骨髄増殖性疾患を治療及び管理するための選択的サイトカイン阻害薬の使用方法及びそれを含む組成物
【課題】 骨髄増殖性疾患を治療、予防、かつ／又は管理する方法を開示する。
【解決手段】 具体的な諸方法は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを単独で又は第２の活性剤と組み合わせて投与し、かつ／又は血液又は細胞を移植することを包含する。特定の第２の活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いはＭＰＤの症状の１つ又は複数を軽減することができる。本発明の方法で使用するのに適した薬剤組成物、単回用量形態、及びキットも開示する。
【解決手段】 具体的な諸方法は、選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを単独で又は第２の活性剤と組み合わせて投与し、かつ／又は血液又は細胞を移植することを包含する。特定の第２の活性剤は、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いはＭＰＤの症状の１つ又は複数を軽減することができる。本発明の方法で使用するのに適した薬剤組成物、単回用量形態、及びキットも開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項３】
骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記患者が、骨髄増殖性疾患の従来治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、サリドマイドを含む骨髄増殖性疾患治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項３又は４記載の方法。
【請求項８】
前記前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３又は４記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨髄増殖性疾患が、真性一次性多血症、原発性血小板血症、慢性骨髄性白血病、又は原因不明骨髄化生である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記骨髄増殖性疾患が、原発性又は続発性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する：
【化１】
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化２】
であり；
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）
請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）を有する：
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
ｎは、０、１、又は２の値を有する）
請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する：
【化４】
（式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり；かつ
Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）
請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を患者に移植する前、その最中、又はその後に、投与することを含む方法。
【請求項２３】
骨髄増殖性疾患を患っている患者において第２の活性剤の投与に関連する副作用を低減又は回避する方法であって、そのような低減又は回避を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記副作用が、急性白血病への転化；重度骨髄抑制；胃腸毒性；消化管出血；悪心；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部疝痛；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛症；呼吸困難；不眠；眩暈；粘膜炎；口腔乾燥；粘膜皮膚病変；又は腎不全である、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
骨髄増殖性疾患治療の治療有効性を高める方法であって、このような高められた治療有効性を必要とする患者に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記第２の活性剤を患者に投与する前に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の活性剤を患者に投与する最中に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
第２の活性剤を患者に投与した後に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び担体を含む薬剤組成物。
【請求項３３】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む薬剤組成物。
【請求項３４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ又は複数を軽減することができる、請求項３３記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３３記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項３５記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
造血幹細胞の過剰産生を逆転抑制することができる第２の活性剤を含む薬剤組成物を含むキット。
【請求項３８】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
【請求項３９】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；
サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である第２の活性剤を含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
【請求項４０】
前記薬剤組成物又は単回用量形態を投与するための装置をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項記載のキット。
【請求項１】
骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項３】
骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、このような治療又は予防を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項４】
骨髄増殖性疾患を管理する方法であって、このような管理を必要とする患者に、予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の少なくとも１つの第２の活性剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項５】
前記患者が、骨髄増殖性疾患の従来治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記患者が、サリドマイドを含む骨髄増殖性疾患治療に不応性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項３又は４記載の方法。
【請求項８】
前記前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３又は４記載の方法。
【請求項９】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記骨髄増殖性疾患が、真性一次性多血症、原発性血小板血症、慢性骨髄性白血病、又は原因不明骨髄化生である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記骨髄増殖性疾患が、原発性又は続発性である、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロピオンアミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、シクロプロパンカルボン酸｛２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−メタンスルホニル−エチル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−アミドである、請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（Ｉ）を有する：
【化１】
（式中、ｎは、１、２、又は３の値を有し、
Ｒ５は、非置換ｏ−フェニレン、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたｏ−フェニレンであり；
Ｒ７は、（ｉ）フェニル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれその他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換されているフェニル、（ｉｉ）非置換ベンジル、又はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているベンジル、（ｉｉｉ）ナフチル、並びに（ｉｖ）ベンジルオキシであり；
Ｒ１２は、−ＯＨ、１〜１２個の炭素原子のアルコキシ、又は
【化２】
であり；
Ｒ８は、水素又は１〜１０個の炭素原子のアルキルであり；かつ
Ｒ９は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、−ＣＯＲ１０、又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、式中、Ｒ１０は、水素、１〜１０個の炭素原子のアルキル、又はフェニルである）
請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記選択的サイトカイン阻害薬が式（ＩＩ）を有する：
【化３】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに独立である場合、水素、低級アルキルであり、或いはＲ１及びＲ２は、それぞれが結合している図示された炭素原子と一緒になっている場合、非置換のｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された１〜４個の置換基で置換されているｏ−フェニレン、ｏ−ナフチレン、又はシクロヘキセン−１，２−ジイルであり；
Ｒ３は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、１〜１０個の炭素原子のアルキル、１〜１０個の炭素原子のアルコキシ、１〜１０個の炭素原子のアルキルチオ、ベンジルオキシ、３〜６個の炭素原子のシクロアルコキシ、Ｃ４〜Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ３〜Ｃ１０−アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ４’は、水素又は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、又は−ＮＨＣＯ−であり；かつ
ｎは、０、１、又は２の値を有する）
請求項１から４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記選択的サイトカイン阻害薬が、式（ＩＩＩ）を有する：
【化４】
（式中、＊で指定した炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２、又はＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はそれぞれその他とは独立に、水素、ハロ、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は−ＮＲ８Ｒ９であり、或いは隣接する炭素原子上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の任意の２つは、図示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンとなり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ互いに独立に、水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、シアノ、又は最高１８個の炭素原子のシクロアルコキシであり；
Ｒ７は、ヒドロキシ、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、ベンジル、又はＮＲ８’Ｒ９’であり；
Ｒ８及びＲ９はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８及びＲ９の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０又は−ＳＯ２Ｒ１０であり、或いはＲ８及びＲ９は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）であり；かつ
Ｒ８’及びＲ９’はそれぞれ互いに独立して、水素、１〜８個の炭素原子のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、或いはＲ８’及びＲ９’の一方は水素であり、かつ他方は−ＣＯＲ１０’又は−ＳＯ２Ｒ１０’であり、或いはＲ８’及びＲ９’は一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ２ＣＨ２ＣＨ２−（式中、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＨ−である）である）
請求項１〜４のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
前記選択的サイトカイン阻害薬がエナンチオマーとして純度の高い、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理する方法であって、このような治療、予防、又は管理を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを、臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を患者に移植する前、その最中、又はその後に、投与することを含む方法。
【請求項２３】
骨髄増殖性疾患を患っている患者において第２の活性剤の投与に関連する副作用を低減又は回避する方法であって、そのような低減又は回避を必要とする患者に、治療又は予防有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制し、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ以上を軽減することができる、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はその薬理学的活性変異体若しくは誘導体である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記副作用が、急性白血病への転化；重度骨髄抑制；胃腸毒性；消化管出血；悪心；嘔吐；食欲不振；白血球減少；貧血；好中球減少；無力症；腹部疝痛；発熱；疼痛；体重減少；脱水；脱毛症；呼吸困難；不眠；眩暈；粘膜炎；口腔乾燥；粘膜皮膚病変；又は腎不全である、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
骨髄増殖性疾患治療の治療有効性を高める方法であって、このような高められた治療有効性を必要とする患者に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び治療又は予防有効量の第２の活性剤を投与することを含む方法。
【請求項２９】
前記第２の活性剤を患者に投与する前に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の活性剤を患者に投与する最中に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
第２の活性剤を患者に投与した後に、治療上有効量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
骨髄増殖性疾患を治療、予防、又は管理するのに有効な量の選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び担体を含む薬剤組成物。
【請求項３３】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグ、及び第２の活性剤を含む薬剤組成物。
【請求項３４】
前記第２の活性剤が、造血幹細胞の過剰産生を抑制、或いは骨髄増殖性疾患の症状の１つ又は複数を軽減することができる、請求項３３記載の薬剤組成物。
【請求項３５】
前記第２の活性剤が、サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である、請求項３３記載の薬剤組成物。
【請求項３６】
前記第２の活性剤が、インターフェロン−α、ヒドロキシウレア、アナグレリド、ブスルファン、三酸化ヒ素、ＳＴ１５７１、メシル酸イマチニブ、ＤＸ−８９５１ｆ、Ｒ１１５７７７、ビンクリスチン、ダウノルビシン、プレドニゾン、又はそれらの薬理学的活性変異体若しくは誘導体、或いはそれらの組合せである、請求項３５記載の薬剤組成物。
【請求項３７】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
造血幹細胞の過剰産生を逆転抑制することができる第２の活性剤を含む薬剤組成物を含むキット。
【請求項３８】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
【請求項３９】
選択的サイトカイン阻害薬、又は医薬として許容し得るその塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む薬剤組成物；
サイトカイン、コルチコステロイド、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、血小板阻害剤、抗凝血薬、血栓溶解剤、抗繊維化剤、オールトランスレチノイン酸、キナーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、多剤耐性を無効にするのに使用する作用剤、ワクチン、骨髄抑制剤、又は抗癌剤である第２の活性剤を含む薬剤組成物；及び
臍帯血、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物、又は骨髄を含むキット。
【請求項４０】
前記薬剤組成物又は単回用量形態を投与するための装置をさらに含む、請求項３７〜３９のいずれか一項記載のキット。
【公表番号】特表２００７−５３６２２１（Ｐ２００７−５３６２２１Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１３２７（Ｐ２００７−５１１３２７）
【出願日】平成１６年５月５日（２００４．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４００１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９１７
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５９１１２００３３）セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月５日（２００４．５．５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１４００１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１２９１７
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（５９１１２００３３）セルジーン・コーポレーション (84)
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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