】
結晶性化合物Ａの合成
多形形態ＩＶと名付けられた結晶形の化合物Ａを、以下の手順を用いて調製した。特に指示がない限り、以下の説明中の全ての温度は、摂氏度（℃）であり、特に指示がない限り、全ての部および百分率は重量による。
【０１７８】
多形形態ＩＩＩと名付けられた異なる多形形態の化合物Ａから多形形態ＩＶの化合物Ａを調製した。酢酸エチル中で化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を中和し、続いて真空下に６５℃で乾燥させることによって多形形態ＩＩＩの化合物Ａを調製した。化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩（４２１ｇ）を０．８４Ｍ ＮａＨＣＯ３ １８００ｍＬおよび酢酸エチル１８００ｍＬ中に懸濁させ、６５℃で２時間撹拌した。固体をろ過によって捕集し、水１８００ｍＬおよび酢酸エチル８００ｍＬで洗浄し、実験室真空下に５０℃で終夜乾燥させて酢酸エチル溶媒和物である多形形態ＩＩＩの化合物Ａを得た。収率：９２％（ＨＰＬＣ純度は９９％超であった）。次いで多形形態ＩＩＩの化合物Ａの試料（１．０１５ｋｇ）を酢酸中６０℃で溶解させた。次いでこの溶液をろ過し、中真空によって濃縮した。キシレン６Ｌを６０℃で加え、次いで十分な真空によって除去した。キシレン４Ｌを加え、次いで十分な真空下で除去し、続いて追加のキシレン４Ｌで処理した。次いでキシレンを十分な真空下で除去して多形形態ＩＶの化合物Ａを収率９２％で得た。ＨＰＬＣ分析は、純度９８．５％超を示した。
【０１７９】
多形形態ＩＶをとる結晶性化合物Ａの試料を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を備えた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて検査した。バックグラウンド信号を示さないようにカップの底としてＳｉ（５１１）プレートを取り付けたルーサイト試料カップ中に試料（約１００ｍｇ）を詰めた。結晶方位の影響を最小限にするために３０ｒｐｍの速度で試料をφ面で回転させた。Ｘ線供給源（ＫＣｕα、λ＝１．５４Å）を電圧４５ｋＶおよび電流４０ｍＡで操作した。連続検出器スキャンモード（ｃｏｎｔｉｎｕｏＵＳｄｅｔｅｃｔｏｒ ｓｃａｎ ｍｏｄｅ）においてスキャンスピード１．８秒／ステップおよびステップサイズ０．０４°／ステップで各試料のデータを２７分間にわたって捕集した。２θ範囲４°〜３０°にわたって回折図形を捕集した。図１は、多形形態ＩＶの化合物ＡのＰＸＲＤ回折図形を示す。
【０１８０】
（実施例１）
以下のように噴霧乾燥プロセスによって結晶性化合物Ａから非晶質化合物Ａを調製した。まず、多形形態ＩＶをとる結晶性化合物Ａ １００．０ｍｇおよびメタノール１００ｇを溶解させることによって噴霧液を生成した。この溶液を、Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ ７４９００シリーズ速度制御シリンジポンプによって１．３ｍＬ／ｍｉｎの速度で「小型」噴霧乾燥装置に注入した。化合物／ポリマー溶液を、加熱窒素流を用いて流量１ＳＣＦＭでＳｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ．二流体ノズル、型番ＳＵ１Ａを通して霧状にした。噴霧液を直径１１ｃｍのステンレス鋼チャンバー中に噴霧した。加熱窒素を、入口温度７０℃でチャンバーに入れ、周囲出口温度で出した。得られた非晶質化合物Ａをろ紙上に捕集し、真空下で乾燥させ、デシケーター中に貯蔵した。
【０１８１】
結晶性化合物Ａに対して非晶質化合物Ａの溶解性能を調べるためにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料をマイクロ遠心試験管に加えた。試験を二通りに実施した。まず、０．５ｗｔ％メトセルＡおよび５ｍｇ／ｍＬ ＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含有するＰＢＳ ５０μＬを管中の試料に加え、ボルテックスミキサーを用いて混合して、構成用剤形のための経口用粉末を形作った。管を３７℃に温度調節したチャンバーに入れ、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含有する、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのＰＢＳ １．８ｍＬをそれぞれの管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて試料をすぐに約６０秒間混合した。試料を３７℃で１分間、１３，０００Ｇで遠心分離した。次いで得られた上清溶液からサンプリングし、１：６（体積による）にメタノールで希釈し、次いで上記のようにＨＰＬＣによって分析した。各管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料を採取するまで３７℃でそのまま置いておいた。試料を４、１０、２０、４０、９０、および１２００分の時点で捕集した。
【０１８２】
結晶性化合物Ａ単独で同様の試験を行い（実施例１）、全ての化合物が溶解すると化合物の濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。
【０１８３】
これらの試料で得られた化合物Ａの濃度を使用して、最初の９０分間の化合物Ａの最大溶解濃度（「ＭＤＣ９０」）および濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ９０」）を決定した。この結果を表１に示す。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
この結果から、非晶形の化合物Ａは、結晶性化合物Ａ単独に対して濃度を増大させることがわかる。非晶形の化合物Ａは、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の１６倍であるＭＤＣ９０と、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の５．７倍であるＡＵＣ９０をもたらした。
【０１８６】
（実施例２）
１０ｗｔ％化合物Ａおよび９０ｗｔ％の「Ｈ」グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、東京、日本から入手可能なＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＡＱＯＡＴ−Ｈ）を含有する固体非晶質分散物は以下のように調製した。まず、以下のように結晶性化合物Ａ ６．５ｇ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ ５８．５ｇ、およびメタノール８６０２ｇを含有する噴霧液を生成した。結晶性化合物Ａを容器中のメタノールに加え、約２時間撹拌した。次に、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈをこの混合物に直接加え、混合物をさらに２時間撹拌した。全ての材料を加えて溶解させた後、得られた混合物は、僅かに濁っていた。
【０１８７】
噴霧液をタンクに加え、圧縮窒素を用いて加圧して、溶液を、インラインフィルター（篩サイズ１４０μｍ）を通過させ、次いで噴霧乾燥チャンバー中に設置した圧力旋回噴霧装置（Ｓｃｈｌｉｃｋ ＃１．５圧力ノズル）に移した。
【０１８８】
噴霧乾燥チャンバーは、３つの部分、先端部、長手部、および円錐部から構成されていた。先端部には、乾燥ガス入口および噴霧液入口が備えられていた。先端部には、噴霧乾燥チャンバー内に乾燥ガスを分散させるための上部多孔板および下部多孔板も含まれていた。乾燥ガスを、先端部にある上部チャンバー中に乾燥ガス入口を通って流量約４００ｇ／ｍｉｎおよび入口温度約１３５℃で入れた。噴霧液を、約８５ｐｓｉｇの圧力で加圧し、噴霧乾燥チャンバー中に噴霧液入口を通って流量約１９ｇ／ｍｉｎで供給した。圧力旋回噴霧装置は、下部多孔板の底面と面一に取り付けられていた。次いで噴霧液を、噴霧乾燥チャンバーの長手部内に噴霧した。長手部の直径は、１０．５インチ（２６．７ｃｍ）であり、長さは３１．７５インチ（８０．６ｃｍ）であった。壁にくっつかないよう長手部の壁に到達する時までに霧状にした噴霧液が十分に乾燥しているように、乾燥ガスの流量および噴霧液を選択した。噴霧乾燥した粒子、蒸発させた溶媒、および乾燥ガスは、噴霧乾燥チャンバーを５７℃の温度で出て、噴霧乾燥した粒子をサイクロンセパレータ中で捕集した。
【０１８９】
上記手順を用いて生成した固体非晶質分散物を、２４時間減圧デシケーター中で後乾燥させた。試料を、上記で概説した手順によってブルカーＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を備えた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて調べた。図２に示したこの分析の結果から、本質的に試料中の全ての化合物Ａが非晶質であったことがわかった。
【０１９０】
固体非晶質分散物も示差走査熱分析（ＤＳＣ）を用いて分析した。試料パンを＜５％ＲＨで平衡にし、圧着乾燥させ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ２９２０中に導入した。試料を２．５℃／ｍｉｎで−６０℃から２２５℃まで加熱した。試料のガラス転移点をＤＳＣスキャンから明らかにし、以下の表２に示す。非晶質化合物Ａ（実施例１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、および結晶性化合物Ａの熱的性質も比較のために表に含まれている。データから、実施例２の固体非晶質分散物のガラス転移点は、純粋な非晶質化合物Ａ（実施例１）と純粋なポリマーのものの中間であることがわかり、実施例２の組成物が均質な固体非晶質分散物であったことが示された。
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
結晶性化合物Ａに対して化合物Ａの固体非晶質分散物の溶解性能を調べるためにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料をマイクロ遠心試験管に加えた。試験を二通りに実施した。管を３７℃に温度調節したチャンバーに入れ、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含有する、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのＰＢＳ １．８ｍＬをそれぞれの管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて試料をすぐに約６０秒間混合した。試料を３７℃で１分間、１３，０００Ｇで遠心分離した。次いで得られた上清溶液からサンプリングし、１：６（体積による）にメタノールで希釈し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１６カラムを用いてＨＰＬＣ分析を行った。移動相は、Ｈ３ＰＯ４を用いてｐＨ３に調整した６５％２０ｍＭリン酸アンモニウム、および３５％アセトニトリルから構成されていた。ＵＶ吸光度を３５０ｎｍで測定した。各管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料を採取するまで３７℃でそのまま置いておいた。試料を４、１０、２０、４０、９０、および１２００分の時点で捕集した。
【０１９３】
結晶性化合物Ａ単独で同様の試験を行い（実施例１）、全ての化合物が溶解すると化合物の濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。
【０１９４】
これらの試料で得られた化合物Ａの濃度を使用して、最初の９０分間の化合物Ａの最大溶解濃度（「ＭＤＣ９０」）および濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ９０」）を決定した。この結果を表３に示す。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
この結果から、化合物ＡおよびＨＰＭＣＡＳ−Ｈの固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ単独に対して濃度を増大させることがわかる。固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の２０倍であるＭＤＣ９０と、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の１６倍であるＡＵＣ９０をもたらした。
【０１９７】
実施例２の固体非晶質分散物の剤形を、５０ｗｔ％の固体非晶質分散物、１５ｗｔ％クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、および３５ｗｔ％微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）を混合することによって作製した。混合物を形成するために、原料を計量し、ガラス容器に加えた。ステンレス鋼篩（孔径０．３ｃｍ）を容器内に配置し、ターブラーミキサーを用いて原料を４０分間混合した。化合物Ａ１００ｍｇの投与用に、カプセル（＃１１ブタゼラチン）にブレンドを２ｇ充填した。
【０１９８】
（実施例３から５）
実施例１について概説した方法によって、表４に示したように異なる量および種類のポリマーを用いて固体非晶質分散物を調製し、その例外を表５に注記した。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【表５】
【０２０１】
実施例３から５の固体非晶質分散物が化合物Ａの濃度を増大させることを実証するために溶解試験を行った。実施例１と同様にしてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った（構成用の経口用粉末として投与した）。これらの試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。これらの結果を表６に示す。純粋な非晶質化合物Ａ（実施例１）および結晶性化合物Ａ（実施例１）を用いた試験の結果と同様に、実施例２の固体非晶質分散物の結果は表６に含まれている。
【０２０２】
【表６】
【０２０３】
これらのデータから、実施例３から５の固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ単独（実施例１）のものに対して濃度を増大させることがわかる。実施例３から５の固体非晶質分散物は、結晶性対照の値の１７倍〜３４倍であるＭＤＣ９０値と、結晶性対照の値の６．７倍〜１０倍であるＡＵＣ９０値をもたらした。
【０２０４】
（実施例６）
以下のプロトコルを利用して、絶食状態の雄のビーグル犬（ｎ＝４）を用いてｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った。化合物Ａの錠剤および噴霧乾燥分散組成物（実施例２に記載した通り）を、以下の通りに雄のビーグル犬に投与した。１日目に化合物Ａの噴霧乾燥分散組成物（約１０ｍｇ／ｋｇ）を、４匹の絶食させた雄のビーグル犬の１グループに経口投与した。１週間のウォッシュアウト期間後、７日目に化合物Ａの噴霧乾燥分散組成物（約０．３ｍｇ／ｋｇ）を、同じ４匹の絶食させた雄のビーグル犬に経口投与した。最後の３週間目に、化合物Ａの自己乳化組成物（本出願の主題ではないが、２００５年５月１９日出願の、「ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含む自己乳化組成物」という題名が付けられた米国仮特許出願に記載されている代替製剤である）（約０．４ｍｇ／ｋｇ）を、同じ４匹の絶食させた雄のビーグル犬に経口投与した。自己乳化組成物および噴霧乾燥分散組成物を投与した研究を繰り返し、平均値を報告した。食事を与えたおよび絶食させた状態のイヌに錠剤組成物を経口投与した（８ｍｇ／ｋｇ）。絶食状態のイヌは、投与の前に終夜絶食させた（投与前最短１２時間）。指定の時点（０、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、および２４時間）で静脈穿刺によってナトリウムヘパリンを含む管中に血液試料（約０．７５ｍＬ）を採取した。液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって薬物動態データを測定し、全ての試験の平均値を表７に示す。自己乳化組成物について得たデータは、表７に示されていないが、２００５年５月１９日出願の、「ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含む自己乳化組成物」という題名が付けられた米国仮出願に見つけることができる。表中、Ｃｍａｘ／Ｄは、投与量で標準化した化合物Ａの最大観察血漿濃度であり、ＡＵＣｉｎｔ／Ｄは、投与量で標準化したＡＵＣであり、それぞれの標準偏差が括弧内に示されており、Ｃ．Ｖ．は、ＡＵＣｉｎｔ／ＤおよびＣｍａｘ／Ｄの変動係数（標準偏差／平均値×１００）である。
【０２０５】
これらの試験に使用した本質的に結晶性化合物Ａからなる錠剤は以下のように調製した。ポビドン（４％、ｗ／ｗ）を水（５回、ｗ／ｗ）に溶解して、粗砕するための溶液を生成した。その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，６６５に記載されているように、多形形態ＩＶの化合物Ａを、高シヤー粗砕機中でラクトース（２５％、ｗ／ｗ）、コーンスターチ（１６％、ｗ／ｗ）、および少しのクロスカルメロースナトリウム（２％、ｗ／ｗ）と混合した。混合物をドライブレンドし、次いでポビドン溶液と一緒に粗砕した。粗砕物をまず２分間湿らせ、５％以下の乾燥減量値まで６０℃で乾燥させた。次いで材料を篩サイズ０４５Ｒで乾式粉砕した。粉砕した材料を残りのクロスカルメロースナトリウム（３％、ｗ／ｗ）および微結晶性セルロース（１２％、ｗ／ｗ）と一緒にブレンドした。ブレンドした混合物をステアリン酸マグネシウム（１％、ｗ／ｗ）と一緒に再度ブレンドした。最後に、混合物を錠剤圧縮装置を用いて圧縮して錠剤を生成した。
【０２０６】
実施例２に記載されているように、５０ｗｔ％の分散物、１５ｗｔ％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、および３５ｗｔ％ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２をブレンドし、ゼラチンカプセル中に充填することによって、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ中１０ｗｔ％化合物Ａの固体非晶質分散物を含有するカプセル剤を調製した。
【０２０７】
【表７】
【０２０８】
これらの結果から、絶食条件下で投与した対照組成物と比較して固体非晶質分散物の形態で送達したとき、化合物Ａの全身曝露が増大したことがわかる。本発明の固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ対照組成物によってもたらされた値の９〜１０倍である投与量で標準化したＣｍａｘと、対象の値の４〜１２倍である投与量で標準化したＡＵＣ値をもたらした。結果から、固体非晶質分散物が、結晶性薬物に対して薬物動態の変動の著しい低減をもたらしたこともわかる。本発明の組成物１０ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＣｍａｘＣ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の６４％未満であったが、本発明の組成物０．３ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＣｍａｘＣ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の７６％未満であった。本発明の組成物１０ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＡＵＣ Ｃ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の６４％未満であったが、本発明の組成物０．３ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＡＵＣ Ｃ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の９２％未満であった。
【０２０９】
本明細書に引用されている全ての公開、特許、および特許出願は、それぞれ個別の公開または特許出願を参照により組み込むことが具体的および個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。明確な理解のために前述の発明は例示および実施例によって少し詳しく記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくいくつかの変更および修正形態がそれに対して作製できることが本発明の教示を考慮に入れた当業者には容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】多形形態ＩＶの結晶性化合物ＡのＸ線回折図である。
【図２】実施例２の固体非晶質分散物のＸ線回折図である。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照によりここに組み込む、２００５年５月１９日出願の米国特許出願第６０／６８２，９２８号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、非晶形の化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールを含む医薬組成物に関する。本発明の組成物は、ＶＥＧＦ−Ｒによって媒介される疾患または状態、例えば、癌などの異常細胞増殖に関連する疾患状態を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、タンパク質キナーゼの増殖因子受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーである、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦ−Ｒ）の阻害剤を含む医薬組成物に関する。化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール（以下「化合物Ａ」と呼ぶ）は、異常細胞増殖に関連する疾患状態の治療に使用し得るＶＥＧＦ−Ｒの阻害剤である。化合物Ａは、米国特許第６，５３４，５２４号に実施例３３（ａ）として開示されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれている。化合物Ａは、いくつかのタンパク質キナーゼの活性を阻害する、インダゾール化合物として知られている化合物のクラスに属している。チロシンキナーゼシグナル伝達を阻害することにより、化合物Ａは、望ましくない細胞増殖を阻害する。化合物Ａは、癌ならびに望ましくない細胞増殖に関連する他の疾患状態、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、関節リウマチ、および乾癬を治療するのに使用することができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物Ａは、参照により本明細書に組み込む、２００４年１１月２日出願の米国仮出願第６０／６２４，６６５号に記載されているように、いくつかの異なる結晶形で存在することができる。多形形態ＩＶと呼ばれる結晶形の化合物Ａは、約４．２のｐＫａおよび溶液のｐＨに依存する溶解度を有し、その溶解度は、高いｐＨよりも低いｐＨで高くなる。化合物Ａは、３７℃の温度でモデル絶食十二指腸溶液（ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した、２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ ＮａＣｌ、および０．２ｍＭＫＣｌを含む水溶液であり、その中に７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンがさらに存在する）中の溶解度が約４μｇ／ｍＬである。結晶性化合物Ａに関して、このｐＨ依存性溶解度は低いｉｎ ｖｉｖｏ吸収速度と相まって、低い経口生物学的利用能と対象間の著しい薬物動態の変動をもたらす。したがって、その結晶形に比べて化合物Ａの生物学的利用能を向上させ、薬物動態の変動を低減させる必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、少なくとも一部分が非晶質である化合物Ａを含む医薬組成物を提供する。非晶質化合物Ａは、結晶性化合物Ａに比べて溶解度が向上しており、経口的に投与した場合、結晶性化合物Ａに比べて生物学的利用能の向上をもたらす。
【０００６】
本発明の一態様は、非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０００７】
本発明の別の態様は、非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明のさらに別の態様では、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。さらに、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも１０ｗｔ％、または少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％、または少なくとも７０ｗｔ％、または少なくとも８０ｗｔ％、または少なくとも９０ｗｔ％、または少なくとも９５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
一態様では、医薬組成物は、（１）非晶質化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、および（２）マトリックスを含む。他の態様では、前記組成物および前記マトリックスは、固体非晶質分散物（ｓｏｌｉｄ ａｍｏｒｐｈｏＵＳｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形態である。他の態様では、前記固体非晶質分散物は、実質的に均質である。
【００１０】
本発明の別の態様では、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供する。さらに、存在する化合物Ａの合計量の少なくとも１０ｗｔ％、または少なくとも１５ｗｔ％または少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも３０ｗｔ％、または少なくとも４０ｗｔ％、または少なくとも５０ｗｔ％、または少なくとも６０ｗｔ％、または少なくとも７０ｗｔ％、または少なくとも８０ｗｔ％、または少なくとも９０ｗｔ％、または少なくとも９５ｗｔ％が非晶形である、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
さらに別の態様では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物を提供し、前記マトリックスは、イオン性セルロース系ポリマー（ｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、非イオン性セルロース系ポリマー（ｎｏｎｉｏｎｉｚａｂｌｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）、および非セルロース系ポリマーのうち少なくとも１種を含む。
【００１２】
さらに他の態様では、少なくとも１種のイオン性セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレート、ならびにその混合物から選択される。
【００１３】
さらに、少なくとも１種の非イオン性セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにその混合物から選択される、かかる組成物を提供している。
【００１４】
他の態様は、前記少なくとも１種の非セルロース系ポリマーが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート、カルボン酸官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリアクリレート、アミン官能化ポリメタクリレート、タンパク質、カルボン酸官能化デンプン、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー、少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー、それらの繰返し単位の少なくとも一部分が非加水分解性形態であるポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーならびにその混合物から選択される、かかる組成物を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、化合物Ａおよびマトリックスを含む医薬組成物を提供し、化合物Ａの少なくとも一部分は非晶形であり、また組成物は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏの水性使用環境に投与した場合に、（ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍である使用環境における化合物Ａの最大溶解濃度（ｍａｘｉｍｕｍ ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）と、（ｂ）対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入の時間と使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の使用環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）のうち少なくとも一方をもたらす。対照組成物は、当量の多形形態ＩＶの化合物Ａのみから本質的になる。特定の実施形態では、使用環境における化合物Ａの最大溶解濃度は、対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、または少なくとも２０倍である。他の実施形態では、使用環境への導入の時間と使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の使用環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）が、対照組成物の値の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも４倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、または少なくとも１５倍である。
【００１６】
本発明はさらに、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物に関し、前記化合物の少なくとも一部分は非晶形であり、またｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物は、ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化した（ｄｏｓｅ−ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ）ＡＵＣ値と、ｂ）前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＣｍａｘ値のうち少なくとも一方をもたらし、ここで、前記対照組成物は、前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍である投与量で標準化したＣｍａｘ値をもたらす。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１１倍、または少なくとも１２倍である投与量で標準化したＡＵＣ値をもたらす。他の実施形態では、前記ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境は、イヌまたはヒトなどの動物の胃腸管である。他の実施形態では、前記医薬組成物および前記対照組成物は、どちらも絶食条件下で投与する。
【００１７】
他の実施形態では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であり、前記化合物の少なくとも一部分は非晶形であり、また複数の対象でｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物は、ａ）前記対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９５％未満であるＡＵＣ変動係数と、ｂ）前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９５％未満であるＣｍａｘ変動係数のうち少なくとも一方をもたらし、ここで、前記対照組成物は、前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９０％未満、８０％未満、７０％未満、または６５％未満であるＡＵＣ変動係数をもたらす。他の実施形態では、前記組成物は、前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９０％未満、８０％未満、７０％未満、または６５％未満であるＣｍａｘ変動係数をもたらす。他の実施形態では、前記ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境は、イヌまたはヒトなどの動物の胃腸管である。他の実施形態では、対象の数は、少なくとも４である。他の実施形態では、前記医薬組成物および前記対照組成物は、どちらも絶食条件下で投与する。
【００１８】
本発明はさらに、化合物ＡのＡＵＣ変動係数を、同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる化合物Ａの対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、または５０％未満に低減させる方法に関するものであり、前記方法は、本明細書に記載されている化合物Ａの医薬組成物のいずれかを投与することを含む。本発明はさらに、化合物ＡのＣｍａｘ変動係数を、同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる化合物Ａの対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９５％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、または５０％未満に低減させる方法に関するものであり、前記方法は、本明細書に記載されている化合物Ａの医薬組成物のいずれかを投与することを含む。
【００１９】
本発明はさらに、固体非晶質分散物の化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む組成物に関し、前記固体非晶質分散物は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける前記化合物の薬物動態の変動を低減させる。
【００２０】
本発明はまた、本明細書に記載の医薬組成物のいずれかを前記哺乳動物に投与するステップを含む、それを必要とする哺乳動物の異常細胞増殖を低減させる方法に関する。一実施形態では、前記異常細胞増殖は、癌性である。
【００２１】
本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための医薬品の製造における本明細書に記載の組成物のいずれかの使用に関する。
【００２２】
本発明の他の実施形態では、溶媒を含む噴霧液中に化合物を溶解させること、および前記噴霧液から前記溶媒を急速に蒸発させて非晶形の前記化合物を得ることを含む医薬組成物を調製するための方法であり、前記化合物は、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる形態である。上記方法の特定の一実施形態では、前記噴霧液は、マトリックスをさらに含む。他のいくつかの実施形態では、前記マトリックスは、イオン性セルロース系ポリマー、非イオン性セルロース系ポリマー、および非セルロース系ポリマーから選択される少なくとも１種のポリマーを含む。他の実施形態では、前記マトリックスは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される。本発明の他の実施形態では、前記溶媒は、メタノール、アセトン、およびメタノールとアセトンの混合物からなる群から選択される。
【００２３】
本明細書では、「使用環境」は、動物、特にヒトの胃腸管などのｉｎ ｖｉｖｏの環境、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液もしくはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液などの試験溶液のｉｎ ｖｉｔｒｏの環境であってよい。
【００２４】
本明細書では、「化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形である」という用語は、組成物中の化合物Ａの合計量の少なくとも５ｗｔ％、好ましくは少なくとも１０ｗｔ％が非晶形であることを表す。
【００２５】
本明細書では「当量」という用語は、所与の組成物中に存在する親化合物、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの理論モル数として測定した化合物Ａのモル量を意味する。例えば、所与の量の６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの塩または溶媒和物を含む組成物の場合、当量の多形形態ＩＶの化合物Ａは、組成物中に存在する６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールの理論モル数を決定し、化合物Ａの同じ理論モル数が得られる形態ＩＶの化合物Ａの量を用いることによって計算することができる。
【００２６】
特に指定のない限り、「化合物Ａ」という用語は、化合物６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を意味するものである。「薬学的に許容できる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、偽形体、中性形態、塩形態、およびプロドラッグを含めた任意の薬学的に許容できる誘導体または変形形態を表す。
【００２７】
本明細書では、「結晶性」という用語は、三次元で長距離配列を示す本発明の化合物の特定の固形形態を表す。結晶性の物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。
【００２８】
本明細書では、「非晶質」という用語は、三次元で本質的に配列していない本発明の化合物の特定の固形形態を表す。「非晶質」という用語は、本質的に配列していない物質だけでなく、若干の度合いの配列を有し得るが、その配列が三次元に満たない、および／または短距離にわたっているに過ぎない物質も含むものとする。非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。
【００２９】
本明細書では「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ｄｏｓａｇｅ）」、および「投与すること（ｄｏｓｉｎｇ）」という用語は、化合物が哺乳動物の血清または血漿中に吸収されるような、哺乳動物への化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、あるいは化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含有している医薬組成物の送達を意味する。
【００３０】
「投与量で標準化した」は、投与量が、１）薬物を受けている対象の体重当たりの投与した薬物の量（例えば８ｍｇ／ｋｇ）、または２）対象に投与した薬物の合計量（例えば２０ｍｇ）を意味し得る、特定のパラメーターの投与量で調整した値（ｄｏｓｅ−ａｄｊｕｓｔｅｄ ｖａｌｕｅ）を意味する。特定のパラメーターの投与量で標準化した値は、パラメーターの値を投与量で割ることによって計算する。例えば、対象に投与した薬物の投与量が８ｍｇ／ｋｇであり、ＡＵＣ値が２．０μｇ ｈｒ／ｍＬである場合、投与量で標準化したＡＵＣ値は、（２．０μｇ ｈｒ／ｍＬ）／８ｍｇ／ｋｇ＝０．２５μｇ ｈｒ／ｍＬ／ｍｇ／ｋｇである。さらに、例えば、対象に投与した薬物の投与量が１０ｍｇであり、Ｃｍａｘ値が１．０μｇ／ｍＬである場合、投与量で標準化したＣｍａｘ値は、１．０μｇ／ｍＬ／１０ｍｇ＝０．１μｇ／ｍＬ／ｍｇである。「投与量で標準化した」は、対象の体重当たりの薬物の量、または薬物の合計量による標準化を意味するが、投与量で標準化した値を本発明の組成物と本明細書に記載の対照組成物の間で比較する場合、投与量で標準化した値は、同じ方法で計算すべきであることを理解されたい（すなわち試験と対照両方の投与量で標準化した値に対して体重当たりの薬物の量、または薬物の合計量のどちらかを用いること）。
【００３１】
「同様の条件下で投与された」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏの投与条件を意味する。こうした条件には、食事を与えたまたは絶食させた状態および関与した対象グループが含まれる。例えば、同様の投与条件は、同一の食事を与えたまたは絶食させた状態にある同一の対象グループに投与することを表し、試験組成物と対照組成物の投与の間に適切なウォッシュアウト期間（例えば１週間）が存在する。
【００３２】
本明細書では、「絶食」という用語は、投与前に少なくとも２時間対象が食物または液体を全く摂取していないことを表す。
【００３３】
「溶媒和物」は、かかる化合物の生物学的有効性を保持する特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和物形態を表すものである。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはその混合物と組み合わせた本発明の化合物があるが、それだけには限定されない。
【００３４】
「薬学的に許容できる塩」は、薬理学的に許容できるアニオンを含有する、特定の誘導体の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持する塩を表すものであり、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない。薬学的に許容できる塩の例には、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、およびメトキシ安息香酸塩など）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩化水素化物、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩があるが、それだけには限定されない。
【００３５】
本明細書では、「変動係数」または「Ｃ．Ｖ．」は、分散の標準的な統計的測定値を意味し、平均値で割った標準偏差と定義される。Ｃ．Ｖ．は、１００を掛けることによってパーセント値で表すことができる。
【００３６】
対照組成物に関して本明細書では、「多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる」という用語は、多形形態ＩＶの化合物Ａに限定されるものであるが製剤学的錠剤製剤に使用される一般的な賦形剤も含んでいてよいが、可溶化剤または化合物Ａの溶解度に実質的に影響し得る他の成分を含まない。
【００３７】
本明細書では、「異常細胞増殖」は、特に指示がない限り、正常な細胞の異常増殖および異常細胞の増殖を含めた、正常な調節機構から独立（例えば、接触阻害の喪失）している細胞増殖を意味する。これには、突然変異のチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖疾患の良性および悪性細胞；受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍；異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖疾患の良性および悪性細胞；活性化Ｒａｓ腫瘍遺伝子を発現している良性と悪性両方の腫瘍；別の遺伝子における腫瘍形成性変異の結果としてＲａｓタンパク質が活性化される良性と悪性両方の腫瘍細胞；異常なＲａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の異常増殖が含まれるが、それだけには限定されない。かかる良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立腺肥大、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）、および再狭窄（ｒｅｓｔｉｎｏｓｉｓ）である。「異常細胞増殖」はまた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの活性の結果として生じる良性と悪性両方の細胞の異常増殖を意味し、含む。「異常細胞増殖」および「過剰増殖性障害」という用語は、本出願中で区別なく用いられる。
【００３８】
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、以下の本発明の詳細な説明を考慮することにより、より容易に理解されるはずである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
化合物Ａは、６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾールであり、以下の構造を有する：
【００４０】
【化１】
【００４１】
化合物Ａは、動物、特にヒトに投与したときに有益な予防的および／または治療的特性を有する。「化合物Ａ」という用語は、化合物の任意の薬学的に許容できる形態を含むことを理解されたい。「薬学的に許容できる形態」とは、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、偽形体、中性形態、塩形態およびプロドラッグを含めた任意の薬学的に許容できる誘導体または変形形態を表す。
【００４２】
化合物Ａは、その開示が全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号（実施例３３（ａ）参照のこと）、２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，５７５、および２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，６３５に概説されている手順を用いて標準的な有機合成技術によって合成することができる。化合物Ａは塩基なので、薬学的に許容できる塩は、当技術分野で利用できる任意の適当な方法、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは有機酸、例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸または酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸または桂皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸などのスルホン酸などを使った遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４３】
非晶質化合物Ａ
一態様では、組成物は非晶質化合物Ａを含有する。「非晶質」とは、化合物が「結晶性」ではないことを表す。「結晶性」とは、化合物が三次元で長距離配列を示すことを表す。したがって、非晶質という用語は、本質的に配列していない物質だけでなく、若干の度合いの配列を有し得るが、その配列が三次元に満たない、および／または短距離にわたっているに過ぎない物質も含むものとする。非晶質物質は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲなど当技術分野で既知の技術、または示差走査熱分析（ＤＳＣ）などの熱技術によって特徴付けることができる。本発明の組成物中の化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であることが好ましい。したがって、組成物中の化合物Ａの少なくとも５ｗｔ％が非晶形であることが好ましい。一般に、非晶質化合物Ａによって得られた濃度増大は、組成物中の化合物Ａの量が増大するにつれて増大する。したがって、非晶形である化合物Ａの量は、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、少なくとも９０ｗｔ％、またはさらには少なくとも９５ｗｔ％であってよい。一実施形態では、本質的に組成物中の全ての化合物Ａは非晶形であり、結晶形である化合物Ａの量が、物質中の結晶化度を決定するための標準的な定量技術を用いて検出限界より少ないことを表す。
【００４４】
発明者らは、非晶質化合物Ａが、結晶性化合物Ａに対して使用環境中に溶解した化合物Ａの濃度を向上させ、ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に対象間薬物動態の変動を低減させることを発見した。
【００４５】
化合物Ａおよびマトリックスの固体非晶質分散物
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、化合物Ａおよび総称して「マトリックス」と呼ばれる１種または複数の成分を含む固体非晶質分散物を含む。「固体非晶質分散物」とは、化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であり、マトリックス中に分散していることを表す。
【００４６】
本発明の組成物中の化合物Ａの少なくとも一部分が非晶形であることが好ましい。したがって、組成物中の化合物Ａの少なくとも５ｗｔ％が非晶形であることが好ましい。非晶形である化合物Ａの量は、少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、少なくとも３０ｗｔ％、少なくとも４０ｗｔ％、少なくとも５０ｗｔ％、少なくとも６０ｗｔ％、少なくとも７０ｗｔ％、少なくとも７５ｗｔ％、少なくとも８０ｗｔ％、少なくとも９０ｗｔ％、またはさらには少なくとも９５ｗｔ％であってよい。一実施形態では、本質的に固体非晶質分散物中の全ての化合物Ａは非晶形であり、結晶形である化合物Ａの量が、物質中の結晶化度を決定するための標準的な定量技術を用いて検出限界より少ないことを表す。
【００４７】
非晶質化合物Ａは、マトリックスの全体にわたって均質に分散している化合物の固溶体またはこれらの状態の任意の組合せまたはそれらの間の中間に位置する状態として、固体非晶質分散物内で比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在することができる。分散物は、非晶質化合物がマトリックスの全体にわたって可能な限り均質に分散されるように「実質的に均質」であることが好ましい。本明細書では、「実質的に均質」は、固体分散物内で比較的純粋な非晶質ドメイン中に存在する化合物が比較的少なく、化合物Ａの合計量の２０％未満、好ましくは１０％未満程度であることを表す。実質的に均質である本発明の分散物は一般に、非均質分散物に対してより物理的に安定であり、濃度増大特性が向上しており、その結果生物学的利用能が向上している。
【００４８】
化合物Ａおよびマトリックスのガラス転移点が約２０℃より大きく異なる場合、固体非晶質分散物内で比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物Ａの比率は、分散物のガラス転移点（Ｔｇ）を測定することによって決定することができる。本明細書ではＴｇは、ガラス状物質が、徐々に加熱すると、ガラス状態からゴム状態への比較的急速な（すなわち、１０〜１００秒で）物理的変化を受ける特性温度である。ポリマーまたは分散物などの非晶質物質のＴｇは、動的機械分析装置（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析装置、およびＤＳＣを含めた、いくつかの技術によって測定することができる。各技術によって測定した正確な値は、多少異なり得るが、通常互いの１０°〜３０℃の範囲に入る。固体非晶質分散物が単一Ｔｇを示す場合、分散物の純粋な非晶質ドメインまたは領域中の化合物Ａの量は、一般に約１０ｗｔ％未満であり、分散物が実質的に均質であることを裏付ける。これは、一方は化合物Ａのものおよびもう一方はマトリックスのものである２つの異なるＴｇを一般に示す、純粋な非晶質化合物Ａの粒子と純粋な非晶質マトリックス粒子の単純な物理的混合物とは対照的である。２つの異なるＴｇを示す固体非晶質分散物の場合、比較的純粋な非晶質ドメインに化合物Ａの少なくとも一部分が存在すると結論付けることができる。ＤＳＣを用いる場合、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在する化合物Ａの量はまず、較正標準として利用すべき既知の量の化合物Ａを用いて実質的に均質な分散物のＴｇを測定することによって決定することができる。均質分散物のＴｇ、純粋なポリマーのＴｇ、および２つのＴｇを示す分散物のポリマーリッチ相のＴｇから、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域における化合物Ａの比率を推定することができる。あるいは、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域に存在する化合物Ａの量は、（１）化合物ＡのＴｇと相関関係にある熱容量の値と、（２）非晶質化合物Ａとマトリックスの物理的な混合物のＴｇと相関関係にある熱容量の値とを比較することによって決定することができる。
【００４９】
固体非晶質分散物が、化合物Ａおよびマトリックスの少なくとも一部分が固溶体として存在することを示唆する、純粋な化合物ＡのＴｇと純粋なマトリックス物質のＴｇの中間の少なくとも１つのＴｇを示すことが好ましい。
【００５０】
本発明の分散物中に存在する化合物Ａの量に対するマトリックスの量は、マトリックスの特徴に依存し、化合物Ａ対マトリックス重量比０．０１（化合物Ａ １部対マトリックス１００部）〜１００（すなわち、化合物Ａ １ｗｔ％〜化合物Ａ ９９ｗｔ％）に大きく異なっていてよい。好ましくは、化合物Ａ対マトリックス重量比は、０．０１〜９（化合物Ａ １ｗｔ％〜化合物Ａ ９０ｗｔ％）、より好ましくは０．０５〜１（化合物Ａ ５ｗｔ％〜化合物Ａ ５０ｗｔ％）、さらに好ましくは０．０５〜０．６７（化合物Ａ ５ｗｔ％〜化合物Ａ ４０ｗｔ％）の範囲である。化合物Ａ １０ｗｔ％を含有する固体非晶質分散物として調製した場合、発明者らは、結晶性化合物Ａ単独に対して生物学的利用能が増大し、対象間薬物動態の変動が低減することを発見した。
【００５１】
一実施形態では、化合物Ａおよびマトリックスは、固体非晶質分散物の全質量の少なくとも６０ｗｔ％を占める。好ましくは、化合物Ａおよびマトリックスが、固体非晶質分散物の全質量の少なくとも７０ｗｔ％、より好ましくは少なくとも８０ｗｔ％、さらに好ましくは少なくとも９０ｗｔ％を占める。別の実施形態では、固体非晶質分散物は、本質的に化合物Ａおよびマトリックスからなる。
【００５２】
本発明の組成物に使用するのに適したマトリックス物質は、薬学的に許容できなければならず、生理学的に適切なｐＨ（例えば１〜８）で水溶液に少なくともいくらか溶解しなければならない。マトリックスに使用される成分は、いくつかの成分の混合物を含んでいてよい。好ましい実施形態では、マトリックスはポリマーである。ｐＨ１〜８の範囲の少なくとも一部分で少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの水溶性を有する任意の中性またはイオン性ポリマーのほとんどが適しているかもしれない。
【００５３】
マトリックスがポリマーの場合、ポリマーは本質的に「両親媒性」であることが好ましく、これはポリマーが疎水性および親水性部分を有することを表す。かかるポリマーは、化合物Ａと比較的強い相互作用を有する傾向があり、溶液中で種々のタイプのポリマー／化合物アセンブリの形成を促進し得ると考えられるので、両親媒性ポリマーが好ましい。特に好ましいクラスの両親媒性ポリマーは、イオン化可能なものであり、かかるポリマーのイオン性部分はイオン化されると、ポリマーの親水性部分の少なくとも一部分を構成する。例えば、特定の理論に拘泥するものではないが、かかるポリマー／化合物アセンブリは、ポリマーに囲まれた化合物Ａのクラスターを含んでいてよく、ポリマーの疎水性領域は化合物の方へ内側に向いており、ポリマーの親水性領域は水性環境の方へ外側に向いている。イオン性ポリマーの場合、ポリマーの親水性領域には、イオン化された官能基が含まれているはずである。さらに、かかるポリマーのイオン化された基（ポリマーがイオン化可能な場所）の同電荷の斥力は、ポリマー／化合物アセンブリのサイズをナノメートルまたはサブミクロンスケールに制限する働きをすることがある。溶液中のかかるアセンブリは、荷電ポリマーミセル様構造によく似ているかもしれない。どんな場合でも、作用機序にかかわらず、かかる両親媒性ポリマー、特に以下に列挙したものなどのイオン性セルロース系ポリマーは、水性使用環境でより高濃度の化合物Ａを維持するために化合物Ａと相互作用することが示されていることに発明者らは気付いた。
【００５４】
本発明に使用するのに適した一クラスのポリマーには、中性の非セルロース系ポリマーが含まれる。例示的なポリマーには、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、およびシクロアミドを含む群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー；それらの繰返し単位の少なくとも一部分を非加水分解性（酢酸ビニル）形態で有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）がある。
【００５５】
本発明に使用するのに適した別のクラスのポリマーには、イオン性非セルロース系ポリマーが含まれる。例示的なポリマーには、カルボン酸官能化ビニルポリマー、例えばカルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレート、例えばマサチューセッツ州ＭａｌｄｅｎのＲｏｈｍ Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．製のＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）；アミン官能化ポリアクリレートおよびポリメタクリレート；高分子量タンパク質、例えばゼラチンおよびアルブミン；およびカルボン酸官能化デンプン、例えばグリコール酸デンプンがある。
【００５６】
両親媒性である非セルロース系ポリマーは、比較的親水性および比較的疎水性のモノマーのコポリマーである。例には、アクリレートおよびメタクリレートコポリマーがある。例示的な商用グレードのかかるコポリマーには、メタクリレートおよびアクリレートのコポリマーであるＥＵＤＲＡＧＩＴＳ（登録商標）がある。
【００５７】
好ましいクラスのポリマーは、イオン性および中性（または非イオン性）のセルロース系ポリマーを含む。「セルロース系」とは、糖繰返し単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部分とある化合物との反応によってエステルまたはエーテル置換基を形成して修飾したセルロースポリマーを表す。セルロース系ポリマーは、少なくとも１つのエステルおよび／またはエーテル結合置換基を有し、このポリマーは各置換基について少なくとも０．０５の置換度を有することが好ましい。本明細書で使用するポリマー命名法では、エーテル結合置換基は、エーテル基に結合した部分として「セルロース」の前に挙げられる。例えば、「エチル安息香酸セルロース」は、エトキシ安息香酸置換基を有することに留意されたい。同様に、エステル結合置換基は、カルボキシレートとして「セルロース」の後に挙げられる。例えば、「セルロースフタレート」は、ポリマーにエステル結合した各フタレート部分の１つのカルボン酸、および未反応の他のカルボン酸を有する。
【００５８】
「セルロースアセテートフタレート」（ＣＡＰ）などのポリマー名は、セルロース系ポリマーのヒドロキシル基のかなりの部分とエステル結合によって結合したアセテートおよびフタレート置換基を有するセルロース系ポリマーのファミリーのいずれかを意味することにも留意されたい。一般に、各置換基の置換度は、ポリマーの他の基準が満たされている限り、０．０５〜２．９の範囲であってよい。「置換度」は、置換されたセルロース鎖上の糖繰返し単位当たりの３つのヒドロキシルの平均数を意味する。例えば、セルロース鎖上の全てのヒドロキシルがフタレート置換された場合、フタレート置換度は３である。各ポリマーファミリータイプ内に同様に含まれているのは、ポリマーの性能を実質的に変えない比較的少量で別の置換基を加えたセルロース系ポリマーである。
【００５９】
両親媒性セルロース系誘導体は、親セルロースポリマーが、各糖繰返し単位上に存在する３つのヒドロキシル基のいずれかまたは全てにおいて少なくとも１つの比較的疎水性の置換基によって置換されているポリマーを含む。疎水性置換基は、十分高いレベルまたは置換度まで置換された場合に、セルロース系ポリマーを本質的に水不溶性に変え得る、本質的にどんな置換基であってもよい。疎水性置換基の例には、エーテル結合アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；またはエステル結合アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；ならびにエーテルおよび／またはエステル結合アリール基、例えばフェニル、ベンゾエート、またはフェニレートがある。ポリマーの親水性領域は、非置換ヒドロキシルはそれ自体が比較的親水性なので、比較的置換されていない部分、あるいは親水性置換基で置換されている領域のいずれかであってよい。親水性置換基には、エーテルまたはエステル結合非イオン性基、例えばヒドロキシアルキル置換基ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびアルキルエーテル基、例えばエトキシエトキシまたはメトキシエトキシがある。特に好ましい親水性置換基は、エーテルまたはエステル結合イオン性基、例えばカルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、リン酸塩またはスルホン酸塩のものである。
【００６０】
一クラスのセルロース系ポリマーには、中性ポリマーが含まれ、これはポリマーが水溶液中で実質的に非イオン性であることを表す。かかるポリマーは、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであってよい非イオン性置換基を含有する。例示的なエーテル結合非イオン性置換基には、アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなど；ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなど；およびアリール基、例えばフェニルがある。例示的なエステル結合非イオン性置換基には、アルキル基、例えばアセテート、プロピオネート、ブチレートなど；およびアリール基、例えばフェニレートがある。しかし、アリール基が含まれている場合、１〜８の任意の生理学的に適切なｐＨでポリマーが少なくともいくらかの水溶性を有するように、ポリマーは、十分な量の親水性置換基を含んでいる必要があるかもしれない。
【００６１】
ポリマーとして使用できる例示的な非イオン性セルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロースがある。
【００６２】
好ましい一組の非イオン性（中性）セルロース系ポリマーは、両親媒性のものである。例示的なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートがあり、ここで、非置換ヒドロキシルまたはヒドロキシプロピル置換基に対して比較的高い数のメチルまたはアセテート置換基を有するセルロース系繰返し単位は、ポリマー上の他の繰返し単位に関連する疎水性領域を構成する。
【００６３】
好ましいクラスのセルロース系ポリマーは、生理学的に適切なｐＨで少なくとも部分的にイオン化可能であり、エーテル結合またはエステル結合のいずれかであってよい少なくとも１つのイオン性置換基が含まれるポリマーを含む。例示的なエーテル結合イオン性置換基には、カルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、アルコキシ安息香酸、例えばエトキシ安息香酸またはプロポキシ安息香酸、エトキシフタル酸およびエトキシイソフタル酸などのアルコキシフタル酸の種々の異性体、エトキシニコチン酸などのアルコキシニコチン酸の種々の異性体、およびエトキシピコリン酸などのピコリン酸の種々の異性体など；チオカルボン酸、例えばチオ酢酸；置換フェノキシ基、例えばヒドロキシフェノキシなど；アミン、例えばアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、トリメチルアミノエトキシなど；リン酸塩、例えばリン酸エトキシ；ならびにスルホン酸塩、例えばスルホン酸エトキシがある。例示的なエステル結合イオン性置換基には、カルボン酸、例えばサクシネート、シトレート、フタレート、テレフタレート、イソフタレート、トリメリテート、およびピリジンジカルボン酸の種々の異性体など；チオカルボン酸、例えばチオコハク酸；置換フェノキシ基、例えばアミノサリチル酸；アミン、例えば天然または合成アミノ酸、例えばアラニンまたはフェニルアラニン；リン酸塩、例えばリン酸アセチル；ならびにスルホン酸塩、例えばスルホン酸アセチルがある。芳香族置換ポリマーも必要な水溶性を有するためには、少なくともどんなイオン性基もイオン化されるｐＨ値でポリマーを水溶性にするために、ヒドロキシプロピルまたはカルボン酸官能基などの十分な親水性基がポリマーと結合していることも望ましい。場合によっては、フタレートまたはトリメリテート置換基などの芳香族置換基は、それ自体イオン化可能であり得る。
【００６４】
生理学的に適切なｐＨにおいて少なくとも部分的にイオン化している例示的なセルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースサクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、エチルカルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルエチルセルロースまたはＣＭＥＣとも呼ばれる）、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートサクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、およびエチルピコリン酸セルロースアセテートがある。最も好ましいイオン性セルロース系ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、およびセルロースアセテートイソフタレート、ならびにその混合物がある。
【００６５】
別の好ましいクラスのポリマーは、中性化した酸性ポリマーからなる。「中性化した酸性ポリマー」とは、かなりの部分の「酸性基」または「酸性置換基」が「中性化」された、すなわち、それらの脱プロトン形態で存在する任意の酸性ポリマーを表す。中性化した酸性ポリマーは、その関連した開示が参照により組み込まれる、２００２年６月１７日出願の「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ Ａｃｉｄｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」と題する米国公開特許出願ＵＳ２００３−００５４０３８により詳細に記載されている。
【００６６】
特定のポリマーが本発明の組成物に使用するのに適しているとして論じてきたが、こうしたポリマーのブレンドも適当であり得る。したがって、「ポリマー」という用語は、ポリマーの単一種に加えてポリマーのブレンドを含むものとする。
【００６７】
これらのポリマー全てのうち、最も好ましいものには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、ポロキサマー、およびその混合物がある。
【００６８】
好ましい実施形態では、マトリックスは、腸溶性ポリマーである。「腸溶性ポリマー」とは、低いｐＨ（ｐＨ?５．０）よりも中性ｐＨ（ｐＨ?５．５）付近でより高い水溶性を有するポリマーを表す。一般に、腸溶性ポリマーは、低いｐＨ、通常約５．０未満のｐＨで比較的不溶性であるが、約５．５超のｐＨで少なくとも一部溶ける。発明者らは、化合物Ａおよび腸溶性ポリマーを用いて作製した固体非晶質分散物では、ｉｎ ｖｉｖｏの使用環境への投与後に薬物動態の変動が低減されることを発見した。どんな理論または作用機序にも拘泥するものではないが、腸溶性ポリマーを用いて作製された固体非晶質分散物では、化合物Ａの溶解度が高い胃環境において化合物Ａの溶解速度が制限されると考えられている。組成物が低ｐＨ胃環境からより中性ｐＨの十二指腸および腸に移動するにつれて、化合物Ａと腸溶性ポリマーのどちらも互いに近傍で溶解し、上記のような水性環境で化合物Ａの濃度が高まる。これは、化合物Ａの生物学的利用能を向上させ、患者間の薬物動態の変動を低減させる。好ましい腸溶性ポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、およびその混合物がある。
【００６９】
別の実施形態では、固体非晶質分散物は、化合物Ａならびに腸溶性ポリマーと低ｐＨ溶解性ポリマーのブレンドを含む。胃の使用環境に投与すると、低ｐＨ溶解性ポリマーは、化合物Ａの一部分と一緒に溶解することになる。組成物が低ｐＨの胃環境からより中性ｐＨの十二指腸および腸に移動するにつれて、低ｐＨ溶解性ポリマーは、その溶解度が低減するにつれて化合物Ａの沈殿を阻害する。より中性ｐＨの十二指腸および小腸内に入ると、腸溶性ポリマーおよび化合物Ａは互いに近傍で溶解することになり、水性環境で化合物Ａの濃度が高まる。好ましい腸溶性ポリマーには、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、およびその混合物がある。好ましい低ｐＨ溶解性ポリマーには、ＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、およびポロキサマーがある。
【００７０】
一実施形態では、低ｐＨ溶解性ポリマーは、５．５以下のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーであるが、腸溶性ポリマーは、６．０以上のｐＨで水溶液中に溶解するように設計されたポリマーである。５．５以下のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーの例は、Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ（東京、日本）製のＡＱＯＡＴ−Ｌである。６．０以上のｐＨで水溶液中に溶解するように設計された腸溶性ポリマーの例には、両方ともＳｈｉｎ Ｅｔｓｕから入手可能なＡＱＯＡＴ−ＭおよびＡＱＯＡＴ−Ｈがある。
【００７１】
固体非晶質分散物の調製
化合物Ａおよびマトリックスを含む固体非晶質分散物は、化合物Ａの少なくとも一部分が非晶質状態になる任意の従来のプロセスによって作製することができる。こうしたプロセスには、機械的、熱的および溶媒プロセスがある。例示的な機械的プロセスには、摩砕および押出しがあり、溶融プロセスには、高温融解、溶媒改質融解および溶融−凝結プロセスがあり、溶媒プロセスには、非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよび噴霧乾燥がある。しばしば、プロセスから、２種以上のプロセスタイプの組合せによって分散物を形成することができる。例えば、押出しプロセスを使用する場合、押出機は、機械的（剪断）および熱的（熱）方法の両方を用いて分散物を形成するように高温で操作してよい。例示的な方法の例は、その関連開示が参照により本明細書に組み込まれる、以下の米国特許：押出しプロセスによる分散物の形成について記載している第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；摩砕プロセスによる分散物の形成について記載している第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに溶融凝結プロセスによる分散物の形成について記載している凝結第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号に開示されている。
【００７２】
化合物Ａおよびマトリックスの固体非晶質分散物を形成するのに好ましい方法は、共通溶媒中の化合物Ａの少なくとも一部分および１種または複数のマトリックス成分の少なくとも一部分の溶解からなる「溶媒処理（ｓｏｌｖｅｎｔ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）」である。「溶媒」という用語は、広く使われており、溶媒の混合物を含む。ここでは「共通」は、化合物の混合物であってよい溶媒が、化合物Ａの少なくとも一部分およびマトリックス物質（単複）を溶かすことを表す。
【００７３】
溶媒処理に適した溶媒は、化合物Ａおよびマトリックスが相溶性の任意の化合物であってよい。溶媒はまた、沸点が１５０℃未満で揮発性であることが好ましい。さらに、溶媒は、毒性が比較的低く、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）ガイドラインに基づいて許容できるレベルまで固体非晶質分散物から除去されなければならない。このレベルまで溶媒を除去することは、棚型乾燥など次の処理ステップを必要とするかもしれない。好ましい溶媒には、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノール、およびブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンおよびメチルｉｓｏ−ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチルおよびプロピルアセテート；ならびに種々の他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１−トリクロロエタン、およびテトラヒドロフランがある。ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの揮発性のより低い溶媒も、揮発性溶媒との混合物中に少量で使用することができる。ポリマーおよび化合物Ａが、噴霧乾燥プロセスを実施可能にするのに十分に可溶である限り、溶媒の混合物、例えば５０％メタノールおよび５０％アセトンも使用でき、水との混合物も同様である。好ましい溶媒は、メタノール、アセトン、およびその混合物である。
【００７４】
化合物Ａとマトリックスそれぞれの少なくとも一部分が溶解した後、溶媒を蒸発によってまたは非溶媒と混合することによって除去する。例示的なプロセスは、噴霧乾燥、スプレーコーティング（パンコーティング、流動床コーティングなど）、ならびに化合物Ａおよびマトリックス溶液とＣＯ２、ヘキサン、ヘプタン、適切なｐＨの水、または他の非溶媒との急速な混合による沈殿である。溶媒の除去により、実質的に均質な固体分散物が得られることが好ましい。この結果を得るためには、例えば溶液を霧状にするプロセスで溶液から溶媒を急速に除去し、化合物Ａおよびマトリックスが急速に凝固することが一般に望ましい。
【００７５】
溶媒は、噴霧乾燥によって除去することができる。「噴霧乾燥」という用語は、従来使用されており、液体混合物を小液滴に分解（微粒化）し、液滴から溶媒を蒸発させるための強い推進力がある噴霧乾燥装置中で混合物から溶媒を急速に除去することを含むプロセスを広く意味する。噴霧乾燥プロセスおよび噴霧乾燥設備は、一般にＰｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、２０−５４〜２０−５７頁（第６版１９８４年）に記載されている。噴霧乾燥プロセスおよび設備のより多くの詳細については、Ｍａｒｓｈａｌｌ、「Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ−Ｄｒｙｉｎｇ」、５０ Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇ． Ｐｒｏｇ． Ｍｏｎｏｇｒ． Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）、およびＭａｓｔｅｒｓ、Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版１９８５年）にその総説がある。溶媒蒸発のための強い推進力は、一般に噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を、液滴を乾燥させる温度で溶媒の蒸気圧よりはるかに低く維持することによってもたらされる。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空（例えば、０．０１〜０．５０ａｔｍ）で維持すること、または（２）液滴を暖かい乾燥ガスと混合すること、または（３）（１）と（２）の両方によって達成される。さらに、溶媒を蒸発させるために必要とされる熱の少なくとも一部分は、噴霧液を加熱することによって供給することができる。
【００７６】
噴霧液中の化合物Ａおよびマトリックスの量は、噴霧液中でのそれぞれの溶解度ならびに得られた固体非晶質分散物中の化合物Ａとマトリックスの所望の比率に依存する。好ましくは、噴霧液は、少なくとも０．０１ｗｔ％、より好ましくは少なくとも０．０２ｗｔ％、最も好ましくは少なくとも０．０５ｗｔ％の溶解した固体を含む。
【００７７】
溶媒を含む供給材料は、多種多様な条件下で噴霧乾燥でき、それでもなお許容できる特性をもつ固体非晶質分散物が得られる。例えば、種々のタイプのノズルを使用して噴霧液を霧状にでき、それによって噴霧液が小液滴の集合として噴霧乾燥チャンバー中に導入される。形成された液滴が十分に小さく、十分に乾燥して（溶媒の蒸発によって）、噴霧乾燥チャンバー壁に固着しないまたは塗布されないようなものである限り、本質的にどのタイプのノズルも溶液を噴霧するのに使用することができる。
【００７８】
噴霧乾燥機内のサイズ、形状およびフローパターンに応じて最大液滴サイズは大幅に異なるが、一般に液滴は、ノズルを出るときに直径が約５００μｍ未満でなければならない。固体非晶質分散物を形成するのに使用できるノズルのタイプの例には、二流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、圧力ノズルおよび回転噴霧器がある。好ましい実施形態では、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００３年１月２４日出願の米国公開特許出願ＵＳ２００３−０１８５８９３に詳細に開示されているような圧力ノズルを使用している。
【００７９】
噴霧液は、広範囲の温度および流量で１つまたは複数のスプレーノズルに供給することができる。一般に、噴霧液温度は、溶媒の凝固点よりほんの少しだけ高い温度からその周囲圧力沸点より約２０℃高い温度（溶液を加圧することによって）および場合によってはさらにより高い温度の間のどこでもよい。スプレーノズルまでの噴霧液流量は、ノズルのタイプ、噴霧乾燥機サイズならびに入口温度および乾燥ガスの流量などの噴霧乾燥条件に応じて大幅に異なっていてよい。一般に、噴霧乾燥プロセスにおいて噴霧液から溶媒を蒸発させるためのエネルギーは、主に乾燥ガスからもたらされる。
【００８０】
乾燥ガスは、原則として、本質的にどんなガスであってもよいが、安全性の理由のためおよび固体非晶質分散物中の化合物Ａまたは他の物質の望ましくない酸化を最小限にするために、窒素、窒素を多く含む空気またはアルゴンなどの不活性ガスを利用する。乾燥ガスは、通常約６０°〜約３００℃、好ましくは約８０°〜約２４０℃の温度で乾燥チャンバー内に導入される。例えば、噴霧液に化合物Ａ、ＨＰＭＣＡＳ、およびメタノールが含まれる場合、入口ガス温度は、約１５０℃以下、より好ましくは約１３５℃以下であってよい。
【００８１】
液滴の比表面積が大きく、かつ溶媒を蒸発させるための推進力が大きいと、液滴に急速な凝固時間がもたらされる。凝固時間は、約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、より好ましくは１秒未満でなければならない。この急速な凝固は、化合物Ａリッチおよびポリマーリッチ相に分離するのではなく、一様な均質分散物を保持する粒子にとってしばしば決定的に重要である。好ましい実施形態では、参照により本明細書に組み込む、米国特許第６，７６３，６０７号に詳細に記載されているように、噴霧乾燥機の高さおよび容積を調整して、噴霧乾燥機の内壁面に衝突する前に液滴が乾燥するのに十分な時間を供給している。上述したように、濃度および生物学的利用能を大きく増大させるためには、可能な限り均質な分散物を得ることがしばしば必要である。
【００８２】
凝固後、固体粉末は、通常噴霧乾燥チャンバー内に約５〜６０秒間留まり、さらに固体粉末から溶媒が蒸発する。これによって固体非晶質分散物中の化合物Ａ分子の移動度が低減し、それによりその安定性が向上するので、乾燥機を出るときの固体分散物の最終的な溶媒含有量は低いはずである。一般に、噴霧乾燥チャンバーを去るときの固体非晶質分散物の溶媒含有量は、１０ｗｔ％未満、好ましくは２ｗｔ％未満でなければならない。
【００８３】
形成後に、適当な乾燥プロセス、例えば棚型乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、高周波乾燥、ベルト乾燥、回転乾燥、および当技術分野で既知の他の乾燥プロセスを用いて、固体非晶質分散物を乾燥させて残った溶媒を除去することができる。好ましい第二の乾燥法には、真空乾燥または棚型乾燥がある。乾燥中の化学分解を最小限にするために、乾燥は、窒素などの不活性ガス下、または真空下で行うことができる。
【００８４】
固体非晶質分散物は、通常小さい粒子の形態である。粒子の平均サイズは、直径５００μｍ未満、または直径１００μｍ未満、直径５０μｍ未満または直径２５μｍ未満であってよい。固体非晶質分散物を噴霧乾燥によって形成した場合、得られた分散物は、非常に小さな粒子の形態である。回転蒸発、非溶媒を用いた沈殿、スプレーコーティング、溶融−凝結、または押出しプロセスのような他の方法によって形成した場合、得られた分散物を、篩にかけ、粉砕し、またはその他の方法で処理して複数の小さい粒子を得ることができる。
【００８５】
処理を簡単にするために、乾燥した粒子は、特定の密度およびサイズ特徴を有していてよい。一実施形態では、得られた固体非晶質分散物粒子は、噴霧乾燥によって形成され、かさ比容積が約４ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約３．５ｃｃ／ｇ以下であってよい。粒子のタップした比容積は、約３ｃｃ／ｇ以下、より好ましくは約２ｃｃ／ｇ以下であってよい。粒子のＨａｕｓｎｅｒ比は３以下、より好ましくは２以下である。粒子の平均粒径は、１５０μｍ以下、より好ましくは１〜１００μｍであってよい。粒子のスパンは３以下、より好ましくは２．５以下であってよい。本明細書では、「Ｓｐａｎ」は、以下の様に定義され、
【００８６】
【数１】
式中、Ｄ１０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の１０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、Ｄ５０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の５０％を占める粒子の直径に相当する直径であり、Ｄ９０は、直径が同等またはより小さい粒子を含有する全容積の９０％を占める粒子の直径に相当する直径である。
【００８７】
別の実施形態では、溶媒を含む供給溶液を種晶上に噴霧することによって溶媒を除去する。種晶は、任意の既知の方法、例えば溶融−または噴霧−凝結、押出し／球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、造粒、噴霧乾燥などによって、任意の適当な物質、例えばデンプン、微結晶性セルロース、糖または蝋から作製することができる。供給溶液は、製薬技術分野で既知のコーティング設備、例えばパンコーター（例えば、東京、日本のＦｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＨＩ−Ｃｏａｔｅｒ、英国ＬｉｖｅｒｐｏｏｌのＭａｎｅｓｔｙから入手可能なＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａ）、流動床コーター（例えば、Ｇｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｏｆ Ｒａｍｓｅｙ、ニュージャージー州およびＮｉｒｏ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｆ Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイスから入手可能なＷｕｒｓｔｅｒ ｃｏａｔｅｒｓまたはｔｏｐ−ｓｐｒａｙｅｒｓ）およびロータリー式造粒器（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐから入手可能なＣＦ−Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて、かかる種晶上に噴霧することができる。このプロセス中、種晶を供給溶液でコーティングし、溶媒を蒸発させ、固体非晶質分散物を含むコーティングが得られる。種晶上に固体非晶質分散物を形成すると、分散物の密度は低く、したがって水性使用環境に投与したときに急速な溶解が可能になると同時に、そのようにして形成した粒子の総合密度は種晶のものと類似しており、組成物の処理および取り扱いが改善されるという利点がある。
【００８８】
濃度増大
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、使用する水性環境に投与した場合に濃度増大をもたらし、これらは以下の条件の少なくとも一方、好ましくは両方を満たすことを表す。第１の条件は、本発明の組成物が、当量の多形形態ＩＶである結晶性化合物Ａからなる対照組成物に対して使用する環境における化合物Ａの最大溶解濃度（ＭＤＣ）を増大させることである。すなわち、組成物を使用する環境に導入した後、ポリマーが対照組成物に対する化合物Ａの水中濃度を増大させる。対照組成物は、可溶化剤または化合物Ａの溶解度に実質的に影響を与えることになる他の成分を含まないこと、および対照組成物中で化合物Ａは、固形形態であることを理解されたい。対照組成物は、下記実施例に記載されているような多形形態ＩＶである結晶性化合物Ａである。好ましくは、本発明の組成物は、対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍、より好ましくは少なくとも２倍、最も好ましくは少なくとも３倍である水溶液中の化合物ＡのＭＤＣをもたらす。驚くべきことに、本発明の組成物は、水中濃度を極めて大きく増大させることができる。場合によっては、試験組成物によってもたらされる化合物ＡのＭＤＣは、対照によってもたらされるＭＤＣの少なくとも５倍以上である。
【００８９】
第２の条件は、本発明の組成物が、当量の結晶性化合物Ａからなるがポリマーを含まない対照組成物に対して使用する環境における化合物Ａの濃度対時間曲線下溶解面積（ＡＵＣ）を増大させることである。（ＡＵＣの計算は、製薬技術分野でよく知られている手順であり、例えば、Ｗｅｌｌｉｎｇ、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ａｎｄ Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」、ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８５（１９８６年）に記載されている。）より具体的には、使用する環境において、本発明の組成物は、上記の対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、使用環境への導入後０〜２７０分間のうちの任意の９０分間におけるＡＵＣをもたらす。組成物によってもたらされたＡＵＣは、対照組成物の値の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍であることが好ましい。本発明のいくつかの組成物は、上記のような対照組成物の値の少なくとも５倍である、さらには１０倍を超えるＡＵＣ値をもたらすことができる。
【００９０】
先に述べたように、「使用環境」は、動物、特にヒトの胃腸管などのｉｎ ｖｉｖｏの環境、またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液もしくはモデル絶食十二指腸（ＭＦＤ）溶液などの試験溶液のｉｎ ｖｉｔｒｏの環境のいずれかであってよい。発明者らは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験がｉｎ ｖｉｖｏ挙動の優れた予測指標であり、したがってｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの使用環境の一方または両方で濃度増大をもたらす場合、組成物が本発明の範囲内であることを発見した。
【００９１】
本発明の組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験において溶解した化合物Ａの濃度増大をもたらす。ＭＦＤ溶液またはＰＢＳ溶液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験における化合物Ａ濃度の増大は、ｉｎ ｖｉｖｏ性能および生物学的利用能の優れた指標であることが明らかになっている。適切なＰＢＳ溶液は、ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調整した、２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、４７ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、８７ｍＭ ＮａＣｌ、および０．２ｍＭ ＫＣｌを含む水溶液である。適切なＭＦＤ溶液は、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンもその中に存在する同じＰＢＳ溶液である。特に、本発明の方法によって形成した組成物は、ＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加え、撹拌して溶解を促進することによって溶解試験を行うことができる。
【００９２】
水溶液中での化合物Ａ濃度の増大を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、（１）撹拌しながら十分量の対照組成物、結晶性化合物Ａをｉｎ ｖｉｔｒｏ試験液、例えばＭＦＤまたはＰＢＳ溶液に加えて、化合物Ａの平衡濃度を達成すること、（２）別個の試験において、化合物Ａが全て溶解した場合に、化合物Ａの理論濃度が結晶性化合物Ａの平衡濃度を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍上回るように、撹拌しながら十分量の試験組成物（例えば、化合物Ａおよびマトリックスを含む組成物）を同じ試験液に加えること、ならびに（３）測定した試験液中の試験組成物のＭＤＣおよび／または水中ＡＵＣと平衡濃度、および／または対照組成物の水中ＡＵＣとを比較することによって実施することができる。このような溶解試験を実施する際、使用する試験組成物または対照組成物の量は、化合物Ａが全て溶解した場合に、化合物Ａ濃度が平衡濃度の値の少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍になるような量である。
【００９３】
溶解した化合物Ａの濃度は通常、ＭＤＣを確認できるように、試験液をサンプリングし、試験液中の化合物Ａ濃度対時間をプロットすることによって、時間の関数として測定する。ＭＤＣは、試験期間にわたって測定した溶解した化合物Ａの最大値であるとみなされている。水中ＡＵＣは、水性使用環境への組成物の導入時（時間がゼロに相当する場合）と使用環境への導入後２７０分（時間が２７０分に相当する場合）の間の任意の９０分の期間にわたって濃度対時間曲線を積分することによって計算する。通常、組成物がそのＭＤＣに急速に、例えば３０分未満で達する場合、ＡＵＣを計算するのに使用した時間間隔は、ゼロに相当する時間から９０分に相当する時間までである。しかし、上記の任意の９０分の期間にわたる組成物のＡＵＣが本発明の基準を満たす場合、形成した組成物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【００９４】
誤った判断を与えることになる化合物Ａの大きい微粒子を避けるために、試験溶液をろ過または遠心分離のいずれかを行う。「溶解した化合物Ａ」は一般に、０．４５μｍシリンジフィルターを通過する物質、あるいは遠心分離後に上清に残る物質のどちらかとして理解されている。ろ過は、商標ＴＩＴＡＮ（登録商標）のもとでＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓによって販売されている、１３ｍｍ、０．４５μｍポリフッ化ビニリデンシリンジフィルターを用いて実施することができる。遠心分離は一般に、１３，０００Ｇで６０秒間遠心分離することによってポリプロピレンマイクロ遠心管中で実施する。他の同様のろ過または遠心分離法を使用してもよく、有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのマイクロフィルターを用いると、上記で特定したフィルターで得られた値よりもいくらか高いまたは低い（±１０〜４０％）値が得られるが、好ましい分散物の同定は依然として可能である。「溶解した化合物Ａ」のこの定義には、低分子量の溶媒和化合物Ａ分子だけでなく、化合物Ａ集合体、マトリックスと化合物Ａの混合物の集合体、ミセル、ポリマーミセル、コロイド粒子またはナノ結晶、ポリマー／化合物Ａ複合体、ならびに特定の溶解試験におけるろ液または上清中に存在する他のかかる化合物Ａ含有種などサブミクロン寸法を有するポリマー／化合物Ａアセンブリなどの広範囲の種も包含されることが認められよう。
【００９５】
あるいは、組成物は、絶食状態のヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合に、当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を投与した場合に観察される値の少なくとも１．２５倍、好ましくは少なくとも２倍、好ましくは少なくとも３倍、好ましくは少なくとも５倍、さらにより好ましくは少なくとも１０倍である血（血清または血漿）中の化合物Ａ濃度におけるＡＵＣをもたらす。かかる組成物は、対照組成物の１．２５倍〜１０倍の相対的生物学的利用能を有すると言われ得ることにも注意されたい。
【００９６】
あるいは、組成物は、ヒトまたは他の動物に経口的に投与した場合に、当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を投与した場合に観察される値の少なくとも１．２５倍である血漿または血清中の化合物Ａの最大溶解濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。好ましくは、血中Ｃｍａｘは、対照組成物の値の少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも３倍である。
【００９７】
化合物Ａの相対的生物学的利用能および組成物によってもたらされるＣｍａｘは、このような決定をするための従来の方法を用いて動物またはヒトにおいてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。交叉試験などのｉｎ ｖｉｖｏ試験を使用して、上記のような対照組成物と比較して化合物Ａおよびマトリックス物質の組成物が相対的生物学的利用能またはＣｍａｘを増大させるかどうか判定することができる。ｉｎ ｖｉｖｏ交叉試験では、非晶質化合物Ａまたは非晶質化合物Ａおよびマトリックスを含む本発明の試験組成物を試験対象のグループの半分に投与し、適切なウォッシュアウト期間（例えば、１週間）後、試験組成物と当量の結晶性化合物Ａからなる対照組成物を同じ対象に投与する。グループの残りの半分には、最初に対照組成物、続いて試験組成物を投与する。相対的生物学的利用能は、対照組成物によってもたらされる血中ＡＵＣで分けた試験グループについて決定される血（血清または血漿）中濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）として測定する。この試験／対照比を各対象について決定し、次いでこれらの比を試験中の全ての対象に対して平均化することが好ましい。ＡＵＣおよびＣｍａｘのｉｎ ｖｉｖｏ判定は、横軸（ｘ軸）に沿った時間に対して縦軸（ｙ軸）に沿って化合物Ａの血清または血漿濃度をプロットすることによって行うことができる。投与を容易にするために、投与ビヒクルを使用して用量を投与してよい。投与ビヒクルは、好ましくは水であるが、試験または対照組成物を懸濁させるための物質を含んでいてもよく、ただしこれらの物質はｉｎ ｖｉｖｏの化合物Ａ溶解度を変化させない。
【００９８】
ｉｎ ｖｉｖｏ試験から、化合物Ａを本発明の組成物として調製すると、対象間薬物動態の変動が低減することを発明者らは発見した。「薬物動態の変動」とは、血中ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘの対象間の変動を表す。対象間の変動は、変動測定として試験中の全ての対象にわたって変動係数（Ｃ．Ｖ．）を用いて血中ＡＵＣおよびＣｍａｘのｉｎ ｖｉｖｏ判定から測定することができる。例えば、パーセント値として表したＡＵＣ Ｃ．Ｖ．は、測定したＡＵＣ値の標準偏差を全ての測定値の平均ＡＵＣ値によって割り、次いで１００を掛けることによって決定することができる。好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも４対象のグループに投与した場合、対照組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．の９０％以下である、血中ＡＵＣまたは血中ＣｍａｘのいずれかにおけるＣ．Ｖ．をもたらす。好ましくは、本発明の組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．は、対照組成物によってもたらされたＣ．Ｖ．の８０％以下、最も好ましくは７０％以下である。
【００９９】
剤形
組成物は、それだけには限らないが、経口、経鼻、直腸、膣、皮下、静脈内および肺を含む、多種多様な経路によって送達することができる。一般に、経口経路が好ましい。
【０１００】
組成物は、化合物Ａを投与するために多種多様な剤形で使用してもよい。例示的な剤形は、乾燥したまたはペースト、スラリー、懸濁液もしくは溶液を生成するために水もしくは他の液体を加えることによって再構成させる、経口的に摂取できる散剤または顆粒剤；錠剤；カプセル剤；多粒子剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）；および丸剤である。本発明の組成物と一緒に種々の添加剤を混合、粉砕、または粒状化して、上記剤形に適した物質を形成することができる。
【０１０１】
本発明の組成物は、液体ビヒクルに溶かした粒子の懸濁剤として送達されるような種々の形態に調製することができる。このような懸濁剤は、製造時に液体またはペーストとして調製でき、あるいは後に経口投与の前に液体、通常水を加える乾燥粉末として調製することができる。懸濁剤に構成するこのような粉末は、しばしばサッシェまたは構成用経口粉末（ＯＰＣ）製剤と呼ばれる。こうした剤形は、任意の既知の手順によって調製および再構成することができる。最も簡単な手法は、単純に水を加えて撹拌することによって再構成させる乾燥粉末として剤形を調製することである。あるいは、剤形は、混合および撹拌して経口用懸濁剤を生成させる液体および乾燥粉末として調製することができる。さらに別の実施形態では、剤形は、まず一方の粉末に水を加えることによって再構成させて溶液を生成し、それに第２の粉末を撹拌しながら混合して懸濁液を生成させる２種類の粉末として調製することができる。
【０１０２】
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られている（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００年を参照のこと）適当なカプセル剤、例えば硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤中に充填することもできる。
【０１０３】
好ましい実施形態では、剤形は、組成物の胃内での溶解を制限するために腸溶性ポリマーでコーティングされている。この目的に適した腸溶コーティングの例には、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＰ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＣＭＥＣ、カルボン酸官能化ポリメタクリレートおよびカルボン酸官能化ポリアクリレートなどのカルボン酸官能化ビニルポリマー、ならびにその混合物がある。胃内で溶解する化合物Ａの量を制限すると、化合物Ａの患者間の薬物動態の変動が低減され得る。
【０１０４】
併用療法
本発明の組成物は、異常細胞増殖に関連する疾患状態を有する哺乳動物、例えばヒトを治療するために別の１種または複数の薬剤と併せて投与することができる。本発明の組成物と併せて使用できる薬剤には、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、増殖因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチン、および抗アンドロゲン物質があるが、それだけには限定されない。
【０１０５】
本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を治療するための方法に関するものであり、治療有効量の本発明の組成物を、抗増殖剤、キナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、増殖因子阻害剤、ｃｏｘ−Ｉ阻害剤、ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗体、細胞毒、抗ホルモン、スタチン、および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗癌剤と併せて前記哺乳動物に投与することを含む。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物と併用する抗癌剤は、抗血管新生剤、キナーゼ阻害剤、全キナーゼ阻害剤または増殖因子阻害剤である。好ましい全キナーゼ阻害剤には、米国特許第６，５７３，２９３号（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ、米国ニューヨーク州）に記載されているＳＵ−１１２４８がある。
【０１０７】
抗血管新生剤には、以下の薬剤、例えばＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、およびＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤があるが、それだけには限定されない。好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、例えば、カリフォルニア州Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ ＦｒａｎｃｉｓｃｏのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるアバスチン（ベバシズマブ）がある。
【０１０８】
別のＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、米国ニューヨーク州）、ＡＧ１３７３６（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４としても知られている：Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＆ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）、マクゲン（ペガプタニブ八ナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ＩＭ８６２（米国ワシントン州ＫｉｒｋｌａｎｄのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；ならびにＲｉｂｏｚｙｍｅ（コロラド州Ｂｏｕｌｄｅｒ）とＣｈｉｒｏｎ（カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）製の合成リボザイムであるアンギオザイム、ならびにその組合せがある。本発明の実施に有用であるＶＥＧＦ阻害剤は、その両方がその全体を本明細書に組み込まれる、米国特許第６，５３４，５２４号および第６，２３５，７６４号に開示されている。特に好ましいＶＥＧＦ阻害剤には、ＣＰ−５４７，６３２、ＡＧ１３７３６、バタラニブ、マクゲンおよびその組合せがある。
【０１０９】
別のＶＥＧＦ阻害剤は、例えばＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第６，５３４，５２４号（ＡＧ１３７３６を開示）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）に記載されており、その全てが本明細書において完全に参照により組み込まれている。
【０１１０】
本発明の組成物と一緒に使用できる他の抗増殖剤には、以下の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）；０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）；０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）；０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）；０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）；０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）；および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）に開示および特許請求されている化合物ならびに以下の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）；６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）；６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）；６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）、および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）に開示および特許請求されている化合物を含めた、酵素ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤がある。前述のそれぞれの特許出願および仮特許出願は、本明細書においてその全体が参照により組み込まれている。
【０１１１】
ＰＤＧＲｒ阻害剤には、本明細書においてその内容が完全に組み込まれる、２００１年７月７日公開の国際特許出願公開番号 ＷＯ０１／４０２１７および２００４年３月１１日公開の国際特許出願公開番号ＷＯ２００４／０２０４３１に開示されているものがあるが、それだけには限定されない。好ましいＰＤＧＦｒ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＣＰ−６７３，４５１およびＣＰ−８６８，５９６ならびにそれらの薬学的に許容できる塩がある。
【０１１２】
好ましいＧＡＲＦ阻害剤には、ＰｆｉｚｅｒのＡＧ−２０３７（ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）およびその薬学的に許容できる塩）がある。本発明の実施に有用なＧＡＲＦ阻害剤は、本明細書においてその全体が組み込まれる、米国特許第５，６０８，０８２号に開示されている。
【０１１３】
化合物Ａおよび本明細書に記載の医薬組成物と併用できる有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＢＭＳ ３４７０７０、ＲＳ ５７０６７、ＮＳ−３９８、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（レフェコキシブ）、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３、ＳＣ−５８１２５およびアルコキシア（エトリコキシブ）がある。さらに、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤は、本明細書においてその内容が完全に組み込まれる、米国特許出願第１０／８０１，４４６号および第１０／８０１，４２９号に開示されている。
【０１１４】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容がその全体を参照により組み込まれる、米国特許第５，４６６，８２３号に開示されているようなセレコキシブである。セレコキシブの構造を以下に示す：
【０１１５】
【化２】
【０１１６】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容がその全体を参照により組み込まれる、米国特許第５，６３３，２７２号に開示されているようなバレコキシブである。バルデコキシブの構造を以下に示す：
【０１１７】
【化３】
【０１１８】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第５，９３２，５９８号に開示されているようなパレコキシブである。パレコキシブの構造を以下に示す：
【０１１９】
【化４】
【０１２０】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第５，５２１，２０７号に開示されているようなデラコキシブである。デラコキシブの構造を以下に示す：
【０１２１】
【化５】
【０１２２】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第６，０３４，２５６号に開示されているようなＳＤ−８３８１である。ＳＤ−８３８１の構造を以下に示す：
【０１２３】
【化６】
【０１２４】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ２００２／２４７１９に開示されているようなＡＢＴ−９６３である。ＡＢＴ−９６３の構造を以下に示す：
【０１２５】
【化７】
【０１２６】
一実施形態では、抗癌剤は、以下に示すようなロフェコキシブである。
【０１２７】
【化８】
【０１２８】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ１９９８／０３４８４に開示されているようなＭＫ−６６３（エトリコキシブ）である。エトリコキシブの構造を以下に示す：
【０１２９】
【化９】
【０１３０】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、国際公開番号ＷＯ１９９９／１１６０５に開示されているようなＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）である。ルミラコキシブの構造を以下に示す：
【０１３１】
【化１０】
【０１３２】
一実施形態では、抗癌剤は、本明細書においてその内容が完全に参照により組み込まれる、米国特許第６，１８０，６５１号に開示されているようなＢＭＳ−３４７０７０である。ＢＭＳ−３４７０７０の構造を以下に示す：
【０１３３】
【化１１】
【０１３４】
一実施形態では、抗癌剤は、ＮＳ−３９８（ＣＡＳ １２３６５３−１１−２）である。ＮＳ−３９８（ＣＡＳ １２３６５３−１１−２）の構造を以下に示す：
【０１３５】
【化１２】
【０１３６】
一実施形態では、抗癌剤は、ＲＳ ５７０６７（ＣＡＳ １７９３２−９１−３）である。ＲＳ−５７０６７（ＣＡＳ １７９３２−９１−３）の構造を以下に示す：
【０１３７】
【化１３】
【０１３８】
好ましい一実施形態では、抗癌剤は、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールである。４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を以下に示す：
【０１３９】
【化１４】
【０１４０】
一実施形態では、抗癌剤は、２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールである。２−（４−エトキシフェニル）−４−メチル−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロールの構造を以下に示す：
【０１４１】
【化１５】
【０１４２】
一実施形態では、抗癌剤は、メロキシカムである。メロキシカムの構造を以下に示す：
【０１４３】
【化１６】
【０１４４】
本発明の組成物と併用する抗癌剤として有用な他の阻害剤には、アスピリン、ならびに以下、サルサレート（アミジェシック（Ａｍｉｇｅｓｉｃ））、ジフルニサル（ドロビッド）、イブプロフェン（モトリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、 ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インダシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（ロディン（Ｌｏｄｉｎｅ））、ケトロラック（トラドール）、オキサプロジン（デイプロ（Ｄａｙｐｒｏ））およびその組合せを含むがそれだけには限定されない、プロスタグランジン（シクロオキシゲナーゼＩおよびＩＩ）を作る酵素を阻害してより低レベルのプロスタグランジンをもたらす非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）がある。
【０１４５】
好ましいＣＯＸ−Ｉ阻害剤には、イブプロフェン（モトリン）、ニュープリン、ナプロキセン（アリーブ）、インドメタシン（インダシン）、ナブメトン（レラフェン）およびその組合せが含まれる。
【０１４６】
本発明の組成物と併用する標的薬には、ＥＧＦｒ阻害剤、例えばイレッサ（ゲフィチニブ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、タルセバ（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、エルビタックス（セツキシマブ、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．およびＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（エアランゲン−ニュルンベルク大学）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＥＧＦ−ワクチン、抗ＥＧＦｒイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）およびその組合せがある。好ましいＥＧＦｒ阻害剤には、イレッサ、エルビタックス、タルセバおよびその組合せが含まれる。
【０１４７】
他の抗癌剤には、ｐａｎ ｅｒｂ受容体阻害剤またはＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えばＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ）、Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ハーセプチン（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ，）、オミタルグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）（２Ｃ４、ペルツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）、ＴＡＫ−１６５（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（Ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン、ＣｏｒｉｘａおよびＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｉｉｎｅ）、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（原爆放射線医科学研究所（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、三官能価二重特異性抗体（ミュンヘン大学）およびｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）およびｍＡＢ ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）ならびにその組合せから選択されるものがある。好ましいｅｒｂ選択的抗癌剤には、ハーセプチン、ＴＡＫ−１６５、ＣＰ−７２４，７１４、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＥＲ３およびその組合せが含まれる。好ましいｐａｎ ｅｒｂｂ受容体阻害剤には、ＧＷ５７２０１６、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、およびオミタルグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）ならびにその組合せが含まれる。
【０１４８】
別のｅｒｂＢ２阻害剤には、それぞれが本明細書にその全体を参照により組み込まれる、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）に記載されているものがある。本発明に有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、それぞれが本明細書にその全体を参照により組み込まれる、米国特許第６，４６５，４４９号、および第６，２８４，７６４号、ならびに国際出願番号ＷＯ２００１／９８２７７にも記載されている。
【０１４９】
さらに、他の抗癌剤は、以下の薬剤、ＢＡＹ−４３−９００６（Ｏｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）、ジェナセンス（オーグメロセン（ａｕｇｍｅｒｏｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、パニツムマブ（Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼヴァリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリックス、アリムタ、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモリド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コンブレスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタック（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）およびレビリムド（Ｒｅｖｉｌｉｍｄ）（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）ならびにその組合せから選択してもよい。
【０１５０】
他の抗癌剤は、以下の薬剤、ＣｙＰａｔ（酢酸シプロテロン）、ヒステレリン（Ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）（酢酸ヒストレリン）、プレナイキシス（Ｐｌｅｎａｉｘｉｓ）（アバレリックスデポ剤）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、テラトープ（Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ）、テミリフェン（Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、ジオタックス（ポリグルタミン酸パクリタキセル）、タルジェティン（Ｔａｒｇｅｔｉｎ）（ベキサロチン（ｂｅｘａｒｏｔｉｎｅ））およびその組合せから選択してもよい。
【０１５１】
さらに、他の抗癌剤は、以下の薬剤、トリザオン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ）（ティラパザミン）、アポシン（Ａｐｏｓｙｎ）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ネバスタット（Ｎｅｖａｓｔａｔ）（ＡＥ−９４１）、セプレン（ヒスタミンジヒドロクロライド）、オラセチン（ルビテカン）、ビルリジン、ガストリミューン（Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモアブ（ｍｉｔｕｍｏａｂ））、エクサイトリン（Ｘｃｙｔｒｉｎ）（モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム）およびその組合せから選択してもよい。もう１つの抗腫瘍剤は、以下の薬剤、ＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ニュートレキシン（ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ）（グロクロン酸トリメトレセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ））およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、オバレックス（オレゴボマブ）、オシデム（Ｏｓｉｄｅｍ）（ＩＤＭ−１）、およびその組合せから選択してもよい。
【０１５２】
別の抗癌剤は、以下の薬剤、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、ティラゾン（ティラパザミン）、およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、ＲＳＲ１３（エファプロキシラール）、コタラ（Ｃｏｔａｒａ）（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）およびその組合せから選択してもよい。別の抗癌剤は、以下の薬剤、キャンバクシン、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧインテロンＡ（ＰＥＧ Ｉｎｔｅｒｏｎ Ａ）、タキソプレクシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）（ＤＨＡ／パシルタキセル（ｐａｃｉｌｔａｘｅｌ））およびその組合せから選択してもよい。他の抗癌剤には、ＰｆｉｚｅｒのＭＥＫ１／２阻害剤ＰＤ３２５９０１、Ａｒｒａｙ ＢｉｏｐｈａｒｍのＭＥＫ阻害剤ＡＲＲＹ−１４２８８６、Ｂｒｉｓｔｏｌ ＭｙｅｒｓのＣＤＫ２阻害剤ＢＭＳ−３８７，０３２、ＰｆｉｚｅｒのＣＤＫ阻害剤ＰＤ０３３２９９１およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＸＤ−５４３８およびその組合せがある。
【０１５３】
さらに、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＣＣＩ−７７９（Ｗｙｅｔｈ）およびラパマイシン誘導体ＲＡＤ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＰ−２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＨＤＡＣ阻害剤ＳＡＨＡ（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびにその組合せを利用してもよい。別の抗癌剤には、オーロラ２阻害剤ＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、Ｃｈｋ１／２阻害剤ＸＬ８４４（Ｅｘｉｌｉｘｉｓ）がある。
【０１５４】
以下の細胞毒、例えば、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ザインカード（デクスラゾキサン）、リツキシマブ（リツキサン）メシル酸イマチニブ（グリベック）、およびその組合せからなる群から選択される１個または複数個は、本明細書に記載の本発明組成物と併用することができる。
【０１５５】
本発明は、それだけには限らないが、エキセメスタン（アロマシン、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、リュープロレリン（ルプロンまたはリュープリン、ＴＡＰ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｔａｋｅｄａ）、アナストロゾール（アリミデックス、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ゴスレリン（ｇｏｓｒｅｌｉｎ）（ゾラデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン、ノルバデックス、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、カソデックス（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、アバレリックス（Ｐｒａｅｃｉｓ）、トレルスター、およびその組合せを含む、ホルモン療法と一緒の本発明の組成物の使用も企図している。
【０１５６】
本発明はまた、それだけには限らないが、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、抗アンドロゲン物質、例えばビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド、ビカルタミド）およびその組合せを含む抗エストロゲン剤などのホルモン療法剤に関する。
【０１５７】
さらに、本発明は、本発明の組成物を単独あるいは１種もしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンド、またはその組合せからなる群から選択される製品と併せて提供する。
【０１５８】
特に好ましい細胞毒剤には、カンプトサー、エルビタックス、イレッサ、グリベック、タキソテールおよびその組合せがある。以下のトポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン；イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）；エドテカリン；オラセチン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）；エキサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）；ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）；およびその組合せは、抗癌剤として利用することができる。特に好ましいトポシメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｍｅｒａｓｅ）ＩＩ阻害剤には、エピルビシン（エレンス）がある。
【０１５９】
本発明の組成物は、抗癌剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来抗癌剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロン、および／または生体応答修飾物質と一緒に使用してもよい。
【０１６０】
アルキル化剤には、それだけには限らないが、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マフォスファミド、およびミトラクトールが含まれ、白金配位アルキル化化合物には、それだけには限らないが、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）またはサトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびその組合せが含まれる。特に好ましいアルキル化剤には、エロキサチン（オキサリプラチン）がある。
【０１６１】
代謝拮抗物質には、それだけには限らないが、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独またはロイコボリンと併せて、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン、Ｓ−１、アリムタ（プレメトレキセド二ナトリウム（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、ジェムザール（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロフォラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノサイド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、二ナトリウムプレメトレキセド（ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ペントスタチン、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ラルチトレキセド、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン；あるいは例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗物質の１つおよびその組合せが含まれる。
【０１６２】
抗生物質には、挿入抗生物質があるが、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびその組合せに限定されない。
【０１６３】
植物由来抗腫瘍物質には、例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセルおよびその組合せから選択されるものがある。
【０１６４】
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン、およびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤がある。
【０１６５】
好ましい細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサー）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、ＳＮ−３８、トポテカン、およびその組合せからなる群から選択される１種または複数の薬剤がある。
【０１６６】
免疫には、インターフェロンおよび多くの他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロン、α−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ（アクトイミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ））、またはインターフェロンγ−ｎ１およびその組合せがある。他の薬剤には、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、ＴｈｅｒａＣｙｓ、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、ＯｎｃｏＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン（ｔｅｃｌｅｕｋｉｎ）、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）およびその組合せがある。
【０１６７】
生体応答修飾物質は、生物の防御機構または組織細胞の生存、成長、もしくは分化などの生物学的応答を改変して、それらが抗腫瘍活性をもつように誘導する薬剤である。こうした薬剤には、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスおよびその組合せがある。
【０１６８】
他の抗癌剤には、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フィナステリド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ）、テルサイタ（Ｔｅｌｃｙｔａ）（ＴＬＫ−２８６、Ｔｅｌｉｋ Ｉｎｃ．）、ベルケイド（ボルテマジブ（ｂｏｒｔｅｍａｚｉｂ）、Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）、トレチノイン、およびその組合せがある。
【０１６９】
他の抗血管新生化合物には、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンジオスタチン、アプリジン（ａｐｌｉｄｉｎｅ）、シレングタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、レモバブ（ｒｅｍｏｖａｂ）、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、バイタクシンおよびその組合せがある。白金配位化合物には、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびその組合せがあるが、それだけには限定されない。
【０１７０】
カンプトテシン誘導体には、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカンおよびその組合せがあるが、それだけには限定されない。他の抗癌剤には、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインおよびその組合せがある。
【０１７１】
ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）抗体など抗腫瘍免疫反応を増大させることができる抗癌剤およびＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号に開示されているＭＤＸ−０１０（Ｍｅｄａｒｅｘ）およびＣＴＬＡ４化合物；ならびに他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、例えばファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤などの抗増殖剤も利用することができる。さらに、本発明で使用できる特異的ＣＴＬＡ４抗体には、その両方がその全体を参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願６０／１１３，６４７（１９９８年１２月２３日出願）、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているものがある。
【０１７２】
本発明で使用できる特異的ＩＧＦ１Ｒ抗体には、その全体を参照により本明細書に組み込む、国際特許出願番号ＷＯ２００２／０５３５９６に記載されているものがある。本発明で使用できる特異的ＣＤ４０抗体には、その全体を参照により本明細書に組み込む、国際特許出願番号ＷＯ２００３／０４０１７０に記載されているものがある。
【０１７３】
放射線治療に対してＴＮＦαを発現するＴＮＦｅｒａｄｅ（ＧｅｎｅＶｅｃ）などの遺伝子治療剤は、抗癌剤として使用することもできる。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、スタチンは、本発明の組成物と併用することができる。スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）は、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）およびナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、その誘導体および組合せからなる群から選択してもよい。好ましい実施形態では、スタチンは、アトボルスタチン（Ａｔｏｖｏｒｓｔａｔｉｎ）およびロバスタチン、その誘導体および組合せからなる群から選択される。抗癌剤として有用な他の薬剤には、カデュエットがある。
【０１７５】
本明細書に記載されているような併用は、前述の別の薬剤と同じ製剤中に本発明の組成物が存在するように哺乳動物に投与することができる。あるいは、このような併用は、別の薬剤が含まれている製剤と別の製剤中に本発明の組成物が存在するように、異常細胞増殖に関連する疾患状態を有する哺乳動物に投与することができる。本発明の組成物を別の薬剤と別々に投与する場合、こうした投与は、同時にまたは合間に適切な期間を空けて順次行うことができる。本発明の組成物を別の薬剤または複数の薬剤と同じ製剤中に含めるかどうかの選択は、当業者の知識の範囲内である。
【０１７６】
本発明の他の特徴および実施形態は、それらの意図する範囲を限定するためではなく、本発明を例示するために示した以下の実施例から明らかになるはずである。
【実施例】
【０１７７】
結晶性化合物Ａの合成
多形形態ＩＶと名付けられた結晶形の化合物Ａを、以下の手順を用いて調製した。特に指示がない限り、以下の説明中の全ての温度は、摂氏度（℃）であり、特に指示がない限り、全ての部および百分率は重量による。
【０１７８】
多形形態ＩＩＩと名付けられた異なる多形形態の化合物Ａから多形形態ＩＶの化合物Ａを調製した。酢酸エチル中で化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩誘導体を中和し、続いて真空下に６５℃で乾燥させることによって多形形態ＩＩＩの化合物Ａを調製した。化合物Ａのｐ−トルエンスルホン酸塩（４２１ｇ）を０．８４Ｍ ＮａＨＣＯ３ １８００ｍＬおよび酢酸エチル１８００ｍＬ中に懸濁させ、６５℃で２時間撹拌した。固体をろ過によって捕集し、水１８００ｍＬおよび酢酸エチル８００ｍＬで洗浄し、実験室真空下に５０℃で終夜乾燥させて酢酸エチル溶媒和物である多形形態ＩＩＩの化合物Ａを得た。収率：９２％（ＨＰＬＣ純度は９９％超であった）。次いで多形形態ＩＩＩの化合物Ａの試料（１．０１５ｋｇ）を酢酸中６０℃で溶解させた。次いでこの溶液をろ過し、中真空によって濃縮した。キシレン６Ｌを６０℃で加え、次いで十分な真空によって除去した。キシレン４Ｌを加え、次いで十分な真空下で除去し、続いて追加のキシレン４Ｌで処理した。次いでキシレンを十分な真空下で除去して多形形態ＩＶの化合物Ａを収率９２％で得た。ＨＰＬＣ分析は、純度９８．５％超を示した。
【０１７９】
多形形態ＩＶをとる結晶性化合物Ａの試料を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を備えた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて検査した。バックグラウンド信号を示さないようにカップの底としてＳｉ（５１１）プレートを取り付けたルーサイト試料カップ中に試料（約１００ｍｇ）を詰めた。結晶方位の影響を最小限にするために３０ｒｐｍの速度で試料をφ面で回転させた。Ｘ線供給源（ＫＣｕα、λ＝１．５４Å）を電圧４５ｋＶおよび電流４０ｍＡで操作した。連続検出器スキャンモード（ｃｏｎｔｉｎｕｏＵＳｄｅｔｅｃｔｏｒ ｓｃａｎ ｍｏｄｅ）においてスキャンスピード１．８秒／ステップおよびステップサイズ０．０４°／ステップで各試料のデータを２７分間にわたって捕集した。２θ範囲４°〜３０°にわたって回折図形を捕集した。図１は、多形形態ＩＶの化合物ＡのＰＸＲＤ回折図形を示す。
【０１８０】
（実施例１）
以下のように噴霧乾燥プロセスによって結晶性化合物Ａから非晶質化合物Ａを調製した。まず、多形形態ＩＶをとる結晶性化合物Ａ １００．０ｍｇおよびメタノール１００ｇを溶解させることによって噴霧液を生成した。この溶液を、Ｃｏｌｅ Ｐａｒｍｅｒ ７４９００シリーズ速度制御シリンジポンプによって１．３ｍＬ／ｍｉｎの速度で「小型」噴霧乾燥装置に注入した。化合物／ポリマー溶液を、加熱窒素流を用いて流量１ＳＣＦＭでＳｐｒａｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏ．二流体ノズル、型番ＳＵ１Ａを通して霧状にした。噴霧液を直径１１ｃｍのステンレス鋼チャンバー中に噴霧した。加熱窒素を、入口温度７０℃でチャンバーに入れ、周囲出口温度で出した。得られた非晶質化合物Ａをろ紙上に捕集し、真空下で乾燥させ、デシケーター中に貯蔵した。
【０１８１】
結晶性化合物Ａに対して非晶質化合物Ａの溶解性能を調べるためにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料をマイクロ遠心試験管に加えた。試験を二通りに実施した。まず、０．５ｗｔ％メトセルＡおよび５ｍｇ／ｍＬ ＨＰＭＣＡＳ−Ｈを含有するＰＢＳ ５０μＬを管中の試料に加え、ボルテックスミキサーを用いて混合して、構成用剤形のための経口用粉末を形作った。管を３７℃に温度調節したチャンバーに入れ、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含有する、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのＰＢＳ １．８ｍＬをそれぞれの管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて試料をすぐに約６０秒間混合した。試料を３７℃で１分間、１３，０００Ｇで遠心分離した。次いで得られた上清溶液からサンプリングし、１：６（体積による）にメタノールで希釈し、次いで上記のようにＨＰＬＣによって分析した。各管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料を採取するまで３７℃でそのまま置いておいた。試料を４、１０、２０、４０、９０、および１２００分の時点で捕集した。
【０１８２】
結晶性化合物Ａ単独で同様の試験を行い（実施例１）、全ての化合物が溶解すると化合物の濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。
【０１８３】
これらの試料で得られた化合物Ａの濃度を使用して、最初の９０分間の化合物Ａの最大溶解濃度（「ＭＤＣ９０」）および濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ９０」）を決定した。この結果を表１に示す。
【０１８４】
【表１】
【０１８５】
この結果から、非晶形の化合物Ａは、結晶性化合物Ａ単独に対して濃度を増大させることがわかる。非晶形の化合物Ａは、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の１６倍であるＭＤＣ９０と、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の５．７倍であるＡＵＣ９０をもたらした。
【０１８６】
（実施例２）
１０ｗｔ％化合物Ａおよび９０ｗｔ％の「Ｈ」グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ、東京、日本から入手可能なＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、ＡＱＯＡＴ−Ｈ）を含有する固体非晶質分散物は以下のように調製した。まず、以下のように結晶性化合物Ａ ６．５ｇ、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ ５８．５ｇ、およびメタノール８６０２ｇを含有する噴霧液を生成した。結晶性化合物Ａを容器中のメタノールに加え、約２時間撹拌した。次に、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈをこの混合物に直接加え、混合物をさらに２時間撹拌した。全ての材料を加えて溶解させた後、得られた混合物は、僅かに濁っていた。
【０１８７】
噴霧液をタンクに加え、圧縮窒素を用いて加圧して、溶液を、インラインフィルター（篩サイズ１４０μｍ）を通過させ、次いで噴霧乾燥チャンバー中に設置した圧力旋回噴霧装置（Ｓｃｈｌｉｃｋ ＃１．５圧力ノズル）に移した。
【０１８８】
噴霧乾燥チャンバーは、３つの部分、先端部、長手部、および円錐部から構成されていた。先端部には、乾燥ガス入口および噴霧液入口が備えられていた。先端部には、噴霧乾燥チャンバー内に乾燥ガスを分散させるための上部多孔板および下部多孔板も含まれていた。乾燥ガスを、先端部にある上部チャンバー中に乾燥ガス入口を通って流量約４００ｇ／ｍｉｎおよび入口温度約１３５℃で入れた。噴霧液を、約８５ｐｓｉｇの圧力で加圧し、噴霧乾燥チャンバー中に噴霧液入口を通って流量約１９ｇ／ｍｉｎで供給した。圧力旋回噴霧装置は、下部多孔板の底面と面一に取り付けられていた。次いで噴霧液を、噴霧乾燥チャンバーの長手部内に噴霧した。長手部の直径は、１０．５インチ（２６．７ｃｍ）であり、長さは３１．７５インチ（８０．６ｃｍ）であった。壁にくっつかないよう長手部の壁に到達する時までに霧状にした噴霧液が十分に乾燥しているように、乾燥ガスの流量および噴霧液を選択した。噴霧乾燥した粒子、蒸発させた溶媒、および乾燥ガスは、噴霧乾燥チャンバーを５７℃の温度で出て、噴霧乾燥した粒子をサイクロンセパレータ中で捕集した。
【０１８９】
上記手順を用いて生成した固体非晶質分散物を、２４時間減圧デシケーター中で後乾燥させた。試料を、上記で概説した手順によってブルカーＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を備えた粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）を用いて調べた。図２に示したこの分析の結果から、本質的に試料中の全ての化合物Ａが非晶質であったことがわかった。
【０１９０】
固体非晶質分散物も示差走査熱分析（ＤＳＣ）を用いて分析した。試料パンを＜５％ＲＨで平衡にし、圧着乾燥させ、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＤＳＣ２９２０中に導入した。試料を２．５℃／ｍｉｎで−６０℃から２２５℃まで加熱した。試料のガラス転移点をＤＳＣスキャンから明らかにし、以下の表２に示す。非晶質化合物Ａ（実施例１）、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ、および結晶性化合物Ａの熱的性質も比較のために表に含まれている。データから、実施例２の固体非晶質分散物のガラス転移点は、純粋な非晶質化合物Ａ（実施例１）と純粋なポリマーのものの中間であることがわかり、実施例２の組成物が均質な固体非晶質分散物であったことが示された。
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
結晶性化合物Ａに対して化合物Ａの固体非晶質分散物の溶解性能を調べるためにｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った。この試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料をマイクロ遠心試験管に加えた。試験を二通りに実施した。管を３７℃に温度調節したチャンバーに入れ、７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭ １−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを含有する、ｐＨ６．５および２９０ｍＯｓｍ／ｋｇのＰＢＳ １．８ｍＬをそれぞれの管に加えた。ボルテックスミキサーを用いて試料をすぐに約６０秒間混合した。試料を３７℃で１分間、１３，０００Ｇで遠心分離した。次いで得られた上清溶液からサンプリングし、１：６（体積による）にメタノールで希釈し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分析した。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１６カラムを用いてＨＰＬＣ分析を行った。移動相は、Ｈ３ＰＯ４を用いてｐＨ３に調整した６５％２０ｍＭリン酸アンモニウム、および３５％アセトニトリルから構成されていた。ＵＶ吸光度を３５０ｎｍで測定した。各管の内容物をボルテックスミキサーで混合し、次の試料を採取するまで３７℃でそのまま置いておいた。試料を４、１０、２０、４０、９０、および１２００分の時点で捕集した。
【０１９３】
結晶性化合物Ａ単独で同様の試験を行い（実施例１）、全ての化合物が溶解すると化合物の濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。
【０１９４】
これらの試料で得られた化合物Ａの濃度を使用して、最初の９０分間の化合物Ａの最大溶解濃度（「ＭＤＣ９０」）および濃度対時間曲線下面積（「ＡＵＣ９０」）を決定した。この結果を表３に示す。
【０１９５】
【表３】
【０１９６】
この結果から、化合物ＡおよびＨＰＭＣＡＳ−Ｈの固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ単独に対して濃度を増大させることがわかる。固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の２０倍であるＭＤＣ９０と、結晶性化合物Ａによってもたらされた値の１６倍であるＡＵＣ９０をもたらした。
【０１９７】
実施例２の固体非晶質分散物の剤形を、５０ｗｔ％の固体非晶質分散物、１５ｗｔ％クロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．、米国ペンシルバニア州Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）、および３５ｗｔ％微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）を混合することによって作製した。混合物を形成するために、原料を計量し、ガラス容器に加えた。ステンレス鋼篩（孔径０．３ｃｍ）を容器内に配置し、ターブラーミキサーを用いて原料を４０分間混合した。化合物Ａ１００ｍｇの投与用に、カプセル（＃１１ブタゼラチン）にブレンドを２ｇ充填した。
【０１９８】
（実施例３から５）
実施例１について概説した方法によって、表４に示したように異なる量および種類のポリマーを用いて固体非晶質分散物を調製し、その例外を表５に注記した。
【０１９９】
【表４】
【０２００】
【表５】
【０２０１】
実施例３から５の固体非晶質分散物が化合物Ａの濃度を増大させることを実証するために溶解試験を行った。実施例１と同様にしてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を行った（構成用の経口用粉末として投与した）。これらの試験では、全ての化合物が溶解すると化合物Ａの濃度が２００μｇＡ／ｍＬになるように十分な量の材料を加えた。これらの結果を表６に示す。純粋な非晶質化合物Ａ（実施例１）および結晶性化合物Ａ（実施例１）を用いた試験の結果と同様に、実施例２の固体非晶質分散物の結果は表６に含まれている。
【０２０２】
【表６】
【０２０３】
これらのデータから、実施例３から５の固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ単独（実施例１）のものに対して濃度を増大させることがわかる。実施例３から５の固体非晶質分散物は、結晶性対照の値の１７倍〜３４倍であるＭＤＣ９０値と、結晶性対照の値の６．７倍〜１０倍であるＡＵＣ９０値をもたらした。
【０２０４】
（実施例６）
以下のプロトコルを利用して、絶食状態の雄のビーグル犬（ｎ＝４）を用いてｉｎ ｖｉｖｏ試験を行った。化合物Ａの錠剤および噴霧乾燥分散組成物（実施例２に記載した通り）を、以下の通りに雄のビーグル犬に投与した。１日目に化合物Ａの噴霧乾燥分散組成物（約１０ｍｇ／ｋｇ）を、４匹の絶食させた雄のビーグル犬の１グループに経口投与した。１週間のウォッシュアウト期間後、７日目に化合物Ａの噴霧乾燥分散組成物（約０．３ｍｇ／ｋｇ）を、同じ４匹の絶食させた雄のビーグル犬に経口投与した。最後の３週間目に、化合物Ａの自己乳化組成物（本出願の主題ではないが、２００５年５月１９日出願の、「ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含む自己乳化組成物」という題名が付けられた米国仮特許出願に記載されている代替製剤である）（約０．４ｍｇ／ｋｇ）を、同じ４匹の絶食させた雄のビーグル犬に経口投与した。自己乳化組成物および噴霧乾燥分散組成物を投与した研究を繰り返し、平均値を報告した。食事を与えたおよび絶食させた状態のイヌに錠剤組成物を経口投与した（８ｍｇ／ｋｇ）。絶食状態のイヌは、投与の前に終夜絶食させた（投与前最短１２時間）。指定の時点（０、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、および２４時間）で静脈穿刺によってナトリウムヘパリンを含む管中に血液試料（約０．７５ｍＬ）を採取した。液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって薬物動態データを測定し、全ての試験の平均値を表７に示す。自己乳化組成物について得たデータは、表７に示されていないが、２００５年５月１９日出願の、「ＶＥＧＦ−Ｒ阻害剤を含む自己乳化組成物」という題名が付けられた米国仮出願に見つけることができる。表中、Ｃｍａｘ／Ｄは、投与量で標準化した化合物Ａの最大観察血漿濃度であり、ＡＵＣｉｎｔ／Ｄは、投与量で標準化したＡＵＣであり、それぞれの標準偏差が括弧内に示されており、Ｃ．Ｖ．は、ＡＵＣｉｎｔ／ＤおよびＣｍａｘ／Ｄの変動係数（標準偏差／平均値×１００）である。
【０２０５】
これらの試験に使用した本質的に結晶性化合物Ａからなる錠剤は以下のように調製した。ポビドン（４％、ｗ／ｗ）を水（５回、ｗ／ｗ）に溶解して、粗砕するための溶液を生成した。その開示が参照により本明細書に組み込まれる、２００４年１１月２日出願の米国仮特許出願６０／６２４，６６５に記載されているように、多形形態ＩＶの化合物Ａを、高シヤー粗砕機中でラクトース（２５％、ｗ／ｗ）、コーンスターチ（１６％、ｗ／ｗ）、および少しのクロスカルメロースナトリウム（２％、ｗ／ｗ）と混合した。混合物をドライブレンドし、次いでポビドン溶液と一緒に粗砕した。粗砕物をまず２分間湿らせ、５％以下の乾燥減量値まで６０℃で乾燥させた。次いで材料を篩サイズ０４５Ｒで乾式粉砕した。粉砕した材料を残りのクロスカルメロースナトリウム（３％、ｗ／ｗ）および微結晶性セルロース（１２％、ｗ／ｗ）と一緒にブレンドした。ブレンドした混合物をステアリン酸マグネシウム（１％、ｗ／ｗ）と一緒に再度ブレンドした。最後に、混合物を錠剤圧縮装置を用いて圧縮して錠剤を生成した。
【０２０６】
実施例２に記載されているように、５０ｗｔ％の分散物、１５ｗｔ％Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、および３５ｗｔ％ Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２をブレンドし、ゼラチンカプセル中に充填することによって、ＨＰＭＣＡＳ−Ｈ中１０ｗｔ％化合物Ａの固体非晶質分散物を含有するカプセル剤を調製した。
【０２０７】
【表７】
【０２０８】
これらの結果から、絶食条件下で投与した対照組成物と比較して固体非晶質分散物の形態で送達したとき、化合物Ａの全身曝露が増大したことがわかる。本発明の固体非晶質分散物は、結晶性化合物Ａ対照組成物によってもたらされた値の９〜１０倍である投与量で標準化したＣｍａｘと、対象の値の４〜１２倍である投与量で標準化したＡＵＣ値をもたらした。結果から、固体非晶質分散物が、結晶性薬物に対して薬物動態の変動の著しい低減をもたらしたこともわかる。本発明の組成物１０ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＣｍａｘＣ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の６４％未満であったが、本発明の組成物０．３ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＣｍａｘＣ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の７６％未満であった。本発明の組成物１０ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＡＵＣ Ｃ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の６４％未満であったが、本発明の組成物０．３ｍｇ／ｋｇによってもたらされたＡＵＣ Ｃ．Ｖ．値は、対照組成物によってもたらされた値の９２％未満であった。
【０２０９】
本明細書に引用されている全ての公開、特許、および特許出願は、それぞれ個別の公開または特許出願を参照により組み込むことが具体的および個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。明確な理解のために前述の発明は例示および実施例によって少し詳しく記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくいくつかの変更および修正形態がそれに対して作製できることが本発明の教示を考慮に入れた当業者には容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２１０】
【図１】多形形態ＩＶの結晶性化合物ＡのＸ線回折図である。
【図２】実施例２の固体非晶質分散物のＸ線回折図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶質である、組成物。
【請求項２】
前記化合物の少なくとも７５ｗｔ％が非晶質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物がマトリックスをさらに含む、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物および前記マトリックスが固体非晶質分散物の形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マトリックスが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー；それらの繰返し単位の少なくとも一部分が非加水分解性形態であるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、また前記組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏの水性使用環境に投与した場合に、
（ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍である前記使用環境における前記化合物の最大溶解濃度と、
（ｂ）前記対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、前記使用環境への導入の時間と前記使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の前記使用環境における前記化合物の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が当量の多形形態ＩＶの前記化合物のみから本質的になる、組成物。
【請求項８】
前記化合物および前記マトリックスが固体非晶質分散物の形態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物の少なくとも７５ｗｔ％が非晶質である、請求項７または８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、またｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物が、
ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＡＵＣ値と、
ｂ）前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＣｍａｘ値
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる、組成物。
【請求項１１】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、また複数の対象でｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物が、
ａ）対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９０％未満であるＡＵＣ変動係数と、
ｂ）前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９０％未満であるＣｍａｘ変動係数
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる、組成物。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳動物の異常細胞増殖を低減させる方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）溶媒を含む噴霧液中に化合物を溶解させるステップと、
（ｂ）前記噴霧液から前記溶媒を急速に蒸発させて非晶形の前記化合物を得るステップ
を含み、
前記化合物が６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、方法。
【請求項１４】
前記噴霧液がマトリックスをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１】
化合物Ａまたはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶質である、組成物。
【請求項２】
前記化合物の少なくとも７５ｗｔ％が非晶質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物がマトリックスをさらに含む、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物および前記マトリックスが固体非晶質分散物の形態である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、およびヒドロキシエチルエチルセルロース、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記マトリックスが、カルボン酸官能化ポリメタクリレート；カルボン酸官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリアクリレート；アミン官能化ポリメタクリレート；タンパク質；カルボン酸官能化デンプン；ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、および環状アミドからなる群から選択される少なくとも１つの置換基を有するビニルポリマーおよびコポリマー；少なくとも１つの親水性ヒドロキシル含有繰返し単位および少なくとも１つの疎水性アルキルまたはアリール含有繰返し単位からなるビニルコポリマー；それらの繰返し単位の少なくとも一部分が非加水分解性形態であるポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリビニルアセテートコポリマー；ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ならびにその混合物からなる群から選択される、請求項３または４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、また前記組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏの水性使用環境に投与した場合に、
（ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも１．２５倍である前記使用環境における前記化合物の最大溶解濃度と、
（ｂ）前記対照組成物の値の少なくとも１．２５倍である、前記使用環境への導入の時間と前記使用環境への導入後２７０分の間の少なくとも９０分の任意の期間の前記使用環境における前記化合物の濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が当量の多形形態ＩＶの前記化合物のみから本質的になる、組成物。
【請求項８】
前記化合物および前記マトリックスが固体非晶質分散物の形態である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記化合物の少なくとも７５ｗｔ％が非晶質である、請求項７または８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、またｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物が、
ａ）対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＡＵＣ値と、
ｂ）前記対照組成物によってもたらされる値の少なくとも５倍である血漿または血清中の前記化合物の投与量で標準化したＣｍａｘ値
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる、組成物。
【請求項１１】
化合物Ａ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、およびマトリックスを含む医薬組成物であって、前記化合物の少なくとも一部分が非晶形であり、また複数の対象でｉｎ ｖｉｖｏの使用環境に投与した場合に、前記組成物が、
ａ）対照組成物によってもたらされるＡＵＣ変動係数の９０％未満であるＡＵＣ変動係数と、
ｂ）前記対照組成物によってもたらされるＣｍａｘ変動係数の９０％未満であるＣｍａｘ変動係数
のうち少なくとも一方をもたらし、
前記対照組成物が前記医薬組成物と同様の条件下で投与され、多形形態ＩＶの化合物Ａから本質的になる、組成物。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳動物の異常細胞増殖を低減させる方法であって、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
医薬組成物を調製する方法であって、
（ａ）溶媒を含む噴霧液中に化合物を溶解させるステップと、
（ｂ）前記噴霧液から前記溶媒を急速に蒸発させて非晶形の前記化合物を得るステップ
を含み、
前記化合物が６−［２−（メチルカルバモイル）フェニルスルファニル］−３−Ｅ−［２−（ピリジン−２−イル）エテニル］インダゾール、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物である、方法。
【請求項１４】
前記噴霧液がマトリックスをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記マトリックスが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートテレフタレートおよびセルロースアセテートイソフタレートからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５４０６２９（Ｐ２００８−５４０６２９Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１８０９（Ｐ２００８−５１１８０９）
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２３２２３
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００１２９５
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２３２２３
【国際公開日】平成１８年１１月２３日（２００６．１１．２３）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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