頭皮脱毛治療剤
【課題】新規かつ有用な頭皮脱毛治療剤を提供する。
【解決手段】６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物などのリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【解決手段】６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物などのリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポ酸またはリポ酸誘導体を含有してなる新規かつ有用な頭皮脱毛治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リポ酸（α−リポ酸）はミトコンドリア中に存在する補酵素であり、その還元体は酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、空気中では非常に不安定で酸化されてリポ酸に戻る。
【０００３】
本発明者はリポ酸またはリポ酸誘導体の還元体に金属でキレート化させて安定化させた化合物、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体に抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、並びにメラニン産生抑制作用など、更にしみ、そばかす、黒子など治療除去作用を発明し特許出願中である。
【０００４】
本発明者は研究を重ねた結果、リポ酸またはリポ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩に頭皮の脱毛を阻害する効果を見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、頭皮の脱毛は男性ホルモン（テストステロン）が毛乳頭や皮脂腺に存在する５α−リダクターゼという酵素の還元作用で５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に変化し、この５α−ＤＨＴが毛母細胞の細胞分裂を抑制するというメカニズムが知られている。また、頭皮は皮脂分泌の過剰が脱毛を促進している学説つまり、頭皮上の皮脂は空気や光で酸化され、過酸化脂質や脂肪酸並びに細菌汚染も絡み、頭皮や毛根が炎症を起こし、この炎症で毛母が細胞分裂できなくなる脂漏性脱毛症が考えられ、両理論が同時に起きる可能性も充分考えられ相乗作用によって脱毛の進行を早めていると考えられている。
【０００６】
【特許文献１】 発明の名称「新規α−リポ酸誘導体およびその用途」、国際出願番号 ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２５７７
【０００７】
上記文献には、新規、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクノイル）アミノ酸金属キレート化合物に抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、メラニン産生抑制作用、エラスターゼ抑制作用が記載されている。
【０００８】
【特許文献２】 発明の名称「メラニン消去剤」、国際出願番号 ＰＣＴ／ＪＰ０３／１１６７６
【０００９】
上記文献には、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体にしみ、そばかす、黒子などのメラニン消去作用が記載されている。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、リポ酸またはリポ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなる頭皮脱毛治療剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（１）本発明は、次の式（１）（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基あるいはＮ−結合のアミン類、アミノ酸またはペプタイドを示し、Ｍは金属を示す）で表わされるリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【００１２】
【化２】
【００１３】
（２）リポ酸またはリポ酸誘導体がその低級アルキルエステルまたはその金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１４】
（３）リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミン類またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１５】
（４）リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミノ酸またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１６】
（５）リポ酸誘導体がＮ−リポイルジペプタイドまたはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１７】
（６）リポイルアミン類がリポ酸アミド、Ｎ−リポイル−２−アミノエタノール、Ｎ−リポイルイソプロピルアミン、Ｎ−リポイルメラトニンまたはＮ−リポイル−２−アミノピリジンからなる群から選ばれるものである、上記（３）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１８】
（７）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（３）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１９】
（８）リポイルアミノ酸がα−アミノ酸、ω−アミノ酸、特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、上記（４）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２０】
（９）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（４）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２１】
（１０）リポイル−α−アミノ酸がＮ−リポイルグリシン、Ｎ−リポイルアラニン、Ｎ−リポイルスレオニン、Ｎ−リポイルセリン、Ｎ−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−リポイルグルタミン酸、Ｎ−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−リポイルメチオニン、Ｎ−リポイルノルロイシン、Ｎ−リポイルロイシン、Ｎ−リポイルシステイン、Ｎ−リポイルプロリン、Ｎ−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−リポイルヒスチジン、Ｎ−リポイルハイドロキシトリプトファン、Ｎ−リポイルペニシラミンおよびＮ−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、上記（８）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２２】
（１１）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（９）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２３】
（１２）ω−アミノ酸および特殊アミノ酸がＮ−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−リポイルスルファニル酸およびＮ−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、上記（８）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２４】
（１３）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（９）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２５】
（１４）ジペプタイドがＮ−リポイルアスパラチイルグリシンおよびＮ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、上記（５）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２６】
（１５）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（５）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２７】
（１６）金属が亜鉛である上記（１）〜（１５）記載のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２８】
（１７）皮膚外用剤である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２９】
（１８）化粧料である上記（１７）記載の頭皮脱毛治療剤に関する。
【００３０】
頭皮の脱毛は男性ホルモン（テストステロン）が毛乳頭や皮脂腺に存在する５α−リダクターゼという酵素の還元作用で５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に変化し、この５α−ＤＨＴが毛母細胞の細胞分裂を抑制するというメカニズムから頭皮の脱毛につながると云われている。また、頭皮は皮脂分泌の過剰が脱毛を促進している学説もあり、頭皮の皮脂は空気中の酸素や光酸化を受けて、過酸化脂質や脂肪酸並びに細菌汚染も絡み、頭皮や毛根が炎症を起こし、毛母細胞が細胞分裂できなくなる脂漏性脱毛症も考えられている。
【００３１】
先ず、発毛を促進させるためには脱毛の流れを食い止めることが発毛に繋がると考えられる。
【００３２】
そこで、本発明者らは研究を進めた結果、頭皮の脱毛を防止する効果を突き止めた。
【００３３】
すなわち、本発明はリポ酸またはリポ酸誘導体に頭髪の脱毛を防止するテストステロン５α−リダクターゼを阻害することも含めて、本発明を完成するに至った。
【００３４】
近年、発毛促進剤として、降圧剤のミノキジルが知られているが、低血圧の人には要注意の欠点がある。
【００３５】
しかし、本発明は簡単で顕著である。すなわちリポ酸またはリポ酸誘導体、例えば整髪料に混ぜて塗布すればよい。治癒効果を観察すると、今まで洗髪などで脱毛していた頭皮の脱毛が本化合物、約０．３％水溶液を１ヶ月間ほど塗布することにより、脱毛が止まり、極端的に云えば、塗布した付近の頭髪を軽く引っ張っても脱毛が見られなく毛根が長くしっかりし、治癒効果が見られた。
【００３６】
本化合物の効果、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレートまたは６，８−ジメルカプトオクタン酸モノエタノールアミン・亜鉛キレート化合物０．３（ｗ／ｖ）％含有のトニックで、１日、１〜２回の塗布で、１ヶ月間塗布すれば脱毛は極端に少なくなり満足すべき効果が得られ、頭髪も白髪に変わるような現象は見られなかった。
【００３７】
このようなことから、本化合物は頭皮脱毛治癒効果があることがわかった。
【００３８】
本発明の頭皮脱毛治療剤に含有されるリポ酸の他、リポ酸誘導体の合成法を次に掲げる。
【００３９】
【化３】
【００４０】
（式中、Ｒは前記と同義である。）
【００４１】
本発明者らはリポ酸誘導体として、リポ酸またはリポ酸アミドを各々、亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートおよび６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド亜鉛キレート化合物を合成した。また、６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル亜鉛キレートは、リポ酸エチルエステルを同様に還元して得た。さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類亜鉛キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛キレートまたはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド亜鉛キレートは、まず、リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン類、アミノ酸またはペプタイドを各々、カップリングさせ、Ｎ−リポイルアミン類、Ｎ−リポイルアミノ酸またはＮ−リポイルペプタイドを得た。また、これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々の亜鉛キレート化合物を得、さらにアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で各々の亜鉛キレート化合物のアルカリ塩を得ることが出来る。
【００４２】
本願の金属キレート化合物の金属としては、亜鉛、コバルト、鉄、ゲルマニウムが掲げられるが、このうち、亜鉛が好ましい。
【００４３】
本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることが出来る。
【００４４】
リポ酸またはリポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。更に、還元作用並びにラジカル抑制作用も強く、また安全性面に問題ない優れた化合物である。
【００４５】
本化合物、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物の動物による安全性試験では、経口急性毒性２ｇ／ｋｇ以上、および１０％水溶液の皮膚投与などによる医薬部外品申請用項目について実施した結果、全く問題なかった。
【００４６】
本化合物の使用用途は整髪剤、洗髪剤にも適用される。
【００４７】
本化合物の使用濃度は例えば、水性トニック、水性スプレーの場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｖ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｖ）％であり、頭髪用ゲル化剤の場合は通常０．００１〜５（ｗ／ｗ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｗ）％であり、また、シャンプ−、リンスなど、好ましくは０．００１〜０．５（ｗ／ｖ）％である。
【００４８】
また、通常、養毛剤、育毛剤、発毛剤に用いられる成分、並びに賦形剤、顔料、香料、紫外線吸収剤、ゲル化剤、酸化防止剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤など適宜配合してもよい。
【００４９】
本発明の頭皮脱毛治療剤には、目的と必要に応じて、本化合物の１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることも出来る。
【実施例】
【００５０】
次に、参考例、試験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲に限定されない。
【００５１】
参考例１ ６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００５２】
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍＬに溶かし、亜鉛末３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍＬを加えて５０℃、１時間攪拌する。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取する。これを水１５０ｍＬに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９として溶かし、不溶物を濾別し、濾液を濃縮させ、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させると、ｍｐ．３００℃以上、６．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。また、水酸化ナトリウムの代わりに、モノエタノールアミンを用いて、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート．モノエタノールアミン塩ｍｐ．１３７〜１３９℃、８．５ｇを得た。
【００５３】
参考例２ ６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
【００５４】
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍＬを加えて、５０℃で２時間攪拌した後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解、目的化合物３．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【００５５】
参考例３ ６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
【００５６】
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍＬを加えて５０℃、２時間攪拌させ、溶媒を留去させた後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２５７〜２５９℃、白色結晶、４．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【００５７】
参考例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００５８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から分解の白色結晶３．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００５９】
参考例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から分解の白色結晶４．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６１】
参考例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２６０℃付近から分解の白色結晶２．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６３】
参考例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜鉛キレート化合物
【００６４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、目的化合物、ｍｐ．２８０℃付近から分解の白色結晶４．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６５】
参考例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２７０℃付近から分解の白色結晶３．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６７】
参考例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸（ｍｐ．２３５℃付近から分解）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から分解の白色結晶５．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６９】
参考例１０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から分解の白色結晶２．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００７１】
参考例１１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解の白色結晶２．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７３】
参考例１２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７４】
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９３℃付近から分解の白色結晶４．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７５】
参考例１３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶４．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７７】
参考例１４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７９】
参考例１５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．７ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８１】
参考例１６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
【００８２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８３】
参考例１７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
【００８４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解、白色結晶５．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８５】
参考例１８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから目的化合物、ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解、白色結晶５．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８７】
参考例１９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇからＮ−α−リポイルノルロイシン（ｍｐ．１２０〜１２１℃）を得て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解、白色結晶５．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８９】
参考例２０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解、灰白色結晶６．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９１】
参考例２１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解の白色結晶６．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９３】
参考例２２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解の白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９５】
参考例２３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解、白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９７】
参考例２４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９９】
参考例２５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
【０１００】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶かして攪拌下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌させる。これを減圧下で溶媒を留去させ、残さに水を加えて冷却させ、析出した淡黄色結晶を濾取、これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍＬおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させる。残さに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２７１〜２７３℃、目的化合物５．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０１】
参考例２６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
【０１０２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて目的化合物、ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解の白色結晶４．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【０１０３】
参考例２７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン・亜鉛キレート化合物
【０１０４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびメラトニン４．０を用いて、目的化合物、ｍｐ．２１０〜２１２℃、白色結晶６．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０５】
参考例２８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
【０１０６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて目的化合物、ｍｐ．２４３〜２４５℃、白色結晶５．３ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０７】
参考例２９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
【０１０８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶）、ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解の目的化合物４．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０９】
参考例３０ Ｎε−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
【０１１０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍＬに溶かしたものを加えて反応させ、析出したＮε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別し、濾液を濃縮し、残さにメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶を濾取、ｍｐ．２５４〜２５５℃、３．５ｇを得た。
【０１１１】
つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌し、亜鉛を濾別した後、濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶を濾取、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解の目的化合物３．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１２】
参考例３１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
【０１１３】
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル）アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、目的化合物、ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解、白色結晶３．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１４】
参考例３２ Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【０１１５】
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、目的化合物、ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解、淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１６】
実施例１ テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用の評価
【被験化合物】
【０１１７】
１．リポ酸
２．参考例１２の化合物（Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸Ｎａ）
３．参考例１の化合物（Ｎ−６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛
モノエタノールアミン塩）
４．参考例１４の化合物（Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）
−Ｌ−ヒスチジン亜鉛Ｎａ）
【試験方法】
【０１１８】
蓋付Ｖ底試験管にて、プロピレングリコールで調製した４．２ｍｇ／ｍＬテストステロン２０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰＨ含有５ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．１３）８２５μＬを混合した。これに、エタノール、５０％エタノールもしくは精製水で調製した被験試料８０μＬおよびＳ−９７５μＬを加え再び混合し、３７℃にて３０分反応させた後、塩化メチレン １ｍＬを加え反応を停止した。これを遠心（１６００×ｇ、１０分）し、塩化メチレン層をガスクロマトグラフィー分析した。
【試験結果】
【０１１９】
被験試料濃度４００（μｇ／ｍＬ）に於けるテストステロン５α−リダクターゼ 活性阻害率（％）
【０１２０】
１．リポ酸 ７８．７
２．参考例１２の化合物
（Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸Ｎａ） ９２．０
３．参考例１の化合物
（Ｎ−６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛
モノエタノールアミン塩） １００．０
４．参考例１４の化合物
（Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）
−Ｌ−ヒスチジン亜鉛Ｎａ） ４２．０
【０１２１】
上記の試験結果から、リポ酸およびリポ酸誘導体はテストステロン５α−リダクターゼ活性を強く阻害した。
【０１２２】
使用試験例１ 男性４０〜６０才、５名について製剤実施例１を１日、１回洗髪後トニックし、１ヶ月後評価した。
１．使用前に比べて、洗髪時に脱毛がかなり減少した ２名
２．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が減少した ２名
３．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が変化なし １名
４．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が多く感じられた ０名
【０１２３】
上記の使用試験例から、リポ酸およびリポ酸誘導体には頭皮脱毛の治療効果があると考えられる。
【０１２４】
製剤実施例１ ヘアートニック
【０１２５】
参考例１４の化合物 ０．３ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．１ｇ
グリセリン ３．５ｇ
エタノール ５ｍＬ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
モノエタノールアミン 適量を加えてｐＨ８．５に調整
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【０１２６】
製剤実施例２ ヘアートニック
【０１２７】
参考例１の化合物 ０．３ｇ
β−グリチルレチン酸アンモニウム ０．１ｇ
パントテニルアルコール ０．２ｇ
ニコチン酸アミド ０．２ｇ
カルボキシビニルポリマーナトリウム ０．１ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
ｌ−メントール ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【０１２８】
製剤実施例３ ヘアートニック
【０１２９】
参考例１４の化合物 ０．３ｇ
トコフェロール、アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム ０．０５ｇ
アラントイン ０．２ｇ
塩酸ピリドキシン ０．３ｇ
ヒノキチオール ０．０５ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル ０．５ｇ
カルボキシビニルポリマーナトリウム ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
エタノール ５ｍＬ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【発明の効果】
【０１３０】
よって、リポ酸またはリポ酸誘導体ならびにその還元体の６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物およびその誘導体は頭皮脱毛に対して優れた治療効果を示し、頭皮脱毛治療に極めて有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リポ酸またはリポ酸誘導体を含有してなる新規かつ有用な頭皮脱毛治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リポ酸（α−リポ酸）はミトコンドリア中に存在する補酵素であり、その還元体は酸化型のグルタチオンやビタミンＣを還元型に再生させる作用がある。しかし、空気中では非常に不安定で酸化されてリポ酸に戻る。
【０００３】
本発明者はリポ酸またはリポ酸誘導体の還元体に金属でキレート化させて安定化させた化合物、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体に抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、並びにメラニン産生抑制作用など、更にしみ、そばかす、黒子など治療除去作用を発明し特許出願中である。
【０００４】
本発明者は研究を重ねた結果、リポ酸またはリポ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩に頭皮の脱毛を阻害する効果を見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
すなわち、頭皮の脱毛は男性ホルモン（テストステロン）が毛乳頭や皮脂腺に存在する５α−リダクターゼという酵素の還元作用で５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に変化し、この５α−ＤＨＴが毛母細胞の細胞分裂を抑制するというメカニズムが知られている。また、頭皮は皮脂分泌の過剰が脱毛を促進している学説つまり、頭皮上の皮脂は空気や光で酸化され、過酸化脂質や脂肪酸並びに細菌汚染も絡み、頭皮や毛根が炎症を起こし、この炎症で毛母が細胞分裂できなくなる脂漏性脱毛症が考えられ、両理論が同時に起きる可能性も充分考えられ相乗作用によって脱毛の進行を早めていると考えられている。
【０００６】
【特許文献１】 発明の名称「新規α−リポ酸誘導体およびその用途」、国際出願番号 ＰＣＴ／ＪＰ０２／０２５７７
【０００７】
上記文献には、新規、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクノイル）アミノ酸金属キレート化合物に抗酸化作用、フリーラジカル抑制作用、メラニン産生抑制作用、エラスターゼ抑制作用が記載されている。
【０００８】
【特許文献２】 発明の名称「メラニン消去剤」、国際出願番号 ＰＣＴ／ＪＰ０３／１１６７６
【０００９】
上記文献には、６，８−ジメルカプトオクタン酸金属キレート化合物またはその誘導体にしみ、そばかす、黒子などのメラニン消去作用が記載されている。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、リポ酸またはリポ酸誘導体およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有してなる頭皮脱毛治療剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（１）本発明は、次の式（１）（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基あるいはＮ−結合のアミン類、アミノ酸またはペプタイドを示し、Ｍは金属を示す）で表わされるリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【００１２】
【化２】
【００１３】
（２）リポ酸またはリポ酸誘導体がその低級アルキルエステルまたはその金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１４】
（３）リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミン類またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１５】
（４）リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミノ酸またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１６】
（５）リポ酸誘導体がＮ−リポイルジペプタイドまたはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（１）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１７】
（６）リポイルアミン類がリポ酸アミド、Ｎ−リポイル−２−アミノエタノール、Ｎ−リポイルイソプロピルアミン、Ｎ−リポイルメラトニンまたはＮ−リポイル−２−アミノピリジンからなる群から選ばれるものである、上記（３）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１８】
（７）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（３）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００１９】
（８）リポイルアミノ酸がα−アミノ酸、ω−アミノ酸、特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、上記（４）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２０】
（９）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（４）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２１】
（１０）リポイル−α−アミノ酸がＮ−リポイルグリシン、Ｎ−リポイルアラニン、Ｎ−リポイルスレオニン、Ｎ−リポイルセリン、Ｎ−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−リポイルグルタミン酸、Ｎ−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−リポイルメチオニン、Ｎ−リポイルノルロイシン、Ｎ−リポイルロイシン、Ｎ−リポイルシステイン、Ｎ−リポイルプロリン、Ｎ−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−リポイルヒスチジン、Ｎ−リポイルハイドロキシトリプトファン、Ｎ−リポイルペニシラミンおよびＮ−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、上記（８）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２２】
（１１）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（９）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２３】
（１２）ω−アミノ酸および特殊アミノ酸がＮ−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−リポイルスルファニル酸およびＮ−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、上記（８）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２４】
（１３）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、上記（９）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２５】
（１４）ジペプタイドがＮ−リポイルアスパラチイルグリシンおよびＮ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、上記（５）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２６】
（１５）Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、上記（５）記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２７】
（１６）金属が亜鉛である上記（１）〜（１５）記載のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２８】
（１７）皮膚外用剤である上記（１）〜（１６）のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【００２９】
（１８）化粧料である上記（１７）記載の頭皮脱毛治療剤に関する。
【００３０】
頭皮の脱毛は男性ホルモン（テストステロン）が毛乳頭や皮脂腺に存在する５α−リダクターゼという酵素の還元作用で５α−ジヒドロテストステロン（５α−ＤＨＴ）に変化し、この５α−ＤＨＴが毛母細胞の細胞分裂を抑制するというメカニズムから頭皮の脱毛につながると云われている。また、頭皮は皮脂分泌の過剰が脱毛を促進している学説もあり、頭皮の皮脂は空気中の酸素や光酸化を受けて、過酸化脂質や脂肪酸並びに細菌汚染も絡み、頭皮や毛根が炎症を起こし、毛母細胞が細胞分裂できなくなる脂漏性脱毛症も考えられている。
【００３１】
先ず、発毛を促進させるためには脱毛の流れを食い止めることが発毛に繋がると考えられる。
【００３２】
そこで、本発明者らは研究を進めた結果、頭皮の脱毛を防止する効果を突き止めた。
【００３３】
すなわち、本発明はリポ酸またはリポ酸誘導体に頭髪の脱毛を防止するテストステロン５α−リダクターゼを阻害することも含めて、本発明を完成するに至った。
【００３４】
近年、発毛促進剤として、降圧剤のミノキジルが知られているが、低血圧の人には要注意の欠点がある。
【００３５】
しかし、本発明は簡単で顕著である。すなわちリポ酸またはリポ酸誘導体、例えば整髪料に混ぜて塗布すればよい。治癒効果を観察すると、今まで洗髪などで脱毛していた頭皮の脱毛が本化合物、約０．３％水溶液を１ヶ月間ほど塗布することにより、脱毛が止まり、極端的に云えば、塗布した付近の頭髪を軽く引っ張っても脱毛が見られなく毛根が長くしっかりし、治癒効果が見られた。
【００３６】
本化合物の効果、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレートまたは６，８−ジメルカプトオクタン酸モノエタノールアミン・亜鉛キレート化合物０．３（ｗ／ｖ）％含有のトニックで、１日、１〜２回の塗布で、１ヶ月間塗布すれば脱毛は極端に少なくなり満足すべき効果が得られ、頭髪も白髪に変わるような現象は見られなかった。
【００３７】
このようなことから、本化合物は頭皮脱毛治癒効果があることがわかった。
【００３８】
本発明の頭皮脱毛治療剤に含有されるリポ酸の他、リポ酸誘導体の合成法を次に掲げる。
【００３９】
【化３】
【００４０】
（式中、Ｒは前記と同義である。）
【００４１】
本発明者らはリポ酸誘導体として、リポ酸またはリポ酸アミドを各々、亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレートおよび６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド亜鉛キレート化合物を合成した。また、６，８−ジメルカプトオクタン酸エチルエステル亜鉛キレートは、リポ酸エチルエステルを同様に還元して得た。さらに、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類亜鉛キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸亜鉛キレートまたはＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペプタイド亜鉛キレートは、まず、リポ酸をクロロホルムまたはアセトニトリルに溶かし、トリエチルアミン存在下、クロル炭酸エチルを用いて混合酸無水物法によりアミン類、アミノ酸またはペプタイドを各々、カップリングさせ、Ｎ−リポイルアミン類、Ｎ−リポイルアミノ酸またはＮ−リポイルペプタイドを得た。また、これらを亜鉛と酢酸（または塩酸）で還元して、各々の亜鉛キレート化合物を得、さらにアルカリ塩に導く場合は、その遊離酸を水に溶解または懸濁して置き、水酸化アルカリで中和して溶かした後、濃縮し、アルコールを加えて析出する結晶を濾取すれば高収率で各々の亜鉛キレート化合物のアルカリ塩を得ることが出来る。
【００４２】
本願の金属キレート化合物の金属としては、亜鉛、コバルト、鉄、ゲルマニウムが掲げられるが、このうち、亜鉛が好ましい。
【００４３】
本化合物の薬理学的に許容できる塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩およびカルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても本発明の目的のため適宜に用いることが出来る。
【００４４】
リポ酸またはリポ酸誘導体の還元体、すなわち、６，８−ジメルカプトオクタン酸またはその誘導体は空気中で非常に不安定であるが、金属、例えば亜鉛でこれをキレート化させると六員環となり結晶性の良い安定な化合物となる。更に、還元作用並びにラジカル抑制作用も強く、また安全性面に問題ない優れた化合物である。
【００４５】
本化合物、例えば、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−Ｌ−ヒスチジンナトリウム亜鉛キレート化合物の動物による安全性試験では、経口急性毒性２ｇ／ｋｇ以上、および１０％水溶液の皮膚投与などによる医薬部外品申請用項目について実施した結果、全く問題なかった。
【００４６】
本化合物の使用用途は整髪剤、洗髪剤にも適用される。
【００４７】
本化合物の使用濃度は例えば、水性トニック、水性スプレーの場合、通常０．００１〜５（ｗ／ｖ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｖ）％であり、頭髪用ゲル化剤の場合は通常０．００１〜５（ｗ／ｗ）％で、好ましくは０．０１〜１．０（ｗ／ｗ）％であり、また、シャンプ−、リンスなど、好ましくは０．００１〜０．５（ｗ／ｖ）％である。
【００４８】
また、通常、養毛剤、育毛剤、発毛剤に用いられる成分、並びに賦形剤、顔料、香料、紫外線吸収剤、ゲル化剤、酸化防止剤、界面活性剤、安定化剤、防腐剤など適宜配合してもよい。
【００４９】
本発明の頭皮脱毛治療剤には、目的と必要に応じて、本化合物の１種または２種以上を適宜組み合わせて含有させることも出来る。
【実施例】
【００５０】
次に、参考例、試験例および実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲に限定されない。
【００５１】
参考例１ ６，８−ジメルカプトオクタン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００５２】
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇをメタノール７０ｍＬに溶かし、亜鉛末３．０ｇおよび１Ｎ−塩酸４０ｍＬを加えて５０℃、１時間攪拌する。つぎに、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を減圧下で濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取する。これを水１５０ｍＬに懸濁して置き、２Ｎ−水酸化ナトリウムで約ｐＨ９として溶かし、不溶物を濾別し、濾液を濃縮させ、これにエタノールを加えて析出する白色結晶を濾取し、水／エタノールから再結晶させると、ｍｐ．３００℃以上、６．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。また、水酸化ナトリウムの代わりに、モノエタノールアミンを用いて、６，８−ジメルカプトオクタン酸・亜鉛キレート．モノエタノールアミン塩ｍｐ．１３７〜１３９℃、８．５ｇを得た。
【００５３】
参考例２ ６，８−ジメルカプトオクタン酸エチル・亜鉛キレート化合物
【００５４】
ＤＬ−α−リポ酸エチル３．５ｇをテトラハイドロフラン６０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．０ｇおよび７０％酢酸水溶液４０ｍＬを加えて、５０℃で２時間攪拌した後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させ、これに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解、目的化合物３．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【００５５】
参考例３ ６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド・亜鉛キレート化合物
【００５６】
ＤＬ−α−リポ酸アミド４．２ｇをテトラハイドロフラン７０ｍＬに溶かし、これに亜鉛末２．５ｇおよび５０％酢酸水溶液３０ｍＬを加えて５０℃、２時間攪拌させ、溶媒を留去させた後、析出した亜鉛混じりの結晶を濾取し、水およびエタノールで洗い、酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２５７〜２５９℃、白色結晶、４．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【００５７】
参考例４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００５８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびグリシン１．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルグリシンナトリウム（ｍｐ．２１８〜２２０℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から分解の白色結晶３．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００５９】
参考例５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸モノナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アスパラギン酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアスパラギン酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から分解の白色結晶４．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５３（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６１】
参考例６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−メチオニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルメチオニン（ｍｐ．１０８〜１０９℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２６０℃付近から分解の白色結晶２．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６３】
参考例７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン・亜鉛キレート化合物
【００６４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−システイン２．６ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルシステインナトリウム（ｍｐ．１５０℃付近から分解）を経て、目的化合物、ｍｐ．２８０℃付近から分解の白色結晶４．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７１（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６５】
参考例８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−フェニルアラニン３．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルフェニルアラニン（ｍｐ．１５４〜１５６℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２７０℃付近から分解の白色結晶３．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８２（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００６７】
参考例９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００６８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−アミノ酪酸２．３ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−４−アミノ酪酸（ｍｐ．２３５℃付近から分解）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から分解の白色結晶５．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７０（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００６９】
参考例１０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび６−アミノヘキサン酸３．０ｇを用いて、Ｎ−α−リポイル−６−アミノヘキサン酸ナトリウム（ｍｐ．２００〜２０２℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から分解の白色結晶２．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（クロロホルム：メタノール：水＝５：４：１）。
【００７１】
参考例１１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸２．９ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアントラニル酸ナトリウム（ｍｐ．３００℃以上）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解の白色結晶２．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７３】
参考例１２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７４】
ＤＬ−α−リポ酸６．２ｇおよび２−アミノエタンスルホン酸４．５ｇを用いて、Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸ナトリウム（ｍｐ．２３５〜２３７℃）を経て、目的化合物、ｍｐ．２９３℃付近から分解の白色結晶４．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７５】
参考例１３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−４−ハイドロキシプロリン２．８ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶４．９ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７７】
参考例１４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００７８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ヒスチジン３．４ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．３９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００７９】
参考例１５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−グルタミン酸３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．７ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８１】
参考例１６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
【００８２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−スレオニン２．６ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８３】
参考例１７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニンナトリウム亜鉛・キレート化合物
【００８４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−アラニン２．１ｇから目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解、白色結晶５．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８５】
参考例１８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−セリン２．４ｇから目的化合物、ｍｐ．２８５℃付近から徐々に分解、白色結晶５．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８７】
参考例１９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００８８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−ノルロイシン３．０ｇからＮ−α−リポイルノルロイシン（ｍｐ．１２０〜１２１℃）を得て、目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解、白色結晶５．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．９０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００８９】
参考例２０ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＬ−５−ハイドロキシトリプトファン５．０ｇから目的化合物、ｍｐ．２９０℃付近から分解、灰白色結晶６．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９１】
参考例２１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびＤ−ペニシラミン３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．２８０℃付近から徐々に分解の白色結晶６．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９３】
参考例２２ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびβ−アラニン２．０ｇから目的化合物、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解の白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８３（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９５】
参考例２３ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび４−トランスアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸３．５ｇから目的化合物、ｍｐ．２９７℃付近から徐々に分解、白色結晶５．８ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８１（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９７】
参考例２４ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸ナトリウム・亜鉛キレート化合物
【００９８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびスルファニル酸３．８ｇから目的化合物、ｍｐ．３００℃以上、白色結晶５．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【００９９】
参考例２５ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン・亜鉛キレート化合物
【０１００】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびトリエチルアミン２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬに溶かして攪拌下−５℃に冷却し、これにクロル炭酸エチル２．４ｇを徐々に滴下させ、滴下終了２０分後、さらに、イソプロピルアミン１．５ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶かしたものを速やかに加えて３０分間、さらに、室温に戻して１時間攪拌させる。これを減圧下で溶媒を留去させ、残さに水を加えて冷却させ、析出した淡黄色結晶を濾取、これをテトラハイドロフラン（ＴＨＦ）６０ｍＬに溶かし、５０％酢酸水溶液２０ｍＬおよび亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、２時間攪拌させた後、末反応の亜鉛を濾別し、濾液を濃縮させる。残さに水を加えて析出した白色結晶を濾取し、ＴＨＦ／酢酸／水から再結晶させると、ｍｐ．２７１〜２７３℃、目的化合物５．０ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８９（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０１】
参考例２６ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール・亜鉛キレート化合物
【０１０２】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびモノエタノールアミン１．５ｇを用いて目的化合物、ｍｐ．２９８℃付近から徐々に分解の白色結晶４．２ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．７７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）
【０１０３】
参考例２７ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン・亜鉛キレート化合物
【０１０４】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびメラトニン４．０を用いて、目的化合物、ｍｐ．２１０〜２１２℃、白色結晶６．５ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０５】
参考例２８ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン・亜鉛キレート化合物
【０１０６】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよび２−アミノピリジン２．２ｇを用いて目的化合物、ｍｐ．２４３〜２４５℃、白色結晶５．３ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０７】
参考例２９ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸エチル・亜鉛キレート化合物
【０１０８】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇおよびアントラニル酸エチル３．６ｇを用いて白色結晶（ＴＨＦ−酢酸−水から再結晶）、ｍｐ．２９０℃付近から徐々に分解の目的化合物４．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．８８（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１０９】
参考例３０ Ｎε−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン・亜鉛キレート化合物
【０１１０】
ＤＬ−α−リポ酸４．２ｇ、トリエチルアミン２．４ｇおよびクロル炭酸エチル２．４ｇをアセトニトリル５０ｍＬ中、冷却下で混合酸無水物とし、これにＬ−リジン３．１ｇ、硫酸銅（５水和物）５．５ｇおよび水酸化ナトリウム２．０ｇを水６０ｍＬに溶かしたものを加えて反応させ、析出したＮε−（α−リポイル）リジンの銅塩を濾取し、水およびメタノールで洗った後、これを７０％の酢酸水溶液にサスペンドして置き、硫化水素で銅を硫化銅として濾別し、濾液を濃縮し、残さにメタノールを加えて析出した淡黄色の結晶を濾取、ｍｐ．２５４〜２５５℃、３．５ｇを得た。
【０１１１】
つぎに、これを６０％酢酸水溶液に溶かし、亜鉛末２．０ｇを加えて、５０℃、３時間攪拌し、亜鉛を濾別した後、濃縮し、これにメタノールを加えて析出した白色結晶を濾取、ｍｐ．２９５℃付近から徐々に分解の目的化合物３．４ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．４７（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１２】
参考例３１ Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシンジナトリウム・亜鉛キレート化合物
【０１１３】
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−アスパラチイルグリシン２．１ｇを用いて、同様にして、Ｎ−（α−リポイル）アスパラチイルグリシンナトリウムを径由して、目的化合物、ｍｐ．２７０℃付近から徐々に分解、白色結晶３．１ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．５４（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１４】
参考例３２ Ｎ−（ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシンナトリウム・亜鉛キレート化合物
【０１１５】
ＤＬ−α−リポ酸２．１ｇおよびＬ−スレオニルグリシン２．１ｇを用いて、目的化合物、ｍｐ．２６０℃付近から徐々に分解、淡黄白色結晶２．６ｇを得た。ＴＬＣ，Ｒｆ＝０．６０（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：１：２）。
【０１１６】
実施例１ テストステロン５α−リダクターゼ活性阻害作用の評価
【被験化合物】
【０１１７】
１．リポ酸
２．参考例１２の化合物（Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸Ｎａ）
３．参考例１の化合物（Ｎ−６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛
モノエタノールアミン塩）
４．参考例１４の化合物（Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）
−Ｌ−ヒスチジン亜鉛Ｎａ）
【試験方法】
【０１１８】
蓋付Ｖ底試験管にて、プロピレングリコールで調製した４．２ｍｇ／ｍＬテストステロン２０μＬ、１ｍｇ／ｍＬ ＮＡＤＰＨ含有５ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．１３）８２５μＬを混合した。これに、エタノール、５０％エタノールもしくは精製水で調製した被験試料８０μＬおよびＳ−９７５μＬを加え再び混合し、３７℃にて３０分反応させた後、塩化メチレン １ｍＬを加え反応を停止した。これを遠心（１６００×ｇ、１０分）し、塩化メチレン層をガスクロマトグラフィー分析した。
【試験結果】
【０１１９】
被験試料濃度４００（μｇ／ｍＬ）に於けるテストステロン５α−リダクターゼ 活性阻害率（％）
【０１２０】
１．リポ酸 ７８．７
２．参考例１２の化合物
（Ｎ−α−リポイルアミノエタンスルホン酸Ｎａ） ９２．０
３．参考例１の化合物
（Ｎ−６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛
モノエタノールアミン塩） １００．０
４．参考例１４の化合物
（Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）
−Ｌ−ヒスチジン亜鉛Ｎａ） ４２．０
【０１２１】
上記の試験結果から、リポ酸およびリポ酸誘導体はテストステロン５α−リダクターゼ活性を強く阻害した。
【０１２２】
使用試験例１ 男性４０〜６０才、５名について製剤実施例１を１日、１回洗髪後トニックし、１ヶ月後評価した。
１．使用前に比べて、洗髪時に脱毛がかなり減少した ２名
２．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が減少した ２名
３．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が変化なし １名
４．使用前に比べて、洗髪時に脱毛が多く感じられた ０名
【０１２３】
上記の使用試験例から、リポ酸およびリポ酸誘導体には頭皮脱毛の治療効果があると考えられる。
【０１２４】
製剤実施例１ ヘアートニック
【０１２５】
参考例１４の化合物 ０．３ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．１ｇ
グリセリン ３．５ｇ
エタノール ５ｍＬ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
モノエタノールアミン 適量を加えてｐＨ８．５に調整
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【０１２６】
製剤実施例２ ヘアートニック
【０１２７】
参考例１の化合物 ０．３ｇ
β−グリチルレチン酸アンモニウム ０．１ｇ
パントテニルアルコール ０．２ｇ
ニコチン酸アミド ０．２ｇ
カルボキシビニルポリマーナトリウム ０．１ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
ｌ−メントール ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０２ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０１ｇ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【０１２８】
製剤実施例３ ヘアートニック
【０１２９】
参考例１４の化合物 ０．３ｇ
トコフェロール、アスコルビン酸リン酸
ジエステルカリウム ０．０５ｇ
アラントイン ０．２ｇ
塩酸ピリドキシン ０．３ｇ
ヒノキチオール ０．０５ｇ
プロピレングリコール ３．０ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル ０．５ｇ
カルボキシビニルポリマーナトリウム ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸メチル ０．０５ｇ
ｐ−オキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ
エタノール ５ｍＬ
滅菌精製水 全量 １００ｍＬ
【発明の効果】
【０１３０】
よって、リポ酸またはリポ酸誘導体ならびにその還元体の６，８−ジメルカプトオクタン酸亜鉛キレート化合物およびその誘導体は頭皮脱毛に対して優れた治療効果を示し、頭皮脱毛治療に極めて有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（１）
【化１】
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基あるいはＮ−結合のアミン類、アミノ酸またはペプタイドを示し、Ｍは金属を示す）で表わされるリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【請求項２】
リポ酸またはリポ酸誘導体がその低級アルキルエステルまたはその金属キレートからなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項３】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミン類またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項４】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミノ酸またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項５】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルジペプタイドまたはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項６】
リポイルアミン類がリポ酸アミド、Ｎ−リポイル−２−アミノエタノール、Ｎ−リポイルイソプロピルアミン、Ｎ−リポイルメラトニンまたはＮ−リポイル−２−アミノピリジンからなる群から選ばれるものである、請求項３記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項７】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項３記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項８】
リポイルアミノ酸がα−アミノ酸、ω−アミノ酸、特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、請求項４記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項９】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項４記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１０】
リポイル−α−アミノ酸がＮ−リポイルグリシン、Ｎ−リポイルアラニン、Ｎ−リポイルスレオニン、Ｎ−リポイルセリン、Ｎ−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−リポイルグルタミン酸、Ｎ−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−リポイルメチオニン、Ｎ−リポイルノルロイシン、Ｎ−リポイルロイシン、Ｎ−リポイルシステイン、Ｎ−リポイルプロリン、Ｎ−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−リポイルヒスチジン、Ｎ−リポイルハイドロキシトリプトファン、Ｎ−リポイルペニシラミンおよびＮ−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、請求項８記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１１】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項９記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１２】
ω−アミノ酸および特殊アミノ酸がＮ−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−リポイルスルファニル酸およびＮ−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、請求項８記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１３】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、請求項９記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１４】
ジペプタイドがＮ−リポイルアスパラチイルグリシンおよびＮ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、請求項５記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１５】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項５記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１６】
金属が亜鉛である請求項１〜１５記載のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１７】
皮膚外用剤である請求項１〜１６のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１８】
化粧料である請求項１７記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１】
次の式（１）
【化１】
（式中、ＲはＯＨ基、Ｏ−アルキル基あるいはＮ−結合のアミン類、アミノ酸またはペプタイドを示し、Ｍは金属を示す）で表わされるリポ酸またはリポ酸誘導体、およびそれらの薬理学的に許容できる塩を含有する頭皮脱毛治療剤。
【請求項２】
リポ酸またはリポ酸誘導体がその低級アルキルエステルまたはその金属キレートからなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項３】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミン類またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項４】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルアミノ酸またはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項５】
リポ酸誘導体がＮ−リポイルジペプタイドまたはその金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項１記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項６】
リポイルアミン類がリポ酸アミド、Ｎ−リポイル−２−アミノエタノール、Ｎ−リポイルイソプロピルアミン、Ｎ−リポイルメラトニンまたはＮ−リポイル−２−アミノピリジンからなる群から選ばれるものである、請求項３記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項７】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミン類金属キレート化合物が６，８−ジメルカプトオクタン酸アミド金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタノール金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）イソプロピルアミン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メラトニン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノピリジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項３記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項８】
リポイルアミノ酸がα−アミノ酸、ω−アミノ酸、特殊アミノ酸からなる群から選ばれるものである、請求項４記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項９】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項４記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１０】
リポイル−α−アミノ酸がＮ−リポイルグリシン、Ｎ−リポイルアラニン、Ｎ−リポイルスレオニン、Ｎ−リポイルセリン、Ｎ−リポイルアスパラギン酸、Ｎ−リポイルグルタミン酸、Ｎ−リポイルフェニルアラニン、Ｎ−リポイルメチオニン、Ｎ−リポイルノルロイシン、Ｎ−リポイルロイシン、Ｎ−リポイルシステイン、Ｎ−リポイルプロリン、Ｎ−リポイルハイドロキシプロリン、Ｎ−リポイルヒスチジン、Ｎ−リポイルハイドロキシトリプトファン、Ｎ−リポイルペニシラミンおよびＮ−リポイルリジンからなる群から選ばれるものである、請求項８記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１１】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−α−アミノ酸金属キレートがＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グリシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）セリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラギン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）グルタミン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）フェニルアラニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）メチオニン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ノルロイシン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）システイン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ハイドロキシプロリン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ヒスチジン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−５−ハイドロキシトリプトファン金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ペニシラミン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）リジン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項９記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１２】
ω−アミノ酸および特殊アミノ酸がＮ−リポイル−３−アミノプロピオン酸、Ｎ−リポイル−４−アミノ酪酸、Ｎ−リポイル−６−アミノヘキサン酸、Ｎ−リポイル−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸、Ｎ−リポイル−２−アミノエタンスルホン酸、Ｎ−リポイルスルファニル酸およびＮ−リポイルアントラニル酸からなる群から選ばれるものである、請求項８記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１３】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−ω−アミノ酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）特殊アミノ酸金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−３−アミノプロピオン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−アミノ酪酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−６−アミノヘキサン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−４−トランスアミノメチル−１−シクロヘキサンカルボン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）−２−アミノエタンスルホン酸金属キレート、Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スルファニル酸金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アントラニル酸金属キレートからなる群から選ばれるものである、請求項９記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１４】
ジペプタイドがＮ−リポイルアスパラチイルグリシンおよびＮ−リポイルスレオニルグリシンからなる群から選ばれるものである、請求項５記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１５】
Ｎ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）ジペプタイド金属キレート化合物がＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）アスパラチイルグリシン金属キレートおよびＮ−（６，８−ジメルカプトオクタノイル）スレオニルグリシン金属キレート化合物からなる群から選ばれるものである、請求項５記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１６】
金属が亜鉛である請求項１〜１５記載のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１７】
皮膚外用剤である請求項１〜１６のいずれかに記載の頭皮脱毛治療剤。
【請求項１８】
化粧料である請求項１７記載の頭皮脱毛治療剤。
【公開番号】特開２００８−１７４４５３（Ｐ２００８−１７４４５３Ａ）
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−１６０４２３（Ｐ２００５−１６０４２３）
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０００３２７９６）イワキ株式会社 (2)
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年４月２８日（２００５．４．２８）
【出願人】（５０００３２７９６）イワキ株式会社 (2)
【出願人】（５０２３８４０６０）有限会社オガ リサーチ (14)
【Ｆターム（参考）】
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