高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ剤
【課題】
本発明は、市販製剤に比べて高含量で、且つ服用感が改善されたＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の開発を目的とする。
【解決手段】
Ｌ−カルボシステインとともに、白糖等の糖、アスパルテーム及びサッカリンナトリウム等の高甘味度甘味剤及びカルメロースカルシウム等の崩壊剤を配合したＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ製剤に関するもので、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤に比べて、Ｌ−カルボシステインの含量が高いにも関わらず、同程度の分散性及び再分散性を有し、該市販製剤に比べて服用感が著しく改善されるという優れた効果を有し、更に、本発明の高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ剤は、大部分が比較的狭い粒度範囲に分布することから、調剤時の薬量のばらつきを少なくすることが出来る。
本発明は、市販製剤に比べて高含量で、且つ服用感が改善されたＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の開発を目的とする。
【解決手段】
Ｌ−カルボシステインとともに、白糖等の糖、アスパルテーム及びサッカリンナトリウム等の高甘味度甘味剤及びカルメロースカルシウム等の崩壊剤を配合したＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ製剤に関するもので、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤に比べて、Ｌ−カルボシステインの含量が高いにも関わらず、同程度の分散性及び再分散性を有し、該市販製剤に比べて服用感が著しく改善されるという優れた効果を有し、更に、本発明の高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ剤は、大部分が比較的狭い粒度範囲に分布することから、調剤時の薬量のばらつきを少なくすることが出来る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高含量のＬ−カルボシステインを含有しながら、良好な分散性及び再分散性を有し、且つ服用性の改善されたドライシロップ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルボシステインの化学名は(2R)-2-Amino-3-carboxymethylsulfanylpropanoic acidであり、気道粘液に含まれる各種ムチンの含量比を正常化することにより、痰の粘度を低下させ、また、線毛細胞などの粘膜上皮を修復することにより、粘液線毛輸送系を改善し、貯留物の排泄を促進する作用を有する。これらの作用からＬ−カルボシステインは、気道粘液調整・粘膜正常化剤として、各種呼吸器疾患の去痰、慢性副鼻腔炎の排膿、滲出性中耳炎の排液に優れた効果が認められている。しかしながら、Ｌ−カルボシステインは強い酸味を有しており、酸味を軽減し、服用感を改善した製剤化が必須である。
Ｌ−カルボシステインの製剤としては錠剤、細粒剤、懸濁シロップ剤、シロップ剤、ドライシロップ剤がある。一般的に錠剤等の固形製剤では、嚥下能力の弱い小児や高齢者にとって服用させるのが困難である。また、シロップ剤のような液剤は、固形製剤と比較して薬局や病院等での調剤業務に手間がかかるうえ、患者が携帯するのにも不便である。このような点を改良した製剤として、ドライシロップ剤や細粒剤がある。特に、他の製剤に比して高齢者の服用し易いＬ−カルボシステインのドライシロップ剤は、高齢化人口の増加に伴い、服用性等の改善の要望が高い。
【０００３】
Ｌ−カルボシステインの酸味を改善した製剤としては、Ｌ−カルボシステインと糖アルコール及び高甘味度甘味剤を含有することを特徴とするドライシロップ剤が、特許文献１に開示されている。該製剤は、従来の糖類を多量に添加するか、又はコーティングにより、酸味を改善する代わりに、糖アルコール及び高甘味度甘味剤を併用するものである。該製剤においては、糖アルコールをＬ−カルボシステインの2倍使用し、更に、高甘味度甘味剤であるサッカリンナトリウム又はアスパルテームを製剤全体に対して、０．６７〜１．５％、又はグリチルリチン酸二カリウムを製剤全体に対して、２．５％添加するもので、酸味はかなり改善されている。該製剤では、多量の糖を使用する代わりに、糖アルコール及び高甘味度甘味剤を併用したというものの、糖アルコール含量はＬ−カルボシステインの2倍であることから、該製剤では、Ｌ−カルボシステインの含量が３３％程度となっている。
また、特許文献２には、難水溶性薬物のドライシロップ剤が記載され、懸濁化剤及び結合剤として、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有させて、分散液上に浮遊物を生じさせなくし、消泡性を改善したドライシロップ剤が記載されている。該特許文献には、難水溶性薬物の例としてＬ−カルボシステインが挙げられているがＬ−カルボシステインを含む具体的な製剤例はなく、具体的に開示されている製剤例は、エテンザミド１％と白糖を９６．４〜９８．５％及びヒドロキシプロピルセルロースを０．６％を含む製剤である。
【０００４】
Ｌ−カルボシステインは、成人に対する投与量は、１回５００ｍｇと比較的多量であることから、高濃度製剤の要望が高く、現在細粒剤では５０％製剤がでている。しかしながら、上記特許文献１に記載の製剤においては、含量が３３％程度（市販のＬ−カルボシステインドライシロップ製剤もほぼ同程度）と、５０％細粒剤に比して低濃度であるため、１回につき１．５ｇものドライシロップ製剤を服用する必要があり、より少ない服用量で済むドライシロップ剤の開発が望まれている。Ｌ−カルボシステインのドライシロップ剤は、溶液に分散させて服用するため、細粒のまま服用する細粒剤に比して、酸味などを感じやすいこと、酸味の軽減にコーティングなど特殊な加工を施す方法もあるが、コーティングを施した製剤では製造工程の複雑化と製造コストが増大するという医療経済上の問題があること、更に、コーティング剤の一般的な課題として、製剤を高含量化すると粒度が整いにくく、結果として含量均一性の問題が生じ易いことなどから、現在まで、Ｌ−カルボシステインの含量が５０％という高含量ドライシロップ剤は開発されていない。
【０００５】
【特許文献１】再公表特許 ＷＯ２００２／０４１８８７
【特許文献２】再公表特許 ＷＯ２００５／００９４７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、強い酸味を有するＬ−カルボシステインを高含量で含有しながら、そのままでも服用しやすい程度に酸味が軽減されることで服用感が改善され、用時懸濁して服用する際には分散性及び再分散性に優れ、さらに簡便な製造方法で製造可能でありながら粒度が整い含量均一性に優れるＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成すべく種々検討の結果、Ｌ−カルボシステインを５０％という高含量で含有するドライシロップ剤を製造する際、白糖などの糖、及びアスパルテームなどの高甘味度甘味剤及びカルメロースカルシウムなどの崩壊剤を配合した場合、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤と同程度の分散性を示すと共に、酸味が抑制され、服用性において改善された高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ剤を得ることが出来ることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち本発明は、
（１）Ｌ−カルボシステイン、糖及び高甘味度甘味剤を含有し、Ｌ−カルボシステインの含量が製剤全体に対して４０〜７０質量％であることを特徴とするＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（２）糖含量が製剤全体に対して１５質量％以上で、６０質量％未満の範囲であり、且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ないことを特徴とする（１）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（３）更に、崩壊剤を含有することを特徴とする（１）または（２）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（４）崩壊剤の含量が製剤全体に対して３〜７質量％であることを特徴とする（３）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（５）糖が白糖である（１）〜（４）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（６）高甘味度甘味剤としてアスパルテームを含む（１）〜（５）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（７）高甘味度甘味剤がアスパルテーム及びサッカリンナトリウムの両者の併用である上記（６）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（８）高甘味度甘味剤の含量が製剤全体に対して、２〜５質量％である（１）〜（７）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（９）アスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の使用割合がアスパルテーム１００質量部に対して、サッカリンナトリウムが１〜１０質量部である（７）又は（８）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（１０）崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする（３）〜（９）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１１）更に着香剤を含有することを特徴とする（１）〜（１０）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１２）着香剤がアップルフレーバーである（９）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１３）製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０質量％、白糖を３０質量％以上で、４５質量％未満、アスパルテーム３〜４質量％、サッカリンナトリウム０．１〜０．３質量％、カルメロースカルシウム４〜６質量％及び残部その他の医薬添加剤を含有することを特徴とする（１）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１４） 結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む（１）〜（１３）の何れか一項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（１５）流動層造粒法により造粒されることを特徴とする（１）〜（１４）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１６）流動層造粒法が転動流動層造粒法であることを特徴とする（１５）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、白糖などの糖及びアスパルテーム等の高甘味度甘味剤を配合することで、Ｌ−カルボシステイン含量を５０％という高含量としても、Ｌ−カルボシステインの強い酸味が軽減されて服用感が改善され、５０％製剤においては含量計算が容易であり、調剤が容易であり、更に、携帯薬剤量が少なくて済むことから、嵩張らず携帯に便利という利点を有する。また、酸味が軽減されていることから、水に懸濁して容易に服用することができる。また本発明のドライシロップ剤は、Ｌ−カルボシステインを高含量で含有するにも拘らず、用時懸濁して服用する際の分散性及び再分散性にも優れるという特徴を有する。
さらに本発明のドライシロップ剤に着香剤（香料）特にアップルフレーバーを添加することは服用感の改善上より好ましい。
加えて、本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤は、市販製剤に比べて、粒度が揃っていることから分包性に優れる。即ち、含量均一性が担保されることから、有効成分含量を均一に分包することが容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明を以下により詳しく説明する。
なお特に記載しない限り、以下の記載において、特に断らない限り、％は質量％、部は質量部を表す。
本発明はＬ−カルボシステインを高含量含有するドライシロップ剤に関するものである。本発明におけるドライシロップ剤とは、日本薬局方に記載されるシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形剤を意味する。
本発明のドライシロップ剤におけるＬ−カルボシステインの含有量は、服用性の面から、製剤全体に対して４０〜７０％が好ましく、更に好ましくは４５〜６０％、最も好ましくは４５〜５５％である。
【００１１】
本発明のドライシロップ剤に用いられる糖は、医薬製剤技術分野において賦形剤として通常使用される糖類、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等をいずれも使用することができる。これらの糖の中では白糖が好ましい。２種以上を用いてもよいが、併用の場合、糖類全体に対して、好ましくは白糖が５０％以上、より好ましくは８０％以上であり、更に好ましくは９０％以上である。最も好ましくは白糖単独である。本発明においては、高甘味度甘味剤（より好ましくは、アスパルテーム）との併用により、ドライシロップ剤中に配合する糖類の量を減じても、水懸濁液での強い酸味を著しく軽減することができ、Ｌ−カルボシステインの配合量よりも少ない配合量とすることができる。本発明のドライシロップ剤に用いられる糖の配合量は、製剤全体に対して通常１５％以上６０％未満であり、好ましくは１５％以上５０％未満であり、更に好ましくは３０％以上４５％未満であり、最も好ましくは３５〜４０％である。
【００１２】
高甘味度甘味剤とは、ショ糖の１０倍以上の甘味度を有する甘味剤のことを言い、そのような甘味剤であればいずれも本発明のドライシロップ剤に好適に使用することができる。本発明のドライシロップ剤に用いられる高甘味度甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム等のサッカリンの塩類、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられる。これらの高甘味度甘味剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用することもできる。本発明のドライシロップ剤においては、高甘味度甘味剤として、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムの何れか一方又は両方を用いるのが好ましく、アスパルテームを含む製剤がより好ましく、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムの併用が最も好ましい。
本発明のドライシロップ剤における高甘味度甘味剤の配合量、好ましくはアスパルテーム、又はアスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の配合量は、製剤全体に対して２．０〜５．０％、好ましくは２．５〜４．５％、より好ましくは３．０〜４．０％程度である。また、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムを併用する際における両者の使用割合は、アスパルテーム１００部に対して、サッカリンの塩、好ましくはナトリウム塩を１〜２０部、好ましくは２〜1５部、より好ましくは３〜１０部である。また、アスパルテームの配合量は製剤全体に対して通常２〜５％の範囲内であり、好ましくは２．５〜４．５％、より好ましくは３〜４％、最も好ましくは３．３〜３．７％であり、サッカリンナトリウムの配合量は製剤全体に対して通常０．１〜０．５％の範囲内であり、好ましくは０．１〜０．３％、最も好ましくは０．１５〜０．２５％である。
【００１３】
本発明のドライシロップ剤に用いられる崩壊剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば何れも使用しうる。当該崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらの崩壊剤は単独で使用してもよいが、２種以上を使用してもよい。
本発明に用いられる崩壊剤としては、分散性及び再分散性の面から、クロスカルメロース及びカルメロースカルシウムからなる群から選ばれる1種若しくは2種以上を使用するのが好ましい。これらの中で、カルメロースカルシウムが最も好ましい。クロスカルメロースの場合、カルボキシメチルスターチナトリウムとの併用も好ましい。カルメロースカルシウムは通常単独で使用するのが好ましい。崩壊剤の製剤全体に対する配合量は、通常２〜１０％、好ましくは３．０〜７．０％、より好ましくは４．０〜６．０％、最も好ましくは４．５〜５．５％である。
【００１４】
本発明のドライシロップ剤においては、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、上記した糖、高甘味度甘味剤及び崩壊剤の他に、結合剤、着香剤（香料）、滑沢剤、着色剤及び可溶化剤などの、通常の医薬製剤技術分野で常用される種々の医薬品添加物を任意に配合することができる。これらの添加剤は１種又は２種以上であってもよく、本発明のドライシロップ剤におけるＬ−カルボシステインの高含量性、服用性や分散性及び再分散性、粒度分布・含量均一性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができ、通常製剤全体に対して、０〜１０％、好ましくは０〜５％、更に好ましくは、０〜２％程度である。
【００１５】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる結合剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。これらの結合剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用してもよい。好ましい結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースとしては通常医薬製剤において結合剤として使用されるものであれば何れも使用でき、例えば２％（質量／容量）水溶液における粘度が２〜１０ｍPa・ｓのものを挙げることができ、より好ましくは３〜１０ｍPa・ｓのものである。
本発明のドライシロップ剤における結合剤の使用量は、通常０．５〜５％、好ましくは１〜４％、より好ましくは１〜３％であり、１〜２％が最も好ましい。
【００１６】
本発明のドライシロップ剤において、その他の添加剤として、必要に応じて例えば、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等を添加しても良いが、通常添加する必要は無く、通常含まない方が好ましい。
【００１７】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着香剤（香料）としては、医薬品、食品等において用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
これらの着香剤のうち、好ましいものはアップルフレーバーである。アップルフレーバーは他の着香剤に比して、本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ製剤の服用感をより改善する。着香剤の使用量は通常０．２％以下程度（０．１％程度）の微量であり、通常含量割合としては含めない。
【００１８】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着色剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル等を挙げることができる。好ましくはカラメルである。本発明製剤においては、使用量は微量で良く、通常０．１％以下程度（０．０５％程度）の微量であり、通常含量割合としては含めない。
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる滑沢剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びその塩類、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。本発明においては含水二酸化ケイ素が好ましい。
【００１９】
本発明におけるＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の好ましい組成は、製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４０〜７０％、糖（好ましくは白糖）を１５〜６０％で且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ない含量、高甘味度甘味剤（好ましくはアスパルテーム及びサッカリンナトリウム）を２〜５％、崩壊剤（好ましくはカルメロースカルシウム）を３〜７％、及び、残部がその他成分（上記以外の医薬添加物等）である。より好ましい組成は、製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０％、白糖を３０％〜４５％、アステルパームを３〜４％、サッカリンナトリウムを０．１〜０．３％、カルメロースカルシウムを４〜６％、及び、残部がその他成分である。上記の好ましい組成又はより好ましい組成からなる本発明のドライシロップ剤において、その他の成分として、着香剤、好ましくはアップルフレーバーを適量含む場合、さらに好ましい。
また、その他の成分として、本発明で使用する結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤も更に好ましい。
【００２０】
本発明におけるドライシロップ剤の製造方法としては特に限定はなく、一般的な造粒方法で製造可能であり、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動流動層造粒法、乾式造粒法など公知のいかなる方法を用いても製造することができる。本発明の高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ製剤の製造において、粒度分布が整い含量均一性に優れる製剤を得るためには、これらの造粒方法のうち、流動層造粒法、特に転動流動層造粒法が好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
以下の様にして本発明のドライシロップ剤を製造した。
Ｌ−カルボシステイン６５００ｇ、白糖５１６１ｇ、カルメロースカルシウム６５０ｇ、アスパルテーム４５５ｇをマルチプレックス（転動流動層造粒機、株式会社パウレック製 ＦＤ−ＭＰ−２５／４４）に投入して混合した後、サッカリンナトリウム２６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９５ｇ、カラメル６．５ｇを精製水３９００ｇに溶解した液を造粒溶液として噴霧し造粒を行った。得られた造粒物を乾燥・整粒して得られた顆粒に、含水二酸化ケイ素とアップルフレーバーを適量加えて混合し、本発明のドライシロップ剤を得た。本実施例により得られたドライシロップ剤の組成を表１に示す。但し、カラメル及びアップルフレーバーは添加量が微量のため、下記表においては含量割合に含めていない。
【００２２】
【表１】
【００２３】
実施例２及び３
表１に記載の組成において、カルメロースカルシウムの代わりに表２に示す崩壊剤を用いること以外は実施例１と同様の製法によって、実施例２及び３のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤を製造した。なお、実施例３ではカルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）を製剤１００ｇあたり２．５ｇ及びクロスカルメロースナトリウムを製剤１００ｇあたり２．５ｇ用いた。
【００２４】
【表２】
【００２５】
実施例４
表１に示した本発明のドライシロップ剤の組成において、サッカリンナトリウム水和物を使用しないこと以外は、実施例１と同様の製法によって本発明のドライシロップ剤を得た。このドライシロップ剤は、服用し易さの点で、実施例１の製剤に比して、服用時の最初の段階での甘味が少ないが、市販製剤に比べると服用感はかなり向上していた。
【００２６】
比較例１及び２
表１に記載の組成において崩壊剤を用いないこと以外は実施例１と同様してＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤を製造した。この製剤を比較例１とした。
また、比較例２として、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤（Ｌ−カルボシステイン含量３３．３％、崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム）を用いた。
【００２７】
試験例１
分散性・再分散性試験
実施例１〜３並びに比較例１及び２によって得られた製剤について、下記試験法によって分散性・再分散性の試験を行った。試験結果を表３に示した。
＜分散性・再分散性試験方法＞
１．Ｌ−カルボシステイン５００ｍｇ相当量を秤量する。
２．１５ｍＬの遠沈管に精製水１０ｍＬを入れる。
３．秤量した製剤をこの遠沈管に加える。
４．遠沈管に栓をした後、激しく振り混ぜ、均一に分散させる。
５．静置し、時間ごとの沈殿物の量（ｍＬ）を遠沈管の目盛から測定する。
６．１時間後、遠沈管を５回転倒して再分散し、残った沈殿物の量（ｍＬ）を遠沈管の目盛から測定し、下記の評価基準により、分散性・再分散性を評価した。
沈殿物量 ０〜０．３ｍＬ 良い ○
沈殿物量 ０．３ｍＬより多く、０．８ｍＬ以下 やや悪い △
沈殿物量 ０．８ｍＬより多い 悪い ×
【００２８】
分散性・再分散性の試験結果
【表３】
【００２９】
本発明のドライシロップ剤は、比較例２の市販製剤と同様に最も重要な当初数分間における分散安定性は何れも良好である。また、実施例１においては、３０分という比較的長時間後においても、やや悪い程度で、かなりの分散性を保っており、比較的長時間後の分散安定性にも優れており、この点では市販製剤より優れており、更に再分散性も良好である。実施例２及び３の製剤においてもほぼ市販製剤と同等の分散性及び再分散性を有する。一方、崩壊剤を含まない比較例１では、ドライシロップ剤で最も重要な当初の分散安定性が悪く、１分以内に沈降してしまうため、再分散性は良いがドライシロップ剤としては適さない。
上記の結果より、本発明のドライシロップ剤は比較例２の市販製剤とほぼ同等な分散性及び再分散性を有するものであることが判る。
また、本発明の中では崩壊剤としてカルメロースカルシウム（実施例１）が最も好ましく、クロスカルメロースナトリウムとＣＭＳ−Ｎａの併用も好ましいことが判る。
【００３０】
試験例２
粒度分布試験
実施例１において得られた製剤、及び、比較例２として市販のＬ−カルボシステインドライシロップ製剤（商品名ムコダインＤＳ、杏林製薬株式会社製、Ｌ−カルボシステイン含量３３．３％）を用いて、ふるい分け法によって粒度分布・含量均一性の試験を行った。粒度分布試験において使用した各ふるいのふるい番号（日本薬局方）及び目開き（μｍ）、並びに粒度分布試験の試験結果を表４に示した。
【００３１】
【表４】
【００３２】
表４より、実施例１の製剤については、６０メッシュのふるいを通過しない比較的大きな粒子は２４％とやや多いが、６０メッシュのふるいを通過し、１４０メッシュのふるいを通過しない粒子の割合は７０％であり、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合は、６％と非常に低い。従って、本願発明のドライシロップ剤は、大部分が１４０メッシュ以上で、６０メッシュ通過の粒度範囲に入る、粒度の揃った均一な製剤であり、且つ、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合が非常に少ないことから、粉化の防止された製剤であることが判る。一方市販品は、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合は、２６％とかなり高く、また、６０メッシュより大きい粒子の割合も３４％と高いことから、あまり粒度が揃った製剤とは言えない。
また、上記の結果と実施例から、本発明の製剤は転動流動層造粒装置により、粉化された細かい粒子の少ない均一な製剤を容易に得ることが出来るものであることが判る。
【００３３】
試験例３
本願実施例１のドライシロップ剤及び比較例２の市販製剤を用いて、下記の試験方法により官能試験を行った。結果を表５に示す。
（１）官能試験・試験方法
１．Ｌ−カルボシステイン２５００ｍｇ対応量の製剤を秤量した。
２．Ｂ型投薬瓶（容量６０ｍＬ、ポリプロピレン製）に秤量した製剤を加えた。
３．精製水５０ｍＬを加え、ふたをして手で振とう分散し、試料液とした。
４．試料液１０ｍＬを用いて口腔内での服用感を健康な成人５名により測定した。
評価基準を下記の５段階評価で行った。
（２）評価基準
５：Ｌ−カルボシステインの酸味がほとんど感じられず服用感が良好
４：Ｌ−カルボシステインの酸味がわずか残る程度であり服用感がほぼ良好
３：Ｌ−カルボシステインの酸味が残るが普通に服用しうる
２：Ｌ−カルボシステインの酸味がかなり感じられ、服用感が悪い
１：Ｌ−カルボシステインの酸味が強く感じられ、服用感が非常に悪い
【００３４】
（３）官能試験結果
【表５】
【００３５】
上記の結果から、明らかなように本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤は、Ｌ−カルボシステインの含量が５０％と高いにも関わらず、Ｌ−カルボシステインの含量が３３．３％の比較例２の市販製剤に比して、酸味が抑えられ、良好な服用感を有する。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明のＬ−カルボシステインの高含量ドライシロップ剤は、市販製剤よりも高含量でありながら、調剤業務を容易に行うことができ、携帯する上にも便利で、Ｌ−カルボシステイン特有の酸味が軽減され、また処方量が少なく済むことから服用性に優れ、用時水に懸濁あるいは溶解して服用する際には分散性及び再分散性に優れるといった特徴を有し、なおかつ簡便な製造方法で製造可能でありながら粒度分布が整い含量均一性に優れるといった特徴も併有する、小児から高齢者まで服用可能な製剤である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高含量のＬ−カルボシステインを含有しながら、良好な分散性及び再分散性を有し、且つ服用性の改善されたドライシロップ剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルボシステインの化学名は(2R)-2-Amino-3-carboxymethylsulfanylpropanoic acidであり、気道粘液に含まれる各種ムチンの含量比を正常化することにより、痰の粘度を低下させ、また、線毛細胞などの粘膜上皮を修復することにより、粘液線毛輸送系を改善し、貯留物の排泄を促進する作用を有する。これらの作用からＬ−カルボシステインは、気道粘液調整・粘膜正常化剤として、各種呼吸器疾患の去痰、慢性副鼻腔炎の排膿、滲出性中耳炎の排液に優れた効果が認められている。しかしながら、Ｌ−カルボシステインは強い酸味を有しており、酸味を軽減し、服用感を改善した製剤化が必須である。
Ｌ−カルボシステインの製剤としては錠剤、細粒剤、懸濁シロップ剤、シロップ剤、ドライシロップ剤がある。一般的に錠剤等の固形製剤では、嚥下能力の弱い小児や高齢者にとって服用させるのが困難である。また、シロップ剤のような液剤は、固形製剤と比較して薬局や病院等での調剤業務に手間がかかるうえ、患者が携帯するのにも不便である。このような点を改良した製剤として、ドライシロップ剤や細粒剤がある。特に、他の製剤に比して高齢者の服用し易いＬ−カルボシステインのドライシロップ剤は、高齢化人口の増加に伴い、服用性等の改善の要望が高い。
【０００３】
Ｌ−カルボシステインの酸味を改善した製剤としては、Ｌ−カルボシステインと糖アルコール及び高甘味度甘味剤を含有することを特徴とするドライシロップ剤が、特許文献１に開示されている。該製剤は、従来の糖類を多量に添加するか、又はコーティングにより、酸味を改善する代わりに、糖アルコール及び高甘味度甘味剤を併用するものである。該製剤においては、糖アルコールをＬ−カルボシステインの2倍使用し、更に、高甘味度甘味剤であるサッカリンナトリウム又はアスパルテームを製剤全体に対して、０．６７〜１．５％、又はグリチルリチン酸二カリウムを製剤全体に対して、２．５％添加するもので、酸味はかなり改善されている。該製剤では、多量の糖を使用する代わりに、糖アルコール及び高甘味度甘味剤を併用したというものの、糖アルコール含量はＬ−カルボシステインの2倍であることから、該製剤では、Ｌ−カルボシステインの含量が３３％程度となっている。
また、特許文献２には、難水溶性薬物のドライシロップ剤が記載され、懸濁化剤及び結合剤として、２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有させて、分散液上に浮遊物を生じさせなくし、消泡性を改善したドライシロップ剤が記載されている。該特許文献には、難水溶性薬物の例としてＬ−カルボシステインが挙げられているがＬ−カルボシステインを含む具体的な製剤例はなく、具体的に開示されている製剤例は、エテンザミド１％と白糖を９６．４〜９８．５％及びヒドロキシプロピルセルロースを０．６％を含む製剤である。
【０００４】
Ｌ−カルボシステインは、成人に対する投与量は、１回５００ｍｇと比較的多量であることから、高濃度製剤の要望が高く、現在細粒剤では５０％製剤がでている。しかしながら、上記特許文献１に記載の製剤においては、含量が３３％程度（市販のＬ−カルボシステインドライシロップ製剤もほぼ同程度）と、５０％細粒剤に比して低濃度であるため、１回につき１．５ｇものドライシロップ製剤を服用する必要があり、より少ない服用量で済むドライシロップ剤の開発が望まれている。Ｌ−カルボシステインのドライシロップ剤は、溶液に分散させて服用するため、細粒のまま服用する細粒剤に比して、酸味などを感じやすいこと、酸味の軽減にコーティングなど特殊な加工を施す方法もあるが、コーティングを施した製剤では製造工程の複雑化と製造コストが増大するという医療経済上の問題があること、更に、コーティング剤の一般的な課題として、製剤を高含量化すると粒度が整いにくく、結果として含量均一性の問題が生じ易いことなどから、現在まで、Ｌ−カルボシステインの含量が５０％という高含量ドライシロップ剤は開発されていない。
【０００５】
【特許文献１】再公表特許 ＷＯ２００２／０４１８８７
【特許文献２】再公表特許 ＷＯ２００５／００９４７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、強い酸味を有するＬ−カルボシステインを高含量で含有しながら、そのままでも服用しやすい程度に酸味が軽減されることで服用感が改善され、用時懸濁して服用する際には分散性及び再分散性に優れ、さらに簡便な製造方法で製造可能でありながら粒度が整い含量均一性に優れるＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の開発を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成すべく種々検討の結果、Ｌ−カルボシステインを５０％という高含量で含有するドライシロップ剤を製造する際、白糖などの糖、及びアスパルテームなどの高甘味度甘味剤及びカルメロースカルシウムなどの崩壊剤を配合した場合、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤と同程度の分散性を示すと共に、酸味が抑制され、服用性において改善された高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ剤を得ることが出来ることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち本発明は、
（１）Ｌ−カルボシステイン、糖及び高甘味度甘味剤を含有し、Ｌ−カルボシステインの含量が製剤全体に対して４０〜７０質量％であることを特徴とするＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（２）糖含量が製剤全体に対して１５質量％以上で、６０質量％未満の範囲であり、且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ないことを特徴とする（１）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（３）更に、崩壊剤を含有することを特徴とする（１）または（２）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（４）崩壊剤の含量が製剤全体に対して３〜７質量％であることを特徴とする（３）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（５）糖が白糖である（１）〜（４）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（６）高甘味度甘味剤としてアスパルテームを含む（１）〜（５）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（７）高甘味度甘味剤がアスパルテーム及びサッカリンナトリウムの両者の併用である上記（６）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（８）高甘味度甘味剤の含量が製剤全体に対して、２〜５質量％である（１）〜（７）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（９）アスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の使用割合がアスパルテーム１００質量部に対して、サッカリンナトリウムが１〜１０質量部である（７）又は（８）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（１０）崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする（３）〜（９）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１１）更に着香剤を含有することを特徴とする（１）〜（１０）の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１２）着香剤がアップルフレーバーである（９）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１３）製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０質量％、白糖を３０質量％以上で、４５質量％未満、アスパルテーム３〜４質量％、サッカリンナトリウム０．１〜０．３質量％、カルメロースカルシウム４〜６質量％及び残部その他の医薬添加剤を含有することを特徴とする（１）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１４） 結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む（１）〜（１３）の何れか一項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
（１５）流動層造粒法により造粒されることを特徴とする（１）〜（１４）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
（１６）流動層造粒法が転動流動層造粒法であることを特徴とする（１５）に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、白糖などの糖及びアスパルテーム等の高甘味度甘味剤を配合することで、Ｌ−カルボシステイン含量を５０％という高含量としても、Ｌ−カルボシステインの強い酸味が軽減されて服用感が改善され、５０％製剤においては含量計算が容易であり、調剤が容易であり、更に、携帯薬剤量が少なくて済むことから、嵩張らず携帯に便利という利点を有する。また、酸味が軽減されていることから、水に懸濁して容易に服用することができる。また本発明のドライシロップ剤は、Ｌ−カルボシステインを高含量で含有するにも拘らず、用時懸濁して服用する際の分散性及び再分散性にも優れるという特徴を有する。
さらに本発明のドライシロップ剤に着香剤（香料）特にアップルフレーバーを添加することは服用感の改善上より好ましい。
加えて、本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤は、市販製剤に比べて、粒度が揃っていることから分包性に優れる。即ち、含量均一性が担保されることから、有効成分含量を均一に分包することが容易である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明を以下により詳しく説明する。
なお特に記載しない限り、以下の記載において、特に断らない限り、％は質量％、部は質量部を表す。
本発明はＬ−カルボシステインを高含量含有するドライシロップ剤に関するものである。本発明におけるドライシロップ剤とは、日本薬局方に記載されるシロップ剤のうち、用時溶解又は懸濁して用いる乾燥固形剤を意味する。
本発明のドライシロップ剤におけるＬ−カルボシステインの含有量は、服用性の面から、製剤全体に対して４０〜７０％が好ましく、更に好ましくは４５〜６０％、最も好ましくは４５〜５５％である。
【００１１】
本発明のドライシロップ剤に用いられる糖は、医薬製剤技術分野において賦形剤として通常使用される糖類、例えば、白糖、ブドウ糖、果糖、水飴、乳糖等をいずれも使用することができる。これらの糖の中では白糖が好ましい。２種以上を用いてもよいが、併用の場合、糖類全体に対して、好ましくは白糖が５０％以上、より好ましくは８０％以上であり、更に好ましくは９０％以上である。最も好ましくは白糖単独である。本発明においては、高甘味度甘味剤（より好ましくは、アスパルテーム）との併用により、ドライシロップ剤中に配合する糖類の量を減じても、水懸濁液での強い酸味を著しく軽減することができ、Ｌ−カルボシステインの配合量よりも少ない配合量とすることができる。本発明のドライシロップ剤に用いられる糖の配合量は、製剤全体に対して通常１５％以上６０％未満であり、好ましくは１５％以上５０％未満であり、更に好ましくは３０％以上４５％未満であり、最も好ましくは３５〜４０％である。
【００１２】
高甘味度甘味剤とは、ショ糖の１０倍以上の甘味度を有する甘味剤のことを言い、そのような甘味剤であればいずれも本発明のドライシロップ剤に好適に使用することができる。本発明のドライシロップ剤に用いられる高甘味度甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム等のサッカリンの塩類、アスパルテーム、グリチルリチン酸及びグリチルリチン酸二カリウム等のグリチルリチン酸の塩類、アセスルファムカリウム、ステビアなどが挙げられる。これらの高甘味度甘味剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用することもできる。本発明のドライシロップ剤においては、高甘味度甘味剤として、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムの何れか一方又は両方を用いるのが好ましく、アスパルテームを含む製剤がより好ましく、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムの併用が最も好ましい。
本発明のドライシロップ剤における高甘味度甘味剤の配合量、好ましくはアスパルテーム、又はアスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の配合量は、製剤全体に対して２．０〜５．０％、好ましくは２．５〜４．５％、より好ましくは３．０〜４．０％程度である。また、アスパルテーム及びサッカリンナトリウムを併用する際における両者の使用割合は、アスパルテーム１００部に対して、サッカリンの塩、好ましくはナトリウム塩を１〜２０部、好ましくは２〜1５部、より好ましくは３〜１０部である。また、アスパルテームの配合量は製剤全体に対して通常２〜５％の範囲内であり、好ましくは２．５〜４．５％、より好ましくは３〜４％、最も好ましくは３．３〜３．７％であり、サッカリンナトリウムの配合量は製剤全体に対して通常０．１〜０．５％の範囲内であり、好ましくは０．１〜０．３％、最も好ましくは０．１５〜０．２５％である。
【００１３】
本発明のドライシロップ剤に用いられる崩壊剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば何れも使用しうる。当該崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン及びトウモロコシデンプン等のデンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。これらの崩壊剤は単独で使用してもよいが、２種以上を使用してもよい。
本発明に用いられる崩壊剤としては、分散性及び再分散性の面から、クロスカルメロース及びカルメロースカルシウムからなる群から選ばれる1種若しくは2種以上を使用するのが好ましい。これらの中で、カルメロースカルシウムが最も好ましい。クロスカルメロースの場合、カルボキシメチルスターチナトリウムとの併用も好ましい。カルメロースカルシウムは通常単独で使用するのが好ましい。崩壊剤の製剤全体に対する配合量は、通常２〜１０％、好ましくは３．０〜７．０％、より好ましくは４．０〜６．０％、最も好ましくは４．５〜５．５％である。
【００１４】
本発明のドライシロップ剤においては、服用性や商品的価値をさらに高めることを目的として、上記した糖、高甘味度甘味剤及び崩壊剤の他に、結合剤、着香剤（香料）、滑沢剤、着色剤及び可溶化剤などの、通常の医薬製剤技術分野で常用される種々の医薬品添加物を任意に配合することができる。これらの添加剤は１種又は２種以上であってもよく、本発明のドライシロップ剤におけるＬ−カルボシステインの高含量性、服用性や分散性及び再分散性、粒度分布・含量均一性を損なわない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができ、通常製剤全体に対して、０〜１０％、好ましくは０〜５％、更に好ましくは、０〜２％程度である。
【００１５】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる結合剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ゼラチン、プルラン等を挙げることができる。これらの結合剤は単独で使用してもよいが、２種以上を併用してもよい。好ましい結合剤としてはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロースとしては通常医薬製剤において結合剤として使用されるものであれば何れも使用でき、例えば２％（質量／容量）水溶液における粘度が２〜１０ｍPa・ｓのものを挙げることができ、より好ましくは３〜１０ｍPa・ｓのものである。
本発明のドライシロップ剤における結合剤の使用量は、通常０．５〜５％、好ましくは１〜４％、より好ましくは１〜３％であり、１〜２％が最も好ましい。
【００１６】
本発明のドライシロップ剤において、その他の添加剤として、必要に応じて例えば、クエン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等を添加しても良いが、通常添加する必要は無く、通常含まない方が好ましい。
【００１７】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着香剤（香料）としては、医薬品、食品等において用いられるものがあげられ、例えば、アップルフレーバー、オレンジエキス、オレンジ油、オレンジエッセンス、スペアミント油、ハッカ油、バニラフレーバー、レモン油、ｌ−メントール、ピーチフレーバー、グレープフルーツフレーバー、ストロベリーエッセンス等を挙げることができる。
これらの着香剤のうち、好ましいものはアップルフレーバーである。アップルフレーバーは他の着香剤に比して、本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ製剤の服用感をより改善する。着香剤の使用量は通常０．２％以下程度（０．１％程度）の微量であり、通常含量割合としては含めない。
【００１８】
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる着色剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カラメル等を挙げることができる。好ましくはカラメルである。本発明製剤においては、使用量は微量で良く、通常０．１％以下程度（０．０５％程度）の微量であり、通常含量割合としては含めない。
本発明のドライシロップ剤に任意に配合しうる滑沢剤としては、医薬品添加物として用い得るものであれば特に制限はない。例えば、含水二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸及びその塩類、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。本発明においては含水二酸化ケイ素が好ましい。
【００１９】
本発明におけるＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤の好ましい組成は、製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４０〜７０％、糖（好ましくは白糖）を１５〜６０％で且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ない含量、高甘味度甘味剤（好ましくはアスパルテーム及びサッカリンナトリウム）を２〜５％、崩壊剤（好ましくはカルメロースカルシウム）を３〜７％、及び、残部がその他成分（上記以外の医薬添加物等）である。より好ましい組成は、製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０％、白糖を３０％〜４５％、アステルパームを３〜４％、サッカリンナトリウムを０．１〜０．３％、カルメロースカルシウムを４〜６％、及び、残部がその他成分である。上記の好ましい組成又はより好ましい組成からなる本発明のドライシロップ剤において、その他の成分として、着香剤、好ましくはアップルフレーバーを適量含む場合、さらに好ましい。
また、その他の成分として、本発明で使用する結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤も更に好ましい。
【００２０】
本発明におけるドライシロップ剤の製造方法としては特に限定はなく、一般的な造粒方法で製造可能であり、流動層造粒法、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、転動流動層造粒法、乾式造粒法など公知のいかなる方法を用いても製造することができる。本発明の高含量Ｌ−カルボシステインドライシロップ製剤の製造において、粒度分布が整い含量均一性に優れる製剤を得るためには、これらの造粒方法のうち、流動層造粒法、特に転動流動層造粒法が好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例及び試験例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
以下の様にして本発明のドライシロップ剤を製造した。
Ｌ−カルボシステイン６５００ｇ、白糖５１６１ｇ、カルメロースカルシウム６５０ｇ、アスパルテーム４５５ｇをマルチプレックス（転動流動層造粒機、株式会社パウレック製 ＦＤ−ＭＰ−２５／４４）に投入して混合した後、サッカリンナトリウム２６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１９５ｇ、カラメル６．５ｇを精製水３９００ｇに溶解した液を造粒溶液として噴霧し造粒を行った。得られた造粒物を乾燥・整粒して得られた顆粒に、含水二酸化ケイ素とアップルフレーバーを適量加えて混合し、本発明のドライシロップ剤を得た。本実施例により得られたドライシロップ剤の組成を表１に示す。但し、カラメル及びアップルフレーバーは添加量が微量のため、下記表においては含量割合に含めていない。
【００２２】
【表１】
【００２３】
実施例２及び３
表１に記載の組成において、カルメロースカルシウムの代わりに表２に示す崩壊剤を用いること以外は実施例１と同様の製法によって、実施例２及び３のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤を製造した。なお、実施例３ではカルボキシメチルスターチナトリウム（ＣＭＳ−Ｎａ）を製剤１００ｇあたり２．５ｇ及びクロスカルメロースナトリウムを製剤１００ｇあたり２．５ｇ用いた。
【００２４】
【表２】
【００２５】
実施例４
表１に示した本発明のドライシロップ剤の組成において、サッカリンナトリウム水和物を使用しないこと以外は、実施例１と同様の製法によって本発明のドライシロップ剤を得た。このドライシロップ剤は、服用し易さの点で、実施例１の製剤に比して、服用時の最初の段階での甘味が少ないが、市販製剤に比べると服用感はかなり向上していた。
【００２６】
比較例１及び２
表１に記載の組成において崩壊剤を用いないこと以外は実施例１と同様してＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤を製造した。この製剤を比較例１とした。
また、比較例２として、市販のＬ−カルボシステインドライシロップ剤（Ｌ−カルボシステイン含量３３．３％、崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム）を用いた。
【００２７】
試験例１
分散性・再分散性試験
実施例１〜３並びに比較例１及び２によって得られた製剤について、下記試験法によって分散性・再分散性の試験を行った。試験結果を表３に示した。
＜分散性・再分散性試験方法＞
１．Ｌ−カルボシステイン５００ｍｇ相当量を秤量する。
２．１５ｍＬの遠沈管に精製水１０ｍＬを入れる。
３．秤量した製剤をこの遠沈管に加える。
４．遠沈管に栓をした後、激しく振り混ぜ、均一に分散させる。
５．静置し、時間ごとの沈殿物の量（ｍＬ）を遠沈管の目盛から測定する。
６．１時間後、遠沈管を５回転倒して再分散し、残った沈殿物の量（ｍＬ）を遠沈管の目盛から測定し、下記の評価基準により、分散性・再分散性を評価した。
沈殿物量 ０〜０．３ｍＬ 良い ○
沈殿物量 ０．３ｍＬより多く、０．８ｍＬ以下 やや悪い △
沈殿物量 ０．８ｍＬより多い 悪い ×
【００２８】
分散性・再分散性の試験結果
【表３】
【００２９】
本発明のドライシロップ剤は、比較例２の市販製剤と同様に最も重要な当初数分間における分散安定性は何れも良好である。また、実施例１においては、３０分という比較的長時間後においても、やや悪い程度で、かなりの分散性を保っており、比較的長時間後の分散安定性にも優れており、この点では市販製剤より優れており、更に再分散性も良好である。実施例２及び３の製剤においてもほぼ市販製剤と同等の分散性及び再分散性を有する。一方、崩壊剤を含まない比較例１では、ドライシロップ剤で最も重要な当初の分散安定性が悪く、１分以内に沈降してしまうため、再分散性は良いがドライシロップ剤としては適さない。
上記の結果より、本発明のドライシロップ剤は比較例２の市販製剤とほぼ同等な分散性及び再分散性を有するものであることが判る。
また、本発明の中では崩壊剤としてカルメロースカルシウム（実施例１）が最も好ましく、クロスカルメロースナトリウムとＣＭＳ−Ｎａの併用も好ましいことが判る。
【００３０】
試験例２
粒度分布試験
実施例１において得られた製剤、及び、比較例２として市販のＬ−カルボシステインドライシロップ製剤（商品名ムコダインＤＳ、杏林製薬株式会社製、Ｌ−カルボシステイン含量３３．３％）を用いて、ふるい分け法によって粒度分布・含量均一性の試験を行った。粒度分布試験において使用した各ふるいのふるい番号（日本薬局方）及び目開き（μｍ）、並びに粒度分布試験の試験結果を表４に示した。
【００３１】
【表４】
【００３２】
表４より、実施例１の製剤については、６０メッシュのふるいを通過しない比較的大きな粒子は２４％とやや多いが、６０メッシュのふるいを通過し、１４０メッシュのふるいを通過しない粒子の割合は７０％であり、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合は、６％と非常に低い。従って、本願発明のドライシロップ剤は、大部分が１４０メッシュ以上で、６０メッシュ通過の粒度範囲に入る、粒度の揃った均一な製剤であり、且つ、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合が非常に少ないことから、粉化の防止された製剤であることが判る。一方市販品は、１４０メッシュのふるいを通過する細かな粒子の割合は、２６％とかなり高く、また、６０メッシュより大きい粒子の割合も３４％と高いことから、あまり粒度が揃った製剤とは言えない。
また、上記の結果と実施例から、本発明の製剤は転動流動層造粒装置により、粉化された細かい粒子の少ない均一な製剤を容易に得ることが出来るものであることが判る。
【００３３】
試験例３
本願実施例１のドライシロップ剤及び比較例２の市販製剤を用いて、下記の試験方法により官能試験を行った。結果を表５に示す。
（１）官能試験・試験方法
１．Ｌ−カルボシステイン２５００ｍｇ対応量の製剤を秤量した。
２．Ｂ型投薬瓶（容量６０ｍＬ、ポリプロピレン製）に秤量した製剤を加えた。
３．精製水５０ｍＬを加え、ふたをして手で振とう分散し、試料液とした。
４．試料液１０ｍＬを用いて口腔内での服用感を健康な成人５名により測定した。
評価基準を下記の５段階評価で行った。
（２）評価基準
５：Ｌ−カルボシステインの酸味がほとんど感じられず服用感が良好
４：Ｌ−カルボシステインの酸味がわずか残る程度であり服用感がほぼ良好
３：Ｌ−カルボシステインの酸味が残るが普通に服用しうる
２：Ｌ−カルボシステインの酸味がかなり感じられ、服用感が悪い
１：Ｌ−カルボシステインの酸味が強く感じられ、服用感が非常に悪い
【００３４】
（３）官能試験結果
【表５】
【００３５】
上記の結果から、明らかなように本発明のＬ−カルボシステイン高含量ドライシロップ剤は、Ｌ−カルボシステインの含量が５０％と高いにも関わらず、Ｌ−カルボシステインの含量が３３．３％の比較例２の市販製剤に比して、酸味が抑えられ、良好な服用感を有する。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明のＬ−カルボシステインの高含量ドライシロップ剤は、市販製剤よりも高含量でありながら、調剤業務を容易に行うことができ、携帯する上にも便利で、Ｌ−カルボシステイン特有の酸味が軽減され、また処方量が少なく済むことから服用性に優れ、用時水に懸濁あるいは溶解して服用する際には分散性及び再分散性に優れるといった特徴を有し、なおかつ簡便な製造方法で製造可能でありながら粒度分布が整い含量均一性に優れるといった特徴も併有する、小児から高齢者まで服用可能な製剤である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−カルボシステイン、糖及び高甘味度甘味剤を含有し、Ｌ−カルボシステインの含量が製剤全体に対して４０〜７０質量％であることを特徴とするＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項２】
糖含量が製剤全体に対して１５質量％以上で、６０質量％未満の範囲であり、且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ないことを特徴とする請求項１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項３】
更に、崩壊剤を含有することを特徴とする請求項１または２に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項４】
崩壊剤の含量が製剤全体に対して３〜７質量％であることを特徴とする請求項３に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項５】
糖が白糖である請求項１〜４の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項６】
高甘味度甘味剤としてアスパルテームを含む請求項１〜５の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項７】
高甘味度甘味剤がアスパルテーム及びサッカリンナトリウムの両者の併用である請求項６に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項８】
高甘味度甘味剤の含量が製剤全体に対して、２〜５質量％である請求項１〜７の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項９】
アスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の使用割合がアスパルテーム１００質量部に対して、サッカリンナトリウムが１〜１０質量部である請求項７又は８に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１０】
崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする請求項３〜９の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１１】
更に着香剤を含有することを特徴とする請求項１〜１０の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１２】
着香剤がアップルフレーバーである請求項１１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１３】
製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０質量％、白糖を３０質量％以上で、４５質量％未満、アスパルテーム３〜４質量％、サッカリンナトリウム０．１〜０．３質量％、カルメロースカルシウム４〜６質量％及び残部その他の医薬添加剤を含有することを特徴とする請求項１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１４】
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１〜１３の何れか一項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１５】
流動層造粒法により造粒されることを特徴とする請求項１〜１４に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１６】
流動層造粒法が転動流動層造粒法であることを特徴とする請求項１５に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１】
Ｌ−カルボシステイン、糖及び高甘味度甘味剤を含有し、Ｌ−カルボシステインの含量が製剤全体に対して４０〜７０質量％であることを特徴とするＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項２】
糖含量が製剤全体に対して１５質量％以上で、６０質量％未満の範囲であり、且つＬ−カルボシステイン含量よりも少ないことを特徴とする請求項１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項３】
更に、崩壊剤を含有することを特徴とする請求項１または２に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項４】
崩壊剤の含量が製剤全体に対して３〜７質量％であることを特徴とする請求項３に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項５】
糖が白糖である請求項１〜４の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項６】
高甘味度甘味剤としてアスパルテームを含む請求項１〜５の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項７】
高甘味度甘味剤がアスパルテーム及びサッカリンナトリウムの両者の併用である請求項６に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項８】
高甘味度甘味剤の含量が製剤全体に対して、２〜５質量％である請求項１〜７の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項９】
アスパルテームとサッカリンナトリウムの両者の使用割合がアスパルテーム１００質量部に対して、サッカリンナトリウムが１〜１０質量部である請求項７又は８に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１０】
崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする請求項３〜９の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１１】
更に着香剤を含有することを特徴とする請求項１〜１０の何れか１項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１２】
着香剤がアップルフレーバーである請求項１１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１３】
製剤全体に対して、Ｌ−カルボシステインを４５〜６０質量％、白糖を３０質量％以上で、４５質量％未満、アスパルテーム３〜４質量％、サッカリンナトリウム０．１〜０．３質量％、カルメロースカルシウム４〜６質量％及び残部その他の医薬添加剤を含有することを特徴とする請求項１に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１４】
結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項１〜１３の何れか一項に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１５】
流動層造粒法により造粒されることを特徴とする請求項１〜１４に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【請求項１６】
流動層造粒法が転動流動層造粒法であることを特徴とする請求項１５に記載のＬ−カルボシステインドライシロップ剤。
【公開番号】特開２０１０−１３３５７（Ｐ２０１０−１３３５７Ａ）
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−１７２０１２（Ｐ２００８−１７２０１２）
【出願日】平成２０年７月１日（２００８．７．１）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１日（２００８．７．１）
【出願人】（０００１６９８８０）高田製薬株式会社 (33)
【Ｆターム（参考）】
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