駆虫活性化合物を含む薬剤組成物
【課題】駆虫活性化合物を含む薬剤組成物を提供すること。
【解決手段】少なくとも１種類のシクロデキストリンとの錯体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
【解決手段】少なくとも１種類のシクロデキストリンとの錯体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は薬剤組成物、特に、広範囲スペクトルの駆虫活性を有する組成物と、ヒト及び獣医学におけるそれらの使用とに関する。
【従来の技術】
【０００２】
活性物質のための錯形成剤としてのシクロデキストリンの使用は知られており、今までに例えば、ＰｉｔｈａへのＵＳ−Ａ−４，７２７，０６４（非晶質薬物／シクロデキストリン複合体）、ＪａｎｓｓｅｎへのＥＰ−Ａ−０１４９１９７（ｂ−シクロデキストリンエーテル又はエステルによる薬剤の包接複合体）、及びＰｒｏｃｔｅｒ ＆ ＧａｍｂｌｅへのＥＰ−Ａ−０３９２６０８（小粒度のシクロデキストリン複合体を含有する固体消費製品）に述べられている。
【０００３】
シクロデキストリンがある一定の駆虫性化合物を安定化させるために有用であることは、現在判明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン(avermectin)又はミルベマイシン(milbemycin)である少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物を提供する。アベルメクチンとミルベマイシンとがシクロデキストリンと包接複合体を形成するので、このような包接複合体が本発明の特定の態様を形成すると考えられる。
【０００５】
本明細書で用いる場合に、“薬剤学”なる用語は“獣医学”なる意味も包含し、“薬剤学的に”なる用語は“獣医学的に”なる意味も包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施に用いるために適当なアベルメクチン及びミルベマイシンは、例えばミルベマイシン、イベルメクチン(ivermectin)、ドラメクチン(doramectin)、モキシデクチン(moxidectin)、ネマデクチン(nemadectin)及びアバメクチン(abamectin)のような商業的に入手可能な化合物を含む。さらに適当な化合物は、部分式（ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
を有する。
【０００９】
式（ｉ）の好ましい化合物は式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記定義の通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である。
【００１２】
式（Ｉ）化合物とそれらの製造方法とは、ＥＰ−Ａ−０２５９７７９、ＥＰ−Ａ−０２９３５４９、ＥＰ−Ａ−０３０７２２５、ＧＢ−Ａ−２１９２６３０、ＥＰ−Ａ−０２６０５３６、ＥＰ−Ａ−０２６０５３７、ＥＰ−Ａ−０３０７２２０及びＥＰ−Ａ−０４２１５６８に述べられている。
【００１３】
好ましくは、式（Ｉ）化合物はＥＰ−Ａ−０４２１５６８による化合物であり、より詳しくは、Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである化合物である。
【００１４】
適当なアベルメクチンはＥＰ−Ａ−０６７７０５４に記載のアベルメクチンであり、特に５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖（実施例５）である。
【００１５】
ヒドロキシのための適当な保護基はＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）とアシル（アルカノイルオキシ）とを包含する。さらなる適当な保護基は、例えば、「有機合成における保護基」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９８１ Ｃｈ２、１０〜８６に記載されている。
【００１６】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル、並びにアラルキルから成る群から有利に選択することができる。
【００１７】
本明細書で用いる限り、アルキルは直鎖及び分枝鎖Ｃ1−Ｃ20、特にＣ1−Ｃ12、とりわけＣ1−Ｃ6アルキルを包含し、アルケニルとアルキニルは直鎖及び分枝鎖Ｃ2−Ｃ20、特にＣ2−Ｃ12、とりわけＣ2−Ｃ6アルケニルとアルキニルを包含する。
【００１８】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかがアルキル、アルケニル又はアルキニル部分を含む場合に、この部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換されることができる。
【００１９】
本明細書で用いる場合に、“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを包含する。
【００２０】
“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、飽和、不飽和及び芳香族の単環又は縮合環を包含する。
【００２１】
適当には、複素環は４〜７個の環原子、好ましくは５〜６個の原子を含む。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
例えばオキシム、ヒドラゾン又はセミカルバゾン基のような、アミノ又はイミノ基のための特に適当な置換基は、Ｒ2〜Ｒ5に関して上記で定義した通りの１個以上の有機ラジカルを包含し、例えば、ＥＰ−Ａ−０２８８２０５、ＥＰ−Ａ−０２５９７７９、ＥＰ−Ａ−０２６０５３７、ＥＰ−Ａ−０２６０５３６、ＧＢ−Ａ−２１９２６３０、ＥＰ−Ａ−０３０７２２５及びＥＰ−Ａ−０４２１５６８に述べられている置換基を包含する。
【００２２】
当業者は、例えばオキシムのようなＮ−置換されたイミノ基がＥ若しくはＺ異性体として、又はＥ異性体とＺ異性体との混合物として存在することができること、及びＥ若しくはＺ異性体が他の異性体に又は異性体の混合物に、例えば酸処理のような標準方法によって転化しうることを理解するであろう。
【００２３】
本明細書に用いる限り、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキルはＣ3−Ｃ20、特にＣ3−Ｃ12、とりわけＣ4−Ｃ8基を包含し、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニルはＣ4−Ｃ20、特にＣ4−Ｃ12、とりわけＣ5−Ｃ8基を包含する。Ｒ2〜Ｒ5のいずれかがモノ−、ビ−若しくはトリ−シクロアルキル又はモノ−、ビ−若しくはトリ−シクロアルケニル部分を含む場合に、この部分はアルキル、アルケニル及びアルキニルに関して上述したように及び／又はメチレンとアルキルとから成る群から選択される１個以上の置換基によって置換されることができる。二環状基及び三環状基は縮合又は架橋することができ、好ましくは２環に共通である炭素原子を介して結合する。
【００２４】
Ｒ2〜Ｒ5の任意の２つはそれらが結合する炭素原子（単数又は複数）と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複素環を表示することができ、これらの基は上述したように場合により置換されていることができる。
【００２５】
本発明の実施に用いるためのシクロデキストリンは、例えばａ−、ｂ−及びｇ−シクロデキストリン、それらの誘導体並びにこれらの混合物のような、６〜１２グルコース単位を含有する置換及び非置換のシクロデキストリンを包含する。誘導体は例えばメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリンのような、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルエーテル、並びに例えばｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーのようなポリマー及びコポリマーを包含する。置換シクロデキストリンは種々な置換度を示すことができ、非晶質又は結晶質であることができる。非置換シクロデキストリンは通常結晶質である。
【００２６】
シクロデキストリンは特に、ＵＳ−Ａ−３，４２６，０１１、ＵＳ−Ａ−３，４５３，２５７、ＵＳ−Ａ−３，４５９，７３１、ＵＳ−Ａ−３，５５３，１９１、ＵＳ−Ａ−３，５６５，８８７、ＵＳ−Ａ−４，５３５，１５２、ＵＳ−Ａ−４，６１６，００８、ＵＳ−Ａ−４，６３８，０５８、ＵＳ−Ａ−４，７４６，７３４及びＵＳ−Ａ−４，６７８，５９８に述べられている。シクロデキストリンとシクロデキストリン混合物とは、特に、Ａｍａｉｚｏ（アメリカ合衆国、インディアナ州、ハモンド）；Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（アメリカ合衆国、イリノイ州、Ｇｕｒｎｅｅ）；Ｃｈｉｎｏｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｌｔｄ．（ハンガリー、ブタペスト）；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（アメリカ合衆国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー）；Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（ドイツ）；及びＥｎｓｕｉｋｏ Ｓｕｇａｒ Ｒｅｆｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（日本、横浜）から商業的に入手可能である。
【００２７】
１態様では、本発明に用いるためのシクロデキストリンは例えばｂ−シクロデキストリンのような結晶質シクロデキストリン又は例えばジメチルｂ−シクロデキストリンのような純粋な置換シクロデキストリンであり、これは商業的に入手可能である。
【００２８】
本発明の薬剤組成物はヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療に、特に家畜及び飼育場動物(farm animal)の線虫体内侵入を治療するために有用である。
したがって、本発明は家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００２９】
したがって、本発明はヒト又は非ヒト動物の身体の治療に、特に蠕虫病の治療に、とりわけ、家畜（特にイヌとネコ）における線虫体内侵入の治療に用いるための、上記で定義した通りの薬剤組成物（以下では、“組成物”と呼ぶ）をも提供する。治療するための特定の線虫体内侵入は鞭虫(trichuris)、回虫(toxascaris)及び鈎虫(ancylostoma)を包含する。
【００３０】
適切には、組成物は例えばボラス、錠剤又はカプセルのような成形組成物を含むことができる、又は組成物は動物の栄養分(foodstuffs)と直接混合することができる。場合により、組成物は滑沢剤、分散剤、結合剤、充填剤、着色剤、フレーバー等の１種類以上を含有する。好ましくは、組成物は、例えば乾燥レバー又はフィッシュミールのような食物エキス(food extract)を含めることによってより口に合うものにされた錠剤である。
【００３１】
組成物を動物飼料に加えることもできる。動物が適当量の組成物をその食餌と共に摂取するように、複数回分の投与量の駆虫薬と共にこれらの動物飼料組成物を製剤化することが便利である。組成物を飼料に添加するためのプレミックスとして製造することも便利である。
【００３２】
組成物は場合により付加的に、例えば他の駆虫性化合物、特にＴａｅｎｉａ
ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ及びＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍのような条虫に対する活性を有する少なくとも１種類の化合物のような、他の活性成分を含むことができる。このような化合物は式（ＩＩ）：
【００３３】
【化３】
【００３４】
［式中、Ｒは場合により置換されたフェニル；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；直鎖若しくは分枝鎖であるＣ1−Ｃ8アルキル；直鎖若しくは分枝鎖であるＣ2−Ｃ8アルケニル；五員若しくは六員ヘテロサイクリル；又は場合により置換されたフェニルＣ1−Ｃ4アルキルであり；同じ又は異なるものでありうるＹとＺの各々は酸素又は硫黄であり；Ｘは結合、−ＣＨ2−又は酸素である］
で示される化合物を包含する。
【００３５】
Ｘが−ＣＨ2−又は酸素である式（ＩＩ）化合物とそれらの製造方法は、ＥＰ−Ａ−０１３４９８４とＥＰ−Ａ−０１８７０１２に述べられている。典型的な、このような化合物はエプシプランテル(epsiprantel)(２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン）である。
【００３６】
Ｘが結合である式（ＩＩ）化合物とそれらの製造方法は、ＤＥ−Ａ−１７９５７２８、ＤＥ−Ａ−２４４１２６１、ＤＥ−Ａ−２３６２５３９に述べられており、Ａｎｄｒｅｗｓ等によって、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）３巻、２号、１４７〜２００（１９８３）に述べられている。典型的な、このような化合物はプラジクアンテル（２−シクロヘキシルカルボニル［１，２，３，６，７，１１ｂ］ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン）である。
【００３７】
式（ＩＩ）化合物は式（ＩＩ）中の星印によって表示された不斉炭素原子を有するので、少なくとも２つの立体異性体形で存在することができる。本発明は、純粋な又は他の異性体と任意の割合で混合した、式（ＩＩ）化合物の全ての異性体を包括する。
【００３８】
Ｒが場合により置換されたフェニルであるときに、これはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、及びヒドロキシから成る群から選択される１つ以上の部分によって置換されることができる。
【００３９】
Ｒがヘテロサイクリルである場合に、これは酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する五員又は六員飽和又は不飽和基であることができる。不飽和ヘテロサイクリル基は適当には芳香族ヘテロサイクリル基を包含することは理解できるであろう。
【００４０】
“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
好ましいＲ基はシクロヘキシルである。
式（Ｉ）化合物は特に、例えばＴａｅｎｉａ ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ及びＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍのような条虫に対して駆虫活性を有する。
【００４１】
適切には、組成物は１回量につき動物の体重１ｋｇにつき０．００１〜１００ｍｇのアベルメクチン又はミルベマイシン化合物（単数又は複数種類）、さらに適切には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／１回量の投与量を提供するために充分な材料から成る。適切には、アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率は１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までであり、好ましくは約１：４（ｗ／ｗ）である。組成物はさらに、１回量につき動物の体重１ｋｇにつき０．０１〜２５０ｍｇの式（ＩＩ）化合物の投与量を提供するために充分な材料も含むことができる。
【００４２】
本発明による組成物は、例えば栄養分又は食物エキスのような、ある一定の賦形剤の存在下でさえも、アベルメクチン／ミルベマイシン化合物の安定性を改良することができる（普通の場合、このような賦形剤はアベルメクチン／ミルベマイシンの分解を惹起する可能性がある）。
【００４３】
１態様では、活性なアベルメクチン／ミルベマイシン化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける放出を遅延させるような方法で、組成物を製剤化することができる。ポリマーを含めることによって、特に、例えばエチルセルロースのようなセルロース誘導体又は例えば、メタクリル酸とメチルメタクリレートとの混合ポリマーであり、約１３５，０００の平均分子量を有するＥｕｄｒａｇｉｔのような合成ポリマーを含めることによって、活性化合物の放出を遅延させることができる。“Ｅｕｄｒａｇｉｔ”はＲｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨの登録商標である。
【００４４】
本発明の他の態様は、本発明による組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する工程とを含む方法を提供する。このようにして形成された複合体を次に、場合により上記で定義したような１種類以上の賦形剤を混合する及び／又は成形して、ボラス、錠剤又はカプセルを形成する。
【００４５】
本発明による、適当な無溶媒方法は粉砕と混練とを含む。
適当な溶媒は例えばメタノールのような極性溶媒を包含する。混合物の調製は例えば周囲温度において適当に実施される。溶媒の蒸発は減圧下で例えば約６０℃において行うことができる。
【実施例】
【００４６】
下記実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１
メチルｂ−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
メチルｂ−シクロデキストリン（ランダムにメチル化）と、ミルベマイシン（ＥＰ−Ａ−０４２１５６８の実施例６の化合物、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物）とを４：１の比率で計量した。各々を２０ｍｌのメタノール中に溶解し、２つの溶液を１００ｍｌ丸底フラスコ中で一緒にした。次に、Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で絶えず回転させながら、減圧下、６０℃においてメタノールを除去した。得られた物質をフラスコから取り出して、１００ｍｌビーカーに移し、真空下、６０℃においてさらに３０分間放置して、残留する痕跡量のメタノールを除去した。この物質を次に乳棒と乳鉢によって磨砕し、微粉末を得た。
【００４７】
実施例１において述べたように複合体化したミルベマイシンを非複合体化ミルベマイシンと、ミルベマイシンの分解速度に関して比較した。Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方法を用いて保存寿命予測を行った。結果は以下に報告する：
【００４８】
【表１】
【００４９】
実施例２
β−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
７ｇのミルベマイシンを計量して、セラミック乳鉢に移して、これに６３ｇのβ−シクロデキストリンを計量して、加えた。次に、両方の粉末を妥当に均質になるまでスパチュラで混合してから、乳棒で少なくとも４５分間磨砕した。得られた生成物はミルベマイシンとβ−シクロデキストリンとの複合体である。
実施例３
β−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
７ｇのミルベマイシンを計量して、１０００ｍｌ鋼容器に移して、これに６３ｇのβ−シクロデキストリンを計量して、加えた。この容器に、効果的な磨砕を可能にするほど充分な鋼ボールベアリングを加えた。次に、この容器を密封して、定常な速度（約３０ｒ．ｐ．ｍ．）で１時間回転させた。次に、容器を開けて、物質を取り出す。生成物はミルベマイシンとβ−シクロデキストリンとの複合体である。
実施例４
【００５０】
【表２】
【００５１】
ペットタブ顆粒
（１）全ての物質を計量する。
（２）Ｔｅｘａｐｏｎを脱イオン水中に溶解して、２．５％（ｗ／ｖ）の溶液を得る。
（３）全ての他の物質を２ｍｍシーブスクリーンに通して、プラネタリーミキサー・ボウルに加える。
（４）物質をプラネタリーミキサー中で均質になるまで混合する。
（５）適切な稠度の粒状体が得られるまで、Ｔｅｘａｐｏｎ溶液とさらに脱イオン水とによって物質を粒状化する。
（６）水分含量が５％未満になるまで（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）、顆粒を６０℃において乾燥させる。
（７）顆粒を計量して、追加の(extra)粒状物質の必要量を計算する。
圧縮ミックス
（１）ペットタブ顆粒と全ての追加の粒状物質とを計量する。
（２）全ての追加の粒状物質を５００μｍシーブに通す。
（３）追加の粒状物質とペットタブ顆粒とをプラネタリーミキサー中で均質になるまで混合する。
（４）圧縮工程に進む。
実施例５
【００５２】
【表３】
【００５３】
本発明は、これに限定されるものではないが、以下の発明を包含する。
（１） 少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
（２） アベルメクチン又はミルベマイシンがミルベマイシン、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アバメクチン、又は部分式（ｉ）：
【００５４】
【化４】
【００５５】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
で示される化合物である、（１）記載の組成物。
（３） 式（ｉ）の化合物が式（Ｉ）：
【００５６】
【化５】
【００５７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項２で定義した通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である、（２）記載の組成物。
（４） Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである、（３）記載の組成物。
（５） ヒドロキシの保護基がｔ−ブチルジメチルシリル又はアシル（アルカノイルオキシ）である、（３）記載の組成物。
（６） Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはＣ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；アリール；ヘテロサイクリル；Ｃ3−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル；又はアラルキルであり；任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており；この場合に（ａ）“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから選択される５個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを意味し；（ｂ）“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、置換、非置換及び芳香族の単環又は縮合環を意味する、（２）又は（３）に記載の組成物。
（７） 駆虫活性化合物が５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖である、（１）記載の組成物。
（８） シクロデキストリンがａ−、ｂ−若しくはｇ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体若しくは混合物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９） 誘導体がメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリン、又はｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーである、（８）記載の組成物。
（１０） シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン又はジメチルβ−シクロデキストリンである、（８）記載の組成物。
（１１） アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率が１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までである、（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物。
（１２） ヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療用薬剤の製造への（１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物の使用。
（１３） 家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする動物に（１）〜（１１）のいずれかに記載の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む上記治療方法。
（１４） （１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物を含有する動物食物。
（１５） 条虫に対して活性を有する少なくとも１種類の化合物を付加的に含む、（１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物。
（１６） （１）記載の組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を除去する工程とを含む上記方法。
（１７） 溶媒又は溶媒混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する、（１６）記載の方法。
（１８） （２）〜（１１）のいずれかに記載の組成物が製造される、（１６）又は（１７）に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は薬剤組成物、特に、広範囲スペクトルの駆虫活性を有する組成物と、ヒト及び獣医学におけるそれらの使用とに関する。
【従来の技術】
【０００２】
活性物質のための錯形成剤としてのシクロデキストリンの使用は知られており、今までに例えば、ＰｉｔｈａへのＵＳ−Ａ−４，７２７，０６４（非晶質薬物／シクロデキストリン複合体）、ＪａｎｓｓｅｎへのＥＰ−Ａ−０１４９１９７（ｂ−シクロデキストリンエーテル又はエステルによる薬剤の包接複合体）、及びＰｒｏｃｔｅｒ ＆ ＧａｍｂｌｅへのＥＰ−Ａ−０３９２６０８（小粒度のシクロデキストリン複合体を含有する固体消費製品）に述べられている。
【０００３】
シクロデキストリンがある一定の駆虫性化合物を安定化させるために有用であることは、現在判明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン(avermectin)又はミルベマイシン(milbemycin)である少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物を提供する。アベルメクチンとミルベマイシンとがシクロデキストリンと包接複合体を形成するので、このような包接複合体が本発明の特定の態様を形成すると考えられる。
【０００５】
本明細書で用いる場合に、“薬剤学”なる用語は“獣医学”なる意味も包含し、“薬剤学的に”なる用語は“獣医学的に”なる意味も包含する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の実施に用いるために適当なアベルメクチン及びミルベマイシンは、例えばミルベマイシン、イベルメクチン(ivermectin)、ドラメクチン(doramectin)、モキシデクチン(moxidectin)、ネマデクチン(nemadectin)及びアバメクチン(abamectin)のような商業的に入手可能な化合物を含む。さらに適当な化合物は、部分式（ｉ）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
を有する。
【０００９】
式（ｉ）の好ましい化合物は式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記定義の通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である。
【００１２】
式（Ｉ）化合物とそれらの製造方法とは、ＥＰ−Ａ−０２５９７７９、ＥＰ−Ａ−０２９３５４９、ＥＰ−Ａ−０３０７２２５、ＧＢ−Ａ−２１９２６３０、ＥＰ−Ａ−０２６０５３６、ＥＰ−Ａ−０２６０５３７、ＥＰ−Ａ−０３０７２２０及びＥＰ−Ａ−０４２１５６８に述べられている。
【００１３】
好ましくは、式（Ｉ）化合物はＥＰ−Ａ−０４２１５６８による化合物であり、より詳しくは、Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである化合物である。
【００１４】
適当なアベルメクチンはＥＰ−Ａ−０６７７０５４に記載のアベルメクチンであり、特に５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖（実施例５）である。
【００１５】
ヒドロキシのための適当な保護基はＴＢＤＭＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）とアシル（アルカノイルオキシ）とを包含する。さらなる適当な保護基は、例えば、「有機合成における保護基」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９８１ Ｃｈ２、１０〜８６に記載されている。
【００１６】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロサイクリル、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル、並びにアラルキルから成る群から有利に選択することができる。
【００１７】
本明細書で用いる限り、アルキルは直鎖及び分枝鎖Ｃ1−Ｃ20、特にＣ1−Ｃ12、とりわけＣ1−Ｃ6アルキルを包含し、アルケニルとアルキニルは直鎖及び分枝鎖Ｃ2−Ｃ20、特にＣ2−Ｃ12、とりわけＣ2−Ｃ6アルケニルとアルキニルを包含する。
【００１８】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかがアルキル、アルケニル又はアルキニル部分を含む場合に、この部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換されることができる。
【００１９】
本明細書で用いる場合に、“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニル基から選択される５個まで、好ましくは３個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを包含する。
【００２０】
“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、飽和、不飽和及び芳香族の単環又は縮合環を包含する。
【００２１】
適当には、複素環は４〜７個の環原子、好ましくは５〜６個の原子を含む。
“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
例えばオキシム、ヒドラゾン又はセミカルバゾン基のような、アミノ又はイミノ基のための特に適当な置換基は、Ｒ2〜Ｒ5に関して上記で定義した通りの１個以上の有機ラジカルを包含し、例えば、ＥＰ−Ａ−０２８８２０５、ＥＰ−Ａ−０２５９７７９、ＥＰ−Ａ−０２６０５３７、ＥＰ−Ａ−０２６０５３６、ＧＢ−Ａ−２１９２６３０、ＥＰ−Ａ−０３０７２２５及びＥＰ−Ａ−０４２１５６８に述べられている置換基を包含する。
【００２２】
当業者は、例えばオキシムのようなＮ−置換されたイミノ基がＥ若しくはＺ異性体として、又はＥ異性体とＺ異性体との混合物として存在することができること、及びＥ若しくはＺ異性体が他の異性体に又は異性体の混合物に、例えば酸処理のような標準方法によって転化しうることを理解するであろう。
【００２３】
本明細書に用いる限り、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキルはＣ3−Ｃ20、特にＣ3−Ｃ12、とりわけＣ4−Ｃ8基を包含し、モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニルはＣ4−Ｃ20、特にＣ4−Ｃ12、とりわけＣ5−Ｃ8基を包含する。Ｒ2〜Ｒ5のいずれかがモノ−、ビ−若しくはトリ−シクロアルキル又はモノ−、ビ−若しくはトリ−シクロアルケニル部分を含む場合に、この部分はアルキル、アルケニル及びアルキニルに関して上述したように及び／又はメチレンとアルキルとから成る群から選択される１個以上の置換基によって置換されることができる。二環状基及び三環状基は縮合又は架橋することができ、好ましくは２環に共通である炭素原子を介して結合する。
【００２４】
Ｒ2〜Ｒ5の任意の２つはそれらが結合する炭素原子（単数又は複数）と一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又は複素環を表示することができ、これらの基は上述したように場合により置換されていることができる。
【００２５】
本発明の実施に用いるためのシクロデキストリンは、例えばａ−、ｂ−及びｇ−シクロデキストリン、それらの誘導体並びにこれらの混合物のような、６〜１２グルコース単位を含有する置換及び非置換のシクロデキストリンを包含する。誘導体は例えばメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリンのような、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキルエーテル、並びに例えばｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーのようなポリマー及びコポリマーを包含する。置換シクロデキストリンは種々な置換度を示すことができ、非晶質又は結晶質であることができる。非置換シクロデキストリンは通常結晶質である。
【００２６】
シクロデキストリンは特に、ＵＳ−Ａ−３，４２６，０１１、ＵＳ−Ａ−３，４５３，２５７、ＵＳ−Ａ−３，４５９，７３１、ＵＳ−Ａ−３，５５３，１９１、ＵＳ−Ａ−３，５６５，８８７、ＵＳ−Ａ−４，５３５，１５２、ＵＳ−Ａ−４，６１６，００８、ＵＳ−Ａ−４，６３８，０５８、ＵＳ−Ａ−４，７４６，７３４及びＵＳ−Ａ−４，６７８，５９８に述べられている。シクロデキストリンとシクロデキストリン混合物とは、特に、Ａｍａｉｚｏ（アメリカ合衆国、インディアナ州、ハモンド）；Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（アメリカ合衆国、イリノイ州、Ｇｕｒｎｅｅ）；Ｃｈｉｎｏｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｗｏｒｋｓ Ｌｔｄ．（ハンガリー、ブタペスト）；Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（アメリカ合衆国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー）；Ｗａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ（ドイツ）；及びＥｎｓｕｉｋｏ Ｓｕｇａｒ Ｒｅｆｉｎｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（日本、横浜）から商業的に入手可能である。
【００２７】
１態様では、本発明に用いるためのシクロデキストリンは例えばｂ−シクロデキストリンのような結晶質シクロデキストリン又は例えばジメチルｂ−シクロデキストリンのような純粋な置換シクロデキストリンであり、これは商業的に入手可能である。
【００２８】
本発明の薬剤組成物はヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療に、特に家畜及び飼育場動物(farm animal)の線虫体内侵入を治療するために有用である。
したがって、本発明は家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む方法をも提供する。
【００２９】
したがって、本発明はヒト又は非ヒト動物の身体の治療に、特に蠕虫病の治療に、とりわけ、家畜（特にイヌとネコ）における線虫体内侵入の治療に用いるための、上記で定義した通りの薬剤組成物（以下では、“組成物”と呼ぶ）をも提供する。治療するための特定の線虫体内侵入は鞭虫(trichuris)、回虫(toxascaris)及び鈎虫(ancylostoma)を包含する。
【００３０】
適切には、組成物は例えばボラス、錠剤又はカプセルのような成形組成物を含むことができる、又は組成物は動物の栄養分(foodstuffs)と直接混合することができる。場合により、組成物は滑沢剤、分散剤、結合剤、充填剤、着色剤、フレーバー等の１種類以上を含有する。好ましくは、組成物は、例えば乾燥レバー又はフィッシュミールのような食物エキス(food extract)を含めることによってより口に合うものにされた錠剤である。
【００３１】
組成物を動物飼料に加えることもできる。動物が適当量の組成物をその食餌と共に摂取するように、複数回分の投与量の駆虫薬と共にこれらの動物飼料組成物を製剤化することが便利である。組成物を飼料に添加するためのプレミックスとして製造することも便利である。
【００３２】
組成物は場合により付加的に、例えば他の駆虫性化合物、特にＴａｅｎｉａ
ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ及びＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍのような条虫に対する活性を有する少なくとも１種類の化合物のような、他の活性成分を含むことができる。このような化合物は式（ＩＩ）：
【００３３】
【化３】
【００３４】
［式中、Ｒは場合により置換されたフェニル；Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル；Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル；直鎖若しくは分枝鎖であるＣ1−Ｃ8アルキル；直鎖若しくは分枝鎖であるＣ2−Ｃ8アルケニル；五員若しくは六員ヘテロサイクリル；又は場合により置換されたフェニルＣ1−Ｃ4アルキルであり；同じ又は異なるものでありうるＹとＺの各々は酸素又は硫黄であり；Ｘは結合、−ＣＨ2−又は酸素である］
で示される化合物を包含する。
【００３５】
Ｘが−ＣＨ2−又は酸素である式（ＩＩ）化合物とそれらの製造方法は、ＥＰ−Ａ−０１３４９８４とＥＰ−Ａ−０１８７０１２に述べられている。典型的な、このような化合物はエプシプランテル(epsiprantel)(２−（シクロヘキシルカルボニル）−４−オキソ−１，２，３，４，６，７，８，１２ｂ−オクタヒドロピラジノ［２，１−ａ］［２］ベンズアゼピン）である。
【００３６】
Ｘが結合である式（ＩＩ）化合物とそれらの製造方法は、ＤＥ−Ａ−１７９５７２８、ＤＥ−Ａ−２４４１２６１、ＤＥ−Ａ−２３６２５３９に述べられており、Ａｎｄｒｅｗｓ等によって、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）３巻、２号、１４７〜２００（１９８３）に述べられている。典型的な、このような化合物はプラジクアンテル（２−シクロヘキシルカルボニル［１，２，３，６，７，１１ｂ］ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［２，１−ａ］イソキノリン−４−オン）である。
【００３７】
式（ＩＩ）化合物は式（ＩＩ）中の星印によって表示された不斉炭素原子を有するので、少なくとも２つの立体異性体形で存在することができる。本発明は、純粋な又は他の異性体と任意の割合で混合した、式（ＩＩ）化合物の全ての異性体を包括する。
【００３８】
Ｒが場合により置換されたフェニルであるときに、これはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、及びヒドロキシから成る群から選択される１つ以上の部分によって置換されることができる。
【００３９】
Ｒがヘテロサイクリルである場合に、これは酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択される３個までのヘテロ原子を含有する五員又は六員飽和又は不飽和基であることができる。不飽和ヘテロサイクリル基は適当には芳香族ヘテロサイクリル基を包含することは理解できるであろう。
【００４０】
“ハロゲン”なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
好ましいＲ基はシクロヘキシルである。
式（Ｉ）化合物は特に、例えばＴａｅｎｉａ ｔａｅｎｉａｅｆｏｒｍｉｓ及びＤｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ｃａｎｉｎｕｍのような条虫に対して駆虫活性を有する。
【００４１】
適切には、組成物は１回量につき動物の体重１ｋｇにつき０．００１〜１００ｍｇのアベルメクチン又はミルベマイシン化合物（単数又は複数種類）、さらに適切には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／１回量の投与量を提供するために充分な材料から成る。適切には、アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率は１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までであり、好ましくは約１：４（ｗ／ｗ）である。組成物はさらに、１回量につき動物の体重１ｋｇにつき０．０１〜２５０ｍｇの式（ＩＩ）化合物の投与量を提供するために充分な材料も含むことができる。
【００４２】
本発明による組成物は、例えば栄養分又は食物エキスのような、ある一定の賦形剤の存在下でさえも、アベルメクチン／ミルベマイシン化合物の安定性を改良することができる（普通の場合、このような賦形剤はアベルメクチン／ミルベマイシンの分解を惹起する可能性がある）。
【００４３】
１態様では、活性なアベルメクチン／ミルベマイシン化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける放出を遅延させるような方法で、組成物を製剤化することができる。ポリマーを含めることによって、特に、例えばエチルセルロースのようなセルロース誘導体又は例えば、メタクリル酸とメチルメタクリレートとの混合ポリマーであり、約１３５，０００の平均分子量を有するＥｕｄｒａｇｉｔのような合成ポリマーを含めることによって、活性化合物の放出を遅延させることができる。“Ｅｕｄｒａｇｉｔ”はＲｏｅｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨの登録商標である。
【００４４】
本発明の他の態様は、本発明による組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を例えば凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する工程とを含む方法を提供する。このようにして形成された複合体を次に、場合により上記で定義したような１種類以上の賦形剤を混合する及び／又は成形して、ボラス、錠剤又はカプセルを形成する。
【００４５】
本発明による、適当な無溶媒方法は粉砕と混練とを含む。
適当な溶媒は例えばメタノールのような極性溶媒を包含する。混合物の調製は例えば周囲温度において適当に実施される。溶媒の蒸発は減圧下で例えば約６０℃において行うことができる。
【実施例】
【００４６】
下記実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例１
メチルｂ−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
メチルｂ−シクロデキストリン（ランダムにメチル化）と、ミルベマイシン（ＥＰ−Ａ−０４２１５６８の実施例６の化合物、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物）とを４：１の比率で計量した。各々を２０ｍｌのメタノール中に溶解し、２つの溶液を１００ｍｌ丸底フラスコ中で一緒にした。次に、Ｂｕｃｈｉ Ｒｏｔａｖａｐｏｒ上で絶えず回転させながら、減圧下、６０℃においてメタノールを除去した。得られた物質をフラスコから取り出して、１００ｍｌビーカーに移し、真空下、６０℃においてさらに３０分間放置して、残留する痕跡量のメタノールを除去した。この物質を次に乳棒と乳鉢によって磨砕し、微粉末を得た。
【００４７】
実施例１において述べたように複合体化したミルベマイシンを非複合体化ミルベマイシンと、ミルベマイシンの分解速度に関して比較した。Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ方法を用いて保存寿命予測を行った。結果は以下に報告する：
【００４８】
【表１】
【００４９】
実施例２
β−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
７ｇのミルベマイシンを計量して、セラミック乳鉢に移して、これに６３ｇのβ−シクロデキストリンを計量して、加えた。次に、両方の粉末を妥当に均質になるまでスパチュラで混合してから、乳棒で少なくとも４５分間磨砕した。得られた生成物はミルベマイシンとβ−シクロデキストリンとの複合体である。
実施例３
β−シクロデキストリン／ミルベマイシン複合体
７ｇのミルベマイシンを計量して、１０００ｍｌ鋼容器に移して、これに６３ｇのβ−シクロデキストリンを計量して、加えた。この容器に、効果的な磨砕を可能にするほど充分な鋼ボールベアリングを加えた。次に、この容器を密封して、定常な速度（約３０ｒ．ｐ．ｍ．）で１時間回転させた。次に、容器を開けて、物質を取り出す。生成物はミルベマイシンとβ−シクロデキストリンとの複合体である。
実施例４
【００５０】
【表２】
【００５１】
ペットタブ顆粒
（１）全ての物質を計量する。
（２）Ｔｅｘａｐｏｎを脱イオン水中に溶解して、２．５％（ｗ／ｖ）の溶液を得る。
（３）全ての他の物質を２ｍｍシーブスクリーンに通して、プラネタリーミキサー・ボウルに加える。
（４）物質をプラネタリーミキサー中で均質になるまで混合する。
（５）適切な稠度の粒状体が得られるまで、Ｔｅｘａｐｏｎ溶液とさらに脱イオン水とによって物質を粒状化する。
（６）水分含量が５％未満になるまで（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ）、顆粒を６０℃において乾燥させる。
（７）顆粒を計量して、追加の(extra)粒状物質の必要量を計算する。
圧縮ミックス
（１）ペットタブ顆粒と全ての追加の粒状物質とを計量する。
（２）全ての追加の粒状物質を５００μｍシーブに通す。
（３）追加の粒状物質とペットタブ顆粒とをプラネタリーミキサー中で均質になるまで混合する。
（４）圧縮工程に進む。
実施例５
【００５２】
【表３】
【００５３】
本発明は、これに限定されるものではないが、以下の発明を包含する。
（１） 少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
（２） アベルメクチン又はミルベマイシンがミルベマイシン、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アバメクチン、又は部分式（ｉ）：
【００５４】
【化４】
【００５５】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
で示される化合物である、（１）記載の組成物。
（３） 式（ｉ）の化合物が式（Ｉ）：
【００５６】
【化５】
【００５７】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項２で定義した通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である、（２）記載の組成物。
（４） Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである、（３）記載の組成物。
（５） ヒドロキシの保護基がｔ−ブチルジメチルシリル又はアシル（アルカノイルオキシ）である、（３）記載の組成物。
（６） Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはＣ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；アリール；ヘテロサイクリル；Ｃ3−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル；又はアラルキルであり；任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換されており；この場合に（ａ）“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから選択される５個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを意味し；（ｂ）“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、置換、非置換及び芳香族の単環又は縮合環を意味する、（２）又は（３）に記載の組成物。
（７） 駆虫活性化合物が５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖である、（１）記載の組成物。
（８） シクロデキストリンがａ−、ｂ−若しくはｇ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体若しくは混合物である、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
（９） 誘導体がメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリン、又はｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーである、（８）記載の組成物。
（１０） シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン又はジメチルβ−シクロデキストリンである、（８）記載の組成物。
（１１） アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率が１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までである、（１）〜（１０）のいずれかに記載の組成物。
（１２） ヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療用薬剤の製造への（１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物の使用。
（１３） 家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする動物に（１）〜（１１）のいずれかに記載の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む上記治療方法。
（１４） （１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物を含有する動物食物。
（１５） 条虫に対して活性を有する少なくとも１種類の化合物を付加的に含む、（１）〜（１１）のいずれかに記載の組成物。
（１６） （１）記載の組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を除去する工程とを含む上記方法。
（１７） 溶媒又は溶媒混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する、（１６）記載の方法。
（１８） （２）〜（１１）のいずれかに記載の組成物が製造される、（１６）又は（１７）に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２】
アベルメクチン又はミルベマイシンがミルベマイシン、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アバメクチン、又は部分式（ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
で示される化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式（ｉ）の化合物が式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項２で定義した通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシの保護基がｔ−ブチルジメチルシリル又はアシル（アルカノイルオキシ）である、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはＣ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；アリール；ヘテロサイクリル；Ｃ3−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル；又はアラルキルであり；任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換された；この場合に（ａ）“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから選択される５個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを意味し；（ｂ）“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、置換、非置換及び芳香族の単環又は縮合環を意味する、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項７】
駆虫活性化合物が５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンがａ−、ｂ−若しくはｇ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体若しくは混合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
誘導体がメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリン、又はｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン又はジメチルβ−シクロデキストリンである、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率が１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までである、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
ヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療用薬剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする動物に請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む上記治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物を含有する動物食物。
【請求項１５】
条虫に対して活性を有する少なくとも１種類の化合物を付加的に含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を除去する工程とを含む上記方法。
【請求項１７】
溶媒又は溶媒混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項２〜１２のいずれかに記載の組成物が製造される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１】
少なくとも１種類のシクロデキストリンとの複合体として、アベルメクチン又はミルベマイシンである少なくとも１種類の駆虫活性化合物を含む薬剤組成物。
【請求項２】
アベルメクチン又はミルベマイシンがミルベマイシン、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシデクチン、ネマデクチン、アバメクチン、又は部分式（ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒ1は場合により置換されたアミノ又はイミノ基、例えば、場合によりＯ−置換されたオキシイミノ、場合によりＮ−置換されたヒドラゾン又は場合によりＮ−置換されたセミカルバゾンであり、Ｒ2〜Ｒ5は同じ又は異なるものであり、それぞれ、水素又は有機ラジカルである］
で示される化合物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
式（ｉ）の化合物が式（Ｉ）：
【化２】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項２で定義した通りであり；Ｒ6は水素又は場合により保護されたヒドロキシであり；Ｒ7はアルコキシ、場合により保護されたヒドロキシ、オキソ、又は場合によりＯ−置換されたオキシイミノであり；Ｒ8は水素、場合により保護されたヒドロキシ、又は４’−（ａ−Ｌ−オレアンドロシル）−ａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ若しくはａ−Ｌ−オレアンドロシルオキシ基であり、末端ヒドロキシ基は場合により保護されている］
で示される化合物である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ1がＯ−置換されたオキシイミノであり、Ｒ2〜Ｒ4が水素であり、Ｒ5が有機ラジカルであり、Ｒ6とＲ8が水素であり、Ｒ7がヒドロキシである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
ヒドロキシの保護基がｔ−ブチルジメチルシリル又はアシル（アルカノイルオキシ）である、請求項３記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ2〜Ｒ5のいずれかが有機ラジカルであるときに、これはＣ1−Ｃ20アルキル；Ｃ2−Ｃ20アルケニル；Ｃ2−Ｃ20アルキニル；アリール；ヘテロサイクリル；Ｃ3−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルキル；Ｃ4−Ｃ20モノ−、ビ−及びトリ−シクロアルケニル；又はアラルキルであり；任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル部分はヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロゲン、トリフルオロメチル及び場合により置換されたアミノから成る群から選択される１個以上の置換基によって場合により置換された；この場合に（ａ）“アリール”なる用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルカルボニルから選択される５個までの基によって場合により置換されたフェニル及びナフチルを意味し；（ｂ）“ヘテロサイクリル”なる用語は、酸素、窒素及び硫黄から選択される４個までのヘテロ原子を環中に含み、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール又はオキソ基から選択される３個までの基によって場合により置換された、置換、非置換及び芳香族の単環又は縮合環を意味する、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項７】
駆虫活性化合物が５−オキシイミノ−２２，２３−ジヒドロ−２５−シクロヘキシルアベルメクチンＢ１単糖である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
シクロデキストリンがａ−、ｂ−若しくはｇ−シクロデキストリン、又はこれらの誘導体若しくは混合物である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
誘導体がメチルｂ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルｂ−シクロデキストリン若しくはヒドロキシプロピルｂ−シクロデキストリン、又はｂ−シクロデキストリン／エピクロロヒドリンコポリマーである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
シクロデキストリンがβ−シクロデキストリン又はジメチルβ−シクロデキストリンである、請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
アベルメクチン／ミルベマイシン（単数又は複数種類）：シクロデキストリン（単数又は複数種類）の比率が１：１から１：１０（ｗ／ｗ）までである、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
ヒト又は非ヒト動物の身体の蠕虫病の治療用薬剤である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
家畜における蠕虫病、特に線虫体内侵入の治療方法であって、それを必要とする動物に請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤組成物の駆虫有効量を投与することを含む上記治療方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物を含有する動物食物。
【請求項１５】
条虫に対して活性を有する少なくとも１種類の化合物を付加的に含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
請求項１記載の組成物の製造方法であって、少なくとも１種類のアベルメクチン又はミルベマイシンと、少なくとも１種類のシクロデキストリンと、場合により、溶媒又は溶媒混合物との混合物を調製する工程と、次に、存在する場合の溶媒又は溶媒混合物を除去する工程とを含む上記方法。
【請求項１７】
溶媒又は溶媒混合物を凍結乾燥、噴霧乾燥、濾過及び／又は蒸発によって除去する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
請求項２〜１２のいずれかに記載の組成物が製造される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【公開番号】特開２００６−８３１８６（Ｐ２００６−８３１８６Ａ）
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３５７８２０（Ｐ２００５−３５７８２０）
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【分割の表示】特願平１１−３７３０の分割
【原出願日】平成１１年１月１１日（１９９９．１．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月３０日（２００６．３．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１２日（２００５．１２．１２）
【分割の表示】特願平１１−３７３０の分割
【原出願日】平成１１年１月１１日（１９９９．１．１１）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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