高度の歪み構造を有するインゲナン骨格の合成に係わる方法
【課題】 インゲノールの有用な合成経路を提供すること。
【解決手段】 ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環することにより四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法、特に光学活性を示すノルインゲナン骨格を合成する方法、並びに該方法を用いたインゲノールの合成方法を提供する。
【解決手段】 ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環することにより四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法、特に光学活性を示すノルインゲナン骨格を合成する方法、並びに該方法を用いたインゲノールの合成方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インゲノールの合成に係わる技術に関する。より詳しくは、オレフィンメタセシスによる閉環反応を鍵反応として、インゲノール合成経路の中間体として有用なノルインゲナン骨格（炭素数１９）を合成する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
図３に示す化学構造のインゲノール（ingenol）は、トウダイクサ科の植物チュウテンカクより単離されたジテルペン（炭素数２０）であり、その不飽和脂肪酸エステルは、様々な生理活性を持つことから、現在注目されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、13−オキシインゲノール誘導体が、ヒト静脈内皮細胞による細胞接着分子（ＶＣＡＭ-１）の産生阻止作用を示し、癌転移抑制剤、抗炎症剤、動脈硬化、移植拒絶反応、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス等の治療薬としての利用が期待される旨が開示されている。その他、インゲノールの誘導体は、発癌プロモーター作用、抗白血病作用、抗ＨＩＶ活性などの生理活性を示すことが知られている。
【０００４】
ここで、インゲノールは、transに閉環し強く歪んだ四環性のインゲナン骨格（inside,outside-ビシクロ[4.4.1]ウンデカン骨格）を持っている。具体的には、図４に示されたインゲノールの炭素環骨格は、図中のＢ環とＣ環が互いにブリッジしているので、橋頭位の１０位から１位への炭素−炭素結合がＢＣ環部の外側を向いている。これに対して、もう一方の橋頭位の８位上の水素原子は、ＢＣ環の内側に入り込んでいる。このためインゲナン骨格は、高度に歪んでいる。
【０００５】
このような高度の歪み構造を有するインゲナンの炭素環骨格は、合成が困難であるので、多くの有機合成化学者の関心を集めている。これまでのところ、例えば、Winklerのグループが分子内光[2+2]付加環化反応及び四員環の開裂反応を用いて、インゲノールの最初の全合成を達成している（非特許文献１参照）。また、谷野らのグループが、インゲノールの全合成を成功させている（非特許文献２参照）。これらのグループの合成により得られたインゲノールは、いずれもラセミ体である。
【特許文献１】特開平０７−２５８１６８号公報。
【非特許文献１】Winkler,J.D.；Rouse,M.B.; Greaney,M.F.; Harrison,Sean.J.;Jeon,Y.T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,9726-9728。
【非特許文献２】Tanino,K.;Onuki,K.;Asano,K.;Miyashita,M.;Nakamura,T.;Takahashi,Y.;Kuwajima,I.J.AM.CHEM.SOC.2003,125,1498-1500。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願発明者らは、インゲナンの炭素環骨格の効率的な合成経路を模索する中で、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成する経路に着目し、長年鋭意研究を続けたところ、オレフィンメタセシスによる閉環反応（以下「環化オレフィンメタセシス（略称ＲＣＭ）」）では、環化に寄与する二つのオレフィン部位が空間的に近く配置されている必要があることを突き止めた。例えば、図５に示すように、二つのオレフィン部位がtrans体を構成する2，7-ジアリルシクロヘプタノンでは、環化オレフィンメタセシスによる閉環が困難である。
【０００７】
そこで、本発明は、環化オレフィンメタセシスを有効に利用して、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成する経路を見出すことにより、インゲノールの有用な合成経路を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明では、ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環する工程と、を少なくとも行うことによって四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法、特に、薬剤開発において有用となる光学活性を有するノルインゲナン骨格を合成する方法を提供し、並びに、これらの方法を用いたインゲノール合成方法を提供する。
【０００９】
ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位がスピロ環で固定された構造を有する三環性ジオレフィン化合物は、二つのオレフィン部位（二重結合部位）の距離が、オレフィンメタセシス反応が可能なまでに近づいているので、該オレフィンメタセシス反応による閉環を進行させることが可能となる。
【００１０】
また、本発明では、上記方法によって得られるノルインゲナン骨格の第６位炭素に、アルデヒド基又はアルデヒド基に変換可能な基（例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基、カルボキシル基、−ＣＨ２ＯＲ基など）を結合させておくように工夫する。アルキル基の場合は、例えば、セレン酸化によってアルデヒド基へ変換でき、カルボキシル基の場合は、還元反応によりアルデヒド基へ変換できる。−ＣＨ２ＯＲ基の場合は、Ｒ基を除去して−ＣＨ２ＯＨ基とした後、二酸化マンガンなどで酸化することによりアルデヒド基へ変換できる。このようにして得られるノルインゲナン骨格の第６位炭素にアルデヒド基を有する四環性アルデヒド化合物は、Winklerのインゲノール合成の中間体と一致するので、公知のインゲノール合成経路に連結できる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、環化オレフィンメタセシスを有効に利用して、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成することができる。これにより、インゲノール、とりわけ光学活性体であるインゲノールの新規、かつ有用な合成経路を提供することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明に係るインゲナン骨格を合成する方法の実施例について、添付図面を参照しながら、順を追って反応経路を説明する。なお、添付図面に示された実施例は、本発明に係わる方法の一実施例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。図１は、本発明に係る「ノルインゲナン骨格を合成する方法」の合成経路を示す図である。
【００１３】
（１）アルキル化。
【００１４】
５ｍｌの枝付きフラスコに水素化ナトリウムの６０%鉱油分散物２３８．４ｍｇ(６．０ｍｍｏｌ)を秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水N,N-ジメチルホルムアミド（N,N-dimethyl formamide、以下「ＤＭＦ」）１０ｍｌを加え激しく撹拌して懸濁させた。この溶液に、図１に示したケトン（Funkケトエステル）２（Bicyclo[5.1.0]octane-4-carboxylic acid, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-, methyl ester, [1R-(1α,3α,4β,7α)]-）を１．０７ｇ(４．８ｍｍｏｌ)、無水ＤＭＦ(2.0+1.0ml)に溶解して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、図１のヨウ化物３（2H-Pyran, tetrahydro-2-[[(2E)-6-iodo-2-hexenyl]oxy]-）を１．７２ｇ、無水ＤＭＦ(1.0+ 1.0+1.0ml)に溶解して加え、１００℃に昇温して６時間撹拌した。この反応溶液を室温まで放冷した後、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルBW-820MH(100 g)、ヘキサン‐エーテル(10:1‐5:1)]で精製したところ、アルキル化物４（Bicyclo[5.1.0]octane-4-carboxylic acid, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-[tetrahydro-2H-pyranyl-2-oxy]-4-hexenyl]-, methyl ester, (1R,3S,4R,7S)-）が１．４６ｇ(収率７５％)が、無色油状物として得られた。なお、上記ケトン２は、天然テルペンから容易に安く得られるという利点がある。アルキル化物４の構造分析データは、次の通りである。
【００１５】
[α]D21+95.4 (c 1.0, CHCl3); IR (neat) 2942, 2360, 1739, 1703, 1642, 1202, 1118, 1023 cm-1; 1H NMR (270MHz, CDCl3)δ5.66 (dt, J= 15.4, 5.6Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 15.4, 5.4Hz, 1H) 4.62 (dd, J = 4.1, 2.7Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.3, 5.6Hz, 1 H), 3.90(dd, J = 11.3, 5.6Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71(s, 3 H), 3.50(m, 1 H), 2.66(dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.27(dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1 H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.88-1.35 (m, 11H), 1.22(m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.78 (ddd, J = 8.5, 8.5, 6.8 Hz,1H), 0.64(ddd, J = 8.9, 8.5, 8.3Hz, 1H); MS (FAB) m/z 407 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C24H38NaO5(M + Na)+ 429.2617, found 429.2599 (Δ-1.8 mmu).
【００１６】
（２）脱メトキシカルボニル化。
【００１７】
３０ｍｌのナス型フラスコに、上記アルキル化物３を１３０．６ｍｇ(０．３ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解した。この溶液にヨウ化リチウム６４９．７ｍｇ(４．９ｍｍｏｌ)を無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解して加えた。この反応混合物を４時間還流したあと、室温まで放冷してトリエチルアミン０．１ｍｌと水３ｍｌを加え、得られた水混合物をヘキサン (３×１０ｍｌ)で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルBW-820MH(３０ｇ)、ヘキサン‐エーテル(10:1→8：1→5：1) ]により精製したところ、ケトン５（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-[tetrahydro-2H-pyranyl-2-oxy]-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が８７．３ｍｇ(収率78%)、無色油状物として得られた。このケトン５の構造分析データは、次の通りである。
【００１８】
[α]D21+74.7(c0.96,CHCl3);IR(neat）2939,2359,1704,1454,1381,1200,1118,1076,1023,969cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.69 (br dt, J =15.5, 6.2Hz, 1H), 5.56(ddd, J= 15.6, 6.2, 5.8Hz, 1H), 4.63(br t, J=4.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J =11.9, 5.8Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.50 (dd, J =11.5, 7.2Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.10-2.02(m, 4H), 1.86-1.52 (m, 8H), 1.43-1.16 (m, 4H), 1.08 (s, 3 H), 1,07 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.55 (m, 1H); MS (FAB) m/z 349 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C22H36NaO3(M + Na)+ 371.2562, found 371.2569 (Δ+0.7 mmu).
【００１９】
（３）脱保護。
【００２０】
２００ｍｌのナス型フラスコに、上記ケトン５を１．０３g(３．０ｍｍｏｌ)秤り取り、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）５５ｍｇ(０．２２ｍｍｏｌ)をエタノール５０ｍｌに溶解して加え、５５℃に昇温し１０時間反応させた。この反応が十分進んでいなかったため、さらにp-トルエンスルホン酸ピリジニウム２０．８ｍｇ(０．０８３ｍｍｏｌ)を加え１０時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(３０ｇ)、ヘキサン‐エーテル (1:1) ] により精製したところ、アリルアルコール６（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-hydroxy-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が、７６１．２ｍｇ(収率９７%)無色油状物として得られた。なお、このアリルアルコール６の構造分析データは、次の通りである。
【００２１】
[α]D21+104 (c1.01, CHCl3); IR (neat) 3420, 2931, 1699, 1457, 969 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.73-5.57 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.42-1.15 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.07(s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.69 (ddd, J = 10.9, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 0.56(ddd, J =10.6, 9.2, 7.0Hz, 1H); MS (FAB) m/z 287 (M + Na)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H29O2(M + H)+ 265.2167, found 265.2177 (Δ+1.0mmu).
【００２２】
（４）クロロ化。
【００２３】
２００ｍｌの三つ口フラスコに、上記アリルアルコール６を４６．５ｍｇ(０．１８ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、四塩化炭素（ＣＣｌ４）１ｍｌとトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）９６．３ｍｇ(０．３７ｍｍｏｌ)を加え、７時間還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、ヘキサン３ｍｌを加え、綿栓ろ過してオキシトリフェニルホスフィンを除いた。残渣をヘキサンで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮して得られた油状物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(４ｇ)、ヘキサン‐エーテル(20:1)]により精製したところ、塩化物7（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-chloro-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が、４７．１ｍｇ(収率９５％)無色油状物として得られた。なお、この塩化物７の構造分析データは、次の通りである。
【００２４】
[α]D21+95.9 (c0.95, CHCl3); IR (neat) 2938, 2864, 1703, 1455, 1380, 1249, 966 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.73 (dt, J= 15.3, 6.3Hz, 1H ), 5.70 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 11.5, 6.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1H), 1.42-1.10 (m, 5H), 1.08 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (ddd, J = 9.9, 9.4, 5.9 Hz, 1 H), 0.56 (ddd, J = 10.7, 9.4, 6.8Hz, 1H); MS (FAB) m/z 283 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H28ClO (M + H)+ 283.1828, found 283.1801 (Δ-2.7mmu).
【００２５】
（５）スピロ環化。
【００２６】
５ｍｌの枝付きフラスコに、上記塩化物７を２４．２ｍｇ(０．０８６ｍｍｏｌ)を秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水キシレン１．５ｍｌに溶解した。ここに、3-エチル-3-ペンタノール０．０７ｍｌ(０．５０ｍｍｏｌ)と水素化ナトリウム６０％鉱油分散物９．３ｍｇ(０．２３ｍｍｏｌ)を加え、直ちに昇温し３０分還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌを加え、得られた水混合物をヘキサン(５ｍｌ×３)で抽出した。この抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液３ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルFL-60D(２ｇ)、ヘキサン‐エーテル(200:1→100:1) ]により精製したところ、スピロケトン８（Spiro[bicyclo[5.1.0]octane-4,1'-cyclopentan]-3-one, 2'-ethenyl-5,8,8-trimethyl-, (1R,1'R,2S,2'S,5R,7R)-）だけが、１１．１ｍｇ(収率５３％)が無色油状物として得られた。なお、このスピロケトン８の構造分析データは、次の通りである。
【００２７】
[α]D21+135(c1.0, CHCl3); IR (neat) 2954, 1696, 1634, 1456, 1378, 1286, 1160, 993, 912 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.59(ddd, J=16.9, 10.0, 8.7Hz, 1H), 5.00(dd, J=16.9, 1.6Hz, 1H), 4.92(dd, J = 10.0, 1.6Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 8.7, 7.5, 2.0Hz, 1H), 2.30(dd, J = 11.8, 6.8Hz, 1H), 2.21(dd, J = 11.8, 10.7 Hz, 1H), 1.99(m, 1H), 1.97(dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 1.89(m, 1 H), 1.85(dt, J=14.7, 6.2Hz, 1H), 1.78(td, J = 6.7, 2.2Hz, 1H), 1,71(m, 1H), 1.65(dd, J=14.7, 10.2Hz, 1H), 1.54(dd, J =4.9, 3.0Hz, 1H), 1.51(m, 1H), 1.07(s, 3H), 1,05(s, 3H), 0.91(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.69(ddd, J=10.2, 9.6, 6.2Hz, 1H), 0.55(ddd, J=10.7, 9.6, 6.8Hz, 1H); 13C NMR (67.8MHz, CDCl3)δ211.1, 140.5, 114.9, 68.8, 50.1, 39.4, 34.8, 30.8, 28.8, 28.7, 26.3, 23.1, 21.2, 21.1, 20.7, 15.3, 14.8; MS (FAB) m/z 247 (M +H)+; HRMS (ESI) m/zcalcd. for C17H26NaO (M + Na)+ 269.1881, found 269.1861(Δ-2.0mmu).
【００２８】
このスピロ環化に係わる反応条件では、スピロ環化を円滑に進行させるため、塩基と溶媒の選択を工夫し、塩基と原料の副反応を抑制するために、塩基の立体障害を大きくした。また、本反応の収率及び立体選択性は、塩化物７の分子内の配位に依存していると考えられることから、配位結合が強くなるように、反応溶媒の極性を低下させ、また、配位元素である塩素と強く結合するナトリウムを用いた。これにより、反応収率を向上させることができた。
【００２９】
（６）メタリル化。
【００３０】
２０mlのナシ型フラスコに、上記スピロケトン８を２１．７ｍｇ(０．０９ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水ＴＨＦ０．０８ｍｌを加え溶解した。反応混合物を０℃まで冷却しヘキサメチルリン酸トリアミド０．０２ｍｌ(０．４６ｍｍｏｌ)と予め調製したリチウムジイソプロピルアミド（Lithium diisopropylamide,ＬＤＡ）溶液を加え、４０分撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ヨウ化メタリル３７．０ｍｇ(０．２ｍｍｏｌ)を加え、さらに２時間反応した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌを加え、３０分撹拌した。水混合物をエーテル(３×５ｍｌ)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルFL-60D(４ｇ)、ヘキサン‐エーテル(100:1)]により精製したところ、メタリルスピロケトン９（Spiro[bicyclo[5.1.0]octane-4,1'-cyclopentan]-3-one, 2'-ethenyl-5,8,8-trimethyl-2-(2-methyl-2-propenyl)-,(1R,1'R,2S,2'S,5R,7R)-）が、１５．７ｍｇ(収率５９％)無色結晶として得られた。本手順において、ＬＤＡ溶液は、３０ｍｌの枝付きフラスコにジイソプロピルアミン０．０５ｍｌ、無水ＴＨＦ０．５ｍｌを加え０℃に冷却した。これに１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム０．１８ｍｌ(０．２７ｍｍｏｌ)を加えて３０分撹拌し、全量を反応に用いた。なお、メタリルスピロケトン９の構造分析データは、次の通りである。
【００３１】
mp 87.0-91.0 °C (hexane-ether-MeOH); [α]D21 +44.5 (c0.26, CHCl3); IR (neat) 2954, 2358, 1685, 1454, 1377 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.61 (ddd, J = 16.9, 9.9, 9.8Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 16.9, 1.9Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 2.75 (br t, J = 7.4Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 10.9, 9.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 12.1, 10.9Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.1, 3.0Hz, 1H), 2.01-1.43 (m, 9H), 1.65(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3H), 0.91(d, J = 6.5Hz, 3H), 0.67(ddd, J = 9.5, 9.4, 6.1Hz, 1H), 0.10 (dd, J = 9.9, 9.5Hz, 1H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ212.1, 143.3, 140.7, 114.9, 112.1, 68.5, 49.8, 46.6, 39.4, 34.6, 31.1, 29.7, 28.9, 28.6, 27.8, 26.7, 23.1, 22.9, 20.9, 16.0, 14.7; HRMS (FAB) m/zcalcd. for C21H32NaO (M + Na)+ 323.2351, found 323.2372 (Δ＋2.1mmu).
【００３２】
（７）閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ）。
【００３３】
５０ｍｌの枝付きフラスコに、上記メタリルスピロケトン９を６．３ｍｇ(０．０２１ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水トルエン１０ｍｌに溶解した。ここに、次の「化１」で示す第二世代のGrubbs触媒４．５ｍｇ(５．３μｍｏｌ)をトルエン３ｍｌに溶解して加え、３０分還流した。
【００３４】
【化１】
【００３５】
続いて、これを室温まで放冷し、そのままカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(３ｇ)、ベンゼン]により触媒を取り除き、さらにカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(４ｇ)、ベンゼン‐ヘキサン(1:1)]により精製したところ、テトラシクロケトン１０（1H-2,8a-Methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecene, 1a,2,3,5a,6,7,8,9,10,10a-decahydro-1,1,4,9-tetramethyl-11-oxo-,(1aR,2S,5aS,8aR,9R,10aR)-）が、５．０ｍｇ(収率８７％)無色結晶として得られた。なお、テトラシクロケトン１０の構造分析データは、次の通りである。なお、図１に示されたテトラシクロケトン１０の第６位炭素に結合しているＲ基がメチル基である場合が例示されている。このＲ基は、アルデヒド基に変換可能な他のアルキル基（例えば、エチル基）やカルボキシル基、−ＣＨ２ＯＲ基など）、あるいはアルデヒド基自体を結合させておくようにしてもよい。
【００３６】
[α]D21+24.4 (c0.16, CHCl3); IR (neat) 2950, 1724, 1455, 1379 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.88 (br s, 1H), 3.19 (ddd, J = 12.5, 12.2, 3.2Hz, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (br d, J = 16.7Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 14.7, 9.4, 2.6Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.3, 10.1, 7.6Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0.94(d, J= 6.8Hz, 3H), 0.69(ddd, J = 9.4, 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 0.60(dd, J = 12.2, 8.8Hz, 1H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ211.3, 139.4, 132.3, 71.9, 45.7, 45.5, 39.6, 36.1, 35.0, 29.5, 28.7, 27.8, 26.2, 25.3, 23.6, 23.2. 22.8, 15.4, 15.3; HRMS (FAB) m/zcalcd. for C19H28NaO (M + Na)+ 295.2038, found 295.2023 (Δ-1.5 mmu)。
【００３７】
（８）セレン酸化。
【００３８】
このセレン酸化は、テトラシクロケトン１０の第６位炭素に結合しているアルキル基をアルデヒド基に変換するための反応である。まず、５ｍｌの枝付きフラスコに、上記テトラシクロケトン１０を１．８ｍｇ(６．６μｍｏｌ)を秤り取り、無水ジオキサン０．５ｍｌに溶解した。ここに、二酸化セレン１１．８ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ)を加えて１時間還流した。室温まで放冷し、セライトを用いて反応混合物をろ過し、濃縮した。これをエーテル５mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(０．５ｇ)、ヘキサン‐エーテル(5:1)]により精製したところ、アルデヒド体１（1H-2,8a-Methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecene-4-carboxaldehyde,1a,2,3,5a,6,7,8,9,10,10a-decahydro-1,1,9-trimethyl-11-oxo-,(1aR,2S,5aS,8aR,9R,10aR)-）が、１．６ｍｇ(収率８５％)が無色結晶として得られた。なお、第６位炭素にアルデヒド基を有するアルデヒド体１（図１参照）の構造分析データは、次の通りである。
【００３９】
mp 145.5-147.5 ℃(hexane); [α]D21 +29.5 (c0.078, CHCl3); IR (neat) 2940, 1722, 1687, 1594, 1458 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.28 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.9Hz, 1H), 3.36(br s, 1H), 3.09(ddd, J = 14.0, 10.9, 3.1Hz, 1H), 2.58(dddd, J = 17.1, 13.4, 3.7, 1.7Hz, 1H), 2.38(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.94(ddd, J= 15.6, 5.3, 5.3 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.79(m, 1 H), 1.70 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.72 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, C6D6)δ208.1, 193.8, 159.3, 146.5, 72.0, 46.9, 45.0, 39.8, 34.6, 29.6, 29.0, 28.4, 28.1, 25.8, 23.7, 23.3, 22.8, 15.4, 15.0; HRMS (FAB) m/z calcd. for C19H26NaO2 (M + Na)+309.1831, found 309.1853 (Δ+2.2mmu).
【００４０】
このアルデヒド体１は、炭素数１９のノルインゲナン骨格を有している。このアルデヒド体１は、既述の非特許文献２（Winklerら）の９７２８頁に掲載されたＳｃｈｅｍｅ３の反応経路中の番号２０の化合物と同一である。従って、以後は、Winklerらの前記Ｓｃｈｅｍｅ３の反応経路に従えば、図３に示された化学構造を有するインゲノールを光学活性体として合成できる。なお、図２には、理解のため、Winklerらによって提案された前記Ｓｃｈｅｍｅ３の反応経路を転載する。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明によれば、生理活性を有するため注目されているが、合成が困難であったインゲノールを光学活性体として合成することができる。従って、このインゲノールに係わる薬剤開発に、特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明に係る「ノルインゲナン骨格を合成する方法」の合成経路を示す図である。
【図２】同合成経路により得られるアルデヒド体１を中間体とするWinklerらによるインゲノール合成経路を示す図（非特許文献１より転載）である。
【図３】インゲノールの化学構造を示す図である。
【図４】インゲナン骨格の炭素環骨格を示す図である。
【図５】二つのオレフィン部位がｔｒａｎｓ体を構成する２，７−ジアリルシクロヘプタノンが、環化オレフィンメタセシスによる閉環が困難であることを示す図である。
【符号の説明】
【００４３】
１ アルデヒド体（ノルインゲナン骨格、Winkler合成経路の中間体）
２ ケトン（Funkケトエステル）
３ ヨウ化物
４ アルキル化物
５ ケトン
６ アリルアルコール
７ 塩化物
８ スピロケトン
９ メタリルスピロケトン
１０ テトラシクロケトン（ノルインゲナン骨格）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インゲノールの合成に係わる技術に関する。より詳しくは、オレフィンメタセシスによる閉環反応を鍵反応として、インゲノール合成経路の中間体として有用なノルインゲナン骨格（炭素数１９）を合成する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
図３に示す化学構造のインゲノール（ingenol）は、トウダイクサ科の植物チュウテンカクより単離されたジテルペン（炭素数２０）であり、その不飽和脂肪酸エステルは、様々な生理活性を持つことから、現在注目されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、13−オキシインゲノール誘導体が、ヒト静脈内皮細胞による細胞接着分子（ＶＣＡＭ-１）の産生阻止作用を示し、癌転移抑制剤、抗炎症剤、動脈硬化、移植拒絶反応、慢性関節リウマチ、サルコイドーシス等の治療薬としての利用が期待される旨が開示されている。その他、インゲノールの誘導体は、発癌プロモーター作用、抗白血病作用、抗ＨＩＶ活性などの生理活性を示すことが知られている。
【０００４】
ここで、インゲノールは、transに閉環し強く歪んだ四環性のインゲナン骨格（inside,outside-ビシクロ[4.4.1]ウンデカン骨格）を持っている。具体的には、図４に示されたインゲノールの炭素環骨格は、図中のＢ環とＣ環が互いにブリッジしているので、橋頭位の１０位から１位への炭素−炭素結合がＢＣ環部の外側を向いている。これに対して、もう一方の橋頭位の８位上の水素原子は、ＢＣ環の内側に入り込んでいる。このためインゲナン骨格は、高度に歪んでいる。
【０００５】
このような高度の歪み構造を有するインゲナンの炭素環骨格は、合成が困難であるので、多くの有機合成化学者の関心を集めている。これまでのところ、例えば、Winklerのグループが分子内光[2+2]付加環化反応及び四員環の開裂反応を用いて、インゲノールの最初の全合成を達成している（非特許文献１参照）。また、谷野らのグループが、インゲノールの全合成を成功させている（非特許文献２参照）。これらのグループの合成により得られたインゲノールは、いずれもラセミ体である。
【特許文献１】特開平０７−２５８１６８号公報。
【非特許文献１】Winkler,J.D.；Rouse,M.B.; Greaney,M.F.; Harrison,Sean.J.;Jeon,Y.T.J.Am.Chem.Soc.2002,124,9726-9728。
【非特許文献２】Tanino,K.;Onuki,K.;Asano,K.;Miyashita,M.;Nakamura,T.;Takahashi,Y.;Kuwajima,I.J.AM.CHEM.SOC.2003,125,1498-1500。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本願発明者らは、インゲナンの炭素環骨格の効率的な合成経路を模索する中で、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成する経路に着目し、長年鋭意研究を続けたところ、オレフィンメタセシスによる閉環反応（以下「環化オレフィンメタセシス（略称ＲＣＭ）」）では、環化に寄与する二つのオレフィン部位が空間的に近く配置されている必要があることを突き止めた。例えば、図５に示すように、二つのオレフィン部位がtrans体を構成する2，7-ジアリルシクロヘプタノンでは、環化オレフィンメタセシスによる閉環が困難である。
【０００７】
そこで、本発明は、環化オレフィンメタセシスを有効に利用して、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成する経路を見出すことにより、インゲノールの有用な合成経路を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明では、ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環する工程と、を少なくとも行うことによって四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法、特に、薬剤開発において有用となる光学活性を有するノルインゲナン骨格を合成する方法を提供し、並びに、これらの方法を用いたインゲノール合成方法を提供する。
【０００９】
ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位がスピロ環で固定された構造を有する三環性ジオレフィン化合物は、二つのオレフィン部位（二重結合部位）の距離が、オレフィンメタセシス反応が可能なまでに近づいているので、該オレフィンメタセシス反応による閉環を進行させることが可能となる。
【００１０】
また、本発明では、上記方法によって得られるノルインゲナン骨格の第６位炭素に、アルデヒド基又はアルデヒド基に変換可能な基（例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基、カルボキシル基、−ＣＨ２ＯＲ基など）を結合させておくように工夫する。アルキル基の場合は、例えば、セレン酸化によってアルデヒド基へ変換でき、カルボキシル基の場合は、還元反応によりアルデヒド基へ変換できる。−ＣＨ２ＯＲ基の場合は、Ｒ基を除去して−ＣＨ２ＯＨ基とした後、二酸化マンガンなどで酸化することによりアルデヒド基へ変換できる。このようにして得られるノルインゲナン骨格の第６位炭素にアルデヒド基を有する四環性アルデヒド化合物は、Winklerのインゲノール合成の中間体と一致するので、公知のインゲノール合成経路に連結できる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、環化オレフィンメタセシスを有効に利用して、インゲナン骨格を直接、環化反応により合成することができる。これにより、インゲノール、とりわけ光学活性体であるインゲノールの新規、かつ有用な合成経路を提供することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、本発明に係るインゲナン骨格を合成する方法の実施例について、添付図面を参照しながら、順を追って反応経路を説明する。なお、添付図面に示された実施例は、本発明に係わる方法の一実施例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。図１は、本発明に係る「ノルインゲナン骨格を合成する方法」の合成経路を示す図である。
【００１３】
（１）アルキル化。
【００１４】
５ｍｌの枝付きフラスコに水素化ナトリウムの６０%鉱油分散物２３８．４ｍｇ(６．０ｍｍｏｌ)を秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水N,N-ジメチルホルムアミド（N,N-dimethyl formamide、以下「ＤＭＦ」）１０ｍｌを加え激しく撹拌して懸濁させた。この溶液に、図１に示したケトン（Funkケトエステル）２（Bicyclo[5.1.0]octane-4-carboxylic acid, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-, methyl ester, [1R-(1α,3α,4β,7α)]-）を１．０７ｇ(４．８ｍｍｏｌ)、無水ＤＭＦ(2.0+1.0ml)に溶解して加えた。反応混合物を室温にて１時間撹拌した後、図１のヨウ化物３（2H-Pyran, tetrahydro-2-[[(2E)-6-iodo-2-hexenyl]oxy]-）を１．７２ｇ、無水ＤＭＦ(1.0+ 1.0+1.0ml)に溶解して加え、１００℃に昇温して６時間撹拌した。この反応溶液を室温まで放冷した後、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。抽出液を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルBW-820MH(100 g)、ヘキサン‐エーテル(10:1‐5:1)]で精製したところ、アルキル化物４（Bicyclo[5.1.0]octane-4-carboxylic acid, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-[tetrahydro-2H-pyranyl-2-oxy]-4-hexenyl]-, methyl ester, (1R,3S,4R,7S)-）が１．４６ｇ(収率７５％)が、無色油状物として得られた。なお、上記ケトン２は、天然テルペンから容易に安く得られるという利点がある。アルキル化物４の構造分析データは、次の通りである。
【００１５】
[α]D21+95.4 (c 1.0, CHCl3); IR (neat) 2942, 2360, 1739, 1703, 1642, 1202, 1118, 1023 cm-1; 1H NMR (270MHz, CDCl3)δ5.66 (dt, J= 15.4, 5.6Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 15.4, 5.4Hz, 1H) 4.62 (dd, J = 4.1, 2.7Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.3, 5.6Hz, 1 H), 3.90(dd, J = 11.3, 5.6Hz, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.71(s, 3 H), 3.50(m, 1 H), 2.66(dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.27(dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1 H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.88-1.35 (m, 11H), 1.22(m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02(s, 3H), 0.78 (ddd, J = 8.5, 8.5, 6.8 Hz,1H), 0.64(ddd, J = 8.9, 8.5, 8.3Hz, 1H); MS (FAB) m/z 407 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C24H38NaO5(M + Na)+ 429.2617, found 429.2599 (Δ-1.8 mmu).
【００１６】
（２）脱メトキシカルボニル化。
【００１７】
３０ｍｌのナス型フラスコに、上記アルキル化物３を１３０．６ｍｇ(０．３ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解した。この溶液にヨウ化リチウム６４９．７ｍｇ(４．９ｍｍｏｌ)を無水ＤＭＦ３ｍｌに溶解して加えた。この反応混合物を４時間還流したあと、室温まで放冷してトリエチルアミン０．１ｍｌと水３ｍｌを加え、得られた水混合物をヘキサン (３×１０ｍｌ)で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルBW-820MH(３０ｇ)、ヘキサン‐エーテル(10:1→8：1→5：1) ]により精製したところ、ケトン５（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-[tetrahydro-2H-pyranyl-2-oxy]-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が８７．３ｍｇ(収率78%)、無色油状物として得られた。このケトン５の構造分析データは、次の通りである。
【００１８】
[α]D21+74.7(c0.96,CHCl3);IR(neat）2939,2359,1704,1454,1381,1200,1118,1076,1023,969cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.69 (br dt, J =15.5, 6.2Hz, 1H), 5.56(ddd, J= 15.6, 6.2, 5.8Hz, 1H), 4.63(br t, J=4.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J =11.9, 5.8Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.50 (dd, J =11.5, 7.2Hz, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.10-2.02(m, 4H), 1.86-1.52 (m, 8H), 1.43-1.16 (m, 4H), 1.08 (s, 3 H), 1,07 (s, 3H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.68 (m, 1H), 0.55 (m, 1H); MS (FAB) m/z 349 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C22H36NaO3(M + Na)+ 371.2562, found 371.2569 (Δ+0.7 mmu).
【００１９】
（３）脱保護。
【００２０】
２００ｍｌのナス型フラスコに、上記ケトン５を１．０３g(３．０ｍｍｏｌ)秤り取り、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）５５ｍｇ(０．２２ｍｍｏｌ)をエタノール５０ｍｌに溶解して加え、５５℃に昇温し１０時間反応させた。この反応が十分進んでいなかったため、さらにp-トルエンスルホン酸ピリジニウム２０．８ｍｇ(０．０８３ｍｍｏｌ)を加え１０時間反応させた。反応混合物を減圧濃縮し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(３０ｇ)、ヘキサン‐エーテル (1:1) ] により精製したところ、アリルアルコール６（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-hydroxy-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が、７６１．２ｍｇ(収率９７%)無色油状物として得られた。なお、このアリルアルコール６の構造分析データは、次の通りである。
【００２１】
[α]D21+104 (c1.01, CHCl3); IR (neat) 3420, 2931, 1699, 1457, 969 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.73-5.57 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.51 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.42-1.15 (m, 5H), 1.08 (s, 3H), 1.07(s, 3H), 0.81 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.69 (ddd, J = 10.9, 10.6, 5.9 Hz, 1H), 0.56(ddd, J =10.6, 9.2, 7.0Hz, 1H); MS (FAB) m/z 287 (M + Na)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H29O2(M + H)+ 265.2167, found 265.2177 (Δ+1.0mmu).
【００２２】
（４）クロロ化。
【００２３】
２００ｍｌの三つ口フラスコに、上記アリルアルコール６を４６．５ｍｇ(０．１８ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、四塩化炭素（ＣＣｌ４）１ｍｌとトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）９６．３ｍｇ(０．３７ｍｍｏｌ)を加え、７時間還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、ヘキサン３ｍｌを加え、綿栓ろ過してオキシトリフェニルホスフィンを除いた。残渣をヘキサンで洗浄し、ろ液と洗液を合わせて減圧濃縮して得られた油状物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(４ｇ)、ヘキサン‐エーテル(20:1)]により精製したところ、塩化物7（Bicyclo[5.1.0]octane, 3,8,8-trimethyl-5-oxo-4-[(4E)-6-chloro-4-hexenyl]-, (1R,3S,4R,7S)-）が、４７．１ｍｇ(収率９５％)無色油状物として得られた。なお、この塩化物７の構造分析データは、次の通りである。
【００２４】
[α]D21+95.9 (c0.95, CHCl3); IR (neat) 2938, 2864, 1703, 1455, 1380, 1249, 966 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.73 (dt, J= 15.3, 6.3Hz, 1H ), 5.70 (dt, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (dd, J = 11.5, 6.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 8.8, 4.4Hz, 1H), 2.10-2.01 (m, 3H), 1.85 (m, 1 H), 1.65 (m, 1H), 1.42-1.10 (m, 5H), 1.08 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.69 (ddd, J = 9.9, 9.4, 5.9 Hz, 1 H), 0.56 (ddd, J = 10.7, 9.4, 6.8Hz, 1H); MS (FAB) m/z 283 (M + H)+; HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H28ClO (M + H)+ 283.1828, found 283.1801 (Δ-2.7mmu).
【００２５】
（５）スピロ環化。
【００２６】
５ｍｌの枝付きフラスコに、上記塩化物７を２４．２ｍｇ(０．０８６ｍｍｏｌ)を秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水キシレン１．５ｍｌに溶解した。ここに、3-エチル-3-ペンタノール０．０７ｍｌ(０．５０ｍｍｏｌ)と水素化ナトリウム６０％鉱油分散物９．３ｍｇ(０．２３ｍｍｏｌ)を加え、直ちに昇温し３０分還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌを加え、得られた水混合物をヘキサン(５ｍｌ×３)で抽出した。この抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液３ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた油状物をカラムクロマトグラフィー[シリカゲルFL-60D(２ｇ)、ヘキサン‐エーテル(200:1→100:1) ]により精製したところ、スピロケトン８（Spiro[bicyclo[5.1.0]octane-4,1'-cyclopentan]-3-one, 2'-ethenyl-5,8,8-trimethyl-, (1R,1'R,2S,2'S,5R,7R)-）だけが、１１．１ｍｇ(収率５３％)が無色油状物として得られた。なお、このスピロケトン８の構造分析データは、次の通りである。
【００２７】
[α]D21+135(c1.0, CHCl3); IR (neat) 2954, 1696, 1634, 1456, 1378, 1286, 1160, 993, 912 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ5.59(ddd, J=16.9, 10.0, 8.7Hz, 1H), 5.00(dd, J=16.9, 1.6Hz, 1H), 4.92(dd, J = 10.0, 1.6Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 8.7, 7.5, 2.0Hz, 1H), 2.30(dd, J = 11.8, 6.8Hz, 1H), 2.21(dd, J = 11.8, 10.7 Hz, 1H), 1.99(m, 1H), 1.97(dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 1.89(m, 1 H), 1.85(dt, J=14.7, 6.2Hz, 1H), 1.78(td, J = 6.7, 2.2Hz, 1H), 1,71(m, 1H), 1.65(dd, J=14.7, 10.2Hz, 1H), 1.54(dd, J =4.9, 3.0Hz, 1H), 1.51(m, 1H), 1.07(s, 3H), 1,05(s, 3H), 0.91(d, J = 6.8Hz, 3H), 0.69(ddd, J=10.2, 9.6, 6.2Hz, 1H), 0.55(ddd, J=10.7, 9.6, 6.8Hz, 1H); 13C NMR (67.8MHz, CDCl3)δ211.1, 140.5, 114.9, 68.8, 50.1, 39.4, 34.8, 30.8, 28.8, 28.7, 26.3, 23.1, 21.2, 21.1, 20.7, 15.3, 14.8; MS (FAB) m/z 247 (M +H)+; HRMS (ESI) m/zcalcd. for C17H26NaO (M + Na)+ 269.1881, found 269.1861(Δ-2.0mmu).
【００２８】
このスピロ環化に係わる反応条件では、スピロ環化を円滑に進行させるため、塩基と溶媒の選択を工夫し、塩基と原料の副反応を抑制するために、塩基の立体障害を大きくした。また、本反応の収率及び立体選択性は、塩化物７の分子内の配位に依存していると考えられることから、配位結合が強くなるように、反応溶媒の極性を低下させ、また、配位元素である塩素と強く結合するナトリウムを用いた。これにより、反応収率を向上させることができた。
【００２９】
（６）メタリル化。
【００３０】
２０mlのナシ型フラスコに、上記スピロケトン８を２１．７ｍｇ(０．０９ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水ＴＨＦ０．０８ｍｌを加え溶解した。反応混合物を０℃まで冷却しヘキサメチルリン酸トリアミド０．０２ｍｌ(０．４６ｍｍｏｌ)と予め調製したリチウムジイソプロピルアミド（Lithium diisopropylamide,ＬＤＡ）溶液を加え、４０分撹拌した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ヨウ化メタリル３７．０ｍｇ(０．２ｍｍｏｌ)を加え、さらに２時間反応した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１ｍｌと飽和塩化アンモニウム水溶液１ｍｌを加え、３０分撹拌した。水混合物をエーテル(３×５ｍｌ)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し、乾燥した後、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルFL-60D(４ｇ)、ヘキサン‐エーテル(100:1)]により精製したところ、メタリルスピロケトン９（Spiro[bicyclo[5.1.0]octane-4,1'-cyclopentan]-3-one, 2'-ethenyl-5,8,8-trimethyl-2-(2-methyl-2-propenyl)-,(1R,1'R,2S,2'S,5R,7R)-）が、１５．７ｍｇ(収率５９％)無色結晶として得られた。本手順において、ＬＤＡ溶液は、３０ｍｌの枝付きフラスコにジイソプロピルアミン０．０５ｍｌ、無水ＴＨＦ０．５ｍｌを加え０℃に冷却した。これに１．５Ｍのｎ−ブチルリチウム０．１８ｍｌ(０．２７ｍｍｏｌ)を加えて３０分撹拌し、全量を反応に用いた。なお、メタリルスピロケトン９の構造分析データは、次の通りである。
【００３１】
mp 87.0-91.0 °C (hexane-ether-MeOH); [α]D21 +44.5 (c0.26, CHCl3); IR (neat) 2954, 2358, 1685, 1454, 1377 cm-1; 1H NMR (270 MHz, CDCl3)δ5.61 (ddd, J = 16.9, 9.9, 9.8Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 16.9, 1.9Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 2.75 (br t, J = 7.4Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 10.9, 9.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.29 (dd, J = 12.1, 10.9Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 12.1, 3.0Hz, 1H), 2.01-1.43 (m, 9H), 1.65(s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.95 (s, 3H), 0.91(d, J = 6.5Hz, 3H), 0.67(ddd, J = 9.5, 9.4, 6.1Hz, 1H), 0.10 (dd, J = 9.9, 9.5Hz, 1H);13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ212.1, 143.3, 140.7, 114.9, 112.1, 68.5, 49.8, 46.6, 39.4, 34.6, 31.1, 29.7, 28.9, 28.6, 27.8, 26.7, 23.1, 22.9, 20.9, 16.0, 14.7; HRMS (FAB) m/zcalcd. for C21H32NaO (M + Na)+ 323.2351, found 323.2372 (Δ＋2.1mmu).
【００３２】
（７）閉環オレフィンメタセシス（ＲＣＭ）。
【００３３】
５０ｍｌの枝付きフラスコに、上記メタリルスピロケトン９を６．３ｍｇ(０．０２１ｍｍｏｌ)秤り取り、窒素雰囲気下とした後、無水トルエン１０ｍｌに溶解した。ここに、次の「化１」で示す第二世代のGrubbs触媒４．５ｍｇ(５．３μｍｏｌ)をトルエン３ｍｌに溶解して加え、３０分還流した。
【００３４】
【化１】
【００３５】
続いて、これを室温まで放冷し、そのままカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(３ｇ)、ベンゼン]により触媒を取り除き、さらにカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(４ｇ)、ベンゼン‐ヘキサン(1:1)]により精製したところ、テトラシクロケトン１０（1H-2,8a-Methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecene, 1a,2,3,5a,6,7,8,9,10,10a-decahydro-1,1,4,9-tetramethyl-11-oxo-,(1aR,2S,5aS,8aR,9R,10aR)-）が、５．０ｍｇ(収率８７％)無色結晶として得られた。なお、テトラシクロケトン１０の構造分析データは、次の通りである。なお、図１に示されたテトラシクロケトン１０の第６位炭素に結合しているＲ基がメチル基である場合が例示されている。このＲ基は、アルデヒド基に変換可能な他のアルキル基（例えば、エチル基）やカルボキシル基、−ＣＨ２ＯＲ基など）、あるいはアルデヒド基自体を結合させておくようにしてもよい。
【００３６】
[α]D21+24.4 (c0.16, CHCl3); IR (neat) 2950, 1724, 1455, 1379 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.88 (br s, 1H), 3.19 (ddd, J = 12.5, 12.2, 3.2Hz, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.06 (br d, J = 16.7Hz, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 14.7, 9.4, 2.6Hz, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.3, 10.1, 7.6Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0.94(d, J= 6.8Hz, 3H), 0.69(ddd, J = 9.4, 8.8, 6.2 Hz, 1 H), 0.60(dd, J = 12.2, 8.8Hz, 1H); 13C NMR (67.8 MHz, CDCl3)δ211.3, 139.4, 132.3, 71.9, 45.7, 45.5, 39.6, 36.1, 35.0, 29.5, 28.7, 27.8, 26.2, 25.3, 23.6, 23.2. 22.8, 15.4, 15.3; HRMS (FAB) m/zcalcd. for C19H28NaO (M + Na)+ 295.2038, found 295.2023 (Δ-1.5 mmu)。
【００３７】
（８）セレン酸化。
【００３８】
このセレン酸化は、テトラシクロケトン１０の第６位炭素に結合しているアルキル基をアルデヒド基に変換するための反応である。まず、５ｍｌの枝付きフラスコに、上記テトラシクロケトン１０を１．８ｍｇ(６．６μｍｏｌ)を秤り取り、無水ジオキサン０．５ｍｌに溶解した。ここに、二酸化セレン１１．８ｍｇ(０．１１ｍｍｏｌ)を加えて１時間還流した。室温まで放冷し、セライトを用いて反応混合物をろ過し、濃縮した。これをエーテル５mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥後、減圧濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー [シリカゲルBW-820MH(０．５ｇ)、ヘキサン‐エーテル(5:1)]により精製したところ、アルデヒド体１（1H-2,8a-Methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecene-4-carboxaldehyde,1a,2,3,5a,6,7,8,9,10,10a-decahydro-1,1,9-trimethyl-11-oxo-,(1aR,2S,5aS,8aR,9R,10aR)-）が、１．６ｍｇ(収率８５％)が無色結晶として得られた。なお、第６位炭素にアルデヒド基を有するアルデヒド体１（図１参照）の構造分析データは、次の通りである。
【００３９】
mp 145.5-147.5 ℃(hexane); [α]D21 +29.5 (c0.078, CHCl3); IR (neat) 2940, 1722, 1687, 1594, 1458 cm-1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.28 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.9Hz, 1H), 3.36(br s, 1H), 3.09(ddd, J = 14.0, 10.9, 3.1Hz, 1H), 2.58(dddd, J = 17.1, 13.4, 3.7, 1.7Hz, 1H), 2.38(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.94(ddd, J= 15.6, 5.3, 5.3 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.79(m, 1 H), 1.70 (m, 1H), 1.45-1.25 (m, 3H), 1.10 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.72 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, C6D6)δ208.1, 193.8, 159.3, 146.5, 72.0, 46.9, 45.0, 39.8, 34.6, 29.6, 29.0, 28.4, 28.1, 25.8, 23.7, 23.3, 22.8, 15.4, 15.0; HRMS (FAB) m/z calcd. for C19H26NaO2 (M + Na)+309.1831, found 309.1853 (Δ+2.2mmu).
【００４０】
このアルデヒド体１は、炭素数１９のノルインゲナン骨格を有している。このアルデヒド体１は、既述の非特許文献２（Winklerら）の９７２８頁に掲載されたＳｃｈｅｍｅ３の反応経路中の番号２０の化合物と同一である。従って、以後は、Winklerらの前記Ｓｃｈｅｍｅ３の反応経路に従えば、図３に示された化学構造を有するインゲノールを光学活性体として合成できる。なお、図２には、理解のため、Winklerらによって提案された前記Ｓｃｈｅｍｅ３の反応経路を転載する。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明によれば、生理活性を有するため注目されているが、合成が困難であったインゲノールを光学活性体として合成することができる。従って、このインゲノールに係わる薬剤開発に、特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明に係る「ノルインゲナン骨格を合成する方法」の合成経路を示す図である。
【図２】同合成経路により得られるアルデヒド体１を中間体とするWinklerらによるインゲノール合成経路を示す図（非特許文献１より転載）である。
【図３】インゲノールの化学構造を示す図である。
【図４】インゲナン骨格の炭素環骨格を示す図である。
【図５】二つのオレフィン部位がｔｒａｎｓ体を構成する２，７−ジアリルシクロヘプタノンが、環化オレフィンメタセシスによる閉環が困難であることを示す図である。
【符号の説明】
【００４３】
１ アルデヒド体（ノルインゲナン骨格、Winkler合成経路の中間体）
２ ケトン（Funkケトエステル）
３ ヨウ化物
４ アルキル化物
５ ケトン
６ アリルアルコール
７ 塩化物
８ スピロケトン
９ メタリルスピロケトン
１０ テトラシクロケトン（ノルインゲナン骨格）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環する工程と、を少なくとも行うことによって四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法。
【請求項２】
前記ノルインゲナン骨格の第６位炭素には、アルデヒド基又はアルデヒド基に変換可能な基が結合していることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記インゲナン骨格は、光学活性を示すこと特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載された方法を少なくとも用いることを特徴とするインゲノールの製造方法。
【請求項１】
ジオレフィン化合物の一方のオレフィン部位をスピロ環で固定して三環性ジオレフィン化合物を得る工程と、該三環性ジオレフィン化合物のジオレフィン部位をオレフィンメタセシス反応で閉環する工程と、を少なくとも行うことによって四環性のノルインゲナン骨格を合成する方法。
【請求項２】
前記ノルインゲナン骨格の第６位炭素には、アルデヒド基又はアルデヒド基に変換可能な基が結合していることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記インゲナン骨格は、光学活性を示すこと特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載された方法を少なくとも用いることを特徴とするインゲノールの製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２００６−５６７９４（Ｐ２００６−５６７９４Ａ）
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２３７９３３（Ｐ２００４−２３７９３３）
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８４春季年会 講演予稿集２」に発表
【出願人】（５０４１７１１３４）国立大学法人 筑波大学 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１６年３月１１日 社団法人日本化学会発行の「日本化学会第８４春季年会 講演予稿集２」に発表
【出願人】（５０４１７１１３４）国立大学法人 筑波大学 (510)
【Ｆターム（参考）】
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