骨代謝疾患を治療するためのビスホスホネート化合物
新規のビスホスホネート環状アセタール化合物が開示され、該化合物、該化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに異常なカルシウムおよびリン酸の代謝等の骨代謝疾患を治療する方法における該化合物の投与方法も開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、
a) 水素、
b) ハロゲン、−CN、−CF3、または−NO2、
c) C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキル、
d) C2−C8アルケニルまたはC2−C8ハロアルケニル、
e) C2−C8アルキニルまたはC2−C8ハロアルキニル、
f) 任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
g) −C(O)R6、
h) −C(O)OR6または−CO2R6、
i) −OR6、−O−L−OC(O)R6、または−O−L−OC(O)OR6、
j) −OC(O)R6または−OC(O)−L−OC(O)R6、
k) −OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、または−L−OC(O)R6、
l) −C(O)NR6R7または−CNR6R7、
m) −OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)O−L−(R6)−L−C(O)R7、−OC(O)−C(R6)(R7)−L−OC(O)R8、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
n) −SR6または−NR6R7、
o) −NR6C(O)R7、
p) −NR6C(O)OR7、
q) −NR6C(O)NR7、
r) −OSO2R6、
s) −SO2OR6、
t) −SO2R6、
u) −NR6SO2R7、
v) −SO2NR6R7、
【化2】
bb) R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化3】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、Lは、C1−C8アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項2】
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、任意に置換されたフェニル、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化4】
式中、Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化5】
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、−OR6、−O−(CH2)p−OC(O)R6、−O−(CH2)p−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−C(R6)(R7)−(CH2)p−OC(O)R8、−C(O)OR6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−CH(R6)(CH2)pC(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)(CH2)p−OC(O)R7、−OC(O)N(−(CH2)p−OC(O)R7)(−(CH2)p−OC(O)R8)、
【化6】
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R6は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ベンジルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
Yは、−O−であり、
Lは、C1−C3アルキルであり、
mは、0であり、
nは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R6は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ベンジルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、Yは、−O−である、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された5員〜7員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記5員〜7員の炭素環式または複素環式環は、不飽和である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
前記5員〜7員の炭素環式または複素環式環は、飽和または芳香族である、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
前記5員〜7員の複素環式環は、1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項6に記載の化合物。
【請求項10】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化7】
を形成する、請求項6に記載の化合物。
【請求項11】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化8】
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化9】
であり、
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化10】
であり、
式中、R15は、水素、ハロゲン、または−OR6である、請求項6に記載の化合物。
【請求項14】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化11】
であり、
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ独立して、−Hまたは−OC(O)OR6である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化12】
残りのR1、R2、R3、R4、およびR5のうちの任意の2つは、ハロゲンであり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のそれぞれは、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化13】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化14】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
R1およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化15】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
R1およびR5は、それぞれ独立して、−Fまたは−Clである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化16】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化17】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化18】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化19】
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1は、−OC(O)OR16、−OC(O)R16、または−OC(O)NR16R17であり、R16およびR17は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項25】
R3は、−OC(O)OR16、−OC(O)R16、または−OC(O)NR16R17であり、R16およびR17は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
R1は、−OC(O)OCH3、−OC(O)OCH2CH3、または−OC(O)OCH(CH3)2であり、
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、任意に置換されたフェニル、−OR6、または−C(O)OR6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
R3は、−OC(O)OCH3または−OC(O)OCH(CH3)2であり、
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
式IIの化合物
【化20】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Aは、−OR6、−CO2R6、−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−CNR6R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化21】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であるか、あるいは、BおよびCは、一緒になる時、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
【化22】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
Lは、C1−C8アルキルであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであるか、あるいは、
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項29】
Aは、C*に対してオルト位またはパラ位にある、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
Aは、C*に対してメタ位にある、請求項28に記載の化合物。
【請求項31】
前記化合物は、式IIa、IIb、IIc、IId、またはIIeの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項28に記載の化合物。
【化23】
【請求項32】
Aは、−OC(O)NR6R7、−OC(O)R6、または−OC(O)OR6である、請求項28に記載の化合物。
【請求項33】
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、または−OC(O)R6である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
BおよびCは、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
BおよびCは、それぞれ、フルオロである、請求項36に記載の化合物。
【請求項37】
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、−CH2CH(CH3)2、ペンチル、−CH2C(CH3)3、ヘプチル、−CH(CH3)(CH2)5CH3、−CH=C(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−2H−ピラニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項38】
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、−CH2CH(CH3)2、ペンチル、−CH2C(CH3)3、ヘプチル、−CH(CH3)(CH2)5CH3、−CH=C(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−2H−ピラニルであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
Lは、C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素であり、R1は、−OC(O)OR6または−OC(O)OR6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項41】
R1は、−OC(O)OR6であり、R6は、C1−C8アルキルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
前記化合物は、
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項43】
前記化合物は、
【化37】
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項44】
前記化合物は、トランス異性体である、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
前記化合物は、モノナトリウム塩一水和物である、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
式IIIの化合物
【化38】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、
a) 水素、
b) ハロゲン、−CN、−CF3、または−NO2、
c) C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキル、
d) C2−C8アルケニルまたはC2−C8ハロアルケニル、
e) C2−C8アルキニルまたはC2−C8ハロアルキニル、
f) 任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
g) −C(O)R6、
h) −C(O)OR6または−CO2R6、
i) −OR6、−O−L−OC(O)R6、または−O−L−OC(O)OR6、
j) −OC(O)R6または−OC(O)−L−OC(O)R6、
k) −OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、または−L−OC(O)R6、
l) −C(O)NR6R7または−CNR6R7、
m) −OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)O−L−(R6)−L−C(O)R7、−OC(O)−C(R6)(R7)−L−OC(O)R8、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
n) −SR6または−NR6R7、
o) −NR6C(O)R7、
p) −NR6C(O)OR7、
q) −NR6C(O)NR7、
r) −OSO2R6、
s) −SO2OR6、
t) −SO2R6、
u) −NR6SO2R7、
v) −SO2NR6R7、
【化39】
bb) R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化40】
R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、Lは、C1−C8アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−OR6、−SR6、−NR6R7、−(C1−C8アルキル)−NR6R7、−(C1−C8ハロアルキル)−NR6R7、−(C2−C8アルケニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルケニル)−NR6R7、−(C2−C8アルキニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルキル)−NR6R7、−L−R11であるか、あるいは、R9およびR10は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、R11は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項47】
R9は、水素、酸素、−F、−Cl、−CH3、−OH、−SH、−NH2、−CH2−R11、または−N−(C1−C8アルキル)であり、R10は、−Cl、−CH3、−S−フェニル、−S(p−クロロフェニル)、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNR6R7、
【化41】
qは、0〜8の整数であり、
R12は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−CH3、または−Fであり、
R13は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−OCH3、−OCH2−フェニル、−CF3、−NH2、−F、または−Brである、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
R10は、−CH2CH2NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3)、
【化42】
請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
R9は、−OHである、請求項47に記載の化合物。
【請求項50】
R9は、水素、−F、または−Clであり、R10は、
【化43】
R12は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−OCH3、または−Fであり、
R13は、水素、−OH、C1−C8アルキル、または−Fである、請求項46に記載の化合物。
【請求項51】
R9は、水素または−Fであり、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、−OH、−CH3、−CH2CH3、−C(CH3)3、または−Fである、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
R9は、水素または−Fであり、R12およびR13は、それぞれ、水素である、請求項50に記載の化合物。
【請求項53】
R1およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化44】
R2およびR4は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項54】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化45】
R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項55】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化46】
R1、R2、R4、およびR5のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項56】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化47】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項57】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化48】
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項58】
式IVの化合物
【化49】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Aは、−OR6、−CO2R6、−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−CNR6R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化50】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であるか、あるいは、BおよびCは、一緒になる時、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−OR6、−SR6、−NR6R7、−(C1−C8アルキル)−NR6R7、−(C1−C8ハロアルキル)−NR6R7、−(C2−C8アルケニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルケニル)−NR6R7、−(C2−C8アルキニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルキル)−NR6R7、−L−R11であるか、あるいは、R9およびR10は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、R11は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
【化51】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、Lは、C1−C8アルキルであり、R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであるか、あるいは、
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項59】
Aは、C*に対してオルト位またはパラ位にある、請求項58に記載の化合物。
【請求項60】
Aは、C*に対してメタ位にある、請求項58に記載の化合物。
【請求項61】
前記化合物は、式IVa、IVb、IVc、IVd、またはIVeの化合物、または式IVa、IVb、IVc、IVd、またはIVeの化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項58に記載の化合物。
【化52】
【請求項62】
式IVaの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、式Ivfの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
【化53】
式中、R9は、H、OH、またはFであり、R10は、
【化54】
Rxは、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシル、または
【化55】
請求項61に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項63】
前記化合物は、
【化56】
である、請求項62に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項64】
請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項65】
前記組成物は、さらに、抗炎症剤、免疫調節剤、キレート剤、筋骨格同化剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、請求項64に記載の薬学的組成物。
【請求項66】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項67】
前記異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌療法、または整形外科的障害である、請求項66に記載の方法。
【請求項1】
式Iの化合物
【化1】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、
a) 水素、
b) ハロゲン、−CN、−CF3、または−NO2、
c) C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキル、
d) C2−C8アルケニルまたはC2−C8ハロアルケニル、
e) C2−C8アルキニルまたはC2−C8ハロアルキニル、
f) 任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
g) −C(O)R6、
h) −C(O)OR6または−CO2R6、
i) −OR6、−O−L−OC(O)R6、または−O−L−OC(O)OR6、
j) −OC(O)R6または−OC(O)−L−OC(O)R6、
k) −OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、または−L−OC(O)R6、
l) −C(O)NR6R7または−CNR6R7、
m) −OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)O−L−(R6)−L−C(O)R7、−OC(O)−C(R6)(R7)−L−OC(O)R8、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
n) −SR6または−NR6R7、
o) −NR6C(O)R7、
p) −NR6C(O)OR7、
q) −NR6C(O)NR7、
r) −OSO2R6、
s) −SO2OR6、
t) −SO2R6、
u) −NR6SO2R7、
v) −SO2NR6R7、
【化2】
bb) R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化3】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、Lは、C1−C8アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項2】
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、任意に置換されたフェニル、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−C(O)OR6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化4】
式中、Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化5】
請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、−OR6、−O−(CH2)p−OC(O)R6、−O−(CH2)p−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−C(R6)(R7)−(CH2)p−OC(O)R8、−C(O)OR6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−CH(R6)(CH2)pC(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)(CH2)p−OC(O)R7、−OC(O)N(−(CH2)p−OC(O)R7)(−(CH2)p−OC(O)R8)、
【化6】
請求項1に記載の化合物。
【請求項4】
R6は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ベンジルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
Yは、−O−であり、
Lは、C1−C3アルキルであり、
mは、0であり、
nは、0または1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
R6は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C3−C6シクロアルキル、ベンジルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、Yは、−O−である、請求項3に記載の化合物。
【請求項6】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された5員〜7員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、請求項1に記載の化合物。
【請求項7】
前記5員〜7員の炭素環式または複素環式環は、不飽和である、請求項6に記載の化合物。
【請求項8】
前記5員〜7員の炭素環式または複素環式環は、飽和または芳香族である、請求項6に記載の化合物。
【請求項9】
前記5員〜7員の複素環式環は、1個または2個のヘテロ原子を含む、請求項6に記載の化合物。
【請求項10】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化7】
を形成する、請求項6に記載の化合物。
【請求項11】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化8】
である、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化9】
であり、
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項13】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化10】
であり、
式中、R15は、水素、ハロゲン、または−OR6である、請求項6に記載の化合物。
【請求項14】
R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、
【化11】
であり、
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ独立して、−Hまたは−OC(O)OR6である、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化12】
残りのR1、R2、R3、R4、およびR5のうちの任意の2つは、ハロゲンであり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のそれぞれは、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項16】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化13】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項17】
R1、R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化14】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項18】
R1およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化15】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項19】
R1およびR5は、それぞれ独立して、−Fまたは−Clである、請求項18に記載の化合物。
【請求項20】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化16】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項21】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化17】
R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項22】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化18】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項23】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化19】
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項24】
R1は、−OC(O)OR16、−OC(O)R16、または−OC(O)NR16R17であり、R16およびR17は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである、請求項22に記載の化合物。
【請求項25】
R3は、−OC(O)OR16、−OC(O)R16、または−OC(O)NR16R17であり、R16およびR17は、それぞれ独立して、C1−C4アルキルである、請求項23に記載の化合物。
【請求項26】
R1は、−OC(O)OCH3、−OC(O)OCH2CH3、または−OC(O)OCH(CH3)2であり、
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、任意に置換されたフェニル、−OR6、または−C(O)OR6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項27】
R3は、−OC(O)OCH3または−OC(O)OCH(CH3)2であり、
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−CF3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項28】
式IIの化合物
【化20】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Aは、−OR6、−CO2R6、−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−CNR6R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化21】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であるか、あるいは、BおよびCは、一緒になる時、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
【化22】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
Lは、C1−C8アルキルであり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであるか、あるいは、
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項29】
Aは、C*に対してオルト位またはパラ位にある、請求項28に記載の化合物。
【請求項30】
Aは、C*に対してメタ位にある、請求項28に記載の化合物。
【請求項31】
前記化合物は、式IIa、IIb、IIc、IId、またはIIeの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項28に記載の化合物。
【化23】
【請求項32】
Aは、−OC(O)NR6R7、−OC(O)R6、または−OC(O)OR6である、請求項28に記載の化合物。
【請求項33】
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルである、請求項32に記載の化合物。
【請求項34】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、または−OC(O)R6である、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
BおよびCは、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項34に記載の化合物。
【請求項36】
BおよびCは、それぞれ、フルオロである、請求項36に記載の化合物。
【請求項37】
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、−CH2CH(CH3)2、ペンチル、−CH2C(CH3)3、ヘプチル、−CH(CH3)(CH2)5CH3、−CH=C(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−2H−ピラニルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項38】
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、−CH2CH(CH3)2、ペンチル、−CH2C(CH3)3、ヘプチル、−CH(CH3)(CH2)5CH3、−CH=C(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−2H−ピラニルであり、R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブチルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項39】
Lは、C1−C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項40】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素であり、R1は、−OC(O)OR6または−OC(O)OR6である、請求項1に記載の化合物。
【請求項41】
R1は、−OC(O)OR6であり、R6は、C1−C8アルキルである、請求項40に記載の化合物。
【請求項42】
前記化合物は、
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項43】
前記化合物は、
【化37】
である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項44】
前記化合物は、トランス異性体である、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
前記化合物は、モノナトリウム塩一水和物である、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
式IIIの化合物
【化38】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、
a) 水素、
b) ハロゲン、−CN、−CF3、または−NO2、
c) C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキル、
d) C2−C8アルケニルまたはC2−C8ハロアルケニル、
e) C2−C8アルキニルまたはC2−C8ハロアルキニル、
f) 任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
g) −C(O)R6、
h) −C(O)OR6または−CO2R6、
i) −OR6、−O−L−OC(O)R6、または−O−L−OC(O)OR6、
j) −OC(O)R6または−OC(O)−L−OC(O)R6、
k) −OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、または−L−OC(O)R6、
l) −C(O)NR6R7または−CNR6R7、
m) −OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)O−L−(R6)−L−C(O)R7、−OC(O)−C(R6)(R7)−L−OC(O)R8、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
n) −SR6または−NR6R7、
o) −NR6C(O)R7、
p) −NR6C(O)OR7、
q) −NR6C(O)NR7、
r) −OSO2R6、
s) −SO2OR6、
t) −SO2R6、
u) −NR6SO2R7、
v) −SO2NR6R7、
【化39】
bb) R1およびR2、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5は、一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
【化40】
R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであり、Lは、C1−C8アルキルであるか、あるいは
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−OR6、−SR6、−NR6R7、−(C1−C8アルキル)−NR6R7、−(C1−C8ハロアルキル)−NR6R7、−(C2−C8アルケニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルケニル)−NR6R7、−(C2−C8アルキニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルキル)−NR6R7、−L−R11であるか、あるいは、R9およびR10は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、R11は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項47】
R9は、水素、酸素、−F、−Cl、−CH3、−OH、−SH、−NH2、−CH2−R11、または−N−(C1−C8アルキル)であり、R10は、−Cl、−CH3、−S−フェニル、−S(p−クロロフェニル)、−(CH2)qNH2、−(CH2)qNR6R7、
【化41】
qは、0〜8の整数であり、
R12は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−CH3、または−Fであり、
R13は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−OCH3、−OCH2−フェニル、−CF3、−NH2、−F、または−Brである、請求項46に記載の化合物。
【請求項48】
R10は、−CH2CH2NH2、−(CH2)3NH2、−(CH2)2N(CH3)((CH2)4CH3)、
【化42】
請求項47に記載の化合物。
【請求項49】
R9は、−OHである、請求項47に記載の化合物。
【請求項50】
R9は、水素、−F、または−Clであり、R10は、
【化43】
R12は、水素、−OH、C1−C8アルキル、−OCH3、または−Fであり、
R13は、水素、−OH、C1−C8アルキル、または−Fである、請求項46に記載の化合物。
【請求項51】
R9は、水素または−Fであり、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、−OH、−CH3、−CH2CH3、−C(CH3)3、または−Fである、請求項50に記載の化合物。
【請求項52】
R9は、水素または−Fであり、R12およびR13は、それぞれ、水素である、請求項50に記載の化合物。
【請求項53】
R1およびR5は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化44】
R2およびR4は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項54】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化45】
R2、R3、R4、およびR5のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R2、R3、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項55】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化46】
R1、R2、R4、およびR5のうちの1つは、ハロゲン、−CF3、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であり、R1、R2、R4、およびR5の残りのR基は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項56】
R1は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化47】
R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項57】
R3は、−OR6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化48】
R1、R2、R4、およびR5は、それぞれ、水素である、請求項46に記載の化合物。
【請求項58】
式IVの化合物
【化49】
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Aは、−OR6、−CO2R6、−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)R6、−O−L−OC(O)OR6、−OC(O)R6、−OC(O)−L−OC(O)R6、−OC(O)OR6、−OC(O)O−L−C(O)R7、−OC(O)O−L−C(O)OR7、−C(O)NR6R7、−CNR6R7、−OC(O)NR6R7、−OC(O)N(R6)−L−OC(O)R7、−OC(O)N(−L−OC(O)R7)(−L−OC(O)R8)、
【化50】
BおよびCは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、C1−C8アルキル、フェニル、−OR6、または−C(O)OR6であるか、あるいは、BおよびCは、一緒になる時、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−OR6、−SR6、−NR6R7、−(C1−C8アルキル)−NR6R7、−(C1−C8ハロアルキル)−NR6R7、−(C2−C8アルケニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルケニル)−NR6R7、−(C2−C8アルキニル)−NR6R7、−(C2−C8ハロアルキル)−NR6R7、−L−R11であるか、あるいは、R9およびR10は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、R11は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
mおよびnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yは、−CH2−、−O−、−NR7−、または−S−であり、
pは、1〜3の整数であり、
【化51】
各R6は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8ハロアルキニル、任意に置換された4員〜8員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−L−置換されたアリール、または任意に−L−置換されたヘテロアリールであり、Lは、C1−C8アルキルであり、R14は、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、またはC1−C8アルコキシルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1−C8アルキルであるか、あるいは、
R6およびR7は一緒になって、任意に置換された4員〜8員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項59】
Aは、C*に対してオルト位またはパラ位にある、請求項58に記載の化合物。
【請求項60】
Aは、C*に対してメタ位にある、請求項58に記載の化合物。
【請求項61】
前記化合物は、式IVa、IVb、IVc、IVd、またはIVeの化合物、または式IVa、IVb、IVc、IVd、またはIVeの化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項58に記載の化合物。
【化52】
【請求項62】
式IVaの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、式Ivfの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
【化53】
式中、R9は、H、OH、またはFであり、R10は、
【化54】
Rxは、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシル、または
【化55】
請求項61に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項63】
前記化合物は、
【化56】
である、請求項62に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。
【請求項64】
請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項65】
前記組成物は、さらに、抗炎症剤、免疫調節剤、キレート剤、筋骨格同化剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも1つの薬学的活性成分を含む、請求項64に記載の薬学的組成物。
【請求項66】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の請求項46に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項67】
前記異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌療法、または整形外科的障害である、請求項66に記載の方法。
【図1】
【公表番号】特表2013−508459(P2013−508459A)
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−536961(P2012−536961)
【出願日】平成22年10月26日(2010.10.26)
【国際出願番号】PCT/US2010/054124
【国際公開番号】WO2011/056589
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(506162149)ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー (6)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年10月26日(2010.10.26)
【国際出願番号】PCT/US2010/054124
【国際公開番号】WO2011/056589
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(506162149)ワーナー・チルコット・カンパニー・エルエルシー (6)
【Fターム(参考)】
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