骨疾患治療用医薬複合剤
【課題】骨粗鬆症を初めとする骨疾患の予防及び／又は治療に極めて有用な、単剤と比較して相乗的な骨強度改善作用のある医薬複合剤の提供。
【解決手段】カルシトニン及び副甲状腺ホルモンを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤。
【解決手段】カルシトニン及び副甲状腺ホルモンを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシトニン及び副甲状腺ホルモン（以下ＰＴＨと略す）を組み合わせた、１週間に１回投与される形態であることを特徴とする、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨量は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが保たれることにより維持される。様々な基礎研究や臨床研究から、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じると、骨量の減少が起こることが明らかとなっている。このような骨疾患として、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨軟化症、無形成骨、関節炎、歯周病、骨折、再骨折、変形性関節症、骨欠損などが該当するが、中でも骨粗鬆症は「低骨量と骨組織微細構造の劣化の結果、骨の脆弱性が亢進し、骨折を起こしやすい全身性の疾患」と定義され（非特許文献１参照）、高齢人口の増加に伴って患者数も増加の一途を辿っている。さらに骨粗鬆症は最終的に大腿骨頸部骨折や脊椎椎体圧迫骨折などを引き起こし、患者のＡＤＬ（日常生活動作）やＱＯＬ（生活の質）、余命に深刻な影響を与えると共に、介護・医療費用の増大など極めて深刻な問題も社会に与えている。
これまでに骨粗鬆症の治療剤として、カルシウム剤、エストロジェン製剤、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、蛋白同化ステロイド製剤、活性型ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、ＰＴＨ製剤などが臨床的に使用されている。しかし、このように多数の薬剤が臨床で使用されているにも拘わらず、骨粗鬆症の患者数は増加しており、例えば骨粗鬆症に起因する大腿骨頸部骨折患者数は１９９０年現在、世界中で１７０万人と推定され、２０５０年には６３０万人まで増加すると予測されている（非特許文献２参照）。
このように現状の治療薬による骨疾患、とりわけ骨粗鬆症の予防効果及び／又は治療効果は未だ十分に満足できるものではなく、より効果の高い新薬の開発、又は既存の薬剤を適宜組み合わせて投与することで、単剤としての薬効を著しく上回ることが可能な新しい医薬複合剤の開発が望まれていた。
【０００３】
その中で、カルシトニンが単独で骨強度改善作用を持つことが、例えばＣｈｅｓｎｕｔらによって報告されていた（非特許文献３参照）。また、ＰＴＨが単独で骨強度改善作用を持つことも、例えばＮｅｅｒらによって報告されていた（非特許文献４参照）。また、医薬複合剤については、サケ・カルシトニン及びヒトＰＴＨ（１−３８）を骨量減少症モデル（卵巣摘出）ラットに週５回、同時に投与する試験を行い、各単剤投与、併用投与のいずれについても骨強度改善作用（骨粗鬆症に起因する骨折の予防効果）は見られたが、併用投与においては各単剤による骨強度改善作用に対し、相乗的な併用効果は全く認められず、さらには相加効果すら認められなかったという報告がある（非特許文献５参照）。
【非特許文献１】CLINICAL CALCIUM 第11巻 19-24頁 2001年
【非特許文献２】New Current Contents. 2001.1.10.
【非特許文献３】Am J Med.109(４).267−276.2000
【非特許文献４】New Engl J Med.344(19)．1434-1441.2001
【非特許文献５】Endocrinology. 134 (5). 2126-2134. 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、骨粗鬆症を初めとする骨疾患の予防及び／又は治療において、従来用いられている医薬に比べて極めて有用な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、カルシトニンとＰＴＨを様々な投与頻度で併用投与し、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことにカルシトニンとＰＴＨを、それぞれ１週間に１回、併用投与することにより、各単剤を１週間に１回投与した時の各骨強度改善作用に対して、これらを上回る相乗的な改善作用が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
これまでにもカルシトニンが単独で骨強度改善作用を持つこと、ＰＴＨが単独で骨強度改善作用を持つことは、報告されていた（非特許文献３，４）。しかしながら、カルシトニン及びＰＴＨの併用投与に関しては、それぞれの単剤投与を上回るような相乗的な骨強度改善作用が確認されなかったという報告があるのみである（非特許文献５）。
上記の報告があるにもかかわらず、本発明者らはカルシトニン及びＰＴＨの併用を検討した結果、それぞれを単剤投与した時の効果と比較して極めて有用な効果を示すカルシトニン及びＰＴＨの併用投与方法を見出し、該投与方法に有効な医薬複合剤を発明する に至った。
【０００６】
すなわち本発明により、
（１）カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤；
（２）医薬複合剤が、カルシトニン製剤と該カルシトニン製剤とは別の製剤であるＰＴＨ製剤からなるキットである上記（１）に記載の医薬複合；
（３）医薬複合剤が、カルシトニン及びＰＴＨを含有する合剤である上記（１）に記載の医薬複合剤。
（４）カルシトニン及びＰＴＨが逐次に投与されることを特徴とする上記（１）又は
（２）に記載の医薬複合剤；
（５）カルシトニン及びＰＴＨが同時に投与されることを特徴とする上記（１）又は （２）に記載の医薬複合剤；
（６）カルシトニンが、サケ・カルシトニンである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（７）カルシトニンが、エルカトニンである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（８）ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−８４）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（９）ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（１０）骨疾患が骨粗鬆症である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬複合剤
が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の、カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤は、各薬剤の単独投与時に比較して相乗的に骨強度を増加させることができ、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療することに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明におけるカルシトニンとは、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する物質であればいずれでもよく、血清カルシウム濃度低下作用を有するペプチドホルモンであることが好ましい。その一部は臨床的に高カルシウム血症、骨ページェット病や骨粗鬆症に対する治療薬として使用されており、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する天然型のカルシトニン又はその誘導体が含まれる。天然型カルシトニンの例としては、ウナギ、サケ、ニワトリ、ブタ、ヒト型のアミノ酸構造を持ったカルシトニンなどが挙げられる。
また、別の態様としてカルシトニンの構造に基づいてその１、７位のジスルフィド結合がアミノスペリン酸にてエチレン結合に置換された誘導体もカルシトニンに含まれる。例えばエルカトニン（〔Ａｓｕ１，７〕ウナギカルシトニン）、〔Ａｓｕ１，７〕サケ・カルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ニワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ブタカルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ヒトカルシトニンなどが挙げられる。また、サケとヒトの一部のアミノ酸構造を併せ持ったハイブリッド（キメラ）型の誘導体もカルシトニンに含まれる。これらの物質や合成法については、英国特許第１５１６９４７号明細書などに記載されている。上記以外についても、カルシトニンに類似する構造を有し、且つ、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する物質であればカルシトニンに含まれる。
【０００９】
本発明で骨粗鬆症を初めとする骨疾患の治療及び／又は予防するための医薬複合剤として用いられるカルシトニンとしては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度低下効果を示す物質であれば全て本発明のカルシトニンとして包含されるが、例えば好ましい例としては、具体的にサケ・カルシトニン、エルカトニンなどが挙げられ、さらに好ましくはエルカトニンが挙げられる。
これらのカルシトニンは極めて低毒性であり、例えばエルカトニンをマウス及びラットに静脈内、筋肉内、皮下、経口の各経路で１３５００又は７４００単位／kg（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。
【００１０】
また、本発明におけるＰＴＨとは、少なくとも生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を有する物質であればいずれでもよく、血清カルシウム濃度上昇作用を有するペプチドホルモンであることが好ましい。ＰＴＨとしては、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨが挙げられ、好ましくは８４個のアミノ酸から成るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−８４））が挙げられる。
また、別の態様として生理学上活性なＰＴＨフラグメントもＰＴＨに含まれる。ＰＴＨフラグメントとは前記のＰＴＨの部分ペプチド、ＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、或いはＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチドなどであり、天然型ＰＴＨの持つ全ての生物活性又は一部の生物活性を有するペプチドである。例えばヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３６）、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒトＰＴＨ（３５−８４）、ヒトＰＴＨ（１−１４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙げられる。
特にＰＴＨ（１−３４）は、副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンフラグメントを示し、天然型ＰＴＨの生物活性は、このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが知られており（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）、臨床的にも副甲状腺機能の診断薬や骨粗鬆症に対する治療薬として使用されている。本発明においてはこれらのＰＴＨ誘導体もその目的に包含される。
さらにアミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、又は３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられる。
さらにアミノ酸配列が大きく異なりながら、ＰＴＨ（１−３４）又はＰＴＨ（１−８４）と共通の受容体に結合し、天然型ＰＴＨの持つ全ての生物活性又は一部の生物活性を有する副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨ ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＴＨｒＰ））のようなペプチド及びその誘導体もＰＴＨの例として挙げられる。これらの物質や合成法については例えば米国特許第４１０５６０２号明細書、米国特許第４６９８３２８号明細書などに記載されており、遺伝子工学的手法や化学的合成法など多彩な合成方法が多くの参考文献で開示されている。上記以外についても、ＰＴＨに類似する構造を有し、且つ、少なくとも血清カルシウム濃度上昇作用を有する物質であればＰＴＨに含まれる。
【００１１】
本発明で骨粗鬆症を初めとする骨疾患の治療及び／又は予防するための医薬複合剤として用いられるＰＴＨとしては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を示す物質であれば全て本発明のＰＴＨとして包含される。また、ＰＴＨであって、本発明の目的に使用されるものはこれらの例示以外にも本発明に包含される。例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３７）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、又はヒトＰＴＨ（１−３４）−ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−８４）又はヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。
これらのＰＴＨは極めて低毒性であり、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）をマウス及びラットに静脈内、筋肉内、皮下、及び経口の各経路で３３００又は２０００単位／kg（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。
【００１２】
本明細書で使用する「骨疾患」という語は、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じた病態を意味し、このような疾患名として、骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、又は外科的手術に起因する骨欠損などが含まれる。
【００１３】
さらに本明細書で使用する「骨粗鬆症」という語は、骨量の減少、骨微細構造の崩壊、又は骨脆弱性の増大による易骨折性を特徴とする疾患で、１９９６年世界骨粗鬆症会議（アムステルダム）で定義された疾患を指す（山本吉蔵“骨粗鬆症の定義と我が国の診断基準”ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ．第１１巻．１９−２４頁．２００１年）。
骨粗鬆症は一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症及び種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。
原発性骨粗鬆症はさらに、若年性骨粗鬆症と退行期骨粗鬆症に分類され、退行期骨粗鬆症はさらに閉経後又は卵巣摘出後骨粗鬆症、及び老人性骨粗鬆症に分類される。
続発性骨粗鬆症には、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症や、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、また原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症、また骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。
これら原発性骨粗鬆症も続発性骨粗鬆症も含めて全ての骨粗鬆症が、本発明の医薬複合剤による予防及び／又は治療対象となる。またこれら全ての骨粗鬆症に起因して起こる骨折も、本発明の医薬複合剤による予防及び／又は治療対象となる。
【００１４】
本明細書中で使用する「患者」という語は、例えば骨代謝学会などで認められた骨粗鬆症診断基準や、各医療施設・研究施設ごと設定された診断基準を基に、骨粗鬆症と診断された、生きた脊椎動物、例えばヒトを含む哺乳類や鳥類などを指し、本発明の週１回投与用医薬複合剤を、骨粗鬆症を予防及び／又は治療するために投与することができる。
【００１５】
本発明における「医薬複合剤」とは、典型的な組成物のように各成分の製剤の完全な混合物としての組成物のみならず、各成分の製剤を配した複数の容器から別々に投与できる形態の、非混合的な組み合わせも包含している。また別の態様として、各成分が一つにまとめられて作られた製剤である合剤をも意味することもある。
従って、本発明の医薬複合剤は活性成分であるカルシトニン及びＰＴＨの各製剤の完全な混合物として各成分を同時に患者に投与することができる。さらに各成分が一つにまとまった合剤として各成分を同時に投与することも可能である。
また、本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨは、別々の組成物として同時あるいは逐次に患者に投与することができる。逐次に投与する際、カルシトニン及びＰＴＨの投与順序は問わず、ＰＴＨの次にカルシトニンを投与してもよいし、カルシトニンの次にＰＴＨを投与するという別の態様を採用することも可能である。
【００１６】
本発明の医薬複合剤を製造するにあたっては、活性成分であるカルシトニン及びＰＴＨに、必要により製薬上許容される補助成分を添加して医薬組成物となすことが好ましい。ただし、通常の使用状況下でカルシトニン及びＰＴＨの薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がないように、補助成分の選択と活性成分との混合を適合化させる必要がある。また薬学上許容される補助成分は勿論、患者への投与に際して何ら安全上の問題が無いほど、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていなければならない。薬学上許容される補助成分としては、例えば糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、植物油、ポリオール類、アルギン酸、等張液、緩衝剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、又は抗微生物剤などが挙げられる。
【００１７】
本発明の医薬複合剤の薬剤形態としては、例えば注射剤、直腸吸収剤、膣吸収剤、経鼻吸収剤、経皮吸収剤、経肺吸収剤、口腔内吸収剤、又は経口投与剤などが挙げられる。これらの投与形態は何ら限定されるものではない。また、各成分の製剤を配した複数の容器から別々に投与できる形態の、非混合的な組み合わせの場合において、カルシトニン及びＰＴＨの薬剤形態は、両者とも同一であってもよく、また両者間で異なっていてもよい。
本発明における医薬複合剤を注射剤として投与する場合には、好ましくは筋肉内投与、皮下投与又は静脈内投与のために使用されるもので、直腸吸収剤又は膣吸収剤として投与する場合には一般に坐薬の形態で使用され、経鼻吸収剤又は経皮吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加した製剤の形態で使用され、さらに経肺吸収剤として投与する場合には適当な分散剤もしくは水、及び噴射剤を含有するエアゾール組成物の形態で使用される。口腔内吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠などの形態で使用され、また経口投与剤として投与する場合にはリボゾーム製剤又はマイクロカプセル製剤などの経口用としての形態で使用される。
【００１８】
本発明における医薬複合剤を注射剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンを緩衝剤、等張化剤、又はｐＨ調節剤を適量溶解した注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して滅菌したものをアンプルに分注することによって調製され得る。
【００１９】
本発明における医薬複合剤を直腸吸収剤又は膣吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンをベクチン酸ナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのキレート能を有する吸収促進剤、又は塩化ナトリウムやグルコースなどの高張化剤を適宜選択使用して、蒸留水又は油性溶媒に溶解又は分散して直腸注入坐剤、膣注入坐剤、又は坐剤として調製される（英国特許第２０９２００２号明細書、同第２０９５９９４号明細書参照）。
【００２０】
本発明における医薬複合剤を経鼻吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンに水溶性有機酸であるグルクロン酸、コハク酸、又は酒石酸などの吸収促進剤を添加した液剤又は粉末剤として調製される（特開昭６３−２４３０３３号公報、特開昭６３−３１６７３７号公報、特開平１−２３０５３０号公報、特開平２−１１１号公報、特開平２−１０４５３１号公報）。更に、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンに適宜乳剤を加えて経鼻吸収剤を得ることもできる（特開平４−９９７２９号公報）。
【００２１】
本発明における医薬複合剤を経皮吸収剤として処方する場合には、例えばサケ・カルシトニンにエーゾン（Ａｚｏｎｅ）などの吸収促進剤を添加して皮膚からの吸収を促進させる方法（日本薬剤学会第2年会、講演要旨集ｐ５７−５８）や、イオントフォレーシスによる方法（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５０７，３２，１９８８）が報告されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製してもよい。
さらに本発明における医薬複合剤を経肺吸収剤として処方する場合には、例えばカルシトニンをアルラセル又はスパン８０などの分散剤と共に粉砕研和して均質なペーストとし、次いでこのペーストを冷却したフレオン１１又はフレオン１２などの噴射剤中に分散させた後、弁を備えた容器に充填して得る方法（特開昭６０−１６１９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
また本発明における医薬複合剤を口腔内吸収剤として処方する場合には、例えばカルシトニンに、アスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂肪酸類、又はサリチル酸類などを単独或いは２種類以上を組み合わせ、グルコースなどの賦形剤又はメントールなどの矯味矯臭剤などを添加してトローチ剤、舌下錠又は粉末剤などを調整する方法（特開昭５６−１４０９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
【００２２】
さらに本発明における医薬複合剤を経口投与剤として処方する場合には、例えばカルシトニンからW／Ｏ／Wエマルジョンを用いて経口投与剤を調製する方法 (Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊｐｎ．２３．４９３．１９７６)や、リボゾーム製剤として調製する方法（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓ．１６．２４９．１９８２）、さらに例えばＰＴＨの経口投与剤を調製する方法（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８．９６４−９７０．２００１）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
【００２３】
本発明における医薬複合剤に活性成分として含まれるＰＴＨの投与量は、年齢、体格、性別、患者の健康度（病状）、治療すべき疾患の性格や重症度、投与されるＰＴＨの比活性、又は薬剤形態などによって異なるが、例えば全身的治療のために皮下投与で用いられるヒトＰＴＨ（１−３４）の有効投与量は、上限としては６００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下が好ましく、３００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下がより好ましく、１００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下がさらに好ましく、５０μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下が最も好ましい。下限としては０．１μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上が好ましく、１μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上がより好ましく、１０μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上がさらに好ましい。本発明を実施するために投与されるヒトＰＴＨ（１−３４）の量は、患者の状態や医薬複合剤の形態に合わせて適宜調整すればよい。
【００２４】
さらに本発明における医薬複合剤に活性成分として含まれるカルシトニンも、年齢、体格、性別、患者の健康度（病状）、治療すべき疾患の性格や重症度、投与されるカルシトニンの比活性、又は薬剤形態などによって異なるが、例えば全身的治療のために皮下投与で用いられるエルカトニンの有効投与量は、上限としては５０００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下が好ましく、４００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下がより好ましく、１００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下がさらに好ましい。下限としては、０．１単位／ヒト／ｄｏｓｅ以上が好ましく、１単位／ヒト／ｄｏｓｅ以上がより好ましい。本発明を実施するために投与されるエルカトニンの量は、患者の状態や医薬複合剤の形態に合わせて適宜調整すればよい。
さらに、カルシトニン及びＰＴＨとを一つの混合物として投与する場合には、それぞれ単剤で有効な投与量の中から適宜、組み合せて調剤し投与することができる。
【００２５】
さらに、カルシトニン及びＰＴＨを各単剤投与では薬効が十分に認められない用量で調製することも可能である。このような使用例の好ましい例として、各単剤投与により副作用が発現し、同剤の投与継続が困難である場合などが挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを一つの混合物として同時に患者に投与する場合、又は別々の組成物として同時に患者に投与する場合には、週に１回の頻度で投与する。別々の組成物として同時に患者に投与する場合の「同時投与」には、カルシトニン又はＰＴＨの一方を投与した後に、他方を準備して投与するまでに現実的にかかる時間分だけ投与間隔が開く投与形態も含まれる。
【００２７】
また本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを別々の組成物として逐次に患者に投与する場合には、それぞれの組成物の投与頻度が週に１回となるように投与する。本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを別々の組成物として逐次に患者に投与する場合の、両組成物の投与間隔は各組成物の投与頻度が週１回を越えない限りは自由に設定可能であるが、好ましくは前後１日以内、さらに好ましくは前後１時間以内である。カルシトニン又はＰＴＨの一方を投与した後に、薬剤の血中濃度をモニタリングして、各個体において有効な一方の薬剤の血中濃度が確認されている間に他方を投与する投与形態も逐次投与の好ましい態様の一つである。また、逐次投与されるカルシトニン及びＰＴＨの個々の組成物の順番は、それぞれの投与頻度が週１回を越えない限りにおいて自由に設定できる。このように週１回の投与で済むことには、患者にとってコンプライアンスの向上という点で大きな利点がある。
【００２８】
本発明における医薬複合剤の投与期間は骨疾患に罹患していると判断される期間を原則とし、病態に応じて臨床医の判断により回復後も投与を続けることが可能である。また骨粗鬆症を初めとする骨疾患や、骨粗鬆症を初めとする骨疾患に起因する骨折を予防する目的で臨床医の判断により投与を開始することが可能である。
【００２９】
また本発明は、本発明の方法を便利且つ有効に実施するためのキットやパッケージ、文書も提供する。このようなキットは、一つ以上の容器を動かさないように収納し運搬するために区画化されたキャリアからなる、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療するための医薬複合剤の投与用医療キットであって、第一の容器はカルシトニンを含み、第二の容器はＰＴＨを含む。このようなキットにより、本発明の方法の理解と実施が容易となり、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
本発明に用いられる容器としては、例えばアンプル、バイアル、シリンジ、又はプレフィルドシリンジ等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
さらに、本発明の方法を理解し実施することを容易にする別の手段として、説明文書やパッケージングがある。カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせることにより、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療することができることを記載する手段、記載文書、又は記載パッケージは、本発明の方法の理解と実施を容易とし、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
【実施例１】
【００３０】
以下に本発明の実施例及び試験例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
１．ヒトPTH（１−３４）薬液の調製
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解し、１２μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、原液とした。
［薬剤Ａ］原液を、０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で１００倍に稀釈し、０．１２μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、薬液Ａとした。
［薬液Ｂ］原液を、０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で２０倍に稀釈し、０．６μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、薬液Ｂとした。
２．エルカルトニン薬液の調製
［薬液Ｃ］エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で２０倍に稀釈し、１単位／ｍｌの濃度のエルカトニン薬液を調製し、薬液Ｃとした。
［薬液Ｄ］エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で４倍に稀釈し、５単位／ｍｌの濃度のエルカトニン薬液を調製し、薬液Ｄとした。
【００３１】
３．薬効試験
（１）使用動物：１３週齢のＳＤ系雌ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、日本チャールスリバー・筑波飼育センターより購入）を使用した。そして薬液投与群を一群あたり１０匹、８群設定した。そのうち、偽手術ラットは開腹して卵巣を一度腹腔外に引っ張り出し、再び戻して閉じることにより作成した（対照群）。また、卵巣摘出ラットは開腹して卵巣を摘出し、腹を閉じることにより作成した（病態群）。
（２）投与方法：投与は、各投与群に応じた薬液をラットの背部皮下に１ｍｌ／ｋｇずつ皮下注射することにより行った。エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）の併用投与については、ヒトＰＴＨ（１−３４）の薬液１ｍｌ／ｋｇをラットの片方の背部皮下に投与した後、エルカトニンの薬液１ｍｌ／ｋｇをもう片方の側の背部皮下に投与する同時投与を採用した。それぞれ卵巣摘出直後から１２週間、皮下投与を行った。
（３）骨強度測定法：投与終了後、ラットをエーテル麻酔下で屠殺し右大腿骨を摘出して強度測定装置（ＡＧＳ−Ｄ、島津製作所）により骨幹端部の圧迫強度を測定した。
（４）投与群の分類は以下のとおり
ａ：対照群（薬液投与なし）。
ｂ：病態群（薬液投与なし）。
ｃ：卵巣摘出ラットにＡの薬液１ｍｌを週５回単独投与した群。
ｄ：卵巣摘出ラットにＣの薬液１ｍｌを週５回単独投与した群。
ｅ：卵巣摘出ラットにＡ及びＣの薬液各１ｍｌをそれぞれ週５回併用投与した群。
ｆ：卵巣摘出ラットにＢの薬液１ｍｌを週１回単独投与した群。
ｇ：卵巣摘出ラットにＤの薬液１ｍｌを週１回単独投与した群。
ｈ：卵巣摘出ラットにＢ及びＤの薬液各１ｍｌをそれぞれ週１回併用投与した群。
【００３２】
４．結果
各投与群における右大腿骨骨幹端部の圧迫強度（最大荷重）を図１に示した。図１からわかるように、病態群（ｂ）では対照群（ａ）に比較して最大荷重が有意に低下した。薬剤の週５回投与群では、病態群（ｂ）に比較してエルカトニン単独投与群（ｃ）、ヒトＰＴＨ（１−３４）単独投与群（ｄ）、及びエルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）併用投与群（ｅ）で有意な改善効果はみられたが、各薬剤単独投与群と併用投与群との間には有意な差は見られなかった。それに対し、薬剤の週1回投与群では、病態群（ｂ）に比較してエルカトニン単独投与群（ｆ）及びヒトＰＴＨ（１−３４）単独投与群（ｇ）では有意な改善効果は見られないながらも、予期に反してエルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）併用投与群（ｈ）では病態群（ｂ）及び各薬剤単独投与群（ｆ）及び（ｇ）に比較して最大荷重が有意に増加し、相乗的な骨強度の改善作用が見られた。
エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）については、ラット及びヒトへの単独投与で骨強度が上昇する、すなわちラット及びヒトは、エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）に対して同様の反応を示すことが知られているため、本試験例１のラットに対する効果はヒトに対しても発現することが強く期待できる。
【実施例２】
【００３３】
以下の骨疾患治療用医薬複合剤（１）〜（５）を使用し、実施例１と同様な方法で週１回投与を行い、各単剤投与との比較実験を行った。
（１）薬液Ｂと薬液Ｄを混合した、同時投与用の骨疾患治療用医薬複合剤。
（２）エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を用意し、容器を別々にして用いる形態での骨疾患治療用医薬複合剤。
（３）エルシトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を用意し、容器を別々にして用いる形態での骨疾患治療用医薬複合剤。
（４）エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を同梱し、キット化された骨疾患治療用医薬複合剤。
（５）エルカトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を同梱し、キット化された骨疾患治療用医薬複合剤。
実験の結果、いずれの骨疾患治療用医薬複合剤も、実施例１と同様、各単剤投与の場合と比べ、相乗的な効果がみられた。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の医薬複合剤は、骨粗鬆症を初めとする骨疾患の予防及び／又は治療の分野で好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】薬効試験のａ〜ｈの各投与群における骨圧迫強度(最大荷重)を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシトニン及び副甲状腺ホルモン（以下ＰＴＨと略す）を組み合わせた、１週間に１回投与される形態であることを特徴とする、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨量は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが保たれることにより維持される。様々な基礎研究や臨床研究から、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じると、骨量の減少が起こることが明らかとなっている。このような骨疾患として、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨軟化症、無形成骨、関節炎、歯周病、骨折、再骨折、変形性関節症、骨欠損などが該当するが、中でも骨粗鬆症は「低骨量と骨組織微細構造の劣化の結果、骨の脆弱性が亢進し、骨折を起こしやすい全身性の疾患」と定義され（非特許文献１参照）、高齢人口の増加に伴って患者数も増加の一途を辿っている。さらに骨粗鬆症は最終的に大腿骨頸部骨折や脊椎椎体圧迫骨折などを引き起こし、患者のＡＤＬ（日常生活動作）やＱＯＬ（生活の質）、余命に深刻な影響を与えると共に、介護・医療費用の増大など極めて深刻な問題も社会に与えている。
これまでに骨粗鬆症の治療剤として、カルシウム剤、エストロジェン製剤、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、蛋白同化ステロイド製剤、活性型ビタミンＤ製剤、カルシトニン製剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＫ製剤、イプリフラボン製剤、ＰＴＨ製剤などが臨床的に使用されている。しかし、このように多数の薬剤が臨床で使用されているにも拘わらず、骨粗鬆症の患者数は増加しており、例えば骨粗鬆症に起因する大腿骨頸部骨折患者数は１９９０年現在、世界中で１７０万人と推定され、２０５０年には６３０万人まで増加すると予測されている（非特許文献２参照）。
このように現状の治療薬による骨疾患、とりわけ骨粗鬆症の予防効果及び／又は治療効果は未だ十分に満足できるものではなく、より効果の高い新薬の開発、又は既存の薬剤を適宜組み合わせて投与することで、単剤としての薬効を著しく上回ることが可能な新しい医薬複合剤の開発が望まれていた。
【０００３】
その中で、カルシトニンが単独で骨強度改善作用を持つことが、例えばＣｈｅｓｎｕｔらによって報告されていた（非特許文献３参照）。また、ＰＴＨが単独で骨強度改善作用を持つことも、例えばＮｅｅｒらによって報告されていた（非特許文献４参照）。また、医薬複合剤については、サケ・カルシトニン及びヒトＰＴＨ（１−３８）を骨量減少症モデル（卵巣摘出）ラットに週５回、同時に投与する試験を行い、各単剤投与、併用投与のいずれについても骨強度改善作用（骨粗鬆症に起因する骨折の予防効果）は見られたが、併用投与においては各単剤による骨強度改善作用に対し、相乗的な併用効果は全く認められず、さらには相加効果すら認められなかったという報告がある（非特許文献５参照）。
【非特許文献１】CLINICAL CALCIUM 第11巻 19-24頁 2001年
【非特許文献２】New Current Contents. 2001.1.10.
【非特許文献３】Am J Med.109(４).267−276.2000
【非特許文献４】New Engl J Med.344(19)．1434-1441.2001
【非特許文献５】Endocrinology. 134 (5). 2126-2134. 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、骨粗鬆症を初めとする骨疾患の予防及び／又は治療において、従来用いられている医薬に比べて極めて有用な医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、カルシトニンとＰＴＨを様々な投与頻度で併用投与し、鋭意研究を重ねた結果、驚くべきことにカルシトニンとＰＴＨを、それぞれ１週間に１回、併用投与することにより、各単剤を１週間に１回投与した時の各骨強度改善作用に対して、これらを上回る相乗的な改善作用が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
これまでにもカルシトニンが単独で骨強度改善作用を持つこと、ＰＴＨが単独で骨強度改善作用を持つことは、報告されていた（非特許文献３，４）。しかしながら、カルシトニン及びＰＴＨの併用投与に関しては、それぞれの単剤投与を上回るような相乗的な骨強度改善作用が確認されなかったという報告があるのみである（非特許文献５）。
上記の報告があるにもかかわらず、本発明者らはカルシトニン及びＰＴＨの併用を検討した結果、それぞれを単剤投与した時の効果と比較して極めて有用な効果を示すカルシトニン及びＰＴＨの併用投与方法を見出し、該投与方法に有効な医薬複合剤を発明する に至った。
【０００６】
すなわち本発明により、
（１）カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤；
（２）医薬複合剤が、カルシトニン製剤と該カルシトニン製剤とは別の製剤であるＰＴＨ製剤からなるキットである上記（１）に記載の医薬複合；
（３）医薬複合剤が、カルシトニン及びＰＴＨを含有する合剤である上記（１）に記載の医薬複合剤。
（４）カルシトニン及びＰＴＨが逐次に投与されることを特徴とする上記（１）又は
（２）に記載の医薬複合剤；
（５）カルシトニン及びＰＴＨが同時に投与されることを特徴とする上記（１）又は （２）に記載の医薬複合剤；
（６）カルシトニンが、サケ・カルシトニンである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（７）カルシトニンが、エルカトニンである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（８）ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−８４）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（９）ＰＴＨがヒトＰＴＨ（１−３４）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬複合剤；
（１０）骨疾患が骨粗鬆症である上記（１）〜（９）のいずれかに記載の医薬複合剤
が提供される。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の、カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤は、各薬剤の単独投与時に比較して相乗的に骨強度を増加させることができ、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療することに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明におけるカルシトニンとは、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する物質であればいずれでもよく、血清カルシウム濃度低下作用を有するペプチドホルモンであることが好ましい。その一部は臨床的に高カルシウム血症、骨ページェット病や骨粗鬆症に対する治療薬として使用されており、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する天然型のカルシトニン又はその誘導体が含まれる。天然型カルシトニンの例としては、ウナギ、サケ、ニワトリ、ブタ、ヒト型のアミノ酸構造を持ったカルシトニンなどが挙げられる。
また、別の態様としてカルシトニンの構造に基づいてその１、７位のジスルフィド結合がアミノスペリン酸にてエチレン結合に置換された誘導体もカルシトニンに含まれる。例えばエルカトニン（〔Ａｓｕ１，７〕ウナギカルシトニン）、〔Ａｓｕ１，７〕サケ・カルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ニワトリカルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ブタカルシトニン、〔Ａｓｕ１，７〕ヒトカルシトニンなどが挙げられる。また、サケとヒトの一部のアミノ酸構造を併せ持ったハイブリッド（キメラ）型の誘導体もカルシトニンに含まれる。これらの物質や合成法については、英国特許第１５１６９４７号明細書などに記載されている。上記以外についても、カルシトニンに類似する構造を有し、且つ、少なくとも血清カルシウム濃度低下作用を有する物質であればカルシトニンに含まれる。
【０００９】
本発明で骨粗鬆症を初めとする骨疾患の治療及び／又は予防するための医薬複合剤として用いられるカルシトニンとしては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度低下効果を示す物質であれば全て本発明のカルシトニンとして包含されるが、例えば好ましい例としては、具体的にサケ・カルシトニン、エルカトニンなどが挙げられ、さらに好ましくはエルカトニンが挙げられる。
これらのカルシトニンは極めて低毒性であり、例えばエルカトニンをマウス及びラットに静脈内、筋肉内、皮下、経口の各経路で１３５００又は７４００単位／kg（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。
【００１０】
また、本発明におけるＰＴＨとは、少なくとも生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を有する物質であればいずれでもよく、血清カルシウム濃度上昇作用を有するペプチドホルモンであることが好ましい。ＰＴＨとしては、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨが挙げられ、好ましくは８４個のアミノ酸から成るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−８４））が挙げられる。
また、別の態様として生理学上活性なＰＴＨフラグメントもＰＴＨに含まれる。ＰＴＨフラグメントとは前記のＰＴＨの部分ペプチド、ＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、或いはＰＴＨそのもの又はＰＴＨの部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチドなどであり、天然型ＰＴＨの持つ全ての生物活性又は一部の生物活性を有するペプチドである。例えばヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３６）、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒトＰＴＨ（３５−８４）、ヒトＰＴＨ（１−１４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙げられる。
特にＰＴＨ（１−３４）は、副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンフラグメントを示し、天然型ＰＴＨの生物活性は、このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが知られており（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）、臨床的にも副甲状腺機能の診断薬や骨粗鬆症に対する治療薬として使用されている。本発明においてはこれらのＰＴＨ誘導体もその目的に包含される。
さらにアミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、又は３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられる。
さらにアミノ酸配列が大きく異なりながら、ＰＴＨ（１−３４）又はＰＴＨ（１−８４）と共通の受容体に結合し、天然型ＰＴＨの持つ全ての生物活性又は一部の生物活性を有する副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨ ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＴＨｒＰ））のようなペプチド及びその誘導体もＰＴＨの例として挙げられる。これらの物質や合成法については例えば米国特許第４１０５６０２号明細書、米国特許第４６９８３２８号明細書などに記載されており、遺伝子工学的手法や化学的合成法など多彩な合成方法が多くの参考文献で開示されている。上記以外についても、ＰＴＨに類似する構造を有し、且つ、少なくとも血清カルシウム濃度上昇作用を有する物質であればＰＴＨに含まれる。
【００１１】
本発明で骨粗鬆症を初めとする骨疾患の治療及び／又は予防するための医薬複合剤として用いられるＰＴＨとしては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇作用を示す物質であれば全て本発明のＰＴＨとして包含される。また、ＰＴＨであって、本発明の目的に使用されるものはこれらの例示以外にも本発明に包含される。例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３７）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、又はヒトＰＴＨ（１−３４）−ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−８４）又はヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。
これらのＰＴＨは極めて低毒性であり、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）をマウス及びラットに静脈内、筋肉内、皮下、及び経口の各経路で３３００又は２０００単位／kg（体重）投与しても致死的毒性は全く観察されなかった。
【００１２】
本明細書で使用する「骨疾患」という語は、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じた病態を意味し、このような疾患名として、骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、又は外科的手術に起因する骨欠損などが含まれる。
【００１３】
さらに本明細書で使用する「骨粗鬆症」という語は、骨量の減少、骨微細構造の崩壊、又は骨脆弱性の増大による易骨折性を特徴とする疾患で、１９９６年世界骨粗鬆症会議（アムステルダム）で定義された疾患を指す（山本吉蔵“骨粗鬆症の定義と我が国の診断基準”ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＣＡＬＣＩＵＭ．第１１巻．１９−２４頁．２００１年）。
骨粗鬆症は一般的に、基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症及び種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。
原発性骨粗鬆症はさらに、若年性骨粗鬆症と退行期骨粗鬆症に分類され、退行期骨粗鬆症はさらに閉経後又は卵巣摘出後骨粗鬆症、及び老人性骨粗鬆症に分類される。
続発性骨粗鬆症には、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症や、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、また原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症、また骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。
これら原発性骨粗鬆症も続発性骨粗鬆症も含めて全ての骨粗鬆症が、本発明の医薬複合剤による予防及び／又は治療対象となる。またこれら全ての骨粗鬆症に起因して起こる骨折も、本発明の医薬複合剤による予防及び／又は治療対象となる。
【００１４】
本明細書中で使用する「患者」という語は、例えば骨代謝学会などで認められた骨粗鬆症診断基準や、各医療施設・研究施設ごと設定された診断基準を基に、骨粗鬆症と診断された、生きた脊椎動物、例えばヒトを含む哺乳類や鳥類などを指し、本発明の週１回投与用医薬複合剤を、骨粗鬆症を予防及び／又は治療するために投与することができる。
【００１５】
本発明における「医薬複合剤」とは、典型的な組成物のように各成分の製剤の完全な混合物としての組成物のみならず、各成分の製剤を配した複数の容器から別々に投与できる形態の、非混合的な組み合わせも包含している。また別の態様として、各成分が一つにまとめられて作られた製剤である合剤をも意味することもある。
従って、本発明の医薬複合剤は活性成分であるカルシトニン及びＰＴＨの各製剤の完全な混合物として各成分を同時に患者に投与することができる。さらに各成分が一つにまとまった合剤として各成分を同時に投与することも可能である。
また、本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨは、別々の組成物として同時あるいは逐次に患者に投与することができる。逐次に投与する際、カルシトニン及びＰＴＨの投与順序は問わず、ＰＴＨの次にカルシトニンを投与してもよいし、カルシトニンの次にＰＴＨを投与するという別の態様を採用することも可能である。
【００１６】
本発明の医薬複合剤を製造するにあたっては、活性成分であるカルシトニン及びＰＴＨに、必要により製薬上許容される補助成分を添加して医薬組成物となすことが好ましい。ただし、通常の使用状況下でカルシトニン及びＰＴＨの薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がないように、補助成分の選択と活性成分との混合を適合化させる必要がある。また薬学上許容される補助成分は勿論、患者への投与に際して何ら安全上の問題が無いほど、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていなければならない。薬学上許容される補助成分としては、例えば糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、植物油、ポリオール類、アルギン酸、等張液、緩衝剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、保存剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、又は抗微生物剤などが挙げられる。
【００１７】
本発明の医薬複合剤の薬剤形態としては、例えば注射剤、直腸吸収剤、膣吸収剤、経鼻吸収剤、経皮吸収剤、経肺吸収剤、口腔内吸収剤、又は経口投与剤などが挙げられる。これらの投与形態は何ら限定されるものではない。また、各成分の製剤を配した複数の容器から別々に投与できる形態の、非混合的な組み合わせの場合において、カルシトニン及びＰＴＨの薬剤形態は、両者とも同一であってもよく、また両者間で異なっていてもよい。
本発明における医薬複合剤を注射剤として投与する場合には、好ましくは筋肉内投与、皮下投与又は静脈内投与のために使用されるもので、直腸吸収剤又は膣吸収剤として投与する場合には一般に坐薬の形態で使用され、経鼻吸収剤又は経皮吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加した製剤の形態で使用され、さらに経肺吸収剤として投与する場合には適当な分散剤もしくは水、及び噴射剤を含有するエアゾール組成物の形態で使用される。口腔内吸収剤として投与する場合には適当な吸収促進剤を添加して例えば舌下錠などの形態で使用され、また経口投与剤として投与する場合にはリボゾーム製剤又はマイクロカプセル製剤などの経口用としての形態で使用される。
【００１８】
本発明における医薬複合剤を注射剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンを緩衝剤、等張化剤、又はｐＨ調節剤を適量溶解した注射用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して滅菌したものをアンプルに分注することによって調製され得る。
【００１９】
本発明における医薬複合剤を直腸吸収剤又は膣吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンをベクチン酸ナトリウムやアルギン酸ナトリウムなどのキレート能を有する吸収促進剤、又は塩化ナトリウムやグルコースなどの高張化剤を適宜選択使用して、蒸留水又は油性溶媒に溶解又は分散して直腸注入坐剤、膣注入坐剤、又は坐剤として調製される（英国特許第２０９２００２号明細書、同第２０９５９９４号明細書参照）。
【００２０】
本発明における医薬複合剤を経鼻吸収剤として処方する場合には、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンに水溶性有機酸であるグルクロン酸、コハク酸、又は酒石酸などの吸収促進剤を添加した液剤又は粉末剤として調製される（特開昭６３−２４３０３３号公報、特開昭６３−３１６７３７号公報、特開平１−２３０５３０号公報、特開平２−１１１号公報、特開平２−１０４５３１号公報）。更に、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）及び／又はエルカトニンに適宜乳剤を加えて経鼻吸収剤を得ることもできる（特開平４−９９７２９号公報）。
【００２１】
本発明における医薬複合剤を経皮吸収剤として処方する場合には、例えばサケ・カルシトニンにエーゾン（Ａｚｏｎｅ）などの吸収促進剤を添加して皮膚からの吸収を促進させる方法（日本薬剤学会第2年会、講演要旨集ｐ５７−５８）や、イオントフォレーシスによる方法（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５０７，３２，１９８８）が報告されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製してもよい。
さらに本発明における医薬複合剤を経肺吸収剤として処方する場合には、例えばカルシトニンをアルラセル又はスパン８０などの分散剤と共に粉砕研和して均質なペーストとし、次いでこのペーストを冷却したフレオン１１又はフレオン１２などの噴射剤中に分散させた後、弁を備えた容器に充填して得る方法（特開昭６０−１６１９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
また本発明における医薬複合剤を口腔内吸収剤として処方する場合には、例えばカルシトニンに、アスコルビン酸類、酸性アミノ酸類、クエン酸類、不飽和脂肪酸類、又はサリチル酸類などを単独或いは２種類以上を組み合わせ、グルコースなどの賦形剤又はメントールなどの矯味矯臭剤などを添加してトローチ剤、舌下錠又は粉末剤などを調整する方法（特開昭５６−１４０９２４号公報）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
【００２２】
さらに本発明における医薬複合剤を経口投与剤として処方する場合には、例えばカルシトニンからW／Ｏ／Wエマルジョンを用いて経口投与剤を調製する方法 (Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｊｐｎ．２３．４９３．１９７６)や、リボゾーム製剤として調製する方法（Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｓ．１６．２４９．１９８２）、さらに例えばＰＴＨの経口投与剤を調製する方法（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８．９６４−９７０．２００１）などが開示されているので、これらの技術を参考にして本発明による医薬複合剤を調製すればよい。
【００２３】
本発明における医薬複合剤に活性成分として含まれるＰＴＨの投与量は、年齢、体格、性別、患者の健康度（病状）、治療すべき疾患の性格や重症度、投与されるＰＴＨの比活性、又は薬剤形態などによって異なるが、例えば全身的治療のために皮下投与で用いられるヒトＰＴＨ（１−３４）の有効投与量は、上限としては６００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下が好ましく、３００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下がより好ましく、１００μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下がさらに好ましく、５０μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以下が最も好ましい。下限としては０．１μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上が好ましく、１μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上がより好ましく、１０μｇ／ヒト／ｄｏｓｅ以上がさらに好ましい。本発明を実施するために投与されるヒトＰＴＨ（１−３４）の量は、患者の状態や医薬複合剤の形態に合わせて適宜調整すればよい。
【００２４】
さらに本発明における医薬複合剤に活性成分として含まれるカルシトニンも、年齢、体格、性別、患者の健康度（病状）、治療すべき疾患の性格や重症度、投与されるカルシトニンの比活性、又は薬剤形態などによって異なるが、例えば全身的治療のために皮下投与で用いられるエルカトニンの有効投与量は、上限としては５０００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下が好ましく、４００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下がより好ましく、１００単位／ヒト／ｄｏｓｅ以下がさらに好ましい。下限としては、０．１単位／ヒト／ｄｏｓｅ以上が好ましく、１単位／ヒト／ｄｏｓｅ以上がより好ましい。本発明を実施するために投与されるエルカトニンの量は、患者の状態や医薬複合剤の形態に合わせて適宜調整すればよい。
さらに、カルシトニン及びＰＴＨとを一つの混合物として投与する場合には、それぞれ単剤で有効な投与量の中から適宜、組み合せて調剤し投与することができる。
【００２５】
さらに、カルシトニン及びＰＴＨを各単剤投与では薬効が十分に認められない用量で調製することも可能である。このような使用例の好ましい例として、各単剤投与により副作用が発現し、同剤の投与継続が困難である場合などが挙げられる。
【００２６】
本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを一つの混合物として同時に患者に投与する場合、又は別々の組成物として同時に患者に投与する場合には、週に１回の頻度で投与する。別々の組成物として同時に患者に投与する場合の「同時投与」には、カルシトニン又はＰＴＨの一方を投与した後に、他方を準備して投与するまでに現実的にかかる時間分だけ投与間隔が開く投与形態も含まれる。
【００２７】
また本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを別々の組成物として逐次に患者に投与する場合には、それぞれの組成物の投与頻度が週に１回となるように投与する。本発明の医薬複合剤におけるカルシトニン及びＰＴＨを別々の組成物として逐次に患者に投与する場合の、両組成物の投与間隔は各組成物の投与頻度が週１回を越えない限りは自由に設定可能であるが、好ましくは前後１日以内、さらに好ましくは前後１時間以内である。カルシトニン又はＰＴＨの一方を投与した後に、薬剤の血中濃度をモニタリングして、各個体において有効な一方の薬剤の血中濃度が確認されている間に他方を投与する投与形態も逐次投与の好ましい態様の一つである。また、逐次投与されるカルシトニン及びＰＴＨの個々の組成物の順番は、それぞれの投与頻度が週１回を越えない限りにおいて自由に設定できる。このように週１回の投与で済むことには、患者にとってコンプライアンスの向上という点で大きな利点がある。
【００２８】
本発明における医薬複合剤の投与期間は骨疾患に罹患していると判断される期間を原則とし、病態に応じて臨床医の判断により回復後も投与を続けることが可能である。また骨粗鬆症を初めとする骨疾患や、骨粗鬆症を初めとする骨疾患に起因する骨折を予防する目的で臨床医の判断により投与を開始することが可能である。
【００２９】
また本発明は、本発明の方法を便利且つ有効に実施するためのキットやパッケージ、文書も提供する。このようなキットは、一つ以上の容器を動かさないように収納し運搬するために区画化されたキャリアからなる、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療するための医薬複合剤の投与用医療キットであって、第一の容器はカルシトニンを含み、第二の容器はＰＴＨを含む。このようなキットにより、本発明の方法の理解と実施が容易となり、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
本発明に用いられる容器としては、例えばアンプル、バイアル、シリンジ、又はプレフィルドシリンジ等が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
さらに、本発明の方法を理解し実施することを容易にする別の手段として、説明文書やパッケージングがある。カルシトニン及びＰＴＨを組み合わせることにより、骨粗鬆症を初めとする骨疾患を予防及び／又は治療することができることを記載する手段、記載文書、又は記載パッケージは、本発明の方法の理解と実施を容易とし、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
【実施例１】
【００３０】
以下に本発明の実施例及び試験例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
１．ヒトPTH（１−３４）薬液の調製
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液に溶解し、１２μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、原液とした。
［薬剤Ａ］原液を、０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で１００倍に稀釈し、０．１２μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、薬液Ａとした。
［薬液Ｂ］原液を、０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で２０倍に稀釈し、０．６μｇ／ｍｌの濃度のヒトＰＴＨ（１−３４）薬液を調製し、薬液Ｂとした。
２．エルカルトニン薬液の調製
［薬液Ｃ］エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で２０倍に稀釈し、１単位／ｍｌの濃度のエルカトニン薬液を調製し、薬液Ｃとした。
［薬液Ｄ］エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）を０．１％ラット血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ社）を含有する０．１ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液で４倍に稀釈し、５単位／ｍｌの濃度のエルカトニン薬液を調製し、薬液Ｄとした。
【００３１】
３．薬効試験
（１）使用動物：１３週齢のＳＤ系雌ラット（Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ、日本チャールスリバー・筑波飼育センターより購入）を使用した。そして薬液投与群を一群あたり１０匹、８群設定した。そのうち、偽手術ラットは開腹して卵巣を一度腹腔外に引っ張り出し、再び戻して閉じることにより作成した（対照群）。また、卵巣摘出ラットは開腹して卵巣を摘出し、腹を閉じることにより作成した（病態群）。
（２）投与方法：投与は、各投与群に応じた薬液をラットの背部皮下に１ｍｌ／ｋｇずつ皮下注射することにより行った。エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）の併用投与については、ヒトＰＴＨ（１−３４）の薬液１ｍｌ／ｋｇをラットの片方の背部皮下に投与した後、エルカトニンの薬液１ｍｌ／ｋｇをもう片方の側の背部皮下に投与する同時投与を採用した。それぞれ卵巣摘出直後から１２週間、皮下投与を行った。
（３）骨強度測定法：投与終了後、ラットをエーテル麻酔下で屠殺し右大腿骨を摘出して強度測定装置（ＡＧＳ−Ｄ、島津製作所）により骨幹端部の圧迫強度を測定した。
（４）投与群の分類は以下のとおり
ａ：対照群（薬液投与なし）。
ｂ：病態群（薬液投与なし）。
ｃ：卵巣摘出ラットにＡの薬液１ｍｌを週５回単独投与した群。
ｄ：卵巣摘出ラットにＣの薬液１ｍｌを週５回単独投与した群。
ｅ：卵巣摘出ラットにＡ及びＣの薬液各１ｍｌをそれぞれ週５回併用投与した群。
ｆ：卵巣摘出ラットにＢの薬液１ｍｌを週１回単独投与した群。
ｇ：卵巣摘出ラットにＤの薬液１ｍｌを週１回単独投与した群。
ｈ：卵巣摘出ラットにＢ及びＤの薬液各１ｍｌをそれぞれ週１回併用投与した群。
【００３２】
４．結果
各投与群における右大腿骨骨幹端部の圧迫強度（最大荷重）を図１に示した。図１からわかるように、病態群（ｂ）では対照群（ａ）に比較して最大荷重が有意に低下した。薬剤の週５回投与群では、病態群（ｂ）に比較してエルカトニン単独投与群（ｃ）、ヒトＰＴＨ（１−３４）単独投与群（ｄ）、及びエルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）併用投与群（ｅ）で有意な改善効果はみられたが、各薬剤単独投与群と併用投与群との間には有意な差は見られなかった。それに対し、薬剤の週1回投与群では、病態群（ｂ）に比較してエルカトニン単独投与群（ｆ）及びヒトＰＴＨ（１−３４）単独投与群（ｇ）では有意な改善効果は見られないながらも、予期に反してエルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）併用投与群（ｈ）では病態群（ｂ）及び各薬剤単独投与群（ｆ）及び（ｇ）に比較して最大荷重が有意に増加し、相乗的な骨強度の改善作用が見られた。
エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）については、ラット及びヒトへの単独投与で骨強度が上昇する、すなわちラット及びヒトは、エルカトニン及びヒトＰＴＨ（１−３４）に対して同様の反応を示すことが知られているため、本試験例１のラットに対する効果はヒトに対しても発現することが強く期待できる。
【実施例２】
【００３３】
以下の骨疾患治療用医薬複合剤（１）〜（５）を使用し、実施例１と同様な方法で週１回投与を行い、各単剤投与との比較実験を行った。
（１）薬液Ｂと薬液Ｄを混合した、同時投与用の骨疾患治療用医薬複合剤。
（２）エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を用意し、容器を別々にして用いる形態での骨疾患治療用医薬複合剤。
（３）エルシトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を用意し、容器を別々にして用いる形態での骨疾患治療用医薬複合剤。
（４）エルシトニン注２０Ｓ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を同梱し、キット化された骨疾患治療用医薬複合剤。
（５）エルカトニン注２０Ｓディスポ（旭化成ファーマ株式会社）とヒトＰＴＨアンプル（１−３４）（旭化成ファーマ株式会社）を同梱し、キット化された骨疾患治療用医薬複合剤。
実験の結果、いずれの骨疾患治療用医薬複合剤も、実施例１と同様、各単剤投与の場合と比べ、相乗的な効果がみられた。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の医薬複合剤は、骨粗鬆症を初めとする骨疾患の予防及び／又は治療の分野で好適に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】薬効試験のａ〜ｈの各投与群における骨圧迫強度(最大荷重)を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシトニン及び副甲状腺ホルモン（以下ＰＴＨと略す）を組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤。
【請求項２】
医薬複合剤が、カルシトニン製剤と該カルシトニン製剤とは別の製剤であるＰＴＨ製剤からなるキットである請求項１に記載の医薬複合剤。
【請求項３】
医薬複合剤が、カルシトニン及びＰＴＨを含有する合剤である請求項１に記載の医薬複合剤。
【請求項４】
カルシトニン及びＰＴＨが逐次に投与されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬複合剤。
【請求項５】
カルシトニン及びＰＴＨが同時に投与されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬複合剤。
【請求項６】
カルシトニンが、サケ・カルシトニンである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項７】
カルシトニンが、エルカトニンである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項８】
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−８４）である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項９】
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−３４）である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項１０】
骨疾患が骨粗鬆症である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項１】
カルシトニン及び副甲状腺ホルモン（以下ＰＴＨと略す）を組み合わせた、週１回投与用、骨疾患の予防及び／又は治療用の医薬複合剤。
【請求項２】
医薬複合剤が、カルシトニン製剤と該カルシトニン製剤とは別の製剤であるＰＴＨ製剤からなるキットである請求項１に記載の医薬複合剤。
【請求項３】
医薬複合剤が、カルシトニン及びＰＴＨを含有する合剤である請求項１に記載の医薬複合剤。
【請求項４】
カルシトニン及びＰＴＨが逐次に投与されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬複合剤。
【請求項５】
カルシトニン及びＰＴＨが同時に投与されることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬複合剤。
【請求項６】
カルシトニンが、サケ・カルシトニンである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項７】
カルシトニンが、エルカトニンである請求項１〜５のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項８】
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−８４）である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項９】
ＰＴＨが、ヒトＰＴＨ（１−３４）である請求項１〜７のいずれかに記載の医薬複合剤。
【請求項１０】
骨疾患が骨粗鬆症である請求項１〜９のいずれかに記載の医薬複合剤。
【図１】
【公開番号】特開２００６−１４３６０３（Ｐ２００６−１４３６０３Ａ）
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−３３１９０２（Ｐ２００４−３３１９０２）
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年６月８日（２００６．６．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１６日（２００４．１１．１６）
【出願人】（３０３０４６２９９）旭化成ファーマ株式会社 (105)
【Ｆターム（参考）】
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