非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドン
本願発明は、ポリビニルピロリドンおよび非結晶形態のロチゴチンを含む固体分散体を提供する工程を含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、ロチゴチンの安定化方法に関する。本願発明はまた、分散剤および分散相を含む固体分散体であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある固体分散体に、かかる固体分散体を含む医薬組成物、特に経皮治療システム、ならびにその製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用、経皮治療システムを調製するためのかかる安定化された固体分散体の使用、およびロチゴチン結晶の形成が減少したことに起因する、長期貯蔵安定性の拡張により特徴付けられる、かかる安定化された固体分散体を自己粘着性マトリックスとして含む経皮治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、以下の構造式：
【化１】
を有する化合物である（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル]−アミノ]−1−ナフタレノールの国際一般的名称（ＩＮＮ）である。
【０００３】
現在、ロチゴチンの２種の結晶形態：多形形態Ｉおよび多形形態ＩＩが知られている（ＷＯ２００９／０６８５２０）。その結晶形態は、個々の物理化学パラメータ、すなわち、粉末Ｘ線回折スペクトル、ラマンスペクトル融点の違いにより区別され得る。結晶性多形形態ＩＩは室温で形態Ｉより安定しており、その形態Ｉは、順次、非晶質形態のロチゴチンよりも安定している。
【０００４】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンと類似し、同様の受容体特性を有するが、より高い受容体アフィニティを有する、非エルゴリン性Ｄ1／Ｄ２／Ｄ3ドーパミンアゴニストである。
【０００５】
他の非エルゴリン性ドーパミンアゴニストとは対照的に、ロチゴチンは顕著なＤ１活性を有し、より大きな生理的作用に寄与するかもしれない。
【０００６】
エルゴリン性化合物とは異なり、ロチゴチンは５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するアフィニティは極めて低く、かくして線維症を誘発する危険性は低い。
【０００７】
非ドーパミン作動性受容体に対する作用（５−ＨＴ１Ａ作動およびＡ２Ｂ拮抗作用など）は、運動障害活性、神経保護活性および抗鬱作用などの他の有益な効果に寄与するかもしれない。
【０００８】
ロチゴチンはパーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載）、パーキンソン病プラス（ＷＯ２００５／０９２３３１）、鬱病（ＷＯ２００５／００９４２４に記載）およびレストレスレッグ症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載）を患っている患者を処置するための、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失（ＷＯ２００５／０６３２３７に記載）の処置または予防用の、および疼痛（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５３８１）の処置用の活性剤として開示されている。
【０００９】
ロチゴチンを含有する既知の医薬組成物は、経皮治療システムまたはパッチ（ＴＴＳ）（とりわけ、ＷＯ９９／４９８５２に記載）、デポー形態（ＷＯ０２／１５９０３に記載）、イオン導入装置（ＷＯ２００４／０５００８３に記載）および鼻腔内処方（ＷＯ２００５／０６３２３６に記載）を含む。
【００１０】
現在、アミン機能性薬物、例えばロチゴチンおよびその他の多数の薬物を投与するための種々のＴＴＳが記載されている。
【００１１】
ＷＯ９４／０７４６８は、２相マトリックス中に、塩酸ロチゴチンを活性物質として含有するＴＴＳを開示しており、該２相マトリックスは、本質的に、その中に含まれる、連続相としての疎水性ポリマー材料と、分散性親水性相とにより形成され、主に薬物と水和シリカを含有する。シリカはＴＴＳの親水性塩での可能性のある最大負荷量を強化すると言われている。その上、ＷＯ９４／０７４６８の処方は、通常、付加的に疎水性溶媒、浸透促進物質、分散剤および、特に、活性成分の親油性ポリマー相中水溶液を乳化させるのに必要とされる乳化剤を含有する。かかるシステムを用いることで調製されるＴＴＳは健常者およびパーキンソン病患者にて試験された。しかし、満足のいく薬物の血漿中濃度は得られなかった。
【００１２】
ＷＯ９９／４９８５２にはさらに種々のＴＴＳが記載されている。ＷＯ９９／４９８５２にはさらに種々の経皮治療システムが記載されている。この特許出願で使用されるＴＴＳは、マトリックスの構成要素に対して不活性な裏打ち層と、有効量のロチゴチンまたは塩酸ロチゴチンを含有する自己粘着性マトリックス層と、使用前に取り除かれる保護フィルムとからなる。該マトリックスシステムは、アクリル酸塩またはシリコーンを基礎とする、非水性ポリマー粘着性システムからなる。
【００１３】
ロチゴチンを送達するためのさらなるＴＴＳが、例えば、ＥＰ１２５６３３９およびＷＯ２００４／０１２７３０に開示されている。これらのシステムは、自己粘着性マトリックスの主たる粘着成分として、少なくとも１種の高タックの、および少なくとも１種の中タックのアミン適合性シリコーン感圧粘着剤の混合物を用いる。該システムは優れた流動速度および十分なロチゴチン血漿中濃度を提供する。
【００１４】
先行文献にてロチゴチンを含むＴＴＳがあるにも拘わらず、かかるＴＴＳにて、およびその製造方法にて改善する余地が今なお存在する。
【００１５】
ＴＴＳの重要な薬剤態様は、薬物の放出特性、薬物のパッチ中の分散性、薬物のマトリックスへの溶解性、薬物および／またはパッチの安定性、パッチの皮膚への粘着性、パッチの皮膚からの滑らかかつ完全な再剥離性である。
【００１６】
これらのパラメーターは相互に影響するため、一のパラメーターを変えるだけで新たなパッチを開発することは困難である。
【００１７】
近年、上記したシステムは、残念なことに、長期の安定性において問題を示すことが判明した。長期間の貯蔵の間に自己粘着性マトリックスにてロチゴチン結晶が形成されると、結晶の成長はロチゴチンの放出速度の減少をもたらし、最終的には所定の値より低くなる危険があり得る。
【００１８】
薬物の新たな多形形態（形態ＩＩ）が生じることに起因して、市販のパッチでロチゴチン結晶の形成が起こり得る。製造工程を修飾する試みは極めて限定的な成功をもたらしたに過ぎなかった。これらのパッチは皮膚に塗布するまでなお低温で貯蔵する必要がある。このことは、とりわけ、冷却した薬物は塗布する少なくとも１時間前に冷蔵庫から取り出す必要があり、パッチの粘着剤は該パッチが塗布される際に暖められていなければならないなどの、ロチゴチンパッチに対するより複雑な塗布の指示をもたらすこととなる。
【００１９】
一般に、経皮システムを含む製剤の剤形にて、非晶質の状態の薬物を安定化することは極めて困難であり得、ロチゴチンのように、非晶質形態は準安定に過ぎず、容易に結晶に変形することが周知である。かかる場合には、自己粘着性マトリックスは、概して、準安定固体分散体を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、上記した欠点を示さない、ロチゴチンを含むＴＴＳを提供することが本願発明の目的である。特に、ＴＴＳは適度の安定性を備えた適当な薬物放出特性を示すべきであり、室温で安定でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この度、意外にも、ロチゴチンに対して特定の重量割合にて用いた場合に、ＰＶＰが予期せぬことに非結晶形態のロチゴチンを安定化し、経皮治療システムの自己粘着性マトリックスなどの固体分散体でのロチゴチンの再結晶化を防止し、それにより、好ましくは室温にて、ＴＴＳの他の関連するパラメータに悪影響を及ぼすことなく、該経皮治療システムに十分な長期にわたる貯蔵安定性を付与しうることが見出された。本願にて用いられる室温または外界温度は、１５℃ないし２５℃の範囲に適用されると理解されるべきである。一の実施態様において、室温は１８℃ないし２２℃の範囲にあり、もう一つ別の実施態様においてそれは約２０℃である。
【００２２】
第一の態様において、本願発明は、分散剤中の非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用であって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある、使用に関する。
【００２３】
一の実施態様において、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合は約９：３．５ないし約９：４．５の範囲にある。
【００２４】
さらなる実施態様において、ロチゴチンの安定化剤（例、ＰＶＰ）なしでの分散剤中の溶解度は５重量％未満である。
【００２５】
一の実施態様において、分散剤は複素粘度が４０と２５０ＭＰの間にある少なくとも１種の粘着剤を含む。
【００２６】
さらなる実施態様において、分散剤は複素粘度が１と１０ＭＰの間にある少なくとも１種の第２の粘着剤を付加的に含む。
【００２７】
一の実施態様において、粘着剤の混合物を含む分散剤の複素粘度は５と２５ＭＰの間にあり、好ましくは６と２０ＭＰの間にある。
【００２８】
一のさらなる実施態様において、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体の複素粘度は、５と１５ＭＰの間に、好ましくは６と１５ＭＰの間にある。
【００２９】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体であって、該固体分散体は５０ｇ／ｍ２の厚みで、３と１６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を、および／または１５０ｇ／ｃ２の厚みで、１４と２６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を有する。
【００３０】
その上さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体であって、該固体分散体は２０と１５０分の間の静的剪断粘着力を有する。
【００３１】
もう一つ別の実施態様において、分散剤は少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤と、好ましくは少なくとも１種の高タックのシリコーン感圧粘着剤と、少なくとも１種の中タックのシリコーン感圧粘着剤との混合物を含む。
【００３２】
さらにもう一つ別の実施態様において、固体分散体は、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを多数のマイクロリザバー中に含有する。
【００３３】
本願発明の一の実施態様において、固体分散体は経皮治療システムの自己粘着性マトリックスである。
【００３４】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤および分散相を含む固体分散体であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある固体分散体に関する。
【００３５】
実施態様において、固体分散体中のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合は約９：３．５ないし約９：４．５の範囲にある。
【００３６】
さらなる実施態様において、安定化剤（例、ＰＶＰ）を配合しないロチゴチンの固体分散体の分散剤中溶解度は約０．１重量％未満である。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、固体分散体の分散剤は、少なくとも１種のシリコーン感圧剤を含む。さらに好ましくは、該分散剤は少なくとも１種の高タックの、および少なくとも１種の中タックのシリコーン感圧粘着剤を含む。
【００３８】
さらにもう一つ別の実施態様に置いて、固体分散体は多数のマイクロリザバーにてロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む。
【００３９】
もう一つ別の態様において、本願発明は、経皮治療システムを製造するための上記した固体分散体の使用であって、自己粘着性マトリックとしての固体粘着剤を含む、固体分散体の使用に関する。
【００４０】
もう一つ別の態様において、本願発明は上記した固体分散体を含む経皮治療システムに関する。
【００４１】
さらにもう一つ別の態様において、本願発明は医薬としての上記した経皮治療システムの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ロチゴチンのＴＴＳからの放出について、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する可変重量割合での影響を示す。ＡＰＩ＝活性医薬成分（ロチゴチン）であり：ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドンである。「規格」は市販のNeupro（商標）ロチゴチンパッチの製品規格に関連付けられる。
【図２】室温で９ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：２、９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【図３】室温で１５ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【図４】室温で１９ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はモノマーＮ−ビニルピロリドンより製造されるポリマーである。それはシリコーン粘着剤の結合を高める。ポリビニルピロリドンの分子量は２,０００から２,５００,０００ダルトン（ｇ／モル）（平均分子量として表される）の範囲とすることができ、一の実施態様において、７００,０００から１,５００,０００の範囲、もう一つ別の実施態様において、１,０００,０００から１,５００,０００ダルトンの範囲にある。種々のグレードのＰＶＰが、例えば、BASF Aktiengesellchaft、Ludwigshafen、Germanyより、一例として、Kollidonの品名で入手可能である。例えば、Kollidonの次のグレードはＰＶＰ：Ｋ−１２ＰＦ（分子量＝２,０００−３,０００）；K−１７ＰＦ（分子量＝７,０００−１１,０００）；K−２５（分子量＝２８,０００−３４,０００）；K−３０（分子量＝４４,０００−５４,０００）；およびK−９０F（分子量＝１,０００,０００−１,５００,０００）の水可溶性形態である。好ましい実施態様において、ポリビニルピロリドンの分子量は２８,０００から１,５００,０００ダルトン（ｇ／モル）の範囲にある。特に好ましくは、KollidonグレードＫ−２５、Ｋ−３０およびＫ−９０Ｆである。
【００４４】
ＰＶＰがロチゴチンを含む経皮デリバリーシステムから親油性膜を横切る薬物の放出を減少させることはこれまでの実験から知られている。意外にも、約９：２から約９：６の範囲にある、一の実施態様において約９：４の、一連のロチゴチン／ＰＶＰ重量割合が、薬物の皮膚浸透については極めて小さな効果に過ぎないが、パッチの物理的な安定性について極めて顕著な効果を有することが見出された。
【００４５】
本願発明は、ロチゴチンとポリビニルピロリドンが特定の重量割合にて利用された場合に、ポリビニルピロリドンがロチゴチンの結晶化を防止することで非結晶形態のロチゴチンの固体分散を安定化しうるとの知見に基づくものである。
【００４６】
かくして、本願発明は、一の態様において、非結晶形態のロチゴチンの分散剤中の固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用に関する。
【００４７】
本願発明によれば、ポリビニルピロリドンは、２つの成分がポリビニルピロリドンに対するロチゴチンの重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にて、もう一つ別の実施態様にて約９：３．５ないし約９：４．５にて、さらにもう一つ別の実施態様にて９：４にて用いられると、非結晶ロチゴチンを固体分散の状態にて安定化することが見出された。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、本願発明は、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３.５ないし約９：６、もう一つ別の実施態様において９：３.５ないし９：４.５の範囲にある、固体分散体に関する。
【００４９】
さらなる実施態様において、固体分散体はロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを９：４の重量割合にて含む。
上記した重量割合の倍数も本願発明により包含されることが当業者により認識されるであろう。すなわち、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する９：４の重量割合はまた、例えば、１８：８の重量割合を包含し、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する９：３.５の重量割合はまた、例えば１３.５：５.２５の重量割合を包含する。
【００５０】
本願明細書にて使用される「安定化」なる語は、ロチゴチンが、所定の条件下である一定期間、結晶化することが妨げられることに起因して、固体分散体にて非結晶形態のロチゴチンが維持されることを意味する。特に、室温または２５℃を超えない温度で貯蔵して、少なくとも２年間安定していることを意図とする。このことは、固体分散体中のロチゴチンの最初の量に基づいて、密閉容器にて室温で２４ヶ月貯蔵した後の固体分散体中でのロチゴチンの結晶化の程度が１０％を超えない、より好ましくは５％を超えない、最も好ましくは２％を超えないことを意味する（本願明細書にて使用される％はすべて、特記しない限り重量％である）。
【００５１】
一の実施態様において、非結晶形態のロチゴチンは非晶質ロチゴチンである。
【００５２】
本願明細書で使用される「固体分散体」なる語は、分散剤と、該分散剤と混和しない分散相とからなる準安定性システムをいう。
【００５３】
固体分散体の分散剤は、固体または半固体の半透性のシリコーンを基剤とするポリマーまたはコポリマーであってもよく、もう一つ別の実施態様において、該分散剤はアクリレートである。分散剤は固体分散体に対して十分な活性および安定性を、ならびにロチゴチンの十分な放出を提供するはずである。
【００５４】
通常、このポリマーは感圧粘着剤（ＰＳＡ）またはかかる粘着剤の混合物であろう。
【００５５】
一の実施態様において、分散剤は、４０と２５０ＭＰ（メガポアズ、すなわち百万ポアズ；１Ｐ（ポアズ）は１ｇ／（ｃｍ＊ｓ）または０.１ｋｇ／（ｍ＊ｓ）、すなわち０.１Ｐａ＊ｓ）の間の、もう一つ別の実施態様において５０と２００ＭＰの、さらにもう一つ別の実施態様において６０と１５０ＭＰの複素粘度を有する少なくとも１種の粘着剤を含み、さらなる実施態様において複素粘度は７０と１２０ＭＰの間にある。
【００５６】
意外にも、複素粘度の最大が２５０ＭＰよりも低い、最も好ましくは２００ＭＰよりも低い場合に、固体薬物分散体が長期間にわたって十分に物理的な安定性が達成され得ることが見出された。
【００５７】
さらなる実施態様において、分散剤は、１と１０ＭＰの間の複素粘度を、もう一つ別の実施態様において１.５と５ＭＰの間の複素粘度を、さらにもう一つ別の実施態様において２と３ＭＰの間の複素粘度を有する、少なくとも１種の第２の粘着剤を含む。
【００５８】
一の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は５と２５ＭＰの間にある。もう一つ別の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は６と２０ＭＰの間にある。もう一つ別の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は７と１５ＭＰの間にあり、さらにもう一つ別の実施態様において８と１２ＭＰの間にある。
【００５９】
一のさらなる実施態様において、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体の複素粘度は５と１５ＭＰの間に、もう一つ別の実施態様において６と１５ＭＰの間に、もう一つ別の実施態様において８と１５ＭＰの間に、さらにもう一つ別の実施態様において１０と１２ＭＰの間にある。
【００６０】
複素粘度は、ｄ＝２５ｍｍのプレート／プレート測定システムおよび１５と１１０℃の間に温度を制御しうる能力を有する温度レギュレータを備えたStress Tech Rheometer（REOLOGICA Instruments ABまたは同等な装置）を用いて測定された。レオロジー試験はすべて、０．１ラジアン／秒の振動数および３０℃で、試験物質の線形粘弾性領域にて行われた。個々のサンプルの複素粘度に応じて、次のパラメータが使用された：
ａ）４０と２５０ＭＰの間の複素粘度を有する粘着剤：サンプルフィルムの厚み：約２ｍｍ；負荷：５%；ギャップ：１.５ｍｍ；および
ｂ）１と１０ＭＰの間の複素粘度を有する粘着剤：サンプルフィルムの厚み：約３ｍｍ；負荷：１%；ギャップ：２.５ｍｍ。
【００６１】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ここで該固体分散体は５０ｇ／ｍ２の厚みで、３と１６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を、もう一つ別の実施態様にて４．５と１４Ｎ／５０ｍｍの間の、さらにもう一つ別の実施態様において６と１２Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を有し、および／または１５０ｇ／ｍ２の厚みで、１４と２６Ｎ／５０ｍｍの間の、もう一つ別の実施態様において１６と２４Ｎ／５０ｍｍの間の、さらにもう一つ別の実施態様において１７と２３Ｎ／５０ｍｍの間の、さらなる実施態様において約２０．１Ｎ／５０ｍｍの引きはがし粘着力を有する。
【００６２】
引きはがし粘着力は剪断試験装置（ZWICK／ROELL Z2.5またはその同等な装置）を用いて測定された。サンプルをアルミニウムでできた適当な試験プレートに固定し、引き剥がす前に１０分間放置した。サンプルフィルムは５０ｇ／ｍ２または１５０ｇ／ｍ２の厚みを有した。測定はすべて３００ｍｍ／分の引きはがし速度で、９０°の引きはがし角で、室温で行われた。
【００６３】
その上のさらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ここで該固体分散体は２０と１５０分の間の、もう一つ別の実施態様にて２５と１００分の間の、さらにもう一つ別の実施態様にて３０と８０分の間の、静的剪断粘着力を有し、さらなる実施態様において静的剪断粘着力が４０と６０分の間にある、固体分散体に関する。
【００６４】
静的剪断粘着力をＤＩＮ標準方法ＥＮ１９４３：２００３−０１「Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load」に基づく方法を用いて測定した。簡単には、剪断力を測定する場合、所定の面積（１２ｍｍｘ１２ｍｍ）のサンプルフィルムをＶ２Ａスチールでできたテストプレート上に貼り付け、常圧で、長さ方向にて約１秒間、ロールに２回巻き付ける（ロール：ｍ＝５ｋｇ、幅＝２.５ｃｍ）。その後で、テストプレートを垂直方向に並べ、標準の重り（１０００±５ｇ）を該サンプルの自由端に取り付けた。サンプルの粘着性シールが剥がれるまでの時間、すなわち、重りが落ちるまでの時間を測定した。測定はすべて２３±２℃および５０±５％ＲＨで行った。その前に、サンプルは少なくとも２４時間これらの標準条件下で平衡にさせた。
【００６５】
本願発明に用いられる粘着剤は、生体適合性があり、受容者の皮膚に対して非感作かつ非刺激であるという意味で医薬上許容されることが好ましい。特に、本願発明における使用に有利な粘着剤はさらには以下の要件：
【００６６】
１．正常な温度差の下で、湿気または汗の存在下、粘着および共粘着特性を保持すること；および
【００６７】
２．ロチゴチンと、ならびにさらなる賦形剤と良好に適合すること
を満たすはずである。
【００６８】
異なる型の感圧粘着剤が本願発明にて使用されてもよいが、低薬物および低水吸収能の両方を有する親油性粘着剤を用いることが好ましい。好ましくは、粘着剤はロチゴチンの溶解パラメータよりも低いパラメータを有する。かかる好ましい感圧粘着剤はアミン適合性シリコーン型感圧粘着剤である。
【００６９】
好ましい実施態様において、分散剤は少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤、および好ましくは少なくとも１種のタックの高い、および少なくとも１種のタックが中程度のシリコーン感圧粘着剤の混合物を含む。
【００７０】
特に好ましい感圧粘着剤は、可溶性ポリ縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂ネットワークを形成する型のものであり、ここでヒドロキシ基は、例、トリメチルシリル（ＴＭＳ）でキャップされている。この種の好ましい粘着剤はＤow Corningにより製造されるBIO-PSAシリコーン感圧粘着剤、特にＱ７−４２０１およびＱ７−４３０１品質のものである。
【００７１】
しかしながら、他のシリコーン粘着剤を用いてもよい。
【００７２】
タックは、粘着剤が、軽い圧力で軽く接触させると、もう一つ別の物質の表面と結合を形成しうる特性として定義される（例えば、「Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine」、ＡＳＴＭ Ｄ２９７９−７１（１９８２）；H. F. Hammond in Ｄ. Satas 「Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology」（１９８９）、第２版、第４章、Van Nostrand Reinhold、New York、３８頁を参照のこと）。
【００７３】
シリコーン感圧粘着剤の中タックは、高タックのシリコーン粘着剤と比べて、他の物質の表面との即時結合が弱いことを示す。
【００７４】
樹脂／ポリマーの平均比は、中タック粘着剤では約６０／４０であるのに対して、高タック粘着剤の場合、約５５／４５である。両方のテープおよびレオロジー特性は樹脂／ポリマー比により顕著に影響を受けることは当業者に公知である（K. L. UlmanおよびR. P. Sweet 「The Correlation of Tape Properties and Rheology」（１９９８）、Information Brochure、Ｄow Corning Corp.、USA）。
【００７５】
ポリシロキサンと樹脂とからなる高タックと中タックシリコーン型感圧粘着剤を含むブレンドは、良好な粘着力と低温での流れの悪さの間で最適バランスを提供する点で有利である。過度の低温での流れは柔らか過ぎる固体分散体をもたらすため、不利となる。
【００７６】
好ましくは、これらブレンド中、高タックの中タックシリコーン型感圧粘着剤に対する重量割合は１：１である。しかし、このことは他の重量割合を利用を排除するものではない。
【００７７】
上記したＱ７−４２０１（中タック）およびＱ７−４３０１（高タック）品質の混合物が、本願発明の固体分散体の調製に特に有用であることが判明した。
【００７８】
分散剤を形成する、固体または半固体の半浸透性ポリマーは以下の要件：
【００７９】
１．ロチゴチンの遊離塩基形態に対して十分な溶解性および浸透性
【００８０】
２．ロチゴチンのプロトン化形態に対する不浸透性
を満足しなければならない。
【００８１】
一の実施態様において、ロチゴチン（安定化剤不含）の分散剤での溶解度は約５重量％以下であり、もう一つ別の実施態様においては約３重量％以下である。さらにもう一つ別の実施態様において、ロチゴチン（安定化剤不含）の分散剤での溶解度は約２重量％以下であり、もう一つ別の実施態様においては約０．１重量％以下である。
【００８２】
固体分散体の分散相は、ロチゴチンを非結晶形態にて、および安定化剤、例えばポリビニルピロリドンを、所望によりさらなる医薬上許容される賦形剤、例えば浸透性促進剤および酸化防止剤を含む。一の実施態様において、安定化剤はポリビニルピロリドンより、好ましい実施態様において、水可溶性ポリビニルピロリドンより選択される。ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールの脂肪酸エステルまたはエチレンと酢酸ビニルのコポリマーもまたかかる使用について考慮される。
【００８３】
適当な浸透性促進剤は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロールまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、テルペン類、例えばリモネン、［アルファ］−ピネン、［アルファ］−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ペネンオキシド、１，８−オイカリプトールからなる群より選択されてもよく、最も好ましいものはパルミチン酸アスコルビルである。
【００８４】
適当な酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルおよびＤＬ−アルファトコフェロールである。
【００８５】
特記しない限り、本願発明の内容および本願の特許請求の範囲におけるロチゴチンへの言及は、ロチゴチンのその遊離塩基の形態を意味する。しかし、ある場合には、微量の塩酸ロチゴチンがロチゴチン製剤に含まれていてもよいが、これらの微量なる量は、典型的には、遊離塩基の量を基礎として、５重量％を超えない。さらに好ましくは、塩酸塩不純物の含有量は２重量％未満であり、その上さらにより好ましくは１重量％未満、最も好ましくは本願発明にて使用されるロチゴチンは塩酸塩の不純物が０．１重量％未満であるか、あるいは全く含まない。
【００８６】
塩の形態のロチゴチンの量を減少させるのに取り得る、さらなる段階は、固体分散体を調製する前に固体形態の遊離塩基の形態のロチゴチンを単離することである。固体分散体を製造する間に酸付加塩を中和することで系内にて遊離塩基のロチゴチンを製造すれば、ある残量（通常、＞５重量％で、およそ１０重量％まで）のイオン化された薬物が残るであろう。したがって、遊離塩基の形態のそのような系内での調製は、一般に、本願発明を実施するのに適しないであろう。
【００８７】
ロチゴチンが種々の異性体の形態にて存在することが理解されよう。かくして、単一の異性体または異なる異性体の混合物が本願発明にて用いられ得ることも理解されよう。
【００８８】
ロチゴチンのＳ−またはＲ−エナンチオマーまたはラセミ体あるいは他のエナンチオマーの混合物も使用され得る。
【００８９】
本願発明の一の実施態様において、固体分散体の水分含量は、パッチマトリックス全体に対して、０．４重量％未満であり、もう一つ別の実施態様において、０．２重量％未満である。
【００９０】
一の実施態様において、約１ミリオンダルトンの分子量を有する高分子量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を本願発明にて利用する。これらの高分子量のポビドンのグレードとロチゴチンとのロチゴチン混合物は、室温で高度の薬物の固定をもたらす。しかし、約９：３．５〜９：６の範囲の重量割合でのロチゴチン／ＰＶＰの混合物のガラス温度は皮膚温度で十分に高い薬物放出を可能とするのに十分に低い。一の実施態様において、この範囲は９：３．５〜９：４．５であり、もう一つ別では、重量割合は約９：４である。
【００９１】
理論に拘束されたくはないが、遊離ロチゴチンは分散剤（外側相）中に分子的に分散され、非結晶形態のロチゴチンは内側相またはマイクロリザバーを形成することで可逆的にＰＶＰと結合すると考えられる。一の実施態様にて、非結晶形態のロチゴチンは非晶質ロチゴチンである。安定した固体薬物分散体の一の利点は、経皮デリバリーに適するポリマーにおける薬物溶解度が低いことで惹起されることが多い制限を顕著に減少させうることである。
【００９２】
このことはロチゴチンのあるフラクションが固体分散体の分散剤にその飽和濃度で溶解することを排除するものではなく、一般にそのことを暗示するであろう。
【００９３】
本願明細書にて用いられる「マイクロリザバー」なる語は、微粒子として、ロチゴチンとポリビニルピロリドンの混合物からなり、固体分散体の分散剤中に分散される、空間的かつ機能的に別々のコンパートメントを意味すると理解されるべきである。一の実施態様において、固体分散体は１０３ないし１０９個のマイクロリザバー／ｃｍ２を、もう一つ別の実施態様にて、１０６ないし１０９個のマイクロリザバー／ｃｍ２の範囲にて含有する。
【００９４】
マイクロリザバーの最大直径は固体分散体の厚みより小さく、好ましくは固体分散体の厚みの８５％まで、特に好ましくは固体分散体の厚みの５ないし７４％である。固体分散体の厚みが５０μｍの場合には、これは約４０ないし４５μｍまでの範囲のマイクロリザバ−の最大直径に相当する。
【００９５】
本願明細書にて使用される「最大直径」なる語は、最も大きい、一次元（ｘ−、ｙ−またはｚ−次元）にてマイクロリザバーの直径を意味するものとして理解されるべきである。球径の場合には、最大直径はマイクロリザバーの直径に相当することは当業者に明らかである。しかしながら、球体の形態でない、すなわち異なる幾何学的形態のマイクロリザバーの場合には、ｘ−、ｙ−およびｚ−次元は大きく異なっていてもよい。
【００９６】
本願発明の特に好ましい実施態様において、固体分散体中に分散されるロチゴチン含有のマイクロリザバーの平均直径は固体分散体の厚みの１〜４０％、さらにより好ましくは１〜３０％の範囲にある。固体分散体の厚みが５０μｍの場合には、これは好ましくは０．５〜２０μｍまでの範囲のマイクロリザバ−の平均直径に相当する。
【００９７】
本願明細書にて用いられる「平均直径」なる語は、すべてのマイクロリザバーのｘ、ｙ、ｚ−平均直径の平均値として定義される。標的となる粒径は固体分散体の固体含量および粘度により調整され得る。
【００９８】
マイクロリザバーの最大および平均直径ならびに固体分散体の表面積当たりのマイクロリザバーの数は次のように決定されうる：固体分散体の表面は光学顕微鏡（カメラ型Basler A 113 Cを備えたLeica microscope type DM／RBE）で試験される。測定は２００倍率の顕微鏡を用いる偶発的偏光分析により実施される。Nikon LuciaDi, Version 4.21ソフトウェアを用いて写真分析を行い、各サンプルの平均および最大直径を得る。
【００９９】
特に好ましい実施態様において、固体分散体は経皮治療システムの自己粘着性マトリックスなどの自己粘着性マトリックスを示す。
【０１００】
かくして、さらなる態様において、本願発明は、自己粘着性マトリックスとして固体分散体を含む、経皮治療システムの製造のための上記した固体分散体の使用に関する。
【０１０１】
もう一つ別の態様において、本願発明は、自己粘着性マトリックスとして上記した固体分散体を含む、経皮治療システムに関する。
【０１０２】
本願明細書に使用される「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、そのマトリックスが上記した固体分散体により形成される、少なくともその中心部にて持続的自己粘着性マトリックスを有するマトリックス型パッチをいう。かかるパッチは、裏打ち層と、自己粘着性マトリックスと、使用前に取り除かれる保護ホイルまたはシートとからなる。
【０１０３】
裏打ち層は自己接着性マトリックスの成分に対して不活性である。該層はロチゴチンに対して不浸透性のフィルムである。かかるフィルムはポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルまたは上記した材料の組み合わせからなっていてもよい。これらのフィルムはアルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気で被覆されていても、いなくてもよい。裏打ち層の厚みは１０と１００μｍの間、好ましくは１５と４０μｍの間にあってもよい。
【０１０４】
上記した固体分散体により形成される自己粘着性マトリックス層は５０と１５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０と７５ｇ／ｍ２、最も好ましくは５０ｇ／ｍ２±５％の間の被覆重量を有していてもよい。
【０１０５】
小さな斑点またはバブルは、散発的には、パッチの付着性マトリックスにてほとんど観察されないかもしれない。それらは裏打ちフィルムが粘着性マトリックスの小さな孔を介して見られ得る小さな領域であり、かくして「マトリックスフリースポット」と称される。一般に、これらのスポットは発生しないし、そのうえ、その発生はこれらのパッチの医薬特性に何ら影響を与えない。
【０１０６】
特に好ましい実施態様において、自己粘着性マトリックスは、ＴＴＳ／皮膚の接触面で、ロチゴチンの塩を吸収しうる、粒子がない。ＴＴＳ／皮膚の接触面で、ロチゴチンの塩を吸収しうる、粒子の例として、シリカが挙げられる。ロチゴチンの塩を吸収しうるかかる粒子は、薬物の遊離塩基の形態に対する拡散障壁を意味し、ロチゴチンのプロトン化形態に対する自己粘着性マトリックスが浸透することを含む、不利となる、チャネルの形成をもたらすかもしれない。
【０１０７】
好ましくは、ＴＴＳは１重量％未満の無機ケイ酸塩を含有し、最も好ましくは無機ケイ酸塩を全く含まない。
【０１０８】
保護ホイルまたはシートは使用直前に、すなわちＴＴＳを患者の皮膚と接触させる直前に取り除かれるであろう。保護ホイルまたはシートはポリエステル、ポリエチレンまたはポリプロピレンからなっていてもよく、アルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気またはフルオロポリマーで被覆されていても、いなくてもよい。典型的には、かかる保護ホイルまたはシートの厚みは５０と１５０μｍの間の範囲にある。
【０１０９】
ＴＴＳを塗布したい場合に、保護ホイルまたはシートの除去を容易にするために、保護ホイルまたはシートは、通常のプラスターの大部分で使用される種類と同様に、端が重なっている、分離式の保護ホイルまたはシートからなっていてもよい。
【０１１０】
一の実施態様において、ＴＴＳは０．５〜５０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約１〜５０ｃｍ２の、さらにもう一つ別の実施態様において約５〜５０ｃｍ２の基底表面積を有する。もう一つ別の実施態様において、ＴＴＳは１０〜４０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約１０〜３０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約２０〜３０ｃｍ２の基底表面積を有する。例えば、２０ｃｍ２の表面積を有する装置は、薬理学的に、ｃｍ２当たり同量の薬物を有する、２個の１０ｃｍ２装置または４個の５ｃｍ２装置と均等であり、それらと交換されてもよいことは言うに及ばない。かくして、本願明細書に示される表面積は、患者に同時に投与されるすべての装置の総表面積をいうと理解されるべきである。
【０１１１】
１個または数個のＴＴＳの提供および塗布は、経口療法に比べて、顧問医は、個々の患者についての最適用量を、例えば、患者に適用される装置の数または大きさを簡単に増やすことで相対的に迅速かつ正確に漸増しうるという薬理学的利点を有する。かくして、個々の最適用量は副作用の少ないわずか約３週間の期間の後に決定され得ることが多い。
【０１１２】
ＴＴＳ中のロチゴチンの好ましい含有量は、０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２の範囲にある。その上さらに好ましくは、０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ２および０．２〜１．０ｍｇ／ｃｍ２である。７日間パッチが望ましいならば、一般により高含量の薬物が必要とされるであろう。約０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２の範囲にあるロチゴチン含量は、一日に１回のＴＴＳに含有される薬物の最適投与量を提供する点で、すなわち、投与後にＴＴＳ中に残っている薬物含量がほんのわずかしかない点で、特に有利であることが見出された。特に好ましい実施態様において、ロチゴチン含量は０．４５ｍｇ／ｃｍ２である。かかるＴＴＳを用いることで２４時間に投与される見掛けの用量は、通常、４０〜５０％であり、個人内的には、ＴＴＳ中に最初に含まれる薬物含量の８０−９０％と高い可能性もある。一般に、ＴＴＳ中のロチゴチンの含量は、したがって、複数の日数のＴＴＳについて適当な流動を提供するように適合され得る。
【０１１３】
ＴＴＳは、ロチゴチンを含む固体分散体、すなわち自己粘着性マトリックスを調製し、コーティングし、バルク製品を得るために乾燥または冷却し、積層し、該積層体を切断を介してパッチ単位に変形し、包装することを含む、製造工程により調製されてもよい。
【０１１４】
調製後、ロチゴチンを含む固体分散体は、ロチゴチンを、溶解された形態にてわずかな量で、主に非晶質の形態にて含有する。しかし、固体分散体を調製する場合、ロチゴチンの２種の結晶形態、すなわち多形形態Ｉまたは多形形態ＩＩのいずれを出発物質として利用してもよい。その製造方法は以下に詳細に記載されている。
【０１１５】
調製後に得られるＴＴＳ中の水含量は、ＴＴＳを製造する間に、水を蒸発させる必要がないほどに、一般に十分に低い。典型的には、新たに調製したパッチの水含量は、薬物／ＰＶＰの重量割合に応じて、２重量％未満、もう一つ別の実施態様においてより好ましくは１重量％以下、もう一つ別の実施態様において０．６重量％以下である。
【０１１６】
特に好ましい実施態様において、ＴＴＳは、主たる粘着成分として、少なくとも１種の高タック、および少なくとも１種の中タックのアミン適合性シリコーン感圧粘着剤の混合物を、活性成分として約０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２の遊離塩基の形態のロチゴチンを、およびポリビニルピロリドンを含む、シリコーンを基剤とする経皮治療システムであり、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：３．５〜９：６の範囲にある。
【０１１７】
好ましい実施態様において、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンは、複数のマイクロリザバーにてシリコーンを基剤とする経皮治療システムに含まれている。
【０１１８】
さらにもう一つ別の態様にて、本願発明は医薬としての上記した経皮治療システムの使用に関する。
【０１１９】
好ましい実施態様において、該医薬はロチゴチンなどのドーパミン受容体アゴニストの作用に感受的である疾患の処置に用いられる。
【０１２０】
処置され得る疾患は、パーキンソン病、パーキンソン病プラス、鬱病、レストレスレッグ症候群および疼痛を包含する。
【０１２１】
また、該医薬はドーパミン作動性ニューロン喪失の処置または予防に使用されてもよい。
【０１２２】
本願明細書における「処置」なる語は徴候の処置または緩和を規定することを意味すると理解されるべきである。処置とは治療または予防的性質のことであってもよい。
【０１２３】
本願発明および実施するための最良の態様は、以下の限定されるものでない実施例にて詳細に説明されるであろう。
【実施例】
【０１２４】
実施例１：ロチゴチンのＰＶＰに対する重量割合の、ＴＴＳ中のロチゴチンの結晶化に対する影響
サンプル調製
【０１２５】
本願発明に関してロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する数種の重量割合の安定化特性を試験するためのサンプルを基本的に以下の工程に従って製造した。
【０１２６】
メタ重亜硫酸ナトリウム（５ｇ）を、透明な１０％ｗ／ｗ／水溶液が得られるまで、攪拌しながら水（４５ｇ）に分散させる。
ＰＶＰ溶液
【０１２７】
ポリビニルピロリドン（Kollidon 90 F）（５ｇ）を攪拌しながら無水エタノール（１４．８ｇ）に加え、該溶液を放置して膨潤させる。膨潤させた後、該ポリビニルピロリドンが完全に溶解するまで該混合物を攪拌する。ポリビニルピロリドンが完全に溶解した後、水性１０％ｗ／ｗのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（０．０２２ｇ）、０．０５ｇのパルミチン酸アスコルビルおよび０．１２４ｇのすべてのラセミ体−α−トコフェロールを添加する。該混合物を透明なエタノール性ＰＶＰ溶液が得られるまで攪拌する。
ＰＶＰ−ロチゴチン−溶液
【０１２８】
上記したエタノール性ＰＶＰ溶液（１５.９９８ｇ）を無水エタノール（４２.３３ｇ）に溶かし、攪拌しながら、３０−４０℃に加熱する。ついで（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル]−アミノ]１−ナフタレノール（ロチゴチン、１８ｇ、多形形態Ｉ）をこの溶液に添加する。該混合物を攪拌し、５０−６０℃に加熱する。
【０１２９】
１０５.７５ｇのアミン耐性の高タックシリコーン粘着剤（BIO-PSA（商標）Ｑ7-4301、Ｄow Corning製）（ヘプタン中７０重量％溶液）、１０５.７２ｇのアミン耐性の中タックシリコーン粘着剤（BIO-PSA（商標）Ｑ7-4201、Ｄow Corning製）（ヘプタン中７０重量％溶液）、上記にて得られた６３.５４ｇのＰＶＰ−ロチゴチン−溶液を混合し、均質な分散液が得られるまで、すべての成分を攪拌した。
【０１３０】
該分散体を適当なドクターナイフを用いて適当なフルオロポリマー被覆のポリエステル放出ライナー（例、SCOTCHPAK（商標）9744）上で被覆し、溶媒を乾燥オーブン中８０℃までの温度で約３０分間連続して除去し、５０ｇ／ｍ２のコーティング重量の薬物含有の粘着性マトリックスを得た。乾燥させたマトリックスフィルムをポリエステル型裏打ちホイル（例、Hostaphan MN 19）と積層させた。その完全な積層体を所望の大きさ（例、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２）にて個々のパッチに打ち抜き、窒素流の下でポーチに密封した。
【０１３１】
表１は、こうして得られた、ロチゴチンとポリビニルピロリドンを９：２の重量割合（比較例）にて含む、ロチゴチンパッチの２０ｃｍ２当たりの組成（ｍｇ）を示す。
【０１３２】
表１ ロチゴチンパッチ（９：２）の２０ｃｍ２当たりの組成（ｍｇ）
【表１】
【０１３３】
上記の製造工程を可変量のポリビニルピロリドンに適応し、サンプル番号１−８のコーティング重量をわずかに増加させた（以下の表２を参照のこと）。
【０１３４】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１のサンプル番号１は、Neupro（商標）のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合に相当する。
【０１３５】
サンプル番号２およびサンプル番号３を製造する間で、該懸濁液の崩壊する傾向がコーティング工程の間に観察された。すなわち、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１および９：１．６をベースとする組成物は処理できなかった。
【０１３６】
サンプル番号８の９：１１の処方は、高含有量のＰＶＰよりもたらされる高粘度のため、ロチゴチン／ＰＶＰを粘着剤およびコーティング剤と混合する間は、加熱下でのみ処理が可能であった。
【０１３７】
実施例５の９：４のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合に基づいて、上記の製造工程を、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量を減少させ、ならびに使用されるシリコーン粘着剤の割合を変更し、マトリックスコーティング量を増加させるように適合させた（サンプル番号９）：
【０１３８】
５.０００ｋｇのポリビニルピロリドン（Kollidon F 90）を３３.８１ｋｇの無水エタノールに溶かし、得られた溶液を０.０２３８ｋｇの重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）、０.０３６７ｋｇのパルミチン酸アスコルビルおよび０.０９２９１ｋｇのＤＬ−α−トコフェロールと混合した。
【０１３９】
こうして得られた１８.０３３ｋｇの溶液を３０−４０℃に攪拌しながら加熱し、５.１９９ｋｇの結晶性ロチゴチン遊離塩基（多形形態ＩＩ）をこの溶液に数回に分けて添加した。該混合物を攪拌し、さらに５０−６０℃までで約１−２時間加熱し、薬物を完全に溶解させた。
【０１４０】
１８.７６４ｋｇのエタノール性薬物／ポリビニルピロリドン溶液を、６０.８３ｋｇのBIO-PSA Ｑ7 4301（ヘプタン中７０重量%溶液）および３０.４１ｋｇのBIO-PSA Ｑ7 4201（ヘプタン中７０重量%溶液）の混合物に加え、それを、均質な分散体が得られるまで、少なくとも１時間攪拌させた。
【０１４１】
該分散体をフルオロポリマー被覆の放出ライナー上に被覆し、乾燥オーブン中、４０℃から１１５℃までの範囲にある温度で溶媒を連続的に除去し、７５ｇ／ｍ２のコーティング重量の乾燥薬物含有の付着剤マトリックスを得た。乾燥マトリックスフィルムを、内側がシリコーン処理され、反対側がアルミニウム上記被覆されているポリエステル型裏打ちホイルと積層させた。その完全な積層体を個々のパッチに打ち抜き、窒素流の下でポーチに密封した。
【０１４２】
表２ サンプル番号１−９のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合およびコーティング重量
【表２】
分析方法
【０１４３】
薬物放出を、以下の条件：溶解媒体：９００ｍｌのリン酸塩緩衝液 ｐＨ４．５；温度は３２±０．５℃に調整；パドル回転速度：５０ｒｐｍ；サンプル採取時間：各々、０．２５、０．５、１、２および３時間を用いて、米国薬局方（ＵＳＰ３１−ＮＦ２６）、第７２４章「Ｄrug Release」、米国薬局方協会：Rockville、Md、2008に記載されるように、装置５（Paddle Over Ｄisk）を用いて測定した。
【０１４４】
薬物の放出量を２７２ｎｍの検出波長で有効なＲＰ ＨＰＬＣ法により測定した。
【０１４５】
安定性試験を各サンプルの一のパッチで行った。製造日より２５℃／６０％ＲＨの開放貯蔵条件下で経過した後、サンプル１ないし９について０週から８週まで試験を行い、およびロチゴチン：ＰＶＰの重量割合が９：２、９：３および９：４のさらなるパッチサンプルについて２４ヶ月まで試験を行い、顕微鏡写真を撮ることで結晶の出現について記録した。これらの結果を選択されたサンプルについてＤＳＣで確認した。
分析結果
【０１４６】
サンプル１−８の薬物放出試験からの結果を図１に示す。
【０１４７】
サンプル番号１、５および６だけが市販の比較可能なマトリックス厚を有するNeupro（商標）パッチの薬物放出について設定されている規格と合致する。ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量が減少し、マトリックスの厚みが増えたサンプル番号９のインビトロ放出（図示せず）もまた３時間後に、すなわち試験の終わりにNeupro（商標）規格と合致する。残りのすべてのサンプルについて、放出試験の間に個々のＴＴＳより放出されるロチゴチンの量は規定される下限に満たない。
【０１４８】
サンプル番号１−９の顕微鏡検査による結果を表３に示す。
【０１４９】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１および９：１.６の場合、新たに製造された生成物にて、溶解されないロチゴチン結晶が顕微鏡により既に測定され得た。この知見はＤＳＣ測定によっても確認され得、これらサンプルについて上記した製造の間に発生する問題を反映する。
【０１５０】
第一週で結晶の発生が、ロチゴチンのポリビニルピロリドンの重量割合が９：２および９：３の場合に観察された。
【０１５１】
図２ないし４は、ロチゴチンをポリビニルピロリドンに対して異なる割合にて含むパッチの室温での長期間の安定性試験の間に、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：２および９：３の場合に漸増する量の結晶が観察されるのに対して、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４の場合（サンプル番号５）には、結晶の形成は観察されなかった。
【０１５２】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４（サンプル番号５）のパッチでは２４ヶ月まで室温で長期間試験する間に、結晶は観察されなかった。
【０１５３】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４であって、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量が減少し、マトリックスの厚みが増えているサンプル番号９もまた、２５℃での１８ヶ月までの長期にわたる貯蔵後に結晶化現象は見られなかった。
【０１５４】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４から９：１１までの場合で分かるように、ＰＶＰ含量の増加は結晶の出現を遅らせた。
【０１５５】
表３
２５℃／６０％ＲＨの貯蔵安定性試験による結果（＋＝結晶、−＝結晶なし）
【表３】
【０１５６】
すなわち、上記した放出試験からのデータも考慮した場合、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４と９：６の間で最適結果を得ることができた。より高い割合ではロチゴチンが結晶化することを十分に妨げることができず、該系は結晶を成長させる傾向にあるか、または処理さえできなかった。低い割合では、パッチより放出されるロチゴチンの量が市販のNeupro（商標）パッチについて規定される値よりも下に、減少することで薬物放出が十分ではない。
【技術分野】
【０００１】
本願発明は非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用、経皮治療システムを調製するためのかかる安定化された固体分散体の使用、およびロチゴチン結晶の形成が減少したことに起因する、長期貯蔵安定性の拡張により特徴付けられる、かかる安定化された固体分散体を自己粘着性マトリックスとして含む経皮治療システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
ロチゴチンは、以下の構造式：
【化１】
を有する化合物である（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル]−アミノ]−1−ナフタレノールの国際一般的名称（ＩＮＮ）である。
【０００３】
現在、ロチゴチンの２種の結晶形態：多形形態Ｉおよび多形形態ＩＩが知られている（ＷＯ２００９／０６８５２０）。その結晶形態は、個々の物理化学パラメータ、すなわち、粉末Ｘ線回折スペクトル、ラマンスペクトル融点の違いにより区別され得る。結晶性多形形態ＩＩは室温で形態Ｉより安定しており、その形態Ｉは、順次、非晶質形態のロチゴチンよりも安定している。
【０００４】
ロチゴチンは、構造的にドーパミンと類似し、同様の受容体特性を有するが、より高い受容体アフィニティを有する、非エルゴリン性Ｄ1／Ｄ２／Ｄ3ドーパミンアゴニストである。
【０００５】
他の非エルゴリン性ドーパミンアゴニストとは対照的に、ロチゴチンは顕著なＤ１活性を有し、より大きな生理的作用に寄与するかもしれない。
【０００６】
エルゴリン性化合物とは異なり、ロチゴチンは５−ＨＴ２Ｂ受容体に対するアフィニティは極めて低く、かくして線維症を誘発する危険性は低い。
【０００７】
非ドーパミン作動性受容体に対する作用（５−ＨＴ１Ａ作動およびＡ２Ｂ拮抗作用など）は、運動障害活性、神経保護活性および抗鬱作用などの他の有益な効果に寄与するかもしれない。
【０００８】
ロチゴチンはパーキンソン病（ＷＯ２００２／０８９７７７に記載）、パーキンソン病プラス（ＷＯ２００５／０９２３３１）、鬱病（ＷＯ２００５／００９４２４に記載）およびレストレスレッグ症候群（ＷＯ２００３／０９２６７７に記載）を患っている患者を処置するための、ならびにドーパミン作動性ニューロン喪失（ＷＯ２００５／０６３２３７に記載）の処置または予防用の、および疼痛（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００５３８１）の処置用の活性剤として開示されている。
【０００９】
ロチゴチンを含有する既知の医薬組成物は、経皮治療システムまたはパッチ（ＴＴＳ）（とりわけ、ＷＯ９９／４９８５２に記載）、デポー形態（ＷＯ０２／１５９０３に記載）、イオン導入装置（ＷＯ２００４／０５００８３に記載）および鼻腔内処方（ＷＯ２００５／０６３２３６に記載）を含む。
【００１０】
現在、アミン機能性薬物、例えばロチゴチンおよびその他の多数の薬物を投与するための種々のＴＴＳが記載されている。
【００１１】
ＷＯ９４／０７４６８は、２相マトリックス中に、塩酸ロチゴチンを活性物質として含有するＴＴＳを開示しており、該２相マトリックスは、本質的に、その中に含まれる、連続相としての疎水性ポリマー材料と、分散性親水性相とにより形成され、主に薬物と水和シリカを含有する。シリカはＴＴＳの親水性塩での可能性のある最大負荷量を強化すると言われている。その上、ＷＯ９４／０７４６８の処方は、通常、付加的に疎水性溶媒、浸透促進物質、分散剤および、特に、活性成分の親油性ポリマー相中水溶液を乳化させるのに必要とされる乳化剤を含有する。かかるシステムを用いることで調製されるＴＴＳは健常者およびパーキンソン病患者にて試験された。しかし、満足のいく薬物の血漿中濃度は得られなかった。
【００１２】
ＷＯ９９／４９８５２にはさらに種々のＴＴＳが記載されている。ＷＯ９９／４９８５２にはさらに種々の経皮治療システムが記載されている。この特許出願で使用されるＴＴＳは、マトリックスの構成要素に対して不活性な裏打ち層と、有効量のロチゴチンまたは塩酸ロチゴチンを含有する自己粘着性マトリックス層と、使用前に取り除かれる保護フィルムとからなる。該マトリックスシステムは、アクリル酸塩またはシリコーンを基礎とする、非水性ポリマー粘着性システムからなる。
【００１３】
ロチゴチンを送達するためのさらなるＴＴＳが、例えば、ＥＰ１２５６３３９およびＷＯ２００４／０１２７３０に開示されている。これらのシステムは、自己粘着性マトリックスの主たる粘着成分として、少なくとも１種の高タックの、および少なくとも１種の中タックのアミン適合性シリコーン感圧粘着剤の混合物を用いる。該システムは優れた流動速度および十分なロチゴチン血漿中濃度を提供する。
【００１４】
先行文献にてロチゴチンを含むＴＴＳがあるにも拘わらず、かかるＴＴＳにて、およびその製造方法にて改善する余地が今なお存在する。
【００１５】
ＴＴＳの重要な薬剤態様は、薬物の放出特性、薬物のパッチ中の分散性、薬物のマトリックスへの溶解性、薬物および／またはパッチの安定性、パッチの皮膚への粘着性、パッチの皮膚からの滑らかかつ完全な再剥離性である。
【００１６】
これらのパラメーターは相互に影響するため、一のパラメーターを変えるだけで新たなパッチを開発することは困難である。
【００１７】
近年、上記したシステムは、残念なことに、長期の安定性において問題を示すことが判明した。長期間の貯蔵の間に自己粘着性マトリックスにてロチゴチン結晶が形成されると、結晶の成長はロチゴチンの放出速度の減少をもたらし、最終的には所定の値より低くなる危険があり得る。
【００１８】
薬物の新たな多形形態（形態ＩＩ）が生じることに起因して、市販のパッチでロチゴチン結晶の形成が起こり得る。製造工程を修飾する試みは極めて限定的な成功をもたらしたに過ぎなかった。これらのパッチは皮膚に塗布するまでなお低温で貯蔵する必要がある。このことは、とりわけ、冷却した薬物は塗布する少なくとも１時間前に冷蔵庫から取り出す必要があり、パッチの粘着剤は該パッチが塗布される際に暖められていなければならないなどの、ロチゴチンパッチに対するより複雑な塗布の指示をもたらすこととなる。
【００１９】
一般に、経皮システムを含む製剤の剤形にて、非晶質の状態の薬物を安定化することは極めて困難であり得、ロチゴチンのように、非晶質形態は準安定に過ぎず、容易に結晶に変形することが周知である。かかる場合には、自己粘着性マトリックスは、概して、準安定固体分散体を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
したがって、上記した欠点を示さない、ロチゴチンを含むＴＴＳを提供することが本願発明の目的である。特に、ＴＴＳは適度の安定性を備えた適当な薬物放出特性を示すべきであり、室温で安定でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この度、意外にも、ロチゴチンに対して特定の重量割合にて用いた場合に、ＰＶＰが予期せぬことに非結晶形態のロチゴチンを安定化し、経皮治療システムの自己粘着性マトリックスなどの固体分散体でのロチゴチンの再結晶化を防止し、それにより、好ましくは室温にて、ＴＴＳの他の関連するパラメータに悪影響を及ぼすことなく、該経皮治療システムに十分な長期にわたる貯蔵安定性を付与しうることが見出された。本願にて用いられる室温または外界温度は、１５℃ないし２５℃の範囲に適用されると理解されるべきである。一の実施態様において、室温は１８℃ないし２２℃の範囲にあり、もう一つ別の実施態様においてそれは約２０℃である。
【００２２】
第一の態様において、本願発明は、分散剤中の非結晶形態のロチゴチンの固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用であって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある、使用に関する。
【００２３】
一の実施態様において、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合は約９：３．５ないし約９：４．５の範囲にある。
【００２４】
さらなる実施態様において、ロチゴチンの安定化剤（例、ＰＶＰ）なしでの分散剤中の溶解度は５重量％未満である。
【００２５】
一の実施態様において、分散剤は複素粘度が４０と２５０ＭＰの間にある少なくとも１種の粘着剤を含む。
【００２６】
さらなる実施態様において、分散剤は複素粘度が１と１０ＭＰの間にある少なくとも１種の第２の粘着剤を付加的に含む。
【００２７】
一の実施態様において、粘着剤の混合物を含む分散剤の複素粘度は５と２５ＭＰの間にあり、好ましくは６と２０ＭＰの間にある。
【００２８】
一のさらなる実施態様において、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体の複素粘度は、５と１５ＭＰの間に、好ましくは６と１５ＭＰの間にある。
【００２９】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体であって、該固体分散体は５０ｇ／ｍ２の厚みで、３と１６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を、および／または１５０ｇ／ｃ２の厚みで、１４と２６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を有する。
【００３０】
その上さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを分散相に含む固体分散体であって、該固体分散体は２０と１５０分の間の静的剪断粘着力を有する。
【００３１】
もう一つ別の実施態様において、分散剤は少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤と、好ましくは少なくとも１種の高タックのシリコーン感圧粘着剤と、少なくとも１種の中タックのシリコーン感圧粘着剤との混合物を含む。
【００３２】
さらにもう一つ別の実施態様において、固体分散体は、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを多数のマイクロリザバー中に含有する。
【００３３】
本願発明の一の実施態様において、固体分散体は経皮治療システムの自己粘着性マトリックスである。
【００３４】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤および分散相を含む固体分散体であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある固体分散体に関する。
【００３５】
実施態様において、固体分散体中のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合は約９：３．５ないし約９：４．５の範囲にある。
【００３６】
さらなる実施態様において、安定化剤（例、ＰＶＰ）を配合しないロチゴチンの固体分散体の分散剤中溶解度は約０．１重量％未満である。
【００３７】
もう一つ別の実施態様において、固体分散体の分散剤は、少なくとも１種のシリコーン感圧剤を含む。さらに好ましくは、該分散剤は少なくとも１種の高タックの、および少なくとも１種の中タックのシリコーン感圧粘着剤を含む。
【００３８】
さらにもう一つ別の実施態様に置いて、固体分散体は多数のマイクロリザバーにてロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む。
【００３９】
もう一つ別の態様において、本願発明は、経皮治療システムを製造するための上記した固体分散体の使用であって、自己粘着性マトリックとしての固体粘着剤を含む、固体分散体の使用に関する。
【００４０】
もう一つ別の態様において、本願発明は上記した固体分散体を含む経皮治療システムに関する。
【００４１】
さらにもう一つ別の態様において、本願発明は医薬としての上記した経皮治療システムの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】ロチゴチンのＴＴＳからの放出について、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する可変重量割合での影響を示す。ＡＰＩ＝活性医薬成分（ロチゴチン）であり：ＰＶＰ＝ポリビニルピロリドンである。「規格」は市販のNeupro（商標）ロチゴチンパッチの製品規格に関連付けられる。
【図２】室温で９ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：２、９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【図３】室温で１５ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【図４】室温で１９ヶ月経過した後の異なる量のＰＶＰを含有するロチゴチンパッチ（ロチゴチン：ＰＶＰの重量割合 ９：３および９：４）の物理的安定性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）はモノマーＮ−ビニルピロリドンより製造されるポリマーである。それはシリコーン粘着剤の結合を高める。ポリビニルピロリドンの分子量は２,０００から２,５００,０００ダルトン（ｇ／モル）（平均分子量として表される）の範囲とすることができ、一の実施態様において、７００,０００から１,５００,０００の範囲、もう一つ別の実施態様において、１,０００,０００から１,５００,０００ダルトンの範囲にある。種々のグレードのＰＶＰが、例えば、BASF Aktiengesellchaft、Ludwigshafen、Germanyより、一例として、Kollidonの品名で入手可能である。例えば、Kollidonの次のグレードはＰＶＰ：Ｋ−１２ＰＦ（分子量＝２,０００−３,０００）；K−１７ＰＦ（分子量＝７,０００−１１,０００）；K−２５（分子量＝２８,０００−３４,０００）；K−３０（分子量＝４４,０００−５４,０００）；およびK−９０F（分子量＝１,０００,０００−１,５００,０００）の水可溶性形態である。好ましい実施態様において、ポリビニルピロリドンの分子量は２８,０００から１,５００,０００ダルトン（ｇ／モル）の範囲にある。特に好ましくは、KollidonグレードＫ−２５、Ｋ−３０およびＫ−９０Ｆである。
【００４４】
ＰＶＰがロチゴチンを含む経皮デリバリーシステムから親油性膜を横切る薬物の放出を減少させることはこれまでの実験から知られている。意外にも、約９：２から約９：６の範囲にある、一の実施態様において約９：４の、一連のロチゴチン／ＰＶＰ重量割合が、薬物の皮膚浸透については極めて小さな効果に過ぎないが、パッチの物理的な安定性について極めて顕著な効果を有することが見出された。
【００４５】
本願発明は、ロチゴチンとポリビニルピロリドンが特定の重量割合にて利用された場合に、ポリビニルピロリドンがロチゴチンの結晶化を防止することで非結晶形態のロチゴチンの固体分散を安定化しうるとの知見に基づくものである。
【００４６】
かくして、本願発明は、一の態様において、非結晶形態のロチゴチンの分散剤中の固体分散体を安定化するためのポリビニルピロリドンの使用に関する。
【００４７】
本願発明によれば、ポリビニルピロリドンは、２つの成分がポリビニルピロリドンに対するロチゴチンの重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にて、もう一つ別の実施態様にて約９：３．５ないし約９：４．５にて、さらにもう一つ別の実施態様にて９：４にて用いられると、非結晶ロチゴチンを固体分散の状態にて安定化することが見出された。
【００４８】
もう一つ別の実施態様において、本願発明は、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３.５ないし約９：６、もう一つ別の実施態様において９：３.５ないし９：４.５の範囲にある、固体分散体に関する。
【００４９】
さらなる実施態様において、固体分散体はロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを９：４の重量割合にて含む。
上記した重量割合の倍数も本願発明により包含されることが当業者により認識されるであろう。すなわち、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する９：４の重量割合はまた、例えば、１８：８の重量割合を包含し、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する９：３.５の重量割合はまた、例えば１３.５：５.２５の重量割合を包含する。
【００５０】
本願明細書にて使用される「安定化」なる語は、ロチゴチンが、所定の条件下である一定期間、結晶化することが妨げられることに起因して、固体分散体にて非結晶形態のロチゴチンが維持されることを意味する。特に、室温または２５℃を超えない温度で貯蔵して、少なくとも２年間安定していることを意図とする。このことは、固体分散体中のロチゴチンの最初の量に基づいて、密閉容器にて室温で２４ヶ月貯蔵した後の固体分散体中でのロチゴチンの結晶化の程度が１０％を超えない、より好ましくは５％を超えない、最も好ましくは２％を超えないことを意味する（本願明細書にて使用される％はすべて、特記しない限り重量％である）。
【００５１】
一の実施態様において、非結晶形態のロチゴチンは非晶質ロチゴチンである。
【００５２】
本願明細書で使用される「固体分散体」なる語は、分散剤と、該分散剤と混和しない分散相とからなる準安定性システムをいう。
【００５３】
固体分散体の分散剤は、固体または半固体の半透性のシリコーンを基剤とするポリマーまたはコポリマーであってもよく、もう一つ別の実施態様において、該分散剤はアクリレートである。分散剤は固体分散体に対して十分な活性および安定性を、ならびにロチゴチンの十分な放出を提供するはずである。
【００５４】
通常、このポリマーは感圧粘着剤（ＰＳＡ）またはかかる粘着剤の混合物であろう。
【００５５】
一の実施態様において、分散剤は、４０と２５０ＭＰ（メガポアズ、すなわち百万ポアズ；１Ｐ（ポアズ）は１ｇ／（ｃｍ＊ｓ）または０.１ｋｇ／（ｍ＊ｓ）、すなわち０.１Ｐａ＊ｓ）の間の、もう一つ別の実施態様において５０と２００ＭＰの、さらにもう一つ別の実施態様において６０と１５０ＭＰの複素粘度を有する少なくとも１種の粘着剤を含み、さらなる実施態様において複素粘度は７０と１２０ＭＰの間にある。
【００５６】
意外にも、複素粘度の最大が２５０ＭＰよりも低い、最も好ましくは２００ＭＰよりも低い場合に、固体薬物分散体が長期間にわたって十分に物理的な安定性が達成され得ることが見出された。
【００５７】
さらなる実施態様において、分散剤は、１と１０ＭＰの間の複素粘度を、もう一つ別の実施態様において１.５と５ＭＰの間の複素粘度を、さらにもう一つ別の実施態様において２と３ＭＰの間の複素粘度を有する、少なくとも１種の第２の粘着剤を含む。
【００５８】
一の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は５と２５ＭＰの間にある。もう一つ別の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は６と２０ＭＰの間にある。もう一つ別の実施態様において、粘着剤の混合物の複素粘度は７と１５ＭＰの間にあり、さらにもう一つ別の実施態様において８と１２ＭＰの間にある。
【００５９】
一のさらなる実施態様において、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体の複素粘度は５と１５ＭＰの間に、もう一つ別の実施態様において６と１５ＭＰの間に、もう一つ別の実施態様において８と１５ＭＰの間に、さらにもう一つ別の実施態様において１０と１２ＭＰの間にある。
【００６０】
複素粘度は、ｄ＝２５ｍｍのプレート／プレート測定システムおよび１５と１１０℃の間に温度を制御しうる能力を有する温度レギュレータを備えたStress Tech Rheometer（REOLOGICA Instruments ABまたは同等な装置）を用いて測定された。レオロジー試験はすべて、０．１ラジアン／秒の振動数および３０℃で、試験物質の線形粘弾性領域にて行われた。個々のサンプルの複素粘度に応じて、次のパラメータが使用された：
ａ）４０と２５０ＭＰの間の複素粘度を有する粘着剤：サンプルフィルムの厚み：約２ｍｍ；負荷：５%；ギャップ：１.５ｍｍ；および
ｂ）１と１０ＭＰの間の複素粘度を有する粘着剤：サンプルフィルムの厚み：約３ｍｍ；負荷：１%；ギャップ：２.５ｍｍ。
【００６１】
さらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ここで該固体分散体は５０ｇ／ｍ２の厚みで、３と１６Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を、もう一つ別の実施態様にて４．５と１４Ｎ／５０ｍｍの間の、さらにもう一つ別の実施態様において６と１２Ｎ／５０ｍｍの間の引きはがし粘着力を有し、および／または１５０ｇ／ｍ２の厚みで、１４と２６Ｎ／５０ｍｍの間の、もう一つ別の実施態様において１６と２４Ｎ／５０ｍｍの間の、さらにもう一つ別の実施態様において１７と２３Ｎ／５０ｍｍの間の、さらなる実施態様において約２０．１Ｎ／５０ｍｍの引きはがし粘着力を有する。
【００６２】
引きはがし粘着力は剪断試験装置（ZWICK／ROELL Z2.5またはその同等な装置）を用いて測定された。サンプルをアルミニウムでできた適当な試験プレートに固定し、引き剥がす前に１０分間放置した。サンプルフィルムは５０ｇ／ｍ２または１５０ｇ／ｍ２の厚みを有した。測定はすべて３００ｍｍ／分の引きはがし速度で、９０°の引きはがし角で、室温で行われた。
【００６３】
その上のさらなる態様において、本願発明は、分散剤としての粘着剤の混合物、および分散相中のロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含む固体分散体であって、ここで該固体分散体は２０と１５０分の間の、もう一つ別の実施態様にて２５と１００分の間の、さらにもう一つ別の実施態様にて３０と８０分の間の、静的剪断粘着力を有し、さらなる実施態様において静的剪断粘着力が４０と６０分の間にある、固体分散体に関する。
【００６４】
静的剪断粘着力をＤＩＮ標準方法ＥＮ１９４３：２００３−０１「Adhesive tapes, measurement of the shear force under static load」に基づく方法を用いて測定した。簡単には、剪断力を測定する場合、所定の面積（１２ｍｍｘ１２ｍｍ）のサンプルフィルムをＶ２Ａスチールでできたテストプレート上に貼り付け、常圧で、長さ方向にて約１秒間、ロールに２回巻き付ける（ロール：ｍ＝５ｋｇ、幅＝２.５ｃｍ）。その後で、テストプレートを垂直方向に並べ、標準の重り（１０００±５ｇ）を該サンプルの自由端に取り付けた。サンプルの粘着性シールが剥がれるまでの時間、すなわち、重りが落ちるまでの時間を測定した。測定はすべて２３±２℃および５０±５％ＲＨで行った。その前に、サンプルは少なくとも２４時間これらの標準条件下で平衡にさせた。
【００６５】
本願発明に用いられる粘着剤は、生体適合性があり、受容者の皮膚に対して非感作かつ非刺激であるという意味で医薬上許容されることが好ましい。特に、本願発明における使用に有利な粘着剤はさらには以下の要件：
【００６６】
１．正常な温度差の下で、湿気または汗の存在下、粘着および共粘着特性を保持すること；および
【００６７】
２．ロチゴチンと、ならびにさらなる賦形剤と良好に適合すること
を満たすはずである。
【００６８】
異なる型の感圧粘着剤が本願発明にて使用されてもよいが、低薬物および低水吸収能の両方を有する親油性粘着剤を用いることが好ましい。好ましくは、粘着剤はロチゴチンの溶解パラメータよりも低いパラメータを有する。かかる好ましい感圧粘着剤はアミン適合性シリコーン型感圧粘着剤である。
【００６９】
好ましい実施態様において、分散剤は少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤、および好ましくは少なくとも１種のタックの高い、および少なくとも１種のタックが中程度のシリコーン感圧粘着剤の混合物を含む。
【００７０】
特に好ましい感圧粘着剤は、可溶性ポリ縮合ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）／樹脂ネットワークを形成する型のものであり、ここでヒドロキシ基は、例、トリメチルシリル（ＴＭＳ）でキャップされている。この種の好ましい粘着剤はＤow Corningにより製造されるBIO-PSAシリコーン感圧粘着剤、特にＱ７−４２０１およびＱ７−４３０１品質のものである。
【００７１】
しかしながら、他のシリコーン粘着剤を用いてもよい。
【００７２】
タックは、粘着剤が、軽い圧力で軽く接触させると、もう一つ別の物質の表面と結合を形成しうる特性として定義される（例えば、「Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine」、ＡＳＴＭ Ｄ２９７９−７１（１９８２）；H. F. Hammond in Ｄ. Satas 「Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology」（１９８９）、第２版、第４章、Van Nostrand Reinhold、New York、３８頁を参照のこと）。
【００７３】
シリコーン感圧粘着剤の中タックは、高タックのシリコーン粘着剤と比べて、他の物質の表面との即時結合が弱いことを示す。
【００７４】
樹脂／ポリマーの平均比は、中タック粘着剤では約６０／４０であるのに対して、高タック粘着剤の場合、約５５／４５である。両方のテープおよびレオロジー特性は樹脂／ポリマー比により顕著に影響を受けることは当業者に公知である（K. L. UlmanおよびR. P. Sweet 「The Correlation of Tape Properties and Rheology」（１９９８）、Information Brochure、Ｄow Corning Corp.、USA）。
【００７５】
ポリシロキサンと樹脂とからなる高タックと中タックシリコーン型感圧粘着剤を含むブレンドは、良好な粘着力と低温での流れの悪さの間で最適バランスを提供する点で有利である。過度の低温での流れは柔らか過ぎる固体分散体をもたらすため、不利となる。
【００７６】
好ましくは、これらブレンド中、高タックの中タックシリコーン型感圧粘着剤に対する重量割合は１：１である。しかし、このことは他の重量割合を利用を排除するものではない。
【００７７】
上記したＱ７−４２０１（中タック）およびＱ７−４３０１（高タック）品質の混合物が、本願発明の固体分散体の調製に特に有用であることが判明した。
【００７８】
分散剤を形成する、固体または半固体の半浸透性ポリマーは以下の要件：
【００７９】
１．ロチゴチンの遊離塩基形態に対して十分な溶解性および浸透性
【００８０】
２．ロチゴチンのプロトン化形態に対する不浸透性
を満足しなければならない。
【００８１】
一の実施態様において、ロチゴチン（安定化剤不含）の分散剤での溶解度は約５重量％以下であり、もう一つ別の実施態様においては約３重量％以下である。さらにもう一つ別の実施態様において、ロチゴチン（安定化剤不含）の分散剤での溶解度は約２重量％以下であり、もう一つ別の実施態様においては約０．１重量％以下である。
【００８２】
固体分散体の分散相は、ロチゴチンを非結晶形態にて、および安定化剤、例えばポリビニルピロリドンを、所望によりさらなる医薬上許容される賦形剤、例えば浸透性促進剤および酸化防止剤を含む。一の実施態様において、安定化剤はポリビニルピロリドンより、好ましい実施態様において、水可溶性ポリビニルピロリドンより選択される。ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールおよびグリセロールの脂肪酸エステルまたはエチレンと酢酸ビニルのコポリマーもまたかかる使用について考慮される。
【００８３】
適当な浸透性促進剤は、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、グリセロールまたはその脂肪酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、テルペン類、例えばリモネン、［アルファ］−ピネン、［アルファ］−テルピネオール、カルボン、カルベオール、リモネンオキシド、ペネンオキシド、１，８−オイカリプトールからなる群より選択されてもよく、最も好ましいものはパルミチン酸アスコルビルである。
【００８４】
適当な酸化防止剤はメタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビルおよびＤＬ−アルファトコフェロールである。
【００８５】
特記しない限り、本願発明の内容および本願の特許請求の範囲におけるロチゴチンへの言及は、ロチゴチンのその遊離塩基の形態を意味する。しかし、ある場合には、微量の塩酸ロチゴチンがロチゴチン製剤に含まれていてもよいが、これらの微量なる量は、典型的には、遊離塩基の量を基礎として、５重量％を超えない。さらに好ましくは、塩酸塩不純物の含有量は２重量％未満であり、その上さらにより好ましくは１重量％未満、最も好ましくは本願発明にて使用されるロチゴチンは塩酸塩の不純物が０．１重量％未満であるか、あるいは全く含まない。
【００８６】
塩の形態のロチゴチンの量を減少させるのに取り得る、さらなる段階は、固体分散体を調製する前に固体形態の遊離塩基の形態のロチゴチンを単離することである。固体分散体を製造する間に酸付加塩を中和することで系内にて遊離塩基のロチゴチンを製造すれば、ある残量（通常、＞５重量％で、およそ１０重量％まで）のイオン化された薬物が残るであろう。したがって、遊離塩基の形態のそのような系内での調製は、一般に、本願発明を実施するのに適しないであろう。
【００８７】
ロチゴチンが種々の異性体の形態にて存在することが理解されよう。かくして、単一の異性体または異なる異性体の混合物が本願発明にて用いられ得ることも理解されよう。
【００８８】
ロチゴチンのＳ−またはＲ−エナンチオマーまたはラセミ体あるいは他のエナンチオマーの混合物も使用され得る。
【００８９】
本願発明の一の実施態様において、固体分散体の水分含量は、パッチマトリックス全体に対して、０．４重量％未満であり、もう一つ別の実施態様において、０．２重量％未満である。
【００９０】
一の実施態様において、約１ミリオンダルトンの分子量を有する高分子量のポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を本願発明にて利用する。これらの高分子量のポビドンのグレードとロチゴチンとのロチゴチン混合物は、室温で高度の薬物の固定をもたらす。しかし、約９：３．５〜９：６の範囲の重量割合でのロチゴチン／ＰＶＰの混合物のガラス温度は皮膚温度で十分に高い薬物放出を可能とするのに十分に低い。一の実施態様において、この範囲は９：３．５〜９：４．５であり、もう一つ別では、重量割合は約９：４である。
【００９１】
理論に拘束されたくはないが、遊離ロチゴチンは分散剤（外側相）中に分子的に分散され、非結晶形態のロチゴチンは内側相またはマイクロリザバーを形成することで可逆的にＰＶＰと結合すると考えられる。一の実施態様にて、非結晶形態のロチゴチンは非晶質ロチゴチンである。安定した固体薬物分散体の一の利点は、経皮デリバリーに適するポリマーにおける薬物溶解度が低いことで惹起されることが多い制限を顕著に減少させうることである。
【００９２】
このことはロチゴチンのあるフラクションが固体分散体の分散剤にその飽和濃度で溶解することを排除するものではなく、一般にそのことを暗示するであろう。
【００９３】
本願明細書にて用いられる「マイクロリザバー」なる語は、微粒子として、ロチゴチンとポリビニルピロリドンの混合物からなり、固体分散体の分散剤中に分散される、空間的かつ機能的に別々のコンパートメントを意味すると理解されるべきである。一の実施態様において、固体分散体は１０３ないし１０９個のマイクロリザバー／ｃｍ２を、もう一つ別の実施態様にて、１０６ないし１０９個のマイクロリザバー／ｃｍ２の範囲にて含有する。
【００９４】
マイクロリザバーの最大直径は固体分散体の厚みより小さく、好ましくは固体分散体の厚みの８５％まで、特に好ましくは固体分散体の厚みの５ないし７４％である。固体分散体の厚みが５０μｍの場合には、これは約４０ないし４５μｍまでの範囲のマイクロリザバ−の最大直径に相当する。
【００９５】
本願明細書にて使用される「最大直径」なる語は、最も大きい、一次元（ｘ−、ｙ−またはｚ−次元）にてマイクロリザバーの直径を意味するものとして理解されるべきである。球径の場合には、最大直径はマイクロリザバーの直径に相当することは当業者に明らかである。しかしながら、球体の形態でない、すなわち異なる幾何学的形態のマイクロリザバーの場合には、ｘ−、ｙ−およびｚ−次元は大きく異なっていてもよい。
【００９６】
本願発明の特に好ましい実施態様において、固体分散体中に分散されるロチゴチン含有のマイクロリザバーの平均直径は固体分散体の厚みの１〜４０％、さらにより好ましくは１〜３０％の範囲にある。固体分散体の厚みが５０μｍの場合には、これは好ましくは０．５〜２０μｍまでの範囲のマイクロリザバ−の平均直径に相当する。
【００９７】
本願明細書にて用いられる「平均直径」なる語は、すべてのマイクロリザバーのｘ、ｙ、ｚ−平均直径の平均値として定義される。標的となる粒径は固体分散体の固体含量および粘度により調整され得る。
【００９８】
マイクロリザバーの最大および平均直径ならびに固体分散体の表面積当たりのマイクロリザバーの数は次のように決定されうる：固体分散体の表面は光学顕微鏡（カメラ型Basler A 113 Cを備えたLeica microscope type DM／RBE）で試験される。測定は２００倍率の顕微鏡を用いる偶発的偏光分析により実施される。Nikon LuciaDi, Version 4.21ソフトウェアを用いて写真分析を行い、各サンプルの平均および最大直径を得る。
【００９９】
特に好ましい実施態様において、固体分散体は経皮治療システムの自己粘着性マトリックスなどの自己粘着性マトリックスを示す。
【０１００】
かくして、さらなる態様において、本願発明は、自己粘着性マトリックスとして固体分散体を含む、経皮治療システムの製造のための上記した固体分散体の使用に関する。
【０１０１】
もう一つ別の態様において、本願発明は、自己粘着性マトリックスとして上記した固体分散体を含む、経皮治療システムに関する。
【０１０２】
本願明細書に使用される「経皮治療システム」（ＴＴＳ）は、そのマトリックスが上記した固体分散体により形成される、少なくともその中心部にて持続的自己粘着性マトリックスを有するマトリックス型パッチをいう。かかるパッチは、裏打ち層と、自己粘着性マトリックスと、使用前に取り除かれる保護ホイルまたはシートとからなる。
【０１０３】
裏打ち層は自己接着性マトリックスの成分に対して不活性である。該層はロチゴチンに対して不浸透性のフィルムである。かかるフィルムはポリエステル、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリ塩化ビニルまたは上記した材料の組み合わせからなっていてもよい。これらのフィルムはアルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気で被覆されていても、いなくてもよい。裏打ち層の厚みは１０と１００μｍの間、好ましくは１５と４０μｍの間にあってもよい。
【０１０４】
上記した固体分散体により形成される自己粘着性マトリックス層は５０と１５０ｇ／ｍ２、好ましくは５０と７５ｇ／ｍ２、最も好ましくは５０ｇ／ｍ２±５％の間の被覆重量を有していてもよい。
【０１０５】
小さな斑点またはバブルは、散発的には、パッチの付着性マトリックスにてほとんど観察されないかもしれない。それらは裏打ちフィルムが粘着性マトリックスの小さな孔を介して見られ得る小さな領域であり、かくして「マトリックスフリースポット」と称される。一般に、これらのスポットは発生しないし、そのうえ、その発生はこれらのパッチの医薬特性に何ら影響を与えない。
【０１０６】
特に好ましい実施態様において、自己粘着性マトリックスは、ＴＴＳ／皮膚の接触面で、ロチゴチンの塩を吸収しうる、粒子がない。ＴＴＳ／皮膚の接触面で、ロチゴチンの塩を吸収しうる、粒子の例として、シリカが挙げられる。ロチゴチンの塩を吸収しうるかかる粒子は、薬物の遊離塩基の形態に対する拡散障壁を意味し、ロチゴチンのプロトン化形態に対する自己粘着性マトリックスが浸透することを含む、不利となる、チャネルの形成をもたらすかもしれない。
【０１０７】
好ましくは、ＴＴＳは１重量％未満の無機ケイ酸塩を含有し、最も好ましくは無機ケイ酸塩を全く含まない。
【０１０８】
保護ホイルまたはシートは使用直前に、すなわちＴＴＳを患者の皮膚と接触させる直前に取り除かれるであろう。保護ホイルまたはシートはポリエステル、ポリエチレンまたはポリプロピレンからなっていてもよく、アルミニウムフィルムまたはアルミニウム蒸気またはフルオロポリマーで被覆されていても、いなくてもよい。典型的には、かかる保護ホイルまたはシートの厚みは５０と１５０μｍの間の範囲にある。
【０１０９】
ＴＴＳを塗布したい場合に、保護ホイルまたはシートの除去を容易にするために、保護ホイルまたはシートは、通常のプラスターの大部分で使用される種類と同様に、端が重なっている、分離式の保護ホイルまたはシートからなっていてもよい。
【０１１０】
一の実施態様において、ＴＴＳは０．５〜５０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約１〜５０ｃｍ２の、さらにもう一つ別の実施態様において約５〜５０ｃｍ２の基底表面積を有する。もう一つ別の実施態様において、ＴＴＳは１０〜４０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約１０〜３０ｃｍ２の、もう一つ別の実施態様において約２０〜３０ｃｍ２の基底表面積を有する。例えば、２０ｃｍ２の表面積を有する装置は、薬理学的に、ｃｍ２当たり同量の薬物を有する、２個の１０ｃｍ２装置または４個の５ｃｍ２装置と均等であり、それらと交換されてもよいことは言うに及ばない。かくして、本願明細書に示される表面積は、患者に同時に投与されるすべての装置の総表面積をいうと理解されるべきである。
【０１１１】
１個または数個のＴＴＳの提供および塗布は、経口療法に比べて、顧問医は、個々の患者についての最適用量を、例えば、患者に適用される装置の数または大きさを簡単に増やすことで相対的に迅速かつ正確に漸増しうるという薬理学的利点を有する。かくして、個々の最適用量は副作用の少ないわずか約３週間の期間の後に決定され得ることが多い。
【０１１２】
ＴＴＳ中のロチゴチンの好ましい含有量は、０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２の範囲にある。その上さらに好ましくは、０．４〜１．５ｍｇ／ｃｍ２および０．２〜１．０ｍｇ／ｃｍ２である。７日間パッチが望ましいならば、一般により高含量の薬物が必要とされるであろう。約０．４〜０．５ｍｇ／ｃｍ２の範囲にあるロチゴチン含量は、一日に１回のＴＴＳに含有される薬物の最適投与量を提供する点で、すなわち、投与後にＴＴＳ中に残っている薬物含量がほんのわずかしかない点で、特に有利であることが見出された。特に好ましい実施態様において、ロチゴチン含量は０．４５ｍｇ／ｃｍ２である。かかるＴＴＳを用いることで２４時間に投与される見掛けの用量は、通常、４０〜５０％であり、個人内的には、ＴＴＳ中に最初に含まれる薬物含量の８０−９０％と高い可能性もある。一般に、ＴＴＳ中のロチゴチンの含量は、したがって、複数の日数のＴＴＳについて適当な流動を提供するように適合され得る。
【０１１３】
ＴＴＳは、ロチゴチンを含む固体分散体、すなわち自己粘着性マトリックスを調製し、コーティングし、バルク製品を得るために乾燥または冷却し、積層し、該積層体を切断を介してパッチ単位に変形し、包装することを含む、製造工程により調製されてもよい。
【０１１４】
調製後、ロチゴチンを含む固体分散体は、ロチゴチンを、溶解された形態にてわずかな量で、主に非晶質の形態にて含有する。しかし、固体分散体を調製する場合、ロチゴチンの２種の結晶形態、すなわち多形形態Ｉまたは多形形態ＩＩのいずれを出発物質として利用してもよい。その製造方法は以下に詳細に記載されている。
【０１１５】
調製後に得られるＴＴＳ中の水含量は、ＴＴＳを製造する間に、水を蒸発させる必要がないほどに、一般に十分に低い。典型的には、新たに調製したパッチの水含量は、薬物／ＰＶＰの重量割合に応じて、２重量％未満、もう一つ別の実施態様においてより好ましくは１重量％以下、もう一つ別の実施態様において０．６重量％以下である。
【０１１６】
特に好ましい実施態様において、ＴＴＳは、主たる粘着成分として、少なくとも１種の高タック、および少なくとも１種の中タックのアミン適合性シリコーン感圧粘着剤の混合物を、活性成分として約０．１〜３．１５ｍｇ／ｃｍ２の遊離塩基の形態のロチゴチンを、およびポリビニルピロリドンを含む、シリコーンを基剤とする経皮治療システムであり、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：３．５〜９：６の範囲にある。
【０１１７】
好ましい実施態様において、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンは、複数のマイクロリザバーにてシリコーンを基剤とする経皮治療システムに含まれている。
【０１１８】
さらにもう一つ別の態様にて、本願発明は医薬としての上記した経皮治療システムの使用に関する。
【０１１９】
好ましい実施態様において、該医薬はロチゴチンなどのドーパミン受容体アゴニストの作用に感受的である疾患の処置に用いられる。
【０１２０】
処置され得る疾患は、パーキンソン病、パーキンソン病プラス、鬱病、レストレスレッグ症候群および疼痛を包含する。
【０１２１】
また、該医薬はドーパミン作動性ニューロン喪失の処置または予防に使用されてもよい。
【０１２２】
本願明細書における「処置」なる語は徴候の処置または緩和を規定することを意味すると理解されるべきである。処置とは治療または予防的性質のことであってもよい。
【０１２３】
本願発明および実施するための最良の態様は、以下の限定されるものでない実施例にて詳細に説明されるであろう。
【実施例】
【０１２４】
実施例１：ロチゴチンのＰＶＰに対する重量割合の、ＴＴＳ中のロチゴチンの結晶化に対する影響
サンプル調製
【０１２５】
本願発明に関してロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する数種の重量割合の安定化特性を試験するためのサンプルを基本的に以下の工程に従って製造した。
【０１２６】
メタ重亜硫酸ナトリウム（５ｇ）を、透明な１０％ｗ／ｗ／水溶液が得られるまで、攪拌しながら水（４５ｇ）に分散させる。
ＰＶＰ溶液
【０１２７】
ポリビニルピロリドン（Kollidon 90 F）（５ｇ）を攪拌しながら無水エタノール（１４．８ｇ）に加え、該溶液を放置して膨潤させる。膨潤させた後、該ポリビニルピロリドンが完全に溶解するまで該混合物を攪拌する。ポリビニルピロリドンが完全に溶解した後、水性１０％ｗ／ｗのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（０．０２２ｇ）、０．０５ｇのパルミチン酸アスコルビルおよび０．１２４ｇのすべてのラセミ体−α−トコフェロールを添加する。該混合物を透明なエタノール性ＰＶＰ溶液が得られるまで攪拌する。
ＰＶＰ−ロチゴチン−溶液
【０１２８】
上記したエタノール性ＰＶＰ溶液（１５.９９８ｇ）を無水エタノール（４２.３３ｇ）に溶かし、攪拌しながら、３０−４０℃に加熱する。ついで（−）−５,６,７,８−テトラヒドロ−６−［プロピル−［２−（２−チエニル）エチル]−アミノ]１−ナフタレノール（ロチゴチン、１８ｇ、多形形態Ｉ）をこの溶液に添加する。該混合物を攪拌し、５０−６０℃に加熱する。
【０１２９】
１０５.７５ｇのアミン耐性の高タックシリコーン粘着剤（BIO-PSA（商標）Ｑ7-4301、Ｄow Corning製）（ヘプタン中７０重量％溶液）、１０５.７２ｇのアミン耐性の中タックシリコーン粘着剤（BIO-PSA（商標）Ｑ7-4201、Ｄow Corning製）（ヘプタン中７０重量％溶液）、上記にて得られた６３.５４ｇのＰＶＰ−ロチゴチン−溶液を混合し、均質な分散液が得られるまで、すべての成分を攪拌した。
【０１３０】
該分散体を適当なドクターナイフを用いて適当なフルオロポリマー被覆のポリエステル放出ライナー（例、SCOTCHPAK（商標）9744）上で被覆し、溶媒を乾燥オーブン中８０℃までの温度で約３０分間連続して除去し、５０ｇ／ｍ２のコーティング重量の薬物含有の粘着性マトリックスを得た。乾燥させたマトリックスフィルムをポリエステル型裏打ちホイル（例、Hostaphan MN 19）と積層させた。その完全な積層体を所望の大きさ（例、１０ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２）にて個々のパッチに打ち抜き、窒素流の下でポーチに密封した。
【０１３１】
表１は、こうして得られた、ロチゴチンとポリビニルピロリドンを９：２の重量割合（比較例）にて含む、ロチゴチンパッチの２０ｃｍ２当たりの組成（ｍｇ）を示す。
【０１３２】
表１ ロチゴチンパッチ（９：２）の２０ｃｍ２当たりの組成（ｍｇ）
【表１】
【０１３３】
上記の製造工程を可変量のポリビニルピロリドンに適応し、サンプル番号１−８のコーティング重量をわずかに増加させた（以下の表２を参照のこと）。
【０１３４】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１のサンプル番号１は、Neupro（商標）のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合に相当する。
【０１３５】
サンプル番号２およびサンプル番号３を製造する間で、該懸濁液の崩壊する傾向がコーティング工程の間に観察された。すなわち、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１および９：１．６をベースとする組成物は処理できなかった。
【０１３６】
サンプル番号８の９：１１の処方は、高含有量のＰＶＰよりもたらされる高粘度のため、ロチゴチン／ＰＶＰを粘着剤およびコーティング剤と混合する間は、加熱下でのみ処理が可能であった。
【０１３７】
実施例５の９：４のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合に基づいて、上記の製造工程を、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量を減少させ、ならびに使用されるシリコーン粘着剤の割合を変更し、マトリックスコーティング量を増加させるように適合させた（サンプル番号９）：
【０１３８】
５.０００ｋｇのポリビニルピロリドン（Kollidon F 90）を３３.８１ｋｇの無水エタノールに溶かし、得られた溶液を０.０２３８ｋｇの重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）、０.０３６７ｋｇのパルミチン酸アスコルビルおよび０.０９２９１ｋｇのＤＬ−α−トコフェロールと混合した。
【０１３９】
こうして得られた１８.０３３ｋｇの溶液を３０−４０℃に攪拌しながら加熱し、５.１９９ｋｇの結晶性ロチゴチン遊離塩基（多形形態ＩＩ）をこの溶液に数回に分けて添加した。該混合物を攪拌し、さらに５０−６０℃までで約１−２時間加熱し、薬物を完全に溶解させた。
【０１４０】
１８.７６４ｋｇのエタノール性薬物／ポリビニルピロリドン溶液を、６０.８３ｋｇのBIO-PSA Ｑ7 4301（ヘプタン中７０重量%溶液）および３０.４１ｋｇのBIO-PSA Ｑ7 4201（ヘプタン中７０重量%溶液）の混合物に加え、それを、均質な分散体が得られるまで、少なくとも１時間攪拌させた。
【０１４１】
該分散体をフルオロポリマー被覆の放出ライナー上に被覆し、乾燥オーブン中、４０℃から１１５℃までの範囲にある温度で溶媒を連続的に除去し、７５ｇ／ｍ２のコーティング重量の乾燥薬物含有の付着剤マトリックスを得た。乾燥マトリックスフィルムを、内側がシリコーン処理され、反対側がアルミニウム上記被覆されているポリエステル型裏打ちホイルと積層させた。その完全な積層体を個々のパッチに打ち抜き、窒素流の下でポーチに密封した。
【０１４２】
表２ サンプル番号１−９のロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合およびコーティング重量
【表２】
分析方法
【０１４３】
薬物放出を、以下の条件：溶解媒体：９００ｍｌのリン酸塩緩衝液 ｐＨ４．５；温度は３２±０．５℃に調整；パドル回転速度：５０ｒｐｍ；サンプル採取時間：各々、０．２５、０．５、１、２および３時間を用いて、米国薬局方（ＵＳＰ３１−ＮＦ２６）、第７２４章「Ｄrug Release」、米国薬局方協会：Rockville、Md、2008に記載されるように、装置５（Paddle Over Ｄisk）を用いて測定した。
【０１４４】
薬物の放出量を２７２ｎｍの検出波長で有効なＲＰ ＨＰＬＣ法により測定した。
【０１４５】
安定性試験を各サンプルの一のパッチで行った。製造日より２５℃／６０％ＲＨの開放貯蔵条件下で経過した後、サンプル１ないし９について０週から８週まで試験を行い、およびロチゴチン：ＰＶＰの重量割合が９：２、９：３および９：４のさらなるパッチサンプルについて２４ヶ月まで試験を行い、顕微鏡写真を撮ることで結晶の出現について記録した。これらの結果を選択されたサンプルについてＤＳＣで確認した。
分析結果
【０１４６】
サンプル１−８の薬物放出試験からの結果を図１に示す。
【０１４７】
サンプル番号１、５および６だけが市販の比較可能なマトリックス厚を有するNeupro（商標）パッチの薬物放出について設定されている規格と合致する。ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量が減少し、マトリックスの厚みが増えたサンプル番号９のインビトロ放出（図示せず）もまた３時間後に、すなわち試験の終わりにNeupro（商標）規格と合致する。残りのすべてのサンプルについて、放出試験の間に個々のＴＴＳより放出されるロチゴチンの量は規定される下限に満たない。
【０１４８】
サンプル番号１−９の顕微鏡検査による結果を表３に示す。
【０１４９】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：１および９：１.６の場合、新たに製造された生成物にて、溶解されないロチゴチン結晶が顕微鏡により既に測定され得た。この知見はＤＳＣ測定によっても確認され得、これらサンプルについて上記した製造の間に発生する問題を反映する。
【０１５０】
第一週で結晶の発生が、ロチゴチンのポリビニルピロリドンの重量割合が９：２および９：３の場合に観察された。
【０１５１】
図２ないし４は、ロチゴチンをポリビニルピロリドンに対して異なる割合にて含むパッチの室温での長期間の安定性試験の間に、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：２および９：３の場合に漸増する量の結晶が観察されるのに対して、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４の場合（サンプル番号５）には、結晶の形成は観察されなかった。
【０１５２】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４（サンプル番号５）のパッチでは２４ヶ月まで室温で長期間試験する間に、結晶は観察されなかった。
【０１５３】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４であって、ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンの配合量が減少し、マトリックスの厚みが増えているサンプル番号９もまた、２５℃での１８ヶ月までの長期にわたる貯蔵後に結晶化現象は見られなかった。
【０１５４】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４から９：１１までの場合で分かるように、ＰＶＰ含量の増加は結晶の出現を遅らせた。
【０１５５】
表３
２５℃／６０％ＲＨの貯蔵安定性試験による結果（＋＝結晶、−＝結晶なし）
【表３】
【０１５６】
すなわち、上記した放出試験からのデータも考慮した場合、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４と９：６の間で最適結果を得ることができた。より高い割合ではロチゴチンが結晶化することを十分に妨げることができず、該系は結晶を成長させる傾向にあるか、または処理さえできなかった。低い割合では、パッチより放出されるロチゴチンの量が市販のNeupro（商標）パッチについて規定される値よりも下に、減少することで薬物放出が十分ではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンおよび非結晶形態のロチゴチンを含む固体分散体を提供する工程を含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、ロチゴチンの安定化方法。
【請求項２】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：４．５の範囲にある、請求項１記載の方法。
【請求項３】
分散剤および分散相を含む固体分散体であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある、固体分散体。
【請求項４】
ロチゴチンがロチゴチン遊離塩基である、請求項３記載の固体分散体。
【請求項５】
ロチゴチンの分散剤中溶解度が１重量％未満である、請求項４記載の固体分散体。
【請求項６】
分散剤が少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤を含む、請求項３、４または５記載の固体分散体。
【請求項７】
分散剤が第１シリコーン感圧粘着剤および第２シリコーン感圧粘着剤の混合物を含む固体分散体であって、５と１５ＭＰの間の複素粘度を有する、請求項３、４、５または６記載の固体分散体。
【請求項８】
ロチゴチンとポリビニルピロリドンが多数のマイクロリザバー中にある、請求項３、４、５、５または７記載の固体分散体。
【請求項９】
請求項３、４、５、６、７または８に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種のアミン適合性シリコーン感圧粘着剤を、約０．１ないし約３．１５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチンを遊離塩基の形態にて、およびポリビニルピロリドンを含む経皮治療システムであって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、経皮治療システム。
【請求項１１】
ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンが多数のマイクロリザバー中に含まれる、請求項１０記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
請求項３、４、５、６、７または８に記載の固体分散体を含む、経皮治療システム。
【請求項１３】
０．１ないし約３．１５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチンを遊離塩基の形態にて含み、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４である、請求項１２記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
分散剤および分散相を含む固体分散体を調製することを含む経皮治療システムの製造方法であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、製造方法。
【請求項１】
ポリビニルピロリドンおよび非結晶形態のロチゴチンを含む固体分散体を提供する工程を含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、ロチゴチンの安定化方法。
【請求項２】
ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：４．５の範囲にある、請求項１記載の方法。
【請求項３】
分散剤および分散相を含む固体分散体であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５ないし約９：６の範囲にある、固体分散体。
【請求項４】
ロチゴチンがロチゴチン遊離塩基である、請求項３記載の固体分散体。
【請求項５】
ロチゴチンの分散剤中溶解度が１重量％未満である、請求項４記載の固体分散体。
【請求項６】
分散剤が少なくとも１種のシリコーン感圧粘着剤を含む、請求項３、４または５記載の固体分散体。
【請求項７】
分散剤が第１シリコーン感圧粘着剤および第２シリコーン感圧粘着剤の混合物を含む固体分散体であって、５と１５ＭＰの間の複素粘度を有する、請求項３、４、５または６記載の固体分散体。
【請求項８】
ロチゴチンとポリビニルピロリドンが多数のマイクロリザバー中にある、請求項３、４、５、５または７記載の固体分散体。
【請求項９】
請求項３、４、５、６、７または８に記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１種のアミン適合性シリコーン感圧粘着剤を、約０．１ないし約３．１５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチンを遊離塩基の形態にて、およびポリビニルピロリドンを含む経皮治療システムであって、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、経皮治療システム。
【請求項１１】
ロチゴチンおよびポリビニルピロリドンが多数のマイクロリザバー中に含まれる、請求項１０記載の経皮治療システム。
【請求項１２】
請求項３、４、５、６、７または８に記載の固体分散体を含む、経皮治療システム。
【請求項１３】
０．１ないし約３．１５ｍｇ／ｃｍ２のロチゴチンを遊離塩基の形態にて含み、ロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が９：４である、請求項１２記載の経皮治療システム。
【請求項１４】
分散剤および分散相を含む固体分散体を調製することを含む経皮治療システムの製造方法であって、該分散相がロチゴチンおよびポリビニルピロリドンを含み、ここでロチゴチンのポリビニルピロリドンに対する重量割合が約９：３．５から約９：６の範囲にある、製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１３−５１５０４１（Ｐ２０１３−５１５０４１Ａ）
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４５３３２（Ｐ２０１２−５４５３３２）
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０５６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８７９
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１０１５０１６７）ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー (3)
【氏名又は名称原語表記】ＵＣＢ ＰＨＡＲＭＡ ＧＭＢＨ
【出願人】（５０８１６３９２４）エルテーエス・ローマン・テラピー−ズユステーメ・アクチェンゲゼルシャフト (2)
【氏名又は名称原語表記】ＬＴＳ Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２日（２０１３．５．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０５６３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８７９
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【出願人】（５１０１５０１６７）ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー (3)
【氏名又は名称原語表記】ＵＣＢ ＰＨＡＲＭＡ ＧＭＢＨ
【出願人】（５０８１６３９２４）エルテーエス・ローマン・テラピー−ズユステーメ・アクチェンゲゼルシャフト (2)
【氏名又は名称原語表記】ＬＴＳ Ｌｏｈｍａｎｎ Ｔｈｅｒａｐｉｅ−Ｓｙｓｔｅｍｅ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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