非晶質および改善された溶解性を有する、固体支持体上の医薬品有効成分
本発明は、固体支持体が、水不溶性の粒子形態にあり、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含み、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が、水中または水溶液中においてＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる少なくとも１つの疎水性の構造的部分、および前記固体支持体に対して複数の分子間相互作用（極性もしくはイオン性または水素結合が関与する。）を形成するように配置される複数の親水性基の両方を含む化合物であり、ＡＰＩの親水性基が、独立して同じでありまたは異なり、ＯＨ基およびハロゲン基から成る群の内少なくとも１つを含み；前記ＡＰＩが吸着によって前記固体支持体に結合しており、前記ＡＰＩの大部分の割合が非晶質状態にある、ＡＰＩおよび薬学的に許容される固体支持体を含む組合せ調製物を開示する。本発明はまた、そのような組合せ調製物を含む医薬製剤およびそのような組合せ調製物を製造する方法も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と薬学的に許容される固体支持体の組合せに関する。本発明はさらに、そのような組合せ調製物を含む医薬製剤、およびこのような組合せ調製物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）、すなわち、治療活性化合物（成分）として医薬品に使用すること意図した物質または化合物は、水中または水溶液中または使用環境における低溶解性の問題が往々にして伴う。過去において、ＡＰＩの溶解性を向上させる様々な試みがなされてきた。
【０００３】
例えば、ＥＰ１２９８９３Ａは、難溶性の結晶性薬物と吸着剤との粉砕混合物を調製することにより、溶解性を向上させることを提案している。吸着剤としては、活性炭、活性白土、シリカ、合成吸着樹脂、活性アルミナおよび他の生理学的に許容される吸着剤などの固体支持体が挙げられている。
【０００４】
ＷＯ０３／０００２３８Ａは、冒頭部において、吸着物の形成により溶解性を向上させる従来の試みについて言及し、次に、対応する低溶解性薬物および固体基材を含有する懸濁液から、噴霧乾燥などの有機溶媒の急速蒸発によって、固体支持体上に主に非晶質形態で活性薬物を吸着させる場合に、低溶解性のＡＰＩの向上した溶解性について教示している。ＡＰＩは、好ましくはＣＣＲ１阻害剤またはＣＥＴＰ阻害剤であり、広範囲の無機支持体およびポリマー支持体が想定されている。該文献はさらに、薬物と基材との間の相互作用に影響を及ぼすために、基材に結合している置換基の末端基を変えることなどで、基材の表面が様々な置換基で修飾され得ることを教示している。薬物が疎水性の場合、薬物の基材への結合を向上させるために、疎水性の置換基を有する基材を選択することが望ましくなり得ることを、該文献は示している。濃度を高めるポリマーは、好ましくは、基材に対して薬物と共吸着される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１２９８９３号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０００２３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＡＰＩと薬学的に許容される固体支持体との組合せの性能を向上させることであった。特に、水中または水溶液中における、同じＡＰＩの遊離形態の溶解性と比較して向上した溶解性が達成され、構造的に異なる構成にもかかわらず、システムの経済性を向上させながら、様々な可能性のあるＡＰＩに適用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本目的は、請求項１に記載の組合せ調製物の提供によって解決される。好ましい実施形態は、これに対する従属請求項に示される。本発明はさらに、それぞれ請求項１５および１６による、本発明の組合せ調製物を含む医薬製剤およびこのような組合せ調製物を製造する方法を提供する。好ましい製造方法は従属請求項１７に示される。
【０００８】
本発明によると、吸着されたＡＰＩが主として非晶質状態にあることを確実にするためばかりでなく、ＡＰＩと固体支持体との間に、適切な結合（有機溶媒中）、しかし、比較的速く効果的な分離（水中、水性溶媒中または使用環境において）を達成するために相乗的に作用すると思われるＡＰＩと固体支持体との間の特異的で協奏的相互作用を特に提供するために、固体支持体のタイプおよび性質だけではなく、ＡＰＩの構造中に存在している疎水性の構造的部分と親水性基の適切な比と固体支持体とを組み合わせることも特に重要であることが驚くべきことに分かった。ＡＰＩの親水性基は、ＯＨ基およびハロゲン（Ｈａｌ）基の少なくとも１つ、好ましくは２つ以上、特に、ＯＨおよびＨａｌ（特にＦおよび／またはＣｌ）の各々の少なくとも１つ、より好ましくは２つ以上の基で決まるので、吸着プロセス中に、複数の強力な水素結合および極性基またはイオン基相互作用が形成され（この理由で、緩慢な蒸発吸着プロセスのほうが急速な蒸発より好ましい。）、この形成のため、続いて水性環境におかれた時、水分子を可溶化するための多部位の相互作用点が可能になり、それにより、比較的遊離形態のＡＰＩ自体が水中または水溶液中において低い溶解性を有する原因となる疎水性の構造的部分の存在にも関わらず、著しく増加した溶解性が可能になる。
【０００９】
その上、明らかに、ＡＰＩの適切な親水性基と、表面にＯＨ基を有する特定の固体支持体との間の極性もしくはイオン性の分子間相互作用または水素結合の複数部位の存在によって、ＡＰＩ間の規則的な相互作用が妨害される可能性があり、したがってＡＰＩの結晶化が阻害され、それにより、吸着されたＡＰＩの非晶質割合の増加を確実にし、このことが、次に所与のＡＰＩのより高い溶解性にさらに貢献する。さらに驚くべきことに、この高い溶解性は、吸着プロセス中に通常に蒸発する有機溶媒を用いても達成することができ、これによって、噴霧乾燥、スプレーコーティング、急速混合沈殿または熱溶融押出法による急速な溶媒蒸発などの特別なプロセス要件が不要になる。これは、特にシステムの経済性に貢献する。
【００１０】
本発明の組合せ調製物の好ましい実施形態によれば、ＡＰＩと固体支持体との間の相互作用を達成することが可能であり、この相互作用は、所与のＡＰＩ単独の対応遊離形態のいずれの遷移特性も示さないような、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けることができる。非晶質の高い割合が確保され、吸着されたＡＰＩの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％のレベルに達し、１００％の非晶質状態にさえ達する。そうでなければ疎水性が高く、したがって水中または水溶液中において低い溶解性を示すが、複数のＯＨ基およびハロゲン基が存在する場合、特にＯＨ基およびＨａｌ（ＦまたはＣｌ）置換基の各々の１、２、３つまたはそれより多くが組み合わされる時は、特定の固体支持体上で吸着されたＡＰＩの全量または完全量でさえ本質的に非晶質になり、その結果著しく向上した溶解性を示すことが分かった。この点において、選択されたＡＰＩと特定の固体支持体の親水性基との間の二重型および多重型の相互作用は、有利であると考えられる。
【００１１】
本発明による組合せ調製物は、選択されたＡＰＩの水中または水溶液中における溶解性が、結合しておらず非晶質か結晶のどちらかである同じＡＰＩの基準遊離形態に対して、同じ水溶液中で少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２．０倍、および少なくとも３．０倍にさえ上昇していることを示すことで、有益な特徴を提供する。前述の著しい溶解性の上昇は、より好ましくは、同じＡＰＩと同じ固体支持体との物理的混合物の形態に対して（すなわち、吸着処理を行わない比較）もまた、相対的に有効である。
【００１２】
したがって、本発明は、請求項１に記載の、より好ましくは、その従属請求項に記載の特定の固体支持体および選択されたＡＰＩ両方の構造的要件を遵守する場合、固体支持体上に吸着された非晶質ＡＰＩの高い割合、水中および水溶液中ならびに使用環境における向上した溶解性を実現することにより改善した性能を、システムの経済性および合理的な限度内で適切なＡＰＩを選択する自由度と組み合わせて示す、有益で信頼できるプラットフォーム技術を提供する。
【００１３】
以下において、本発明、その概念および原理、ならびに好ましい実施形態および例示的例をより詳細に説明するが、これらの特定の実施形態および例は例示的な目的のみのためにあり、本発明を制限することを意図しないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ケイ酸支持体上に吸着されたＡＰＩ（１５％の質量分率のエゼチミブ）を、同量、同種のＡＰＩと同じケイ酸支持体との物理的混合物（すなわち、吸着されていない形態）の比較試料、ならびに非晶質の遊離ＡＰＩおよび結晶質の遊離ＡＰＩと、それぞれ水中において比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２】２重量％のコロイド状ヒュームドシリカ、および９８重量％の微結晶セルロースを含有するケイ化微結晶セルロース上に吸着されたＡＰＩ（５％の質量分率のエゼチミブ）を、同じＡＰＩの結晶質遊離形態と、それぞれ水中において比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【図３】ケイ酸固体支持体に吸着されたＡＰＩ（５％の質量分率のアトバコン）を、同じＡＰＩの結晶質遊離形態と、それぞれ１０ｍＭトリエチルアミン／ＨＣｌ（ｐＨ＝１０）バッファーにおいて比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本プラットフォームは、少なくとも１つの疎水性の構造部分を有するように選択され、そのため、ＡＰＩそれ自体は、水中または水溶液中において溶解性が低く、したがって、溶解性増大が重要になるＡＰＩに適用できる。例えば、ＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる疎水性の構造的部分は、通常、それぞれ直鎖か分枝鎖のアルキル、アルキレン、アルキン、これらの環式形態および／または芳香族形態（フェニル、ナフチルを含む。）を有し、これらの部分は、場合によって置換されているまたはＯ、Ｎ、Ｓなどの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する。
【００１６】
少なくとも１つの疎水性の構造的部分の存在により、本発明の概念を、水中または水溶液中において低溶解性のＡＰＩに、有益に適用できる。例えば、本発明に有用に適用される低溶解性ＡＰＩは、水中（２０℃、ｐＨ＝約７−８）における溶解性が、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍｌ以下、特に約１０μｇ／ｍｌ以下である。本発明に有用なＡＰＩの疎水性に関する別の指標として、これらのｌｏｇＰ値（オクタノール−水）は、典型的には、約３以上、好ましくは約４以上の範囲にあり、さらに約６以上の範囲にもある。
【００１７】
加えて、選択されたＡＰＩは、複数、すなわち、少なくとも２つ、好ましくは３、４、５、６、７、８つまたはそれより多くの親水性基を含有する。選択されたＡＰＩに結合するこれらの親水性基の中で、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、特に４つ以上の親水性基が、ＯＨ基およびハロゲン基から選択される。より好ましくは、ＡＰＩは、少なくとも１つ、好ましくは２つ以上のＯＨ基を有し、ＦおよびＣｌの少なくとも１つ、好ましくは２つ以上を有する。前述の親水性基は、好ましくはＡＰＩの構造全体にわたり分布しており、すなわち、化合物全体の異なる位置およびセクションで結合している。ＡＰＩは、好ましくは、特定の固体支持体の親水性ＯＨ基に対して、極性、イオン性、双極子−双極子または水素結合の相互作用を形成しやすいさらなる親水性基（これらの基は、前述のＯＨおよびハロゲン基とは異なっている。）を有している。これらの他の基としては、好ましくはアミノ基、アミド基、カルボン酸基、エステル基、キノリン、β−ジケトン基、カルボニル基、スルフォニル基、スルフォンアミノ基、スルフォンアミド基およびスルホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの他の基自体は、好ましくはＡＰＩの異なる位置に配置されている。
【００１８】
選択されたＡＰＩと特定の固体支持体との間の相互作用点の分布は、別の関連要因である。低溶解性ＡＰＩの支持体への結合および解離は、ＡＰＩ内の構造的な構成が少なくとも３つの同じまたは異なる疎水性の構造的部分を有し、これらの各々に対し、上記に定義した親水性基の少なくとも１つ、および好ましくはＯＨ基またはハロゲン基の少なくとも１つがそれぞれ結合する場合に、適切に平衡を保つ。
【００１９】
本発明によれば、向上した溶解性を依然として提供しながら、選択されたＡＰＩの相当量を、特定の固体支持体に接着させることができる。適切な吸着率は、最大５０重量％、好ましくは最大２０重量％、さらに好ましくは最大１５重量％、特に最大１０重量％である。低い吸着率の限度としては、少なくとも０．０５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、特に少なくとも２重量％が適切である。
【００２０】
代表的なＡＰＩとして、以下の式：
【００２１】
【化１】
に示したエゼチミブ（１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−アゼチジン−２−オン）、およびアトバコン（３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ナフタレン−１，２−ジオン）を使用した時の組合せで、本発明による特定の効果が達成されることが分かった。
【００２２】
試験を行ったＡＰＩの、本質的に異なる実際の構造にもかかわらず、疎水性および親水性両方の性質を示す共通の特徴により、本発明の概念、および上記に説明した本発明の好ましい実施形態が確認される。正反対の構造的特徴（すなわち、特定の固体支持体と多様な相互作用部位を形成する適切な親水性基を有する、疎水性の構造単位）の特定の構成および分布のため、本発明の概念による他の対応するＡＰＩにより、同様な効果が達成可能である。
【００２３】
したがって、本発明のプラットフォーム技術は、例えば、チロキシン、ベンズヨーダロン、アミオダロン、エノキサシン、３−ヒドロキシ−２−（１，３−インダンジオン−２−イル）キノリン、エスケタミン、エタクリン酸、クロロフェノタン、フェノテロール、１，８，９−アントラトリオール、シプロテロン、フルタミド、クレンブテロール、ブロモクリプチン、ベンペリドール、フルバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチンなどのスタチン、カルベジロール、メフロキン、ラミプリル、フロセミド、ピレタニド、ペンタゾシン、ミコナゾール、トリシクロヘキシルスズヒドロキシド、モネンシン、プレドニムスチン、ミソプロストール、クロピモジド、ブロジファクム、イトラコナゾール、メチプラノロール、ヒドロキシクロロキン、フルチカゾンなどの他のＡＰＩに適用可能であるが、これらに限定されない。
【００２４】
水素結合が関与する多数の相互作用部位を形成するためのさらなる関連要件として、固体支持体は、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含む。固体支持体のこの材料成分は、構造式、Ｓｉ（ＯＨ）４、ＳｉＯ２×ｎＨ２Ｏ、Ａｌ（ＯＨ）３、Ａｌ２Ｏ３×ｎＨ２Ｏ、Ｔｉ（ＯＨ）４またはＴｉＯ２×ｎＨ２Ｏ（ｎは、それぞれ整数である。）、ならびに親水性基を引き続き有しているこれらの無水形態により定義される。親水性基は、好ましくは、支持体粒子の外側または内側の細孔表面に存在する。特に好ましいものは、ケイ酸およびとりわけこの軽質無水形態であり、好ましくはヒュームドシリカ、シリカシェル（中空形態のケイ酸粒子）、ポリケイ酸（ＳｉＯ２×ｎＨ２Ｏ）、シリカゲルであり、さらにオルトケイ酸、メタケイ酸、メソジケイ酸、メソトリケイ酸、メソテトラケイ酸などが挙げられる。さらに想定されるものは、成分としてケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される前述の材料の少なくとも１つを含む混合物またはコア／シェル構造もしくはコア／コーティング構造である。
【００２５】
ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される上記の材料は、好ましくは微粒子形態であり、適切には、少なくとも５ｎｍ、より好ましくは少なくとも１０ｎｍの平均（一次）粒子径を有し、適切には、５００μｍまで、好ましくは２００μｍまで、より好ましくは１００μｍまでの範囲である。好ましい平均（一次）粒子径は、７ｎｍから１μｍ、より好ましくは１０ｎｍから１００ｎｍの範囲である。一次粒子は、凝集体を形成してもよくまたは他の水不溶性の支持体材料と混合されてもよい。ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される微粒子形態の材料は、少なくとも１０ｍ２／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ２／ｇ、およびより好ましくは少なくとも１５０ｍ２／ｇの比ＢＥＴ表面積を有するのが好ましい。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される微粒子形態の材料は、さらなる固形、親水性および粒状の支持体マトリックスと混合され、および好ましくはこれらに接着される。この追加の支持体マトリックスは、医薬添加剤として、追加の機能、特に流動性および場合によって他の添加剤機能の向上に役立つ。特に好ましい追加の固体支持体マトリックスは、微結晶のセルロースである。本発明のための固体支持体として、有益に使用可能な固体支持体全体を提供する一例は、コロイド状ヒュームドシリカおよび微結晶セルロースを含むケイ化微結晶セルロースである。
【００２７】
本発明の効果を効果的に示すためには、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料は、親水性であり、したがって、疎水化処理により修飾されるべきではなく、より好ましくは、ＡＰＩ以外の物質は、本発明による組合せ調製物に使用される特定の固体支持体上に共吸着されない。このこともまた、システムの経済性を向上させる。
【００２８】
本発明による上記の組合せ調製物を製造する好ましく有益な方法として、特定の固体支持体、選択されたＡＰＩおよび該ＡＰＩを溶解する有機溶媒を含む懸濁した溶液を提供するステップ、次に蒸発により有機溶媒を除去するステップおよび続いて吸着によって固体支持体に結合したＡＰＩを有する組合せ調製物（ここで、ＡＰＩの大部分の割合が非晶質形態にある。）を得るステップがある。懸濁した溶液を提供するために、ＡＰＩは、好ましくは最初に有機溶媒中に溶解され、続いて固体支持体がそこに加えられる。適切な溶媒の例としては、ｔ−ブチル−メチル−ケトンなどのジアルキルケトン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソオクチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エチルアセテート、アセトニトリル、エタノール、テトラクロロエチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁液は、好ましくは吸着ステップ中に振盪される。次に、有機溶媒は通常大気または不完全真空で蒸発により除去される。蒸発は、適切には有機溶媒が少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも２時間の間に、ゆっくりと適切に蒸発されるように行われるのが好ましい。緩慢な蒸発は、特定の固体支持体と特定のＡＰＩとの間の良好に指向された相互作用に寄与し、吸着プロセスをより効果的および十分なものとなることを可能にすることが推定される。その上、構造的要件および緩慢な蒸発プロセスの両方は、単層形成を促進し、これにより、水中、水溶液または使用環境における後続の可溶化ステップに好ましい状況を確立することが推定される。加えて、本発明による組合せ調製物を製造する方法は、非経済的、複雑および面倒なプロセスステップならびに装置（これらは、別の方法では、急速蒸発、粉砕混合または熱押出プロセスに必要になる。）を有益に回避する。
【００２９】
本発明による組合せ調製物は、医薬製剤として有益に使用される。特定の選択されたＡＰＩにより通常治療される疾患は効果的に治療され、本発明による固体支持体上に特異的に吸着された形態が、著しく向上した溶解性を提供するという関連利点を伴う。結果として、選択されたＡＰＩの生物学的利用能も向上させることができる。
【００３０】
本発明に従ってそのように得られる組合せ調製物を使用することに加えて別法では、代わりに活性ＡＰＩを固体支持体から解離させ、続いて、水溶液中に溶解した遊離形態で治療に使用してもよい。著しく増大した溶解性のため、特定の固体支持体との組合せは、医学的応用のための有益なビヒクルとして役立つ。
【００３１】
上記に記載した組合せ調製物を含む医薬製剤は、薬学的に許容される添加剤をさらに含有してもよい。
【００３２】
医薬製剤は、上記に記載した組合せ調製物の他に、固体支持体上に吸着されたＡＰＩとは異なるさらなる活性薬物を含んでもよい。
【００３３】
薬学的に許容される添加剤は、使用する場合、個々に選択されるＡＰＩに関連して一般に使用されるものから選択してもよい。この選択はまた、特に経口投与または他の任意の適切な投与形態を含むがこれに限定されない個々に適切な投与によって決めてもよい。これに対応して適切な製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および剤形も選択することができ、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、オイル、別種固形状、半固形状、ゲル状もしくはヒドロゲル様または液状の形態、散剤、軟膏剤、クリーム剤、オイル、放出調節剤形などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明による組合せ調製物を含有する医薬製剤は、好ましくは経口投与形態として製剤化される。好ましい実施形態によれば、選択されたＡＰＩの吸着に使用される支持体材料は、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される結合支持体を含有するだけではなく、その上、流動性などのさらなる添加剤機能を発揮する。この実施形態の場合、使用可能な固体支持体を形成するために、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび／または水酸化チタンを、微結晶セルロースと混合させるのが最も好ましく、所望する場合、医薬製剤全体のためのさらなる添加剤を省略することができる。
【００３４】
本発明の組合せ調製物はさらに、それぞれのＡＰＩのための適切な貯蔵形態を提供する。その上、本発明の方法に従って適用することができる、吸着プロセス中の比較的緩やかな条件は、所与のＡＰＩの安定性に有利である。
（実施例）
【実施例１】
【００３５】
エゼチミブ（ｌｏｇＰ／疎水性値は４．５８４）０．１５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中２０％ヘキサン混合物５０ｍｌ中に溶解し、０．８５ｇのヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）を加えた。エゼチミブの質量分率は１５％であった。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例２】
【００３６】
エゼチミブ０．０５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中２０％ヘキサン混合物２０ｍｌ中に溶解し、微結晶セルロース（ＭＣＣ；９８％）（Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標））上のコロイド状２酸化ケイ素（ＣＳＤ；２重量％）０．９５ｇを加えた。エゼチミブの質量分率は５％であった。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例３】
【００３７】
アトバコン（ｌｏｇＰ／疎水性値は５．２５１）０．０５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中１０％ヘキサン混合物２０ｍｌ中に溶解し、ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）０．９５ｇを加えた（アトバコンの質量分率は５％であった。）。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例４】
【００３８】
試料は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着測定（ＤＶＳ）および粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析した。
【００３９】
ＤＳＣおよびＤＶＳから得られた結果は、ＡＰＩと固体支持体との間に相互作用が存在することを示した。ＤＳＣサーモグラムは、ＡＰＩの遷移特性を示さなかった。加えて、吸湿性は、ＡＰＩおよび固体支持体の物理的混合物に比べて低い。さらに、ＡＰＩの存在による固体支持体の比表面積の減少が観察された。これらの結果により、固体支持体上でＡＰＩの吸着が行われることが確認される。
【００４０】
ＸＲＰＤを用いて、ＡｅｒｏｓｉｌおよびＰｒｏｓｏｌｖ上のエゼチミブ（実施例１および２）の場合、ＡＰＩは非晶質であり、他方、ａｅｒｏｓｉｌ上のアトバコン（実施例３）の場合、少量の結晶質ＡＰＩが検出されることが確認された。
【００４１】
３つ全ての試料において、固体支持体上のＡＰＩは、著しく向上した溶解性を示した。これらの結果は、表１−３、および図１−３に示されている。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と薬学的に許容される固体支持体の組合せに関する。本発明はさらに、そのような組合せ調製物を含む医薬製剤、およびこのような組合せ調製物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）、すなわち、治療活性化合物（成分）として医薬品に使用すること意図した物質または化合物は、水中または水溶液中または使用環境における低溶解性の問題が往々にして伴う。過去において、ＡＰＩの溶解性を向上させる様々な試みがなされてきた。
【０００３】
例えば、ＥＰ１２９８９３Ａは、難溶性の結晶性薬物と吸着剤との粉砕混合物を調製することにより、溶解性を向上させることを提案している。吸着剤としては、活性炭、活性白土、シリカ、合成吸着樹脂、活性アルミナおよび他の生理学的に許容される吸着剤などの固体支持体が挙げられている。
【０００４】
ＷＯ０３／０００２３８Ａは、冒頭部において、吸着物の形成により溶解性を向上させる従来の試みについて言及し、次に、対応する低溶解性薬物および固体基材を含有する懸濁液から、噴霧乾燥などの有機溶媒の急速蒸発によって、固体支持体上に主に非晶質形態で活性薬物を吸着させる場合に、低溶解性のＡＰＩの向上した溶解性について教示している。ＡＰＩは、好ましくはＣＣＲ１阻害剤またはＣＥＴＰ阻害剤であり、広範囲の無機支持体およびポリマー支持体が想定されている。該文献はさらに、薬物と基材との間の相互作用に影響を及ぼすために、基材に結合している置換基の末端基を変えることなどで、基材の表面が様々な置換基で修飾され得ることを教示している。薬物が疎水性の場合、薬物の基材への結合を向上させるために、疎水性の置換基を有する基材を選択することが望ましくなり得ることを、該文献は示している。濃度を高めるポリマーは、好ましくは、基材に対して薬物と共吸着される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１２９８９３号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／０００２３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、ＡＰＩと薬学的に許容される固体支持体との組合せの性能を向上させることであった。特に、水中または水溶液中における、同じＡＰＩの遊離形態の溶解性と比較して向上した溶解性が達成され、構造的に異なる構成にもかかわらず、システムの経済性を向上させながら、様々な可能性のあるＡＰＩに適用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本目的は、請求項１に記載の組合せ調製物の提供によって解決される。好ましい実施形態は、これに対する従属請求項に示される。本発明はさらに、それぞれ請求項１５および１６による、本発明の組合せ調製物を含む医薬製剤およびこのような組合せ調製物を製造する方法を提供する。好ましい製造方法は従属請求項１７に示される。
【０００８】
本発明によると、吸着されたＡＰＩが主として非晶質状態にあることを確実にするためばかりでなく、ＡＰＩと固体支持体との間に、適切な結合（有機溶媒中）、しかし、比較的速く効果的な分離（水中、水性溶媒中または使用環境において）を達成するために相乗的に作用すると思われるＡＰＩと固体支持体との間の特異的で協奏的相互作用を特に提供するために、固体支持体のタイプおよび性質だけではなく、ＡＰＩの構造中に存在している疎水性の構造的部分と親水性基の適切な比と固体支持体とを組み合わせることも特に重要であることが驚くべきことに分かった。ＡＰＩの親水性基は、ＯＨ基およびハロゲン（Ｈａｌ）基の少なくとも１つ、好ましくは２つ以上、特に、ＯＨおよびＨａｌ（特にＦおよび／またはＣｌ）の各々の少なくとも１つ、より好ましくは２つ以上の基で決まるので、吸着プロセス中に、複数の強力な水素結合および極性基またはイオン基相互作用が形成され（この理由で、緩慢な蒸発吸着プロセスのほうが急速な蒸発より好ましい。）、この形成のため、続いて水性環境におかれた時、水分子を可溶化するための多部位の相互作用点が可能になり、それにより、比較的遊離形態のＡＰＩ自体が水中または水溶液中において低い溶解性を有する原因となる疎水性の構造的部分の存在にも関わらず、著しく増加した溶解性が可能になる。
【０００９】
その上、明らかに、ＡＰＩの適切な親水性基と、表面にＯＨ基を有する特定の固体支持体との間の極性もしくはイオン性の分子間相互作用または水素結合の複数部位の存在によって、ＡＰＩ間の規則的な相互作用が妨害される可能性があり、したがってＡＰＩの結晶化が阻害され、それにより、吸着されたＡＰＩの非晶質割合の増加を確実にし、このことが、次に所与のＡＰＩのより高い溶解性にさらに貢献する。さらに驚くべきことに、この高い溶解性は、吸着プロセス中に通常に蒸発する有機溶媒を用いても達成することができ、これによって、噴霧乾燥、スプレーコーティング、急速混合沈殿または熱溶融押出法による急速な溶媒蒸発などの特別なプロセス要件が不要になる。これは、特にシステムの経済性に貢献する。
【００１０】
本発明の組合せ調製物の好ましい実施形態によれば、ＡＰＩと固体支持体との間の相互作用を達成することが可能であり、この相互作用は、所与のＡＰＩ単独の対応遊離形態のいずれの遷移特性も示さないような、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムにより特徴付けることができる。非晶質の高い割合が確保され、吸着されたＡＰＩの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％のレベルに達し、１００％の非晶質状態にさえ達する。そうでなければ疎水性が高く、したがって水中または水溶液中において低い溶解性を示すが、複数のＯＨ基およびハロゲン基が存在する場合、特にＯＨ基およびＨａｌ（ＦまたはＣｌ）置換基の各々の１、２、３つまたはそれより多くが組み合わされる時は、特定の固体支持体上で吸着されたＡＰＩの全量または完全量でさえ本質的に非晶質になり、その結果著しく向上した溶解性を示すことが分かった。この点において、選択されたＡＰＩと特定の固体支持体の親水性基との間の二重型および多重型の相互作用は、有利であると考えられる。
【００１１】
本発明による組合せ調製物は、選択されたＡＰＩの水中または水溶液中における溶解性が、結合しておらず非晶質か結晶のどちらかである同じＡＰＩの基準遊離形態に対して、同じ水溶液中で少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２．０倍、および少なくとも３．０倍にさえ上昇していることを示すことで、有益な特徴を提供する。前述の著しい溶解性の上昇は、より好ましくは、同じＡＰＩと同じ固体支持体との物理的混合物の形態に対して（すなわち、吸着処理を行わない比較）もまた、相対的に有効である。
【００１２】
したがって、本発明は、請求項１に記載の、より好ましくは、その従属請求項に記載の特定の固体支持体および選択されたＡＰＩ両方の構造的要件を遵守する場合、固体支持体上に吸着された非晶質ＡＰＩの高い割合、水中および水溶液中ならびに使用環境における向上した溶解性を実現することにより改善した性能を、システムの経済性および合理的な限度内で適切なＡＰＩを選択する自由度と組み合わせて示す、有益で信頼できるプラットフォーム技術を提供する。
【００１３】
以下において、本発明、その概念および原理、ならびに好ましい実施形態および例示的例をより詳細に説明するが、これらの特定の実施形態および例は例示的な目的のみのためにあり、本発明を制限することを意図しないことに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ケイ酸支持体上に吸着されたＡＰＩ（１５％の質量分率のエゼチミブ）を、同量、同種のＡＰＩと同じケイ酸支持体との物理的混合物（すなわち、吸着されていない形態）の比較試料、ならびに非晶質の遊離ＡＰＩおよび結晶質の遊離ＡＰＩと、それぞれ水中において比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【図２】２重量％のコロイド状ヒュームドシリカ、および９８重量％の微結晶セルロースを含有するケイ化微結晶セルロース上に吸着されたＡＰＩ（５％の質量分率のエゼチミブ）を、同じＡＰＩの結晶質遊離形態と、それぞれ水中において比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【図３】ケイ酸固体支持体に吸着されたＡＰＩ（５％の質量分率のアトバコン）を、同じＡＰＩの結晶質遊離形態と、それぞれ１０ｍＭトリエチルアミン／ＨＣｌ（ｐＨ＝１０）バッファーにおいて比較した溶解プロファイルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本プラットフォームは、少なくとも１つの疎水性の構造部分を有するように選択され、そのため、ＡＰＩそれ自体は、水中または水溶液中において溶解性が低く、したがって、溶解性増大が重要になるＡＰＩに適用できる。例えば、ＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる疎水性の構造的部分は、通常、それぞれ直鎖か分枝鎖のアルキル、アルキレン、アルキン、これらの環式形態および／または芳香族形態（フェニル、ナフチルを含む。）を有し、これらの部分は、場合によって置換されているまたはＯ、Ｎ、Ｓなどの１つまたは複数のヘテロ原子を含有する。
【００１６】
少なくとも１つの疎水性の構造的部分の存在により、本発明の概念を、水中または水溶液中において低溶解性のＡＰＩに、有益に適用できる。例えば、本発明に有用に適用される低溶解性ＡＰＩは、水中（２０℃、ｐＨ＝約７−８）における溶解性が、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍｌ以下、特に約１０μｇ／ｍｌ以下である。本発明に有用なＡＰＩの疎水性に関する別の指標として、これらのｌｏｇＰ値（オクタノール−水）は、典型的には、約３以上、好ましくは約４以上の範囲にあり、さらに約６以上の範囲にもある。
【００１７】
加えて、選択されたＡＰＩは、複数、すなわち、少なくとも２つ、好ましくは３、４、５、６、７、８つまたはそれより多くの親水性基を含有する。選択されたＡＰＩに結合するこれらの親水性基の中で、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは少なくとも３つ、特に４つ以上の親水性基が、ＯＨ基およびハロゲン基から選択される。より好ましくは、ＡＰＩは、少なくとも１つ、好ましくは２つ以上のＯＨ基を有し、ＦおよびＣｌの少なくとも１つ、好ましくは２つ以上を有する。前述の親水性基は、好ましくはＡＰＩの構造全体にわたり分布しており、すなわち、化合物全体の異なる位置およびセクションで結合している。ＡＰＩは、好ましくは、特定の固体支持体の親水性ＯＨ基に対して、極性、イオン性、双極子−双極子または水素結合の相互作用を形成しやすいさらなる親水性基（これらの基は、前述のＯＨおよびハロゲン基とは異なっている。）を有している。これらの他の基としては、好ましくはアミノ基、アミド基、カルボン酸基、エステル基、キノリン、β−ジケトン基、カルボニル基、スルフォニル基、スルフォンアミノ基、スルフォンアミド基およびスルホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。これらの他の基自体は、好ましくはＡＰＩの異なる位置に配置されている。
【００１８】
選択されたＡＰＩと特定の固体支持体との間の相互作用点の分布は、別の関連要因である。低溶解性ＡＰＩの支持体への結合および解離は、ＡＰＩ内の構造的な構成が少なくとも３つの同じまたは異なる疎水性の構造的部分を有し、これらの各々に対し、上記に定義した親水性基の少なくとも１つ、および好ましくはＯＨ基またはハロゲン基の少なくとも１つがそれぞれ結合する場合に、適切に平衡を保つ。
【００１９】
本発明によれば、向上した溶解性を依然として提供しながら、選択されたＡＰＩの相当量を、特定の固体支持体に接着させることができる。適切な吸着率は、最大５０重量％、好ましくは最大２０重量％、さらに好ましくは最大１５重量％、特に最大１０重量％である。低い吸着率の限度としては、少なくとも０．０５重量％、好ましくは少なくとも１重量％、特に少なくとも２重量％が適切である。
【００２０】
代表的なＡＰＩとして、以下の式：
【００２１】
【化１】
に示したエゼチミブ（１−（４−フルオロフェニル）−３−［３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−プロピル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−アゼチジン−２−オン）、およびアトバコン（３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシ−ナフタレン−１，２−ジオン）を使用した時の組合せで、本発明による特定の効果が達成されることが分かった。
【００２２】
試験を行ったＡＰＩの、本質的に異なる実際の構造にもかかわらず、疎水性および親水性両方の性質を示す共通の特徴により、本発明の概念、および上記に説明した本発明の好ましい実施形態が確認される。正反対の構造的特徴（すなわち、特定の固体支持体と多様な相互作用部位を形成する適切な親水性基を有する、疎水性の構造単位）の特定の構成および分布のため、本発明の概念による他の対応するＡＰＩにより、同様な効果が達成可能である。
【００２３】
したがって、本発明のプラットフォーム技術は、例えば、チロキシン、ベンズヨーダロン、アミオダロン、エノキサシン、３−ヒドロキシ−２−（１，３−インダンジオン−２−イル）キノリン、エスケタミン、エタクリン酸、クロロフェノタン、フェノテロール、１，８，９−アントラトリオール、シプロテロン、フルタミド、クレンブテロール、ブロモクリプチン、ベンペリドール、フルバスタチン、プラバスタチンおよびロバスタチンなどのスタチン、カルベジロール、メフロキン、ラミプリル、フロセミド、ピレタニド、ペンタゾシン、ミコナゾール、トリシクロヘキシルスズヒドロキシド、モネンシン、プレドニムスチン、ミソプロストール、クロピモジド、ブロジファクム、イトラコナゾール、メチプラノロール、ヒドロキシクロロキン、フルチカゾンなどの他のＡＰＩに適用可能であるが、これらに限定されない。
【００２４】
水素結合が関与する多数の相互作用部位を形成するためのさらなる関連要件として、固体支持体は、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含む。固体支持体のこの材料成分は、構造式、Ｓｉ（ＯＨ）４、ＳｉＯ２×ｎＨ２Ｏ、Ａｌ（ＯＨ）３、Ａｌ２Ｏ３×ｎＨ２Ｏ、Ｔｉ（ＯＨ）４またはＴｉＯ２×ｎＨ２Ｏ（ｎは、それぞれ整数である。）、ならびに親水性基を引き続き有しているこれらの無水形態により定義される。親水性基は、好ましくは、支持体粒子の外側または内側の細孔表面に存在する。特に好ましいものは、ケイ酸およびとりわけこの軽質無水形態であり、好ましくはヒュームドシリカ、シリカシェル（中空形態のケイ酸粒子）、ポリケイ酸（ＳｉＯ２×ｎＨ２Ｏ）、シリカゲルであり、さらにオルトケイ酸、メタケイ酸、メソジケイ酸、メソトリケイ酸、メソテトラケイ酸などが挙げられる。さらに想定されるものは、成分としてケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される前述の材料の少なくとも１つを含む混合物またはコア／シェル構造もしくはコア／コーティング構造である。
【００２５】
ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される上記の材料は、好ましくは微粒子形態であり、適切には、少なくとも５ｎｍ、より好ましくは少なくとも１０ｎｍの平均（一次）粒子径を有し、適切には、５００μｍまで、好ましくは２００μｍまで、より好ましくは１００μｍまでの範囲である。好ましい平均（一次）粒子径は、７ｎｍから１μｍ、より好ましくは１０ｎｍから１００ｎｍの範囲である。一次粒子は、凝集体を形成してもよくまたは他の水不溶性の支持体材料と混合されてもよい。ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される微粒子形態の材料は、少なくとも１０ｍ２／ｇ、好ましくは少なくとも５０ｍ２／ｇ、およびより好ましくは少なくとも１５０ｍ２／ｇの比ＢＥＴ表面積を有するのが好ましい。
【００２６】
好ましい実施形態によれば、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される微粒子形態の材料は、さらなる固形、親水性および粒状の支持体マトリックスと混合され、および好ましくはこれらに接着される。この追加の支持体マトリックスは、医薬添加剤として、追加の機能、特に流動性および場合によって他の添加剤機能の向上に役立つ。特に好ましい追加の固体支持体マトリックスは、微結晶のセルロースである。本発明のための固体支持体として、有益に使用可能な固体支持体全体を提供する一例は、コロイド状ヒュームドシリカおよび微結晶セルロースを含むケイ化微結晶セルロースである。
【００２７】
本発明の効果を効果的に示すためには、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料は、親水性であり、したがって、疎水化処理により修飾されるべきではなく、より好ましくは、ＡＰＩ以外の物質は、本発明による組合せ調製物に使用される特定の固体支持体上に共吸着されない。このこともまた、システムの経済性を向上させる。
【００２８】
本発明による上記の組合せ調製物を製造する好ましく有益な方法として、特定の固体支持体、選択されたＡＰＩおよび該ＡＰＩを溶解する有機溶媒を含む懸濁した溶液を提供するステップ、次に蒸発により有機溶媒を除去するステップおよび続いて吸着によって固体支持体に結合したＡＰＩを有する組合せ調製物（ここで、ＡＰＩの大部分の割合が非晶質形態にある。）を得るステップがある。懸濁した溶液を提供するために、ＡＰＩは、好ましくは最初に有機溶媒中に溶解され、続いて固体支持体がそこに加えられる。適切な溶媒の例としては、ｔ−ブチル−メチル−ケトンなどのジアルキルケトン、ヘキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソオクチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、エチルアセテート、アセトニトリル、エタノール、テトラクロロエチレン、クロロホルムおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁液は、好ましくは吸着ステップ中に振盪される。次に、有機溶媒は通常大気または不完全真空で蒸発により除去される。蒸発は、適切には有機溶媒が少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも２時間の間に、ゆっくりと適切に蒸発されるように行われるのが好ましい。緩慢な蒸発は、特定の固体支持体と特定のＡＰＩとの間の良好に指向された相互作用に寄与し、吸着プロセスをより効果的および十分なものとなることを可能にすることが推定される。その上、構造的要件および緩慢な蒸発プロセスの両方は、単層形成を促進し、これにより、水中、水溶液または使用環境における後続の可溶化ステップに好ましい状況を確立することが推定される。加えて、本発明による組合せ調製物を製造する方法は、非経済的、複雑および面倒なプロセスステップならびに装置（これらは、別の方法では、急速蒸発、粉砕混合または熱押出プロセスに必要になる。）を有益に回避する。
【００２９】
本発明による組合せ調製物は、医薬製剤として有益に使用される。特定の選択されたＡＰＩにより通常治療される疾患は効果的に治療され、本発明による固体支持体上に特異的に吸着された形態が、著しく向上した溶解性を提供するという関連利点を伴う。結果として、選択されたＡＰＩの生物学的利用能も向上させることができる。
【００３０】
本発明に従ってそのように得られる組合せ調製物を使用することに加えて別法では、代わりに活性ＡＰＩを固体支持体から解離させ、続いて、水溶液中に溶解した遊離形態で治療に使用してもよい。著しく増大した溶解性のため、特定の固体支持体との組合せは、医学的応用のための有益なビヒクルとして役立つ。
【００３１】
上記に記載した組合せ調製物を含む医薬製剤は、薬学的に許容される添加剤をさらに含有してもよい。
【００３２】
医薬製剤は、上記に記載した組合せ調製物の他に、固体支持体上に吸着されたＡＰＩとは異なるさらなる活性薬物を含んでもよい。
【００３３】
薬学的に許容される添加剤は、使用する場合、個々に選択されるＡＰＩに関連して一般に使用されるものから選択してもよい。この選択はまた、特に経口投与または他の任意の適切な投与形態を含むがこれに限定されない個々に適切な投与によって決めてもよい。これに対応して適切な製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）および剤形も選択することができ、錠剤、丸剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、オイル、別種固形状、半固形状、ゲル状もしくはヒドロゲル様または液状の形態、散剤、軟膏剤、クリーム剤、オイル、放出調節剤形などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明による組合せ調製物を含有する医薬製剤は、好ましくは経口投与形態として製剤化される。好ましい実施形態によれば、選択されたＡＰＩの吸着に使用される支持体材料は、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される結合支持体を含有するだけではなく、その上、流動性などのさらなる添加剤機能を発揮する。この実施形態の場合、使用可能な固体支持体を形成するために、ケイ酸、水酸化アルミニウムおよび／または水酸化チタンを、微結晶セルロースと混合させるのが最も好ましく、所望する場合、医薬製剤全体のためのさらなる添加剤を省略することができる。
【００３４】
本発明の組合せ調製物はさらに、それぞれのＡＰＩのための適切な貯蔵形態を提供する。その上、本発明の方法に従って適用することができる、吸着プロセス中の比較的緩やかな条件は、所与のＡＰＩの安定性に有利である。
（実施例）
【実施例１】
【００３５】
エゼチミブ（ｌｏｇＰ／疎水性値は４．５８４）０．１５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中２０％ヘキサン混合物５０ｍｌ中に溶解し、０．８５ｇのヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）を加えた。エゼチミブの質量分率は１５％であった。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例２】
【００３６】
エゼチミブ０．０５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中２０％ヘキサン混合物２０ｍｌ中に溶解し、微結晶セルロース（ＭＣＣ；９８％）（Ｐｒｏｓｏｌｖ（商標））上のコロイド状２酸化ケイ素（ＣＳＤ；２重量％）０．９５ｇを加えた。エゼチミブの質量分率は５％であった。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例３】
【００３７】
アトバコン（ｌｏｇＰ／疎水性値は５．２５１）０．０５ｇを、ｔ−ブチルメチルエーテル中１０％ヘキサン混合物２０ｍｌ中に溶解し、ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）０．９５ｇを加えた（アトバコンの質量分率は５％であった。）。続いて、溶媒を蒸発によって除去した。
【実施例４】
【００３８】
試料は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的蒸気収着測定（ＤＶＳ）および粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）を用いて分析した。
【００３９】
ＤＳＣおよびＤＶＳから得られた結果は、ＡＰＩと固体支持体との間に相互作用が存在することを示した。ＤＳＣサーモグラムは、ＡＰＩの遷移特性を示さなかった。加えて、吸湿性は、ＡＰＩおよび固体支持体の物理的混合物に比べて低い。さらに、ＡＰＩの存在による固体支持体の比表面積の減少が観察された。これらの結果により、固体支持体上でＡＰＩの吸着が行われることが確認される。
【００４０】
ＸＲＰＤを用いて、ＡｅｒｏｓｉｌおよびＰｒｏｓｏｌｖ上のエゼチミブ（実施例１および２）の場合、ＡＰＩは非晶質であり、他方、ａｅｒｏｓｉｌ上のアトバコン（実施例３）の場合、少量の結晶質ＡＰＩが検出されることが確認された。
【００４１】
３つ全ての試料において、固体支持体上のＡＰＩは、著しく向上した溶解性を示した。これらの結果は、表１−３、および図１−３に示されている。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】
【表３】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬学的に許容される固体支持体を含む組合せ調製物であって、
前記固体支持体は、水不溶性の粒子形態にあり、ならびにケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含み、
前記ＡＰＩは、水中または水溶液中でＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる少なくとも１つの疎水性の構造的部分、および前記固体支持体に対して複数の分子間相互作用（極性もしくはイオン性または水素結合が関与する。）を形成するように配置された複数の親水性基の両方を含み、ＡＰＩの親水性基は、独立して同じでありまたは異なり、ならびにＯＨ基およびハロゲン基から成る群の内少なくとも１つを含み、
前記ＡＰＩが吸着により前記固体支持体に結合しており、ならびに前記ＡＰＩの大部分の割合が非晶質状態にある、
組合せ調製物。
【請求項２】
前記固体支持体およびこの上に吸着している前記ＡＰＩの組合せが、同じ水溶液中の同じＡＰＩの基準遊離形態に対して、少なくとも１．５倍増大した水中または水溶液中における溶解性を示す、請求項１に記載の組合せ調製物。
【請求項３】
組合せ調製物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムが、前記ＡＰＩ単独の対応する遊離形態のいかなる遷移特性も示さないような、前記ＡＰＩと前記固体支持体との間の相互作用によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の組合せ調製物。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、ＯＨ基およびハロゲン基から選択される、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つまたは４つ以上の親水性基を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項５】
前記ＡＰＩが、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのＯＨ基、および少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのハロゲン基の両方を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項６】
前記ＡＰＩが、ＯＨ基およびハロゲン基以外の他のさらなる親水性基を有し、前記他の基はキノリン、β−ジケトン基、アミノ基、アミド基、カルボン酸基およびエステル基から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項７】
前記ＡＰＩが、以下の構造的構成：
・独立して同じでありまたは異なる、少なくとも３つの疎水性部分の存在；
・疎水性部分の少なくとも２つの各々が、それぞれ前記親水性基の少なくとも１つに結合していること
によって特徴付けられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項８】
前記ＡＰＩがエゼチミブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項９】
前記ＡＰＩが、アトバコンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１０】
前記固体支持体材料がケイ酸を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１１】
前記固体支持体材料が、ヒュームドシリカまたはコロイドシリカを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１２】
前記固体支持体が、ケイ化微結晶セルロースである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１３】
前記ＡＰＩ以外の物質が、前記固体支持体上に共吸着していない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１４】
請求項１６または１７に記載の方法によって得ることができる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に定義される組合せ調製物を含む医薬製剤。
【請求項１６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬学的に許容される固体支持体を含む組合せ調製物を製造する方法であって、
ａ）・親水性の粒子形態にあり、ならびにケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含む固体支持体、
・水中または水溶液中においてＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる、少なくとも１つの疎水性の構造的部分、および固体支持体に対して複数の分子間相互作用（極性もしくはイオン性または水素結合が関与する。）を形成するように配置される複数の親水性基の両方を含み、ＡＰＩの親水性基は独立して同じでありまたは異なり、ＯＨ基およびハロゲン基から成る群の内少なくとも１つを含むＡＰＩ、および
・前記ＡＰＩを溶解する有機溶媒
を含む懸濁した溶液を提供するステップ、
ｂ）前記有機溶媒を蒸発によって除去するステップ、および
ｃ）前記ＡＰＩの大部分の割合が非晶質状態にある、吸着によって前記固体支持体に結合した前記ＡＰＩを有する組合せ調製物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
前記ステップ（ｂ）が、約３０分超の間の前記有機溶媒の緩慢な蒸発によって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬学的に許容される固体支持体を含む組合せ調製物であって、
前記固体支持体は、水不溶性の粒子形態にあり、ならびにケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含み、
前記ＡＰＩは、水中または水溶液中でＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる少なくとも１つの疎水性の構造的部分、および前記固体支持体に対して複数の分子間相互作用（極性もしくはイオン性または水素結合が関与する。）を形成するように配置された複数の親水性基の両方を含み、ＡＰＩの親水性基は、独立して同じでありまたは異なり、ならびにＯＨ基およびハロゲン基から成る群の内少なくとも１つを含み、
前記ＡＰＩが吸着により前記固体支持体に結合しており、ならびに前記ＡＰＩの大部分の割合が非晶質状態にある、
組合せ調製物。
【請求項２】
前記固体支持体およびこの上に吸着している前記ＡＰＩの組合せが、同じ水溶液中の同じＡＰＩの基準遊離形態に対して、少なくとも１．５倍増大した水中または水溶液中における溶解性を示す、請求項１に記載の組合せ調製物。
【請求項３】
組合せ調製物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムが、前記ＡＰＩ単独の対応する遊離形態のいかなる遷移特性も示さないような、前記ＡＰＩと前記固体支持体との間の相互作用によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の組合せ調製物。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、ＯＨ基およびハロゲン基から選択される、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つまたは４つ以上の親水性基を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項５】
前記ＡＰＩが、少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのＯＨ基、および少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つのハロゲン基の両方を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項６】
前記ＡＰＩが、ＯＨ基およびハロゲン基以外の他のさらなる親水性基を有し、前記他の基はキノリン、β−ジケトン基、アミノ基、アミド基、カルボン酸基およびエステル基から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項７】
前記ＡＰＩが、以下の構造的構成：
・独立して同じでありまたは異なる、少なくとも３つの疎水性部分の存在；
・疎水性部分の少なくとも２つの各々が、それぞれ前記親水性基の少なくとも１つに結合していること
によって特徴付けられる、請求項１から６のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項８】
前記ＡＰＩがエゼチミブである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項９】
前記ＡＰＩが、アトバコンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１０】
前記固体支持体材料がケイ酸を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１１】
前記固体支持体材料が、ヒュームドシリカまたはコロイドシリカを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１２】
前記固体支持体が、ケイ化微結晶セルロースである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１３】
前記ＡＰＩ以外の物質が、前記固体支持体上に共吸着していない、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１４】
請求項１６または１７に記載の方法によって得ることができる、請求項１から１３のいずれか一項に記載の組合せ調製物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に定義される組合せ調製物を含む医薬製剤。
【請求項１６】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）および薬学的に許容される固体支持体を含む組合せ調製物を製造する方法であって、
ａ）・親水性の粒子形態にあり、ならびにケイ酸、水酸化アルミニウムおよび水酸化チタンから選択される材料を含む固体支持体、
・水中または水溶液中においてＡＰＩが低い溶解性を有する原因となる、少なくとも１つの疎水性の構造的部分、および固体支持体に対して複数の分子間相互作用（極性もしくはイオン性または水素結合が関与する。）を形成するように配置される複数の親水性基の両方を含み、ＡＰＩの親水性基は独立して同じでありまたは異なり、ＯＨ基およびハロゲン基から成る群の内少なくとも１つを含むＡＰＩ、および
・前記ＡＰＩを溶解する有機溶媒
を含む懸濁した溶液を提供するステップ、
ｂ）前記有機溶媒を蒸発によって除去するステップ、および
ｃ）前記ＡＰＩの大部分の割合が非晶質状態にある、吸着によって前記固体支持体に結合した前記ＡＰＩを有する組合せ調製物を得るステップ
を含む、方法。
【請求項１７】
前記ステップ（ｂ）が、約３０分超の間の前記有機溶媒の緩慢な蒸発によって行われる、請求項１６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５０６５６１（Ｐ２０１１−５０６５６１Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８７２７（Ｐ２０１０−５３８７２７）
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０６９８
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６７８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８０６９８
【国際公開日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【出願人】（５０４３５９２９３）レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー (60)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]