高流動性膜を有する経口浸透薬用量形態
経口浸透薬用量形態の半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を包含する経口浸透薬用量形態および方法が開示される。そのような組成物は棚上での貯蔵中の改良された機械的および輸送安定性を有する高流動性膜を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口浸透薬用量形態の半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態および方法に関する。そのような組成物は棚上での貯蔵中の改良された機械的および輸送安定性を有する高流動性膜を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
経口薬用量形態の１つのタイプは経口浸透薬用量形態である。浸透薬用量形態は、一般的に、流体の自由拡散を可能にするが薬品のものは可能にしない半透膜により少なくとも一部が形成された区画内に流体を浸み込ます駆動力を発生するために浸透圧を利用する。浸透システムに関する利点は、それらの操作がｐＨ−依存性でありそして、それ故、薬用量形態が胃腸管に留まって有意に異なるｐＨ値を有する種々の微生物環境に遭遇しても長期間にわたり浸透的に決められた速度であり続けることである。そのような薬用量形態の概観は非特許文献１に見られる。浸透薬用量は各々が引用することにより本発明の内容となる下記の米国特許にも詳細に記載されている：特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２。上記の文献およびそこに引用される他の文献はここで完全に再現される場合には引用することによりそして全ての目的のために本発明の内容となる。
【０００３】
そのような経口浸透薬用量形態の１つの特徴は、浸透薬用量形態が薬用量形態内から薬品を分配する前に開始時間として知られているある期間の時間を必要とすることである。これは、使用環境内の水が半透膜を通って浸み込みそして分配工程を誘発するのに必要な時間のためである。
【０００４】
ある場合には、例えば比較的速い分配時間が所望される時には、開始時間は望ましくないほど長くなりうる。これは、薬用量形態に例えば即時放出性オーバーコートの如き追加構造を加えることにより、処理することができるが、そのような追加構造は薬用量形態の費用を上昇させる。短い開始時間を提供しうる別の方法は半透膜を通る水流動量を増加させることである。これは半透膜内への流動促進剤の導入により行うことができる。一般的に、半透膜内に存在する比較的多量の流動促進剤は半透膜を越える水流動性における増加をもたらす。
【０００５】
しかしながら、比較的高水準の流動促進剤の導入では、経口浸透薬用量形態における安定性問題が注目されていた。特に、比較的高水準の流動促進剤（ｆｌｕｘ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を導入する経口浸透薬用量形態に関しては、比較的低水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態と比べて、時間経過につれて放出速度が有意に変動することが見出された。さらに、比較的高水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態に関しては、比較的低水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態と比べて、適切に機能するため並びに取扱いおよび包装を可能にするのに充分なほど耐久性にするためには時間経過につれて分配システムにとって必要な半透膜の機械的性質が低下することが見出された。
【０００６】
これらの安定性問題に関する理由は当該技術で知られていなかった。
【特許文献１】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，９１６，８９９号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９９５，６３１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，００８，７１９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１１１，２０２号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１６０，０２０号明細書
【特許文献７】米国特許第４，３２７，７２５号明細書
【特許文献８】米国特許第４，５１９，８０１号明細書
【特許文献９】米国特許第号４，５７８，０７５明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６８１，５８３号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，０１９，３９７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１５６，８５０号明細書
【非特許文献１】Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３５：１−２１（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、高められた水流動性および改良された引っ張り性質を与えながらそのような問題を処理する薬用量形態および方法が要望される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
一面で、本発明は薬品層を含んでなる芯、芯を取り囲む半透膜、および半透膜を通る少なくとも１個の出口を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態に関する。
【０００９】
別の面で、本発明は半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を準備し、薬品層を含んでなる芯の上に半透膜をコーティングし、そして半透膜を通る１個の出口を形成することを含んでなる経口浸透薬用量形態を製造する方法に関する。
【００１０】
さらに別の面で、本発明は半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態を準備し、そして経口浸透薬用量形態を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１１】
図面の簡単な記述
図１は室温において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１２】
図２は摂氏４０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１３】
図３は摂氏５０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１４】
図４は経口浸透薬用量形態の２年間放出性能のアレーニウスプロットを示す。
【００１５】
図５は数種の温度における１年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態の速度調節膜の引っ張り性質のプロットを示す。
【００１６】
図６は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された速度調節膜内の実際対理論的ＢＨＴ含有量の比較からの結果を示す。
【００１７】
図７は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【００１８】
図８は２年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【００１９】
図９は機素浸透ポンプ薬用量形態を示す。
【００２０】
図１０は押し出し層を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【００２１】
図１１および１２は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【００２２】
好ましい態様の詳細な記述
定義
「酸化防止剤」は、酸化的分解を抑制する剤を意味する。本発明の実施において有用な酸化防止剤の例はここの別の場所に表示されている。
【００２３】
「ＢＨＴ」は、ブチル化されたヒドロキシトルエンを意味する。
【００２４】
「コーティング」は、表面上に膜を形成することを意味する。
【００２５】
「芯」は、薬品層および場合により追加の層を含んでなる薬用量形態の一部を意味する。
【００２６】
「薬品層」は、活性な製薬学的成分を含んでなる薬用量形態の１つもしくは複数の部分を意味する。
【００２７】
「出口」は、浸透薬用量形態の半透膜を通って形成される孔または通路を意味する。本発明の実施において有用な出口およびそれらの製造方法の例はここの別の場所に表示されている。
【００２８】
「流動促進剤」（“ｆｌｕｘ ｅｎｈａｎｃｅｒ”）は、半透膜を通る流体（例えば、水）透過性または流動性の増加を助けるために加えられる物質を意味する。ある種の態様では、流動促進剤は半透膜内に配合された水溶性の剤を含んでなる。
【００２９】
「経口」は、薬用量形態を記述するために使用される時には、経口投与を意味する。
【００３０】
「浸透薬用量形態」（“ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ”）は、一般的に、流体の自由拡散を可能にするが薬品のものは可能にしない半透膜により少なくとも一部が形成された区画内に流体を浸み込ます駆動力を発生するために浸透圧を利用する薬用量形態を意味する。本発明の実施において有用な浸透薬用量形態の例はここの別の場所に表示されている。
【００３１】
「ＥＯＰ」は、単一層である水溶性薬品芯をカプセル化する少なくとも１個の分配口を有する速度調節膜を含んでなる浸透薬用量形態を意味する。
【００３２】
「患者」は、治療介在を必要とする、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間、を意味する。
【００３３】
「半透膜」または「膜」は、例えば水および／または生物学的流体の如き外部流体の通過に対して透過性であるが例えば活性な製薬学的成分の如き成分の通過に対しては不透過性である膜を意味する。半透膜の形成に有用な物質は本質的に非腐食性であり且つ半透膜を含んでなる薬用量形態の寿命中に生物学的流体中に実質的に不溶性である。半透膜を形成するための物質および方法、並びに半透膜を含んでなる浸透薬用量形態の構造はここの別の場所に表示されている。
【００３４】
「高流動性膜」（“ｈｉｇｈ ｆｌｕｘ ｍｅｍｂｒａｎｅ”）は、水溶性成分がコーティング内に乾燥半透膜の合計重量を基準として約２３〜約５０％の重量％範囲内で存在する水不溶性および水溶性成分の配合物を含んでなるコーティングを含んでなる半透膜を意味する。
【００３５】
「貯蔵寿命」または「安定性」は、時間０において試験された同様に構成された薬用量形態と比べて放出速度における約５％の変化を受ける室温において貯蔵される薬用量形態に関して要求される時間を意味する。試験の期間にわたり、薬用量形態の平均放出速度により測定される放出性能が時間０において試験された同様に構成された薬用量形態と比べて放出速度における約５％以内の変化で保持する場合には、それは安定であると言われる。
【００３６】
高流動性膜安定性
発明者は、高水準の流動促進剤を有する経口浸透薬用量形態に伴う安定性問題に関する理由は膜に半透過性を与える重合体の分解であることを予期せぬことに発見した。安定性問題を誘発せずに流動促進剤が半透膜内に比較的低水準で導入されてきたため、この結果は驚異的である。発明者は、経口浸透薬用量形態が含んでなる半透膜に対する促進量の酸化防止剤の添加によりこれらの安定性／貯蔵寿命問題を処理できることもさらに発見した。この問題の解決法は、それが実行し易いため有利である。
【００３７】
本発明を次にさらに詳細に記載する。
経口浸透薬用量形態
種々の経口浸透薬用量形態が本発明の実施において有用であるとしてここに開示される。広範囲の経口浸透薬用量形態が当該技術で既知であるため、この列挙およびここでの記述が包括的であることは意味しない。ある種の態様では、本発明は少なくとも約２３重量％の量で当該技術で既知であるがここには明白に開示されていないものを包含する流動促進剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態に適用可能であることが意味される。
【００３８】
当該技術で機素浸透ポンプ薬用量形態（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）と称する例示薬用量形態が図９に示されている。切り取り図で示されている薬用量形態２０は機素浸透ポンプとも称され、そして内部区画２４を取り囲みそして封入する半透膜２２より構成されている。内部区画は選択された賦形剤と混合された本発明の物質２８を含んでなるここで薬品層２６と称する単一成分層を含有する。流体を外部環境から膜２２を通って吸引しそして流体の停止時に分配可能な複合調剤を形成するための浸透活性勾配を与えるために、賦形剤が適合される。賦形剤はここで薬品担体３０とも称する適当な懸濁化剤、結合剤３２、潤滑剤３４、および浸透剤と称する浸透活性剤３６を包含しうる。これらの成分の各々に関する例示物質は以下に示される。
【００３９】
浸透薬用量形態の半透膜２２は例えば水および生物学的流体の如き外部流体の通過に対して透過性であるが内部区画中に存在する薬品の通過に対しては実質的に不透過性である。膜の形成に有用な物質は本質的に非腐食性であり且つ薬用量形態の寿命中に生物学的流体中に実質的に不溶性である。膜を形成するための物質はここの別の場所に表示されておりそして膜形成性物質の例は当該技術において見られる。
【００４０】
複合膜から横切る通路を機械的穿孔し、レーザー穿孔し、腐食要素腐食し、引き抜き、溶解し、爆破し、または浸出することにより、出口オリフィスを形成しうる。出口オリフィスは、米国特許第４，２００，０９８号明細書に開示されているように膜または層からソルビトール、ラクトースなどを浸出することにより形成される孔でありうる。この特許は、膜から物質を、例えば酢酸セルロースからソルビトールを、溶解し、引き抜き、または浸出することにより形成される調節された寸法の多孔性の孔を開示している。レーザー穿孔の好ましい形態は、複合膜から物質を所望する深度まで増分しながら除去して出口オリフィスを形成するパルスレーザーの使用である。上記方法を本発明に従ういずれかの適切な経口浸透薬用量形態と共に使用することができる。
【００４１】
操作では、浸透活性剤の存在による膜２２を越える浸透勾配が生物学的環境の流体を膜を通して吸収させて、薬品層を水和し、そして分配可能な複合調剤（例えば、溶液、懸濁液、スラリーまたは他の流動可能組成物）を内部区画内で形成する。流体が内部区画に入り続けるにつれて、分配可能な本発明の物質調剤は出口３８を通って放出される。薬品調剤が薬用量形態から放出されるにつれても、流体は内部区画内に引き込まれ続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法で、本発明の物質は持続的且つ連続的方法で長期間にわたり放出される。
【００４２】
図１０は別の例示経口浸透薬用量形態の図式的説明である。このタイプの薬用量形態は米国特許第４，６１２，００８号明細書、第５，０８２，６６８号明細書、および第５，０９１，１９０号明細書に詳細に記載されている。簡単に述べると、断面図で示される薬用量形態４０は内部区画４４を規定する半透膜４２を有する。内部区画４４は薬品層４６および押し出し層４８を有する二層−加圧芯を含有する。以下に記載されるように、押し出し層４８は押し出し層が使用中に膨張するにつれて薬品層を形成する物質が薬用量形態から１個もしくはそれ以上の例えば出口５０の如き出口を通って排出されるように薬用量形態内に配置される排出組成物である。押し出し層は図１０に示されているように薬品層と接触する積層配置で置かれることができ、或いは押し出し層および薬品層を分離する１つもしくはそれ以上の媒介層を有することもできる。
【００４３】
薬品層４６は本発明の物質を例えば図１０に言及して以上で論じされたもののような選択された賦形剤と混合して含んでなる。例示薬用量形態は、本発明の物質、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、浸透剤としての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含んでなる薬品層を有することができる。
【００４４】
押し出し層４８は、当該技術において浸透重合体と称する、１種もしくは複数の浸透活性成分、例えば水性または生物学的流体、を吸収しそして膨潤する１種もしくはそれ以上の重合体、を含んでなる。浸透重合体は、水および水性生物学的流体と相互作用しそして高度に膨潤または膨張して、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す、膨潤可能な親水性重合体である。浸透重合体は架橋結合されてなくてもまたは架橋結合されていてもよく、そして好ましい態様では浸透重合体は少なくとも軽く架橋結合されて使用中に薬用量形態を容易に出すのには大きすぎ且つ絡まっている重合体網目構造を作成することができる。浸透重合体として使用できる重合体の例は、浸透薬用量形態を詳細に記述している上記の参考文献に示されている。代表的な浸透重合体は、ポリ（アルキレンオキシド）、例えば
ポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）であり、ここでアルカリはナトリウム、カリウム、またはリチウムである。例えば結合剤、潤滑剤、酸化防止剤、および着色剤の如き追加の賦形剤も押し出し層の中に包含しうる。使用中に、流体が半透膜を越えて吸収されるにつれて、１種もしくは複数の浸透重合体が膨潤しそして薬品層に押して薬品を薬用量形態から１種もしくは複数の出口を通って放出する。
【００４５】
押し出し層は結合剤と称する成分も包含することができ、それは典型的にはセルロースまたはビニル重合体、例えばポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンなどである。押し出し層は潤滑剤、例えば、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、および成分の酸化を抑制する酸化防止剤も包含しうる。代表的な酸化防止剤はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、２および３第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、並びにブチル化されたヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【００４６】
浸透剤を浸透薬用量形態の薬品層および／または押し出し層に導入することもできる。浸透剤の存在は半透膜を越える浸透活性勾配を設定する。例示浸透剤は塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウムなど、並びに糖類、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、および炭水化物を包含する。
【００４７】
経口浸透薬用量形態は場合により、服用量に応じて薬用量形態を色分けするためまたは薬品もしくは他の薬品の即時放出を与えるためにオーバーコート（示されていない）を包含することができる。
【００４８】
使用中に、水は膜を越えてそして押し出し層および薬品層の中に流れる。押し出し層は流体を吸収しそして膨潤し始め、そして同時に薬品層４４を押して層内の物質を出口オリフィスを通してそして胃腸管内に排出する。押し出し層４８は流体を吸収しそして膨潤し続けて、本発明の物質を薬品層から連続的に排出するように設計される。
【００４９】
ある態様では、本発明は経口浸透薬用量形態を用いる使用のための液体薬品調剤を提供する。液体薬品調剤を分配するための経口浸透薬用量形態およびこれらの使用方法は、当該技術で、例えば、ＡＬＺＡ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許第４，１１１，２０１号明細書、第５，３２４，２８０号明細書、第６，１７４，５４７号明細書、第６，４１９，９５２号明細書、および第６，５５１，６１３号明細書に記載され且つ特許請求されているように既知である。
【００５０】
本発明のための例示液体担体は親油性溶媒（例えば、油類および脂質類）、界面活性剤、並びに親水性溶媒を包含する。例示親油性溶媒は、例えば、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＰＧ−８、カプロール（Ｃａｐｒｏｌ）ＭＰＧＯ、カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ）９０、プロロール・オレイク（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ）ＣＣ４９７、カプムルＭＣＭ、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）ＰＧ、Ｎ−デシルアルコール、カプロール１０Ｇ１０Ｏ、オレイン酸、およびビタミンＥを包含するが、それらに限定されない。例示界面活性剤は、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ−Ｐ、ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、およびクレモフォルＲＨ４０を包含するが、それらに限定されない。例示親水性溶媒は、例えば、イソソルビド・ジメチル・エーテル（Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒ）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、メトキシポリエチレングリコール３５０（ＭＰＥＧ３５０）、メトキシポリエチレングリコール５５０（ＭＰＥＧ５５０）、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＨＰ、およびポリエチレングリコール（ＰＧ）、並びにこれらの溶媒の組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
【００５１】
熟練専門家は、患者に対する投与に適する液体担体中に溶解させた充分な薬用量の本発明の物質を含んでなるいずれの調剤でも本発明において使用できることを理解するであろう。
【００５２】
本発明に従う液体調剤は、例えば、酸化防止剤、透過促進剤などのような追加の賦形剤を含んでなりうる。酸化防止剤はカプセル中に存在する自己酸化可能物質の速度を遅らせるかまたは効果的に停止させるために与えられうる。酸化防止剤は先行技術では米国特許第２，７０７，１５４号明細書、第３，５７３，９３６号明細書、第３，６３７，７７２号明細書、第４，０３８，４３４号明細書、第４，１８６，４６５号明細書、および第４，５５９，２３７号明細書で既知である。
【００５３】
ある種の態様では、本発明の物質は自己−乳化性調剤として投与される。他の液体担体のように、界面活性剤は集塊化を予防し、成分間の界面張力を減じ、成分の自由流動を促進させ、そして薬用量形態内の成分滞留の発生を少なくするために機能する。本発明の乳化調剤は乳化を与える界面活性剤を含んでなる。
【００５４】
本発明の浸透薬用量形態は２種の特徴的な形態である軟質カプセル形態（図１２に示される）および硬質カプセル形態（図１１に示される）をさらに有することができる。硬質キャップ薬用量形態の製造方法は米国特許第６，１７４，５４７号明細書、第６，４１９，９５２号明細書、および第６，５９６，３１４号明細書に記載されている。
【００５５】
半透膜は軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態内に複数の層を含有する区画を取り囲み且つ形成しており、それらの１つはある種の態様では浸透剤を含有しうる膨張可能層である。膨張可能層は１つの態様では例えば胃液の中に存在する水の存在下で膨潤する水で活性化される組成物を含んでなる。簡便には、それは使用環境中に存在する外部流体に対して半透過層を越える浸透圧勾配を示す浸透溶質を含んでなる浸透性組成物を含んでなりうる。別の態様では、水で活性化される層は流体を層の中に外部半透膜を通して吸い上げおよび／または吸収するヒドロゲルを含んでなる。半透膜は無毒である。それは操作中にその物理的および化学的一体性を維持しそしてそれは膨張可能層との相互作用を実質的に含まない。半透膜はここの別の場所でさらに論じられる。
【００５６】
軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態の１つの好ましい態様における膨張可能層は、浸透重合体としても知られる親水性重合体を含んでなる水活性層を含んでなる。浸透重合体は流体吸収性質を示す。浸透重合体は膨潤可能な親水性重合体であり、その浸透重合体は水および生物学的水性流体と相互作用しそして平衡状態になるまで膨潤または膨張する。浸透重合体は水および生物学的流体の中で膨潤しそして重合体構造内に吸収された流体の有意な部分を保持する。浸透重合体は非常に高い程度まで膨潤または膨張し、一般的には２〜５０倍の容量増加を示す。浸透重合体は架橋結合されてなくてもまたは架橋結合されていてもよい。膨潤可能な親水性重合体は１つの態様では軽く架橋結合されており、そのような架橋結合は共有もしくはイオン結合または膨潤後の残存結晶性領域により形成される。浸透重合体は植物、動物または合成源でありうる。
【００５７】
ある種の態様では、軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態はバリアー層をさらに含んでなりうる。バリアー層はある種の態様では膨張可能層によりかけられる圧力下で変形可能性でありそして膨張可能層内に存在しうる流体および物質、液体の活性調剤並びに活性調剤の分配中の使用環境内に不透過性（または比較的少ない透過性）であるであろう。
【００５８】
バリアー層、膨張可能層および半透過層を形成する種々の層は例えば米国特許第５，３２４，２８０号明細書の如き従来のコーティング方法により適用することができる。バリアー層、膨張可能層および半透膜は簡単にするために単一層として説明されそして記述されてきたが、これらの層の各々は数層の複合体でありうる。
【００５９】
経口浸透薬用量形態の１つのタイプを製造する際に有用であるとしてここに開示されている物質および方法は経口浸透薬用量形態の別のタイプの製造においても有用に適用されうる。そのような物質および方法の交差−適用は普遍的に既知である。
【００６０】
高流動性膜
本発明の浸透装置は外部の生物学的流体の通過に透過性であり且つ薬品調剤の通過に実質的に不透過性である半透膜を含んでなる。膜を形成するために使用される選択的透過性組成物は本質的に非−腐食性でありそしてそれらは浸透システムの機能寿命中に生物学的流体内に不溶性である。半透膜は、宿主、薬品調剤、浸透重合体、浸透剤などに悪影響を与えない組成物を含んでなる。上記のように、ある種の環境では、半透膜を通る高い流体流動性は（例えば、開始時間を短縮するために）望ましい。高流動速度調節膜は、水不溶性重合体膜内の高割合の水溶性流動促進剤よりなる膜配合物を含んでなるものである。そのような環境では、増加する水準の流動促進剤が半透膜に導入される。
【００６１】
従来の経口浸透薬用量形態では、典型的な流動性半透膜は約７７重量％〜約１００重量％の半透過性重合体、約０重量％〜約２３重量％の流動促進剤、および＜０．００２３％の酸化防止剤を含んでなりうる。ある態様では、本発明の半透膜は約５０重量％〜約７７重量％の半透過性重合体、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤、および約０．０１重量％〜約５．０重量％の酸化防止剤を含んでなりうる。半透膜の成分の全ての重量％は半透膜の合計乾燥重量を基準とする。検査によりわかるように、本発明の半透膜は先行技術のさらに典型的な低流動性半透膜と比べてはるかに多い水準の流動促進剤および酸化防止剤を含んでなる。
【００６２】
ある種の態様では、半透過性重合体、流動促進剤、および１種もしくは複数の酸化防止剤を適当な溶媒系中で撹拌しながら溶解させることにより高流動性膜を製造することができる。場合により、溶液を撹拌しながら暖めて完全且つ急速な溶解を促進させうる。好ましい半透過性重合体はテネシー州、キングスポートのイーストマン・ケミカル・カンパニー（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）により製造されそして供給される酢酸セルロースである。この重合体は酸化防止剤なしで供給される。好ましい流動促進剤はニュージャージー州、マウント・オリーブのバスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造されそして供給されるＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７またはＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ６８である。Ｌｕｔｒｏｌは一般的に製造業者によると安定剤として１００ｐｐｍのＢＨＴの名目濃度で供給される。本発明の好ましい酸化防止剤はルイジアナ州、ゲイスマーのユニロイヤル・ケミカル（Ｕｎｉｒｏｙａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）により供給されるＢＨＴである。好ましい溶媒系はアセトンである。或いは、約３重量％までの水と配合されたアセトンよりなる溶媒系も好ましい。
【００６３】
半透膜の形成において有用な代表的な半透過性重合体は、半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体などを含んでなる。１つのここで好ましい態様では、組成物はセルロースエステル類、セルロースエーテル類、およびセルロース−エステル−エーテル類を含んでなりうる。セルロース系重合体は典型的には０より多く３までのそれらのアンヒドログルコース単位に対する置換度、「Ｄ．Ｓ．」を有する。置換度によると、置換基により置換されるかまたは別の基に転化されるアンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数が意味される。アンヒドログルコース単位は例えばアシル、アルカノイル、
アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体形成基などの如き基で部分的にまたは完全に置換されうる。半透過性組成物は典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アルケニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アロイレート類などよりなる群から選択される員を包含する。例示重合体は、例えば、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．および３２〜３９．９％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．および３４〜４４．８％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテート、などを包含しうる。より具体的なセルロース系重合体は、１．８のＤ．Ｓ．および３８．５％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量、および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含有量、および３４〜３９％のブチリル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量、および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２．６〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート類、例えばセルロースバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、セルロースジカルピレートなど；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル類、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど；混合セルロースエステル類、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネートなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で既知でありそしてそれらはニューヨークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，により発行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ ３２５ ｔｏ ３５４，１９６４に記載された工程により合成することができる。半透膜を形成するための別の半透過性重合体は、例えば、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン類；半透過性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号明細書、第３，２７６，５８６号明細書、第３，５４１，００５号明細書、第３，５４１，００６号明細書、および第３，５４６，１４２号明細書に開示されているようなポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿により形成される架橋結合された選択的半透過性重合体；米国特許第３，１３３，１３２明細書に開示されているような半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；半透膜を越える１気圧の静水または浸透圧差として表示される１０ｅｘｐ−５〜１０ｅｘｐ−２（ｃｍミル／気圧時間）の流体透過性を示す半透過性重合体を含んでなりうる。重合体は当該技術で米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、および第４，１６０，０２０号明細書、並びにオハイオ州、クリーブランドのＣＲＣ Ｐｒｅｓｓにより発行されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｂｙ Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，１９７１で既知である。
【００６４】
半透膜は流動促進剤も含んでなりうる。流動促進剤はしばしば本質的に親水性である。
ある態様では、半透膜内の流動促進剤の量は半透膜の合計乾燥重量を基準として少なくとも約２３重量％、好ましくは約２３重量％〜約５０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約４５重量％、そしてさらにより好ましくは約３０重量％〜約４０重量％である。
【００６５】
本発明により包括される促進剤のタイプは、エチレンオキシドまたはエチレングリコールの繰り返し単量体単位を有する１個もしくはそれ以上のポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコール部分を包含する分子構造を有するものである。１種の流動促進剤当たりの繰り返し単位の平均数は３〜２，５００の範囲にわたり、２０〜４００の好ましい範囲、そして１５０〜２５０の特に好ましい範囲である。そのような重合体は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンの２ブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンの３ブロック共重合体、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンの３ブロック共重合体、エチレンジアミンに対するプロピレンオキシドおよび次にエチレンオキシドの順次添加から誘導される４官能性ブロック共重合体、脂肪酸類のポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドエステル類、例えばポリエチレングリコールミリステート、ポリエチレングリコールパルミテート、ポリエチレングリコールオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールオレエート、ポリエチレングリコールリノレート、ポリオキシルジミリステート、ポリオキシルジパルミテート、ポリオキシルオレエート、ポリオキシルジステアレート、ポリオキシルジオレエート、ポリオキシルジステアレート、エチレンオキシドのグリセリドエステル類、例えばポリオキシエチレンひまし油、水素化されたひまし油のポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールセトステアリルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、エトキシル化された脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンセプタオレエート、およびポリオキシエチレンイソヘキシデシルエーテルを包含する群から選択される。他の流動促進剤はポリオキシエチレンプロピレングリコールミリステート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールパルミテート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールオレエート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールリノレート、ポリエチレングリコールカプリリック／カプリックグリセリド類、ポリエチレングリコールヒドロキシミリステート、ポリエチレングリコールヒドロキシパルミテート、ポリエチレングリコールヒドロキシオレエート、ポリエチレングリコールヒドロキシリノエート、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコールヒドロキシオレエート、ポリエチレングリコールヒドロキシミリステート、ポリエチレングリコールヒドロキシパルミテート、ポリエチレングリコールラノリン、ポリエチレングリコールラノリンアルコール、ポリプロピレングリコールポリエチレングリコールラノリン、ペギル化された（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）堅果油類、例えばポリエチレングリコールピーナッツ油、ポリエチレングリコールアーモンド油、ポリエチレングリコールパーム核油、ポリエチレングリコールココヤシ油、ペギル化された穀粒油類、例えばペギル化されたトウモロコシ油、ペギル化された小麦胚芽油、ペギル化された種子油類、例えばペギル化された綿実油、ペギル化されたヒマワリ油、ペギル化されたゴマ油、ペギル化された魚油類、例えばペギル化されたサメ肝油、ペギル化されたメンハーデン油、ペギル化されたタラ油、ペギル化されたサメ肝油、ペギル化されたオリーブ油などを包含する。本発明において有用なペギル化された化合物のさらに完全な列挙はＭｃＣｕｔｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｄｉｔｉｏｎ，１９７９ ＡｎｎｕａｌおよびＢＡＳＦ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｎｄ Ｔｅｔｒｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（１９９９）に見られる。
【００６６】
膜に柔軟性および伸び性質を与えるための半透膜を形成するため、膜を比較的非脆弱性ないし非脆弱性にするため、および引き裂き強度を与えるために使用できる他の物質は、例えば、フタレート可塑剤、例えばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素数６〜８の直鎖状フタレート類、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレートなどを包含する。可塑剤は非フタレート類、例えばモノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、低分子量ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４００；クエン酸トリメチル、クエン酸アセチルトリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリ−ｎ−ヘキシル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ヘキシル、クエン酸ブチルトリヘキシル、クエン酸トリシクロヘキシル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（ヘキシル／オクチル／デシル）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（オクチル／デシル）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（デシル／ドデシル）、クエン酸トリステアリル、クエン酸モノステアリルなどを含んでなる群から選択される員を包含するクエン酸のエステル類；アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたタラート、トリメリト酸トリ−イソオクチル、トリメリト酸トリ−イソノニル、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化された大豆油、エチルヘキシルアセテート、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）などを包含する。膜内に導入される場合のその中の可塑剤の量は約０．０１重量％〜２０重量％、もしくはそれ以上である。
【００６７】
半透膜溶液は、パンまたはカラムコーター内で暖かい空気流中で充分な厚さのコーティングが各錠剤の上に累積するまで芯に噴霧コーティングすることができる。好ましいコーティング厚さは３〜１２ミルであり、４〜６ミルがより好ましい範囲である。生じたシステムに１個もしくはそれ以上の分配口を穿孔しそして次に強制空気炉の中で乾燥して残存コーティング溶媒を除去する。或いは、半透膜を芯に積層することもできる。ここに開示された量のここに開示された物質から半透膜を形成するための別の方法を当業者により文献から採用することができる。
【００６８】
酸化防止剤
以上で論じたように、高められた水準の流動促進剤は高められた流動性水準を与えるが、棚上での貯蔵中の経口浸透薬用量形態の安定性に負の影響も与える。これらの安定性問題は以下の実施例に例示される。実施例におけるデータは、高められた水準の酸化防止剤を半透膜内に導入することによりそのような安定性問題を処理できることを示している。高められた濃度の酸化防止剤の包含が、以下の実施例に示されているように、貯蔵中の半透膜重合体分子量の改良された安定性を与える。膜の機械的性質を安定するためには半透膜重合体分子量が安定でなければならない。
【００６９】
流動促進剤は（合計乾燥半透膜重量を基準として）約１７重量％までの水準においては一般的に入手可能であり且つ許容可能な安定性経口浸透薬用量形態では半透膜内に含まれているために、半透膜内の酸化防止剤のそのような高められた水準に関する要望は期待されていない。さらに、一般的な半透膜は普通は酢酸セルロース類と調合される。これらの酢酸セルロース膜の安定性はそれらを酸化防止剤と調合することにより有利となることは明白でなく、その理由はこれらの重合体は普通は酸化防止剤なしで商業的に供給されるからである。さらに、半透膜内で使用されるある種の流動促進剤、例えばＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ６８またはＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７、は製造業者により酸化防止剤と予備調合されて供給される。しかしながら、実施例で見られるように、高められた量の例えばＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）の如き流動促進剤が半透膜内に導入される場合には、予備調合された酸化防止剤の量は安定性問題を予防するには不充分である。発明者は、半透膜のそしてその結果として経口浸透薬用量形態の安定性を改良するためにそれを越えて増加する割合の酸化防止剤を必要とする流動促進剤導入のしきい値があることを予期せぬことに発見した。ある態様では、半透膜の合計乾燥重量を基準として、半透膜が約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤を含んでなる場合には、半透膜は約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤も含んでなる。
【００７０】
ある態様では、別量の酸化防止剤を半透膜に加えて半透膜の合計重量に関する酸化防止剤の濃度を約０．００２〜０．００５重量％の水準から約０．０１４〜０．０３重量％の水準に上昇させる。ある態様では、半透膜は半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約３重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％、そしてさらにより好ましくは約０．０１４重量％〜約０．０５重量％の酸化防止剤を含んでなる。ある態様では、別量の酸化防止剤を乾燥膜内に加え、膜内に存在する流動促進剤の重量に関する酸化防止剤の水準は製造業者により供給される約１００ｐｐｍから、約３００ｐｐｍもしくはそれ以上の水準に、好ましくは約４００ｐｐｍもしくはそれ以上に、より好ましくは約５００ｐｐｍもしくはそれ以上に、そしてさらにより好ましくは約６００ｐｐｍもしくはそれ以上に上昇させることができる。
【００７１】
本発明において有用な酸化防止剤はブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなる。他の酸化防止剤はフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、上記の組み合わせなどを包含する。本発明の実施において有用でありうる別の酸化防止剤は米国特許第３，７２３，１４７号明細書（１９７３年３月、イーストマン・コダック（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）に譲渡された）；第４，１３７，２０１号明細書（１９７９年１月、イーストマン・コダックに譲渡された）；第４，８３９，４０５号明細書（１９８９年１月、プラスチカラーズ・インコーポレーテッド（Ｐｌａｓｔｉｃｏｌｏｒｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）；米国特許出願公開第２００３００９７９６３号明細書（２００３年５月、イーストマン・コダックに譲渡された）；および「適合可能な半透過性バリアーを越える透過剤の流動性を調節する方法が剤を哺乳動物身体または植物に投与するため並びに哺乳動物をワクチン処理することにより免疫応答を発生させるために有用である（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｘ ｏｆ ｐｅｎｅｔｒａｎｔｓ ａｃｒｏｓｓ ａｎ ａｄａｐｔａｂｌｅ ｓｅｍｉ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｂｏｄｙ ｏｒ ａ ｐｌａｎｔ ａｎｄ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｖａｃｃｉｎａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌ）」の名称がついた特許譲渡人：アイデア・ＡＧ（Ｉｄｅａ ＡＧ）、発明者：Ｃｅｖｃ，Ｇ；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｈ；Ｗｅｉｌａｎｄ−Ｗａｉｂｅｌ，Ａ．の国際公開第２００１０１９６３号パンフレットに挙げられている。
【００７２】
本発明の態様に適用されたような本発明の特徴および利点が記述されそして指摘されてきたが、医学分野における専門家は発明の精神から逸脱せずに明細書に記述された方法における種々の修飾、変更、追加、および省略を行えることを認識するであろう。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明の説明用であり、そしてこれらの実施例およびそれらの別の同等物は本開示、図面および添付された特許請求の範囲に照らして当業者には明らかになるであろうため、本発明の範囲を何らかの方法で制限するものと考えるべきでない。
【００７４】
実施例１：塩化カリウム芯
経口浸透薬用量形態における使用のための標準的な芯を以下の通りにして製造した。最初に、５，６４０グラムの塩化カリウム粉末を４５メッシュふるいの中に通しそして２３時間にわたり強制空気中で５０℃において乾燥した。１モル当たり約４４，０００〜５４，０００グラムの範囲内の分子量を有する３００ｇのポリビニルピロリドン（Ｋ２９３２）を１２００グラムの無水エチルアルコール処方ＳＤＡ３Ａの中に溶解させた。ＳＤＡアルコールは、５容量部のメタノールと配合された１００容量部のエタノールを含んでなる特別に変性させたアルコールをさす。乾燥塩化カリウム粉末をホバート混合ボールの中に充填した。ＰＶＰのエタノール溶液を粉末に混合しながらゆっくり加えた。混合が約３０分間にわたり続いた。生じた湿潤物体を２０−メッシュふるいの中に通しそして生じた針状物を煙フードの中で室温において一晩にわたり乾燥した。乾燥針状物を次に２０−メッシュふるいの中に通して５，０９７グラムを生成した。生じた顆粒をツイン・シェル・ミキサーに移した。２５．６グラムのステアリン酸マグネシウムを顆粒上で８０メッシュふるいの中に通しそしてミキサーの中で２分間にわたり配合した。最終的な顆粒は９４．５重量％の塩化カリウム、５重量％のポリビニルピロリドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなっていた。
【００７５】
生じた顆粒を３／８インチ丸型標準両凹器具が装着されたキリアン錠剤プレスに移した。顆粒を加圧して５３２ｍｇの名目重量を有する錠剤にした。これは１個の錠剤当たり約５００ｍｇの名目塩化カリウム含有量に相当する。
【００７６】
実施例２：製造試験試料
６種の膜調剤（試料タイプＡ−Ｆ）を実施例１に従い製造されたマスターバッチからの６つの別個のサブロットの浸透芯の上にコーティングした。６つのバッチを１４インチパンが装着されたハイ−コーターの中で噴霧コーティングした。各バッチに関してパンに約１７０グラムの塩化カリウム芯および約８３０グラムのラクトース錠剤を充填した。ラクトース錠剤はコーティング工程中のパン内での適切な撹拌作用を確実にするために錠剤床に追加バルクを与えた。半透膜−形成用組成物を表１に示された成分を用いて、成分をアセトン中に溶解させて５．０重量％固体分溶液を製造することにより、製造した。この溶液製造中の温かい水浴内への溶液の導入が成分の溶解を促進させた。膜−形成用組成物を芯の上にコーティングして各サブロット用の半透膜を与えた。コーティングされた錠剤を次に一晩にわたり強制空気炉の中で４０℃において乾燥した。
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＣＡ−３９８−１０＝ＡＳＴＭ試験Ｄ８１７（処方Ａ）により測定されたボール粘度１０秒間に入る、３９．８重量％の平均アセチル含有量を有する酢酸セルロース
ＬｕｔｒｏｌＦ６８＝ａ＝約８０であり、ｂ＝約２７であり、そして平均分子量＝１モル当たり７，６８０−９，５１０グラムであるエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三元ブロック共重合体
ＬｕｔｒｏｌＦ１２７＝ａ＝約１０１であり、ｂ＝約５６であり、そして平均分子量＝１モル当たり９，８４０−１４，６００グラムであるエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三元ブロック共重合体
ＢＨＴ＝ブチル化されたヒドロキシトルエン
（註：重量百分率として表示される酸化防止剤含有量は乾燥膜の合計重量を基準として計算されるが、百万部当たりの部数として表示される酸化防止剤含有量はＬｕｔｒｏｌの重量を基準として計算される。）
【００７９】
次に、１０ミル出口オリフィスをコーティングされた錠剤の中に機械的に穿孔して、芯と分配装置の外側との接触を与えた。
【００８０】
実施例３：時効および放出速度試験
実施例２からのサブロットＡ−Ｆを各瓶に含まれた５つのシステムを有する２０ｃｃのスクリュー−キャップガラス瓶内に包装した。各サブロットの瓶を次に４群に分けた。生じた群を次に４種の貯蔵温度に、瓶の各サブロットの部分が４℃、周囲室温、４０℃、および５０℃で貯蔵されるように置いた。
【００８１】
生じた瓶を、貯蔵時間０、１．５ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、および２４ヶ月間において試料採取した。各貯蔵時間および温度において、システムの瓶を回収しそして塩化カリウムの放出速度を測定することにより性能を評価した。完成したシステムを４０メッシュナイロンバッグに装入しそしてそれらを３７℃において恒温化された脱イオン水を含有する試験管の中でＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６／２１ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ７溶解テスター内で放出させることにより、放出性能を測定した。試験は２時間毎の試料採取時間で２６時間の期間にわたり行われた。伝導率計および既知濃度の塩化カリウ
ムの対比溶液を用いる伝導率分析により、塩化カリウムの放出速度、ｄｍ／ｄｔ、を測定した。０桁速度部分中の平均放出速度、ｄｍ／ｄｔ、を累積放出の＞２０％および＜７０％の間の平均速度として測定した。平均放出速度を次に特定の膜調剤に関してそして特定の貯蔵温度に関して貯蔵時間の関数としてプロットした。各プロットのデータを連結する線はデータの線状回帰を表わす。各プロットを２本の水平点線で構成することもでき、それらの線はそれぞれ０貯蔵時の平均放出速度プラス５％およびマイナス５％を表わす。
【００８２】
室温、４０℃、および５０℃において貯蔵されたシステムに関するこれらの試験の結果は、それぞれ、図１〜３に示されている。４℃において貯蔵されたシステムは時間０と比べて安定性における変化を示さず、従って、時間／温度影響の分析から除外される。
【００８３】
図１〜３に再び戻ると、各図面の左欄にある個別のプロットは１００ｐｐｍの酸化防止剤の標準的水準で安定化された膜の性能を表わす。各図面の右にある個別プロットは６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化された半透膜の性能を表わす。これらのプロットの観察から、全ての膜の放出速度性能は個別プロットの線状回帰線のほとんどが負の傾斜により表示される時間、すなわちｍ−値、につれて下降する傾向があることが明らかである。右欄にあるプロットを左欄にあるプロットと比較すると、特定の流動促進剤濃度およびタイプにおいては負の傾斜の程度は先行技術の１００ｐｐｍの酸化防止剤水準と比べて本発明の６００ｐｐｍを有する膜に関してはかなり小さいことも明らかである。より小さい傾斜は貯蔵時間中の性能におけるより少ない変化およびその結果としての先行技術膜と比べてより良好な貯蔵時安定性を示す。例えば、図２に言及すると、３９ｍｇの重量でありそして６００ｐｐｍのＢＨＴと調合された７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合されておりそして４０℃において貯蔵された膜はｍ＝−０．０５１７の小さい負の傾斜を有する。対照的に、同じ条件で貯蔵されたが１００ｐｐｍの先行技術のＢＨＴと調合された同様な膜はｍ＝−０．３３１９のはるかに大きい負の傾斜を有する。これらの比較は、標準的先行技術実施法と比べてこれらの新しい膜に対して機能的安定性を付与するという本発明の利点を明らかに説明している。
【００８４】
これらのデータの別の分析は、従来の実施法と比べた本発明の実施による膜貯蔵寿命安定性の改良を示す。図４はこれらのデータのアレーニウスプロットを表わす。各プロットの座標は特定温度において貯蔵された特定膜組成物の貯蔵寿命を表わす。貯蔵寿命データは、図１〜３における線状回帰線と時間０における放出速度と比べた場合の平均放出速度における５％減少を表わす水平点線との交差点として、得られた。貯蔵寿命は摂氏温度から華氏温度に転換された相反貯蔵温度の関数としてプロットされる。この分析が特定膜組成物の室温における長期貯蔵寿命の推定値を与える。図４の左にあるプロットに言及すると、７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８を１００ｐｐｍの酸化防止剤と共に含んでなる膜に関する推定貯蔵寿命は１８ヶ月間だけである。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化されたこと以外は同様な半透膜組成物は３３ヶ月間の実質的により長い推定貯蔵寿命を与える。同様に、図４の右にあるプロットに言及すると、７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７を１００ｐｐｍの酸化防止剤と共に含んでなる膜に関する推定貯蔵寿命は１８ヶ月間だけであるが、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化されたこと以外は同様な半透膜組成物は５年間より長い推定貯蔵寿命を与える。
【００８５】
実施例４：膜引っ張り試験
４℃、室温、４０℃、または５０℃において１年間にわたり貯蔵された実施例３からのシステムからの残存膜殻を放出速度試験から回収し、レーザーで半分の殻に切断し、そして脱イオン水の中に室温において５日間にわたり撹拌しながら浸してＬｕｔｒｏｌ流動促進剤を除去した。浸す前に、膜は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８または７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７に相当していた
。膜を標準的な１００ｐｐｍの先行技術の酸化防止剤またはそれより高い酸化物濃度の６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤のいずれかと調合した。生じた浸された殻を次に一晩にわたり強制空気炉の中で４０℃において乾燥した。次に、半分の殻を５２％相対湿度において一定重量となるまで湿らせた。最後に、膜を次に脱イオン水の中で引っ張り試験前の４−２４時間にわたり再水和した。
【００８６】
生じた水和膜半殻からスチール・ルール・ドッグボーン・ダイを用いてドッグボーン試料を穿孔した。ダイは０．１２５インチのネック寸法および０．３５０インチの長さを有していた。生じた水和したドッグボーン試料をジャーで挟みそしてＩｎｓｔｒｏｎ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＸ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍの中で引っ張った。毎分１０ｍｍのクロスヘッド速度を測定用に使用した。破壊時の伸び値を各殻に関して少なくとも３個のドッグボーンで測定した。膜の破壊時の伸びの平均値を測定しそして標準偏差を計算した。
【００８７】
これらの引っ張り試験の結果を図５に示す。上部の２つの枠は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８と調合された膜の性質を表わす。下部の２つの枠は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合された膜の性質を表わす。左にある２つの枠は先行技術濃度の１００ｐｐｍの酸化防止剤で調合されたこれらの膜を表わす。右にある２つの枠は本発明濃度の６００ｐｐｍの酸化防止剤で調合されたこれらの膜を表わす。各プロットの横座標は、１年間の貯蔵中に膜が露呈された貯蔵温度を表わす。
【００８８】
図５の左にある一対の枠に再び言及すると、先行技術の膜が、特に室温（すなわち約２５℃）貯蔵と比べて負荷のかかる温度条件では、機械的性質の劣化をこうむることは明らかである。破壊時の伸び値は４０℃−５０℃において低下し、膜が脆くなることを示している。対照的に、図５の右にある一対の枠は４０℃および５０℃の貯蔵時でさえ室温の２５℃貯蔵と比べて１年間にわたり破壊時の伸びにおける減少のありうる低下がないことにより証明されるような本発明の改良され且つ安定な機械的性質を示している。
【００８９】
実施例５：酸化防止剤保持
ＢＨＴは７０℃の比較的低い融点を有しそして高温において昇華する。酸化防止剤が膜内で保持されそしてそれが充分な量で存在する場合でさえ長期間にわたり拡散除去されず有利な酸化防止剤効果を与えることが重要である。高温において貯蔵された膜内のＢＨＴの保持が従って試験された。
【００９０】
最初に理論的濃度の１００ｐｐｍＢＨＴまたは６００ｐｐｍＢＨＴと調合されそして２年間にわたり４種の温度においてスクリュー−キャップガラス瓶の中で貯蔵された実施例３からの７０／３０ ＣＡ３９８／Ｌｕｔｒｏｌ膜を高性能液体クロマトグラフィーによりＢＨＴ含有量に関して検定した。図６はこれらの検定の結果を示す。データは、室温において密封瓶の中でさえ、ＢＨＴの実質的な減少が貯蔵時に起きることを示している。最初に比較的多量の本発明のＢＨＴと調合された膜は先行技術膜と比べて貯蔵中に比較的多量を保有しており、従って比較的良好な性質を維持する。１００ｐｐｍＢＨＴの時間０含有量を有する従来の膜は例えば４０℃における２年間の貯蔵によって脆く且つ弱くなるが、６００ｐｐｍと調合された本発明のものは脆かったりまたは弱かったりせずそして機械的一体性を保有していた。
【００９１】
実施例６：分子量試験
分子量は良好な機械的性質を与えるために必要であるため、膜の膜−形成性重合体が分子量を維持することが重要である。分子量における減少は、それらが脆くなりうるためにもはや機能しない膜を生じうる。実施例３における放出試験から回収されたセルロース膜
殻の試料を水中に浸して水溶性成分を水−不溶性酢酸セルロースから分離し、そして以上の実施例４に記載されている通りにして乾燥した。生じた乾燥酢酸セルロース膜殻を次にテトラヒドロフランの中に溶解させた。生じた溶液をゲル透過クロマトグラフの中に通して重合体の分子量を測定した。３０％の促進剤と調合されそして２年間にわたり４℃、室温、４０℃、および５０℃において貯蔵された各調剤の２つの膜試料を同定した。
【００９２】
最初に７０部の酢酸セルロース３９８−１０および３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合された膜に関するこの試験の結果は図７の上部枠に示されている。先行技術水準の１００ｐｐｍ酸化防止剤を含むＬｕｔｒｏｌＦ１２７と配合された酢酸セルロースの分子量は、４０℃における２年間の貯蔵後に貯蔵温度につれて分子量における顕著な低下を示した。この低下は三角形記号の付いた曲線により表わされる。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤以外は同様な膜組成物の分子量は、円形記号により表わされているように、同一時間の期間にわたり冷蔵された膜の分子量と比べて、４０℃における２年間にわたる貯蔵後でさえ安定であった。
【００９３】
同様に、最初に７０部の酢酸セルロース３９８−１０および３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８と調合された膜に関するこの試験の結果は図８の上部枠に示されている。先行技術水準の１００ｐｐｍ酸化防止剤を含むＬｕｔｒｏｌＦ６８と配合された酢酸セルロースの分子量は、摂氏５０度における２年間の貯蔵後は貯蔵温度につれて分子量における低下を示した。この低下は三角形記号の付いた曲線により表わされる。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤以外は同様な膜組成物の分子量は、円形記号により表わされているように、同一時間の期間にわたり冷蔵された膜の分子量と比べて、４０℃〜５０℃における２年間にわたる貯蔵後でさえ安定であった。
【００９４】
実施例７：透過性測定
膜透過性、Ｋ、は式１：
【００９５】
【数１】
【００９６】
［式中、ｈ＝膜厚さ、ミル、であり、
△Π＝浸透圧、気圧、であり、
Ａ＝膜面積、ｃｍ２、であり、
Ｓ＝薬品溶解度、ｍｇ／ｍｌ、であり、
ｄｍ／ｄｔ＝薬用量形態からの薬品の平均放出速度、ｍｇの塩化カリウム／時間、である］
から計算された。
【００９７】
試験したシステムに関する測定値は、△Π＝２４５気圧、Ａ＝２．４１ｃｍ２、Ｓ＝３３３ｍｇ／ｍｌであった。膜厚さはテーブル・マイクロメーターで直接測定された。浸透圧は塩化カリウムの飽和溶液に関して３７℃においてＫｎａｕｅｒモデルＶＰＯ蒸気圧浸透計および比較用の既知浸透圧の標準対比溶液を用いて測定された。錠剤芯の表面積は、最初に錠剤芯の寸法を測定しそして次に標準的測定式を用いて表面積を計算することにより、測定された。薬品溶解度は、塩化カリウムの飽和溶液の濃度を伝導率計および既知の水性濃度の塩化カリウムの対比溶液を用いる伝導率分析により測定することにより、測定された。平均放出速度は、２時間の時間間隔当たりに放出された塩化カリウムの質量を実施例３に記載された実験工程に従い測定することにより、計算された。次に、放出された塩化カリウムの合計質量を全ての２時間間隔に関して薬用量形態内に存在する初期服用量（５００ｍｇ）の２０％〜７０％（１００ｍｇ〜３５０ｍｇの塩化カリウム）の間で合計された。最後に、これらの全間隔中に放出された薬品の合計質量を平均放出速度に達するためのこれらの時間間隔の合計により割り算した。２０％〜７０％累積放出対比は薬用量形態が実質的に一定の状態ですなわち０桁速度で分配されるため、それが選択された。
【００９８】
膜重合体の透過性に対する高流動性膜内のＢＨＴ含有量の影響も評価した。図７に再び言及すると、下部枠は２年間にわたる４種の温度における貯蔵中の実施例３におけるシステムからの７０／３０酢酸セルロース３９８／ＬｕｔｒｏｌＦ１２７の透過性を示す。１００ｐｐｍの酸化防止剤を含む先行技術の膜を表わすデータは三角形記号で示され、６００ｐｐｍの酸化防止剤を含む本発明の膜を表わすデータは円形記号で示される。明らかに、貯蔵温度が高まるにつれて全ての膜が透過性における低下を示す。表示されたデータは、本発明の膜はより少ない程度に低下しそしてその結果として先行技術膜に関する曲線よりかなり上にある本発明の膜に関する曲線により証明されているように先行技術膜より安定性が大きいことを示している。
【００９９】
同様に、図８の下部枠は２年間にわたる４種の温度における貯蔵中の７０／３０酢酸セルロース３９８／ＬｕｔｒｏｌＦ６８の透過性を示す。先行技術の膜を表わすデータは三角形記号で示され、本発明の膜を表示するデータはグリーンの円形記号（ｇｒｅｅｎ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｓｙｍｂｏｌｓ）で示される。明らかに、本発明の膜は透過性の一定値により証明されるように比較的安定であるが、対照的に、先行技術膜の透過性は４０℃〜５０℃において急勾配で低下する。
【０１００】
実施例８：液体薬用量形態（予想）
単位服用量のイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）を含有する液体浸透システムを製造する。薬品は遊離酸として存在しており、そしてカリウム塩は液体鋼油中に溶解されており且つ軟質ゼラチンカプセル内に含有されている。軟質ゼラチンカプセルをアクリル酸エチルメタクリル酸メチル７０：３０共重合体よりなる柔軟性不透過性膜でコーティングする。浸透押し出し機構を次に柔軟性不透過性膜の上にコーティングする。浸透エンジンは２５部の塩化ナトリウムと配合された１モル当たり７００，０００グラムの分子量を有する７５部のナトリウムカルボキシメチルセルロースよりなる。最後に、５０部の酢酸セルロース、５０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７および６００ｐｐｍの酸化防止剤であるアスコルビン酸を含んでなる高流動性膜を浸透エンジン上にコーティングする。この高流動性膜組成物は重量基準で５０部の酢酸セルロース、４９．９７部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７、および０．０３部のアスコルビン酸に相当する。コーティング層を通るがゼラチンカプセル壁は通らないように分配口を穿孔する。生じたシステムはイブプロフェンの単位服用量を４時間の期間にわたり分配しそして棚貯蔵時に安定である。
【０１０１】
実施例９：固体薬用量形態（予想）
２５０ｍｇ服用量の鎮痛性トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌを含有するプッシュプル浸透システムを製造する。９２部のトラマドールＨＣｌ、５部のヒドロキシプロピルセルロース、２部のポリビニルピロリドン、および１部のステアリン酸マグネシウムの薬品顆粒を造粒溶媒としてエタノールを用いる標準的湿潤造粒工程により製造する。５５部のポリオキシエチレン７００万分子量、１４部のヒドロキシプロピルセルロース８０，０００分子量、２９部の塩化ナトリウム、１．５部の酸化第二鉄、および０．５部のステアリン酸マグネシウムよりなる押し出し顆粒組成物を標準的湿潤造粒工程により製造する。二層錠剤を１３／３２インチ丸型錠剤器具を用いて２７２ｍｇの薬品層重量および１３７ｍｇの押し出し層重量で加圧する。二層錠剤を、７５部の酢酸セルロース２９８−１０、２５部のＬｕｔｒｏｌＦ６８、および７００ｐｐｍのブチル化されたヒドロキシルトルエンを含んでなる４−ミル厚さ膜でコーティングする。重量基準で、この膜の組成は７５部の酢酸セルロース、２４．９８２５部のＬｕｔｒｏｌ、および．０１７５部のＢＨＴに相当する。１５−ミル直径の分配口を薬品層側で膜を越えて穿孔する。生じた分配システムは薬品服用量を毎時約５０ｍｇで約５時間の期間にわたり分配する。分配システムは棚上に長期間にわたり貯蔵された時に安定である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は室温において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図２】図２は摂氏４０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図３】図３は摂氏５０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図４】図４は経口浸透薬用量形態の２年間放出性能のアレーニウスプロットを示す。
【図５】図５は数種の温度における１年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態の速度調節膜の引っ張り性質のプロットを示す。
【図６】図６は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された速度調節膜内の実際対理論的ＢＨＴ含有量の比較からの結果を示す。
【図７】図７は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【図８】図８は２年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【図９】図９は機素浸透ポンプ薬用量形態を示す。
【図１０】図１０は押し出し層を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【図１１】図１１は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【図１２】図１２は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、経口浸透薬用量形態の半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態および方法に関する。そのような組成物は棚上での貯蔵中の改良された機械的および輸送安定性を有する高流動性膜を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
経口薬用量形態の１つのタイプは経口浸透薬用量形態である。浸透薬用量形態は、一般的に、流体の自由拡散を可能にするが薬品のものは可能にしない半透膜により少なくとも一部が形成された区画内に流体を浸み込ます駆動力を発生するために浸透圧を利用する。浸透システムに関する利点は、それらの操作がｐＨ−依存性でありそして、それ故、薬用量形態が胃腸管に留まって有意に異なるｐＨ値を有する種々の微生物環境に遭遇しても長期間にわたり浸透的に決められた速度であり続けることである。そのような薬用量形態の概観は非特許文献１に見られる。浸透薬用量は各々が引用することにより本発明の内容となる下記の米国特許にも詳細に記載されている：特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、および特許文献１２。上記の文献およびそこに引用される他の文献はここで完全に再現される場合には引用することによりそして全ての目的のために本発明の内容となる。
【０００３】
そのような経口浸透薬用量形態の１つの特徴は、浸透薬用量形態が薬用量形態内から薬品を分配する前に開始時間として知られているある期間の時間を必要とすることである。これは、使用環境内の水が半透膜を通って浸み込みそして分配工程を誘発するのに必要な時間のためである。
【０００４】
ある場合には、例えば比較的速い分配時間が所望される時には、開始時間は望ましくないほど長くなりうる。これは、薬用量形態に例えば即時放出性オーバーコートの如き追加構造を加えることにより、処理することができるが、そのような追加構造は薬用量形態の費用を上昇させる。短い開始時間を提供しうる別の方法は半透膜を通る水流動量を増加させることである。これは半透膜内への流動促進剤の導入により行うことができる。一般的に、半透膜内に存在する比較的多量の流動促進剤は半透膜を越える水流動性における増加をもたらす。
【０００５】
しかしながら、比較的高水準の流動促進剤の導入では、経口浸透薬用量形態における安定性問題が注目されていた。特に、比較的高水準の流動促進剤（ｆｌｕｘ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を導入する経口浸透薬用量形態に関しては、比較的低水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態と比べて、時間経過につれて放出速度が有意に変動することが見出された。さらに、比較的高水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態に関しては、比較的低水準の流動促進剤を導入する経口浸透薬用量形態と比べて、適切に機能するため並びに取扱いおよび包装を可能にするのに充分なほど耐久性にするためには時間経過につれて分配システムにとって必要な半透膜の機械的性質が低下することが見出された。
【０００６】
これらの安定性問題に関する理由は当該技術で知られていなかった。
【特許文献１】米国特許第３，８４５，７７０号明細書
【特許文献２】米国特許第３，９１６，８９９号明細書
【特許文献３】米国特許第３，９９５，６３１号明細書
【特許文献４】米国特許第４，００８，７１９号明細書
【特許文献５】米国特許第４，１１１，２０２号明細書
【特許文献６】米国特許第４，１６０，０２０号明細書
【特許文献７】米国特許第４，３２７，７２５号明細書
【特許文献８】米国特許第４，５１９，８０１号明細書
【特許文献９】米国特許第号４，５７８，０７５明細書
【特許文献１０】米国特許第４，６８１，５８３号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，０１９，３９７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１５６，８５０号明細書
【非特許文献１】Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，“Ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｅｎｔ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，３５：１−２１（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、高められた水流動性および改良された引っ張り性質を与えながらそのような問題を処理する薬用量形態および方法が要望される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
一面で、本発明は薬品層を含んでなる芯、芯を取り囲む半透膜、および半透膜を通る少なくとも１個の出口を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態に関する。
【０００９】
別の面で、本発明は半透膜の合計乾燥重量を基準として約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を準備し、薬品層を含んでなる芯の上に半透膜をコーティングし、そして半透膜を通る１個の出口を形成することを含んでなる経口浸透薬用量形態を製造する方法に関する。
【００１０】
さらに別の面で、本発明は半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態を準備し、そして経口浸透薬用量形態を患者に投与することを含んでなる方法に関する。
【００１１】
図面の簡単な記述
図１は室温において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１２】
図２は摂氏４０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１３】
図３は摂氏５０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【００１４】
図４は経口浸透薬用量形態の２年間放出性能のアレーニウスプロットを示す。
【００１５】
図５は数種の温度における１年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態の速度調節膜の引っ張り性質のプロットを示す。
【００１６】
図６は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された速度調節膜内の実際対理論的ＢＨＴ含有量の比較からの結果を示す。
【００１７】
図７は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【００１８】
図８は２年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【００１９】
図９は機素浸透ポンプ薬用量形態を示す。
【００２０】
図１０は押し出し層を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【００２１】
図１１および１２は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【００２２】
好ましい態様の詳細な記述
定義
「酸化防止剤」は、酸化的分解を抑制する剤を意味する。本発明の実施において有用な酸化防止剤の例はここの別の場所に表示されている。
【００２３】
「ＢＨＴ」は、ブチル化されたヒドロキシトルエンを意味する。
【００２４】
「コーティング」は、表面上に膜を形成することを意味する。
【００２５】
「芯」は、薬品層および場合により追加の層を含んでなる薬用量形態の一部を意味する。
【００２６】
「薬品層」は、活性な製薬学的成分を含んでなる薬用量形態の１つもしくは複数の部分を意味する。
【００２７】
「出口」は、浸透薬用量形態の半透膜を通って形成される孔または通路を意味する。本発明の実施において有用な出口およびそれらの製造方法の例はここの別の場所に表示されている。
【００２８】
「流動促進剤」（“ｆｌｕｘ ｅｎｈａｎｃｅｒ”）は、半透膜を通る流体（例えば、水）透過性または流動性の増加を助けるために加えられる物質を意味する。ある種の態様では、流動促進剤は半透膜内に配合された水溶性の剤を含んでなる。
【００２９】
「経口」は、薬用量形態を記述するために使用される時には、経口投与を意味する。
【００３０】
「浸透薬用量形態」（“ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ”）は、一般的に、流体の自由拡散を可能にするが薬品のものは可能にしない半透膜により少なくとも一部が形成された区画内に流体を浸み込ます駆動力を発生するために浸透圧を利用する薬用量形態を意味する。本発明の実施において有用な浸透薬用量形態の例はここの別の場所に表示されている。
【００３１】
「ＥＯＰ」は、単一層である水溶性薬品芯をカプセル化する少なくとも１個の分配口を有する速度調節膜を含んでなる浸透薬用量形態を意味する。
【００３２】
「患者」は、治療介在を必要とする、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間、を意味する。
【００３３】
「半透膜」または「膜」は、例えば水および／または生物学的流体の如き外部流体の通過に対して透過性であるが例えば活性な製薬学的成分の如き成分の通過に対しては不透過性である膜を意味する。半透膜の形成に有用な物質は本質的に非腐食性であり且つ半透膜を含んでなる薬用量形態の寿命中に生物学的流体中に実質的に不溶性である。半透膜を形成するための物質および方法、並びに半透膜を含んでなる浸透薬用量形態の構造はここの別の場所に表示されている。
【００３４】
「高流動性膜」（“ｈｉｇｈ ｆｌｕｘ ｍｅｍｂｒａｎｅ”）は、水溶性成分がコーティング内に乾燥半透膜の合計重量を基準として約２３〜約５０％の重量％範囲内で存在する水不溶性および水溶性成分の配合物を含んでなるコーティングを含んでなる半透膜を意味する。
【００３５】
「貯蔵寿命」または「安定性」は、時間０において試験された同様に構成された薬用量形態と比べて放出速度における約５％の変化を受ける室温において貯蔵される薬用量形態に関して要求される時間を意味する。試験の期間にわたり、薬用量形態の平均放出速度により測定される放出性能が時間０において試験された同様に構成された薬用量形態と比べて放出速度における約５％以内の変化で保持する場合には、それは安定であると言われる。
【００３６】
高流動性膜安定性
発明者は、高水準の流動促進剤を有する経口浸透薬用量形態に伴う安定性問題に関する理由は膜に半透過性を与える重合体の分解であることを予期せぬことに発見した。安定性問題を誘発せずに流動促進剤が半透膜内に比較的低水準で導入されてきたため、この結果は驚異的である。発明者は、経口浸透薬用量形態が含んでなる半透膜に対する促進量の酸化防止剤の添加によりこれらの安定性／貯蔵寿命問題を処理できることもさらに発見した。この問題の解決法は、それが実行し易いため有利である。
【００３７】
本発明を次にさらに詳細に記載する。
経口浸透薬用量形態
種々の経口浸透薬用量形態が本発明の実施において有用であるとしてここに開示される。広範囲の経口浸透薬用量形態が当該技術で既知であるため、この列挙およびここでの記述が包括的であることは意味しない。ある種の態様では、本発明は少なくとも約２３重量％の量で当該技術で既知であるがここには明白に開示されていないものを包含する流動促進剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態に適用可能であることが意味される。
【００３８】
当該技術で機素浸透ポンプ薬用量形態（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）と称する例示薬用量形態が図９に示されている。切り取り図で示されている薬用量形態２０は機素浸透ポンプとも称され、そして内部区画２４を取り囲みそして封入する半透膜２２より構成されている。内部区画は選択された賦形剤と混合された本発明の物質２８を含んでなるここで薬品層２６と称する単一成分層を含有する。流体を外部環境から膜２２を通って吸引しそして流体の停止時に分配可能な複合調剤を形成するための浸透活性勾配を与えるために、賦形剤が適合される。賦形剤はここで薬品担体３０とも称する適当な懸濁化剤、結合剤３２、潤滑剤３４、および浸透剤と称する浸透活性剤３６を包含しうる。これらの成分の各々に関する例示物質は以下に示される。
【００３９】
浸透薬用量形態の半透膜２２は例えば水および生物学的流体の如き外部流体の通過に対して透過性であるが内部区画中に存在する薬品の通過に対しては実質的に不透過性である。膜の形成に有用な物質は本質的に非腐食性であり且つ薬用量形態の寿命中に生物学的流体中に実質的に不溶性である。膜を形成するための物質はここの別の場所に表示されておりそして膜形成性物質の例は当該技術において見られる。
【００４０】
複合膜から横切る通路を機械的穿孔し、レーザー穿孔し、腐食要素腐食し、引き抜き、溶解し、爆破し、または浸出することにより、出口オリフィスを形成しうる。出口オリフィスは、米国特許第４，２００，０９８号明細書に開示されているように膜または層からソルビトール、ラクトースなどを浸出することにより形成される孔でありうる。この特許は、膜から物質を、例えば酢酸セルロースからソルビトールを、溶解し、引き抜き、または浸出することにより形成される調節された寸法の多孔性の孔を開示している。レーザー穿孔の好ましい形態は、複合膜から物質を所望する深度まで増分しながら除去して出口オリフィスを形成するパルスレーザーの使用である。上記方法を本発明に従ういずれかの適切な経口浸透薬用量形態と共に使用することができる。
【００４１】
操作では、浸透活性剤の存在による膜２２を越える浸透勾配が生物学的環境の流体を膜を通して吸収させて、薬品層を水和し、そして分配可能な複合調剤（例えば、溶液、懸濁液、スラリーまたは他の流動可能組成物）を内部区画内で形成する。流体が内部区画に入り続けるにつれて、分配可能な本発明の物質調剤は出口３８を通って放出される。薬品調剤が薬用量形態から放出されるにつれても、流体は内部区画内に引き込まれ続け、それにより連続的放出を駆動する。この方法で、本発明の物質は持続的且つ連続的方法で長期間にわたり放出される。
【００４２】
図１０は別の例示経口浸透薬用量形態の図式的説明である。このタイプの薬用量形態は米国特許第４，６１２，００８号明細書、第５，０８２，６６８号明細書、および第５，０９１，１９０号明細書に詳細に記載されている。簡単に述べると、断面図で示される薬用量形態４０は内部区画４４を規定する半透膜４２を有する。内部区画４４は薬品層４６および押し出し層４８を有する二層−加圧芯を含有する。以下に記載されるように、押し出し層４８は押し出し層が使用中に膨張するにつれて薬品層を形成する物質が薬用量形態から１個もしくはそれ以上の例えば出口５０の如き出口を通って排出されるように薬用量形態内に配置される排出組成物である。押し出し層は図１０に示されているように薬品層と接触する積層配置で置かれることができ、或いは押し出し層および薬品層を分離する１つもしくはそれ以上の媒介層を有することもできる。
【００４３】
薬品層４６は本発明の物質を例えば図１０に言及して以上で論じされたもののような選択された賦形剤と混合して含んでなる。例示薬用量形態は、本発明の物質、担体としてのポリ（エチレンオキシド）、浸透剤としての塩化ナトリウム、結合剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含んでなる薬品層を有することができる。
【００４４】
押し出し層４８は、当該技術において浸透重合体と称する、１種もしくは複数の浸透活性成分、例えば水性または生物学的流体、を吸収しそして膨潤する１種もしくはそれ以上の重合体、を含んでなる。浸透重合体は、水および水性生物学的流体と相互作用しそして高度に膨潤または膨張して、典型的には２〜５０倍の容量増加を示す、膨潤可能な親水性重合体である。浸透重合体は架橋結合されてなくてもまたは架橋結合されていてもよく、そして好ましい態様では浸透重合体は少なくとも軽く架橋結合されて使用中に薬用量形態を容易に出すのには大きすぎ且つ絡まっている重合体網目構造を作成することができる。浸透重合体として使用できる重合体の例は、浸透薬用量形態を詳細に記述している上記の参考文献に示されている。代表的な浸透重合体は、ポリ（アルキレンオキシド）、例えば
ポリ（エチレンオキシド）、およびポリ（アルカリカルボキシメチルセルロース）であり、ここでアルカリはナトリウム、カリウム、またはリチウムである。例えば結合剤、潤滑剤、酸化防止剤、および着色剤の如き追加の賦形剤も押し出し層の中に包含しうる。使用中に、流体が半透膜を越えて吸収されるにつれて、１種もしくは複数の浸透重合体が膨潤しそして薬品層に押して薬品を薬用量形態から１種もしくは複数の出口を通って放出する。
【００４５】
押し出し層は結合剤と称する成分も包含することができ、それは典型的にはセルロースまたはビニル重合体、例えばポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドンなどである。押し出し層は潤滑剤、例えば、ステアリン酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、および成分の酸化を抑制する酸化防止剤も包含しうる。代表的な酸化防止剤はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化されたヒドロキシアニソール、２および３第三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、並びにブチル化されたヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されない。
【００４６】
浸透剤を浸透薬用量形態の薬品層および／または押し出し層に導入することもできる。浸透剤の存在は半透膜を越える浸透活性勾配を設定する。例示浸透剤は塩類、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウムなど、並びに糖類、例えばラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、および炭水化物を包含する。
【００４７】
経口浸透薬用量形態は場合により、服用量に応じて薬用量形態を色分けするためまたは薬品もしくは他の薬品の即時放出を与えるためにオーバーコート（示されていない）を包含することができる。
【００４８】
使用中に、水は膜を越えてそして押し出し層および薬品層の中に流れる。押し出し層は流体を吸収しそして膨潤し始め、そして同時に薬品層４４を押して層内の物質を出口オリフィスを通してそして胃腸管内に排出する。押し出し層４８は流体を吸収しそして膨潤し続けて、本発明の物質を薬品層から連続的に排出するように設計される。
【００４９】
ある態様では、本発明は経口浸透薬用量形態を用いる使用のための液体薬品調剤を提供する。液体薬品調剤を分配するための経口浸透薬用量形態およびこれらの使用方法は、当該技術で、例えば、ＡＬＺＡ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより所有される以下の米国特許第４，１１１，２０１号明細書、第５，３２４，２８０号明細書、第６，１７４，５４７号明細書、第６，４１９，９５２号明細書、および第６，５５１，６１３号明細書に記載され且つ特許請求されているように既知である。
【００５０】
本発明のための例示液体担体は親油性溶媒（例えば、油類および脂質類）、界面活性剤、並びに親水性溶媒を包含する。例示親油性溶媒は、例えば、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）ＰＧ−８、カプロール（Ｃａｐｒｏｌ）ＭＰＧＯ、カプリオール（Ｃａｐｒｙｏｌ）９０、プロロール・オレイク（Ｐｌｕｒｏｌ Ｏｌｅｉｑｕｅ）ＣＣ４９７、カプムルＭＣＭ、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）ＰＧ、Ｎ−デシルアルコール、カプロール１０Ｇ１０Ｏ、オレイン酸、およびビタミンＥを包含するが、それらに限定されない。例示界面活性剤は、例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、クレモフォル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ−Ｐ、ラブラソル（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０、およびクレモフォルＲＨ４０を包含するが、それらに限定されない。例示親水性溶媒は、例えば、イソソルビド・ジメチル・エーテル（Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ Ｄｉｍｅｔｈｙｌ Ｅｔｈｅｒ）、ポリエチレングリコール２００（ＰＥＧ２００）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ポリエチレングリコール６００（ＰＥＧ６００）、メトキシポリエチレングリコール３５０（ＭＰＥＧ３５０）、メトキシポリエチレングリコール５５０（ＭＰＥＧ５５０）、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＨＰ、およびポリエチレングリコール（ＰＧ）、並びにこれらの溶媒の組み合わせを包含するが、それらに限定されない。
【００５１】
熟練専門家は、患者に対する投与に適する液体担体中に溶解させた充分な薬用量の本発明の物質を含んでなるいずれの調剤でも本発明において使用できることを理解するであろう。
【００５２】
本発明に従う液体調剤は、例えば、酸化防止剤、透過促進剤などのような追加の賦形剤を含んでなりうる。酸化防止剤はカプセル中に存在する自己酸化可能物質の速度を遅らせるかまたは効果的に停止させるために与えられうる。酸化防止剤は先行技術では米国特許第２，７０７，１５４号明細書、第３，５７３，９３６号明細書、第３，６３７，７７２号明細書、第４，０３８，４３４号明細書、第４，１８６，４６５号明細書、および第４，５５９，２３７号明細書で既知である。
【００５３】
ある種の態様では、本発明の物質は自己−乳化性調剤として投与される。他の液体担体のように、界面活性剤は集塊化を予防し、成分間の界面張力を減じ、成分の自由流動を促進させ、そして薬用量形態内の成分滞留の発生を少なくするために機能する。本発明の乳化調剤は乳化を与える界面活性剤を含んでなる。
【００５４】
本発明の浸透薬用量形態は２種の特徴的な形態である軟質カプセル形態（図１２に示される）および硬質カプセル形態（図１１に示される）をさらに有することができる。硬質キャップ薬用量形態の製造方法は米国特許第６，１７４，５４７号明細書、第６，４１９，９５２号明細書、および第６，５９６，３１４号明細書に記載されている。
【００５５】
半透膜は軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態内に複数の層を含有する区画を取り囲み且つ形成しており、それらの１つはある種の態様では浸透剤を含有しうる膨張可能層である。膨張可能層は１つの態様では例えば胃液の中に存在する水の存在下で膨潤する水で活性化される組成物を含んでなる。簡便には、それは使用環境中に存在する外部流体に対して半透過層を越える浸透圧勾配を示す浸透溶質を含んでなる浸透性組成物を含んでなりうる。別の態様では、水で活性化される層は流体を層の中に外部半透膜を通して吸い上げおよび／または吸収するヒドロゲルを含んでなる。半透膜は無毒である。それは操作中にその物理的および化学的一体性を維持しそしてそれは膨張可能層との相互作用を実質的に含まない。半透膜はここの別の場所でさらに論じられる。
【００５６】
軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態の１つの好ましい態様における膨張可能層は、浸透重合体としても知られる親水性重合体を含んでなる水活性層を含んでなる。浸透重合体は流体吸収性質を示す。浸透重合体は膨潤可能な親水性重合体であり、その浸透重合体は水および生物学的水性流体と相互作用しそして平衡状態になるまで膨潤または膨張する。浸透重合体は水および生物学的流体の中で膨潤しそして重合体構造内に吸収された流体の有意な部分を保持する。浸透重合体は非常に高い程度まで膨潤または膨張し、一般的には２〜５０倍の容量増加を示す。浸透重合体は架橋結合されてなくてもまたは架橋結合されていてもよい。膨潤可能な親水性重合体は１つの態様では軽く架橋結合されており、そのような架橋結合は共有もしくはイオン結合または膨潤後の残存結晶性領域により形成される。浸透重合体は植物、動物または合成源でありうる。
【００５７】
ある種の態様では、軟質または硬質カプセル浸透薬用量形態はバリアー層をさらに含んでなりうる。バリアー層はある種の態様では膨張可能層によりかけられる圧力下で変形可能性でありそして膨張可能層内に存在しうる流体および物質、液体の活性調剤並びに活性調剤の分配中の使用環境内に不透過性（または比較的少ない透過性）であるであろう。
【００５８】
バリアー層、膨張可能層および半透過層を形成する種々の層は例えば米国特許第５，３２４，２８０号明細書の如き従来のコーティング方法により適用することができる。バリアー層、膨張可能層および半透膜は簡単にするために単一層として説明されそして記述されてきたが、これらの層の各々は数層の複合体でありうる。
【００５９】
経口浸透薬用量形態の１つのタイプを製造する際に有用であるとしてここに開示されている物質および方法は経口浸透薬用量形態の別のタイプの製造においても有用に適用されうる。そのような物質および方法の交差−適用は普遍的に既知である。
【００６０】
高流動性膜
本発明の浸透装置は外部の生物学的流体の通過に透過性であり且つ薬品調剤の通過に実質的に不透過性である半透膜を含んでなる。膜を形成するために使用される選択的透過性組成物は本質的に非−腐食性でありそしてそれらは浸透システムの機能寿命中に生物学的流体内に不溶性である。半透膜は、宿主、薬品調剤、浸透重合体、浸透剤などに悪影響を与えない組成物を含んでなる。上記のように、ある種の環境では、半透膜を通る高い流体流動性は（例えば、開始時間を短縮するために）望ましい。高流動速度調節膜は、水不溶性重合体膜内の高割合の水溶性流動促進剤よりなる膜配合物を含んでなるものである。そのような環境では、増加する水準の流動促進剤が半透膜に導入される。
【００６１】
従来の経口浸透薬用量形態では、典型的な流動性半透膜は約７７重量％〜約１００重量％の半透過性重合体、約０重量％〜約２３重量％の流動促進剤、および＜０．００２３％の酸化防止剤を含んでなりうる。ある態様では、本発明の半透膜は約５０重量％〜約７７重量％の半透過性重合体、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤、および約０．０１重量％〜約５．０重量％の酸化防止剤を含んでなりうる。半透膜の成分の全ての重量％は半透膜の合計乾燥重量を基準とする。検査によりわかるように、本発明の半透膜は先行技術のさらに典型的な低流動性半透膜と比べてはるかに多い水準の流動促進剤および酸化防止剤を含んでなる。
【００６２】
ある種の態様では、半透過性重合体、流動促進剤、および１種もしくは複数の酸化防止剤を適当な溶媒系中で撹拌しながら溶解させることにより高流動性膜を製造することができる。場合により、溶液を撹拌しながら暖めて完全且つ急速な溶解を促進させうる。好ましい半透過性重合体はテネシー州、キングスポートのイーストマン・ケミカル・カンパニー（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）により製造されそして供給される酢酸セルロースである。この重合体は酸化防止剤なしで供給される。好ましい流動促進剤はニュージャージー州、マウント・オリーブのバスフ・コーポレーション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により製造されそして供給されるＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７またはＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ６８である。Ｌｕｔｒｏｌは一般的に製造業者によると安定剤として１００ｐｐｍのＢＨＴの名目濃度で供給される。本発明の好ましい酸化防止剤はルイジアナ州、ゲイスマーのユニロイヤル・ケミカル（Ｕｎｉｒｏｙａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）により供給されるＢＨＴである。好ましい溶媒系はアセトンである。或いは、約３重量％までの水と配合されたアセトンよりなる溶媒系も好ましい。
【００６３】
半透膜の形成において有用な代表的な半透過性重合体は、半透過性ホモ重合体、半透過性共重合体などを含んでなる。１つのここで好ましい態様では、組成物はセルロースエステル類、セルロースエーテル類、およびセルロース−エステル−エーテル類を含んでなりうる。セルロース系重合体は典型的には０より多く３までのそれらのアンヒドログルコース単位に対する置換度、「Ｄ．Ｓ．」を有する。置換度によると、置換基により置換されるかまたは別の基に転化されるアンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数が意味される。アンヒドログルコース単位は例えばアシル、アルカノイル、
アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカーボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、半透過性重合体形成基などの如き基で部分的にまたは完全に置換されうる。半透過性組成物は典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルローストリアセテート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、モノ−、ジ−およびトリ−セルロースアルカニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アルケニレート類、モノ−、ジ−、およびトリ−アロイレート類などよりなる群から選択される員を包含する。例示重合体は、例えば、１．８〜２．３のＤ．Ｓ．および３２〜３９．９％のアセチル含有量を有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．および２１〜３５％のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．および３４〜４４．８％のアセチル含有量を有するセルローストリアセテート、などを包含しうる。より具体的なセルロース系重合体は、１．８のＤ．Ｓ．および３８．５％のプロピオニル含有量を有するセルロースプロピオネート；１．５〜７のアセチル含有量および３９〜４２％のアセチル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；２．５〜３％のアセチル含有量、３９．２〜４５％の平均プロピオニル含有量、および２．８〜５．４％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３〜１５％のアセチル含有量、および３４〜３９％のブチリル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２〜２９％のアセチル含有量、１７〜５３％のブチリル含有量、および０．５〜４．７％のヒドロキシル含有量を有するセルロースアセテートブチレート；２．６〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート類、例えばセルロースバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、セルロースジカルピレートなど；２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジエステル類、例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレートなど；混合セルロースエステル類、例えばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプトネートなどを包含する。半透過性重合体は米国特許第４，０７７，４０７号明細書で既知でありそしてそれらはニューヨークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，により発行されたＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ｐａｇｅｓ ３２５ ｔｏ ３５４，１９６４に記載された工程により合成することができる。半透膜を形成するための別の半透過性重合体は、例えば、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；半透過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン類；半透過性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号明細書、第３，２７６，５８６号明細書、第３，５４１，００５号明細書、第３，５４１，００６号明細書、および第３，５４６，１４２号明細書に開示されているようなポリアニオンおよびポリカチオンの共沈殿により形成される架橋結合された選択的半透過性重合体；米国特許第３，１３３，１３２明細書に開示されているような半透過性重合体；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性ポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）；半透過性ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド）；半透膜を越える１気圧の静水または浸透圧差として表示される１０ｅｘｐ−５〜１０ｅｘｐ−２（ｃｍミル／気圧時間）の流体透過性を示す半透過性重合体を含んでなりうる。重合体は当該技術で米国特許第３，８４５，７７０号明細書、第３，９１６，８９９号明細書、および第４，１６０，０２０号明細書、並びにオハイオ州、クリーブランドのＣＲＣ Ｐｒｅｓｓにより発行されたＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｂｙ Ｓｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ Ｒｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．，１９７１で既知である。
【００６４】
半透膜は流動促進剤も含んでなりうる。流動促進剤はしばしば本質的に親水性である。
ある態様では、半透膜内の流動促進剤の量は半透膜の合計乾燥重量を基準として少なくとも約２３重量％、好ましくは約２３重量％〜約５０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約４５重量％、そしてさらにより好ましくは約３０重量％〜約４０重量％である。
【００６５】
本発明により包括される促進剤のタイプは、エチレンオキシドまたはエチレングリコールの繰り返し単量体単位を有する１個もしくはそれ以上のポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコール部分を包含する分子構造を有するものである。１種の流動促進剤当たりの繰り返し単位の平均数は３〜２，５００の範囲にわたり、２０〜４００の好ましい範囲、そして１５０〜２５０の特に好ましい範囲である。そのような重合体は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンの２ブロック共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンの３ブロック共重合体、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンの３ブロック共重合体、エチレンジアミンに対するプロピレンオキシドおよび次にエチレンオキシドの順次添加から誘導される４官能性ブロック共重合体、脂肪酸類のポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシドエステル類、例えばポリエチレングリコールミリステート、ポリエチレングリコールパルミテート、ポリエチレングリコールオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールオレエート、ポリエチレングリコールリノレート、ポリオキシルジミリステート、ポリオキシルジパルミテート、ポリオキシルオレエート、ポリオキシルジステアレート、ポリオキシルジオレエート、ポリオキシルジステアレート、エチレンオキシドのグリセリドエステル類、例えばポリオキシエチレンひまし油、水素化されたひまし油のポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル、ポリエチレングリコールセトステアリルエーテル、ポリエチレングリコールラウリルエーテル、ポリエチレングリコールオレイルエーテル、ポリエチレングリコールステアリルエーテル、エトキシル化された脂肪アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノイソステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンセプタオレエート、およびポリオキシエチレンイソヘキシデシルエーテルを包含する群から選択される。他の流動促進剤はポリオキシエチレンプロピレングリコールミリステート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールパルミテート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールオレエート、ポリオキシエチレンプロピレングリコールリノレート、ポリエチレングリコールカプリリック／カプリックグリセリド類、ポリエチレングリコールヒドロキシミリステート、ポリエチレングリコールヒドロキシパルミテート、ポリエチレングリコールヒドロキシオレエート、ポリエチレングリコールヒドロキシリノエート、ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート、ポリエチレングリコールヒドロキシオレエート、ポリエチレングリコールヒドロキシミリステート、ポリエチレングリコールヒドロキシパルミテート、ポリエチレングリコールラノリン、ポリエチレングリコールラノリンアルコール、ポリプロピレングリコールポリエチレングリコールラノリン、ペギル化された（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ）堅果油類、例えばポリエチレングリコールピーナッツ油、ポリエチレングリコールアーモンド油、ポリエチレングリコールパーム核油、ポリエチレングリコールココヤシ油、ペギル化された穀粒油類、例えばペギル化されたトウモロコシ油、ペギル化された小麦胚芽油、ペギル化された種子油類、例えばペギル化された綿実油、ペギル化されたヒマワリ油、ペギル化されたゴマ油、ペギル化された魚油類、例えばペギル化されたサメ肝油、ペギル化されたメンハーデン油、ペギル化されたタラ油、ペギル化されたサメ肝油、ペギル化されたオリーブ油などを包含する。本発明において有用なペギル化された化合物のさらに完全な列挙はＭｃＣｕｔｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｄｉｔｉｏｎ，１９７９ ＡｎｎｕａｌおよびＢＡＳＦ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ａｎｄ Ｔｅｔｒｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ（１９９９）に見られる。
【００６６】
膜に柔軟性および伸び性質を与えるための半透膜を形成するため、膜を比較的非脆弱性ないし非脆弱性にするため、および引き裂き強度を与えるために使用できる他の物質は、例えば、フタレート可塑剤、例えばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素数６〜８の直鎖状フタレート類、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレートなどを包含する。可塑剤は非フタレート類、例えばモノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、低分子量ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ４００；クエン酸トリメチル、クエン酸アセチルトリメチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリ−ｎ−ヘキシル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ヘキシル、クエン酸ブチルトリヘキシル、クエン酸トリシクロヘキシル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（ヘキシル／オクチル／デシル）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（オクチル／デシル）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−（デシル／ドデシル）、クエン酸トリステアリル、クエン酸モノステアリルなどを含んでなる群から選択される員を包含するクエン酸のエステル類；アゼライン酸ジオクチル、エポキシド化されたタラート、トリメリト酸トリ−イソオクチル、トリメリト酸トリ−イソノニル、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化された大豆油、エチルヘキシルアセテート、アジピン酸ジ（２−エチルヘキシル）などを包含する。膜内に導入される場合のその中の可塑剤の量は約０．０１重量％〜２０重量％、もしくはそれ以上である。
【００６７】
半透膜溶液は、パンまたはカラムコーター内で暖かい空気流中で充分な厚さのコーティングが各錠剤の上に累積するまで芯に噴霧コーティングすることができる。好ましいコーティング厚さは３〜１２ミルであり、４〜６ミルがより好ましい範囲である。生じたシステムに１個もしくはそれ以上の分配口を穿孔しそして次に強制空気炉の中で乾燥して残存コーティング溶媒を除去する。或いは、半透膜を芯に積層することもできる。ここに開示された量のここに開示された物質から半透膜を形成するための別の方法を当業者により文献から採用することができる。
【００６８】
酸化防止剤
以上で論じたように、高められた水準の流動促進剤は高められた流動性水準を与えるが、棚上での貯蔵中の経口浸透薬用量形態の安定性に負の影響も与える。これらの安定性問題は以下の実施例に例示される。実施例におけるデータは、高められた水準の酸化防止剤を半透膜内に導入することによりそのような安定性問題を処理できることを示している。高められた濃度の酸化防止剤の包含が、以下の実施例に示されているように、貯蔵中の半透膜重合体分子量の改良された安定性を与える。膜の機械的性質を安定するためには半透膜重合体分子量が安定でなければならない。
【００６９】
流動促進剤は（合計乾燥半透膜重量を基準として）約１７重量％までの水準においては一般的に入手可能であり且つ許容可能な安定性経口浸透薬用量形態では半透膜内に含まれているために、半透膜内の酸化防止剤のそのような高められた水準に関する要望は期待されていない。さらに、一般的な半透膜は普通は酢酸セルロース類と調合される。これらの酢酸セルロース膜の安定性はそれらを酸化防止剤と調合することにより有利となることは明白でなく、その理由はこれらの重合体は普通は酸化防止剤なしで商業的に供給されるからである。さらに、半透膜内で使用されるある種の流動促進剤、例えばＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ６８またはＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）Ｆ１２７、は製造業者により酸化防止剤と予備調合されて供給される。しかしながら、実施例で見られるように、高められた量の例えばＬｕｔｒｏｌ（Ｒ）の如き流動促進剤が半透膜内に導入される場合には、予備調合された酸化防止剤の量は安定性問題を予防するには不充分である。発明者は、半透膜のそしてその結果として経口浸透薬用量形態の安定性を改良するためにそれを越えて増加する割合の酸化防止剤を必要とする流動促進剤導入のしきい値があることを予期せぬことに発見した。ある態様では、半透膜の合計乾燥重量を基準として、半透膜が約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤を含んでなる場合には、半透膜は約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤も含んでなる。
【００７０】
ある態様では、別量の酸化防止剤を半透膜に加えて半透膜の合計重量に関する酸化防止剤の濃度を約０．００２〜０．００５重量％の水準から約０．０１４〜０．０３重量％の水準に上昇させる。ある態様では、半透膜は半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約５重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約３重量％、より好ましくは約０．０１重量％〜約１重量％、そしてさらにより好ましくは約０．０１４重量％〜約０．０５重量％の酸化防止剤を含んでなる。ある態様では、別量の酸化防止剤を乾燥膜内に加え、膜内に存在する流動促進剤の重量に関する酸化防止剤の水準は製造業者により供給される約１００ｐｐｍから、約３００ｐｐｍもしくはそれ以上の水準に、好ましくは約４００ｐｐｍもしくはそれ以上に、より好ましくは約５００ｐｐｍもしくはそれ以上に、そしてさらにより好ましくは約６００ｐｐｍもしくはそれ以上に上昇させることができる。
【００７１】
本発明において有用な酸化防止剤はブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなる。他の酸化防止剤はフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、上記の組み合わせなどを包含する。本発明の実施において有用でありうる別の酸化防止剤は米国特許第３，７２３，１４７号明細書（１９７３年３月、イーストマン・コダック（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ）に譲渡された）；第４，１３７，２０１号明細書（１９７９年１月、イーストマン・コダックに譲渡された）；第４，８３９，４０５号明細書（１９８９年１月、プラスチカラーズ・インコーポレーテッド（Ｐｌａｓｔｉｃｏｌｏｒｓ，Ｉｎｃ．）に譲渡された）；米国特許出願公開第２００３００９７９６３号明細書（２００３年５月、イーストマン・コダックに譲渡された）；および「適合可能な半透過性バリアーを越える透過剤の流動性を調節する方法が剤を哺乳動物身体または植物に投与するため並びに哺乳動物をワクチン処理することにより免疫応答を発生させるために有用である（Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｘ ｏｆ ｐｅｎｅｔｒａｎｔｓ ａｃｒｏｓｓ ａｎ ａｄａｐｔａｂｌｅ ｓｅｍｉ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｂａｒｒｉｅｒ ｉｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ ａｎ ａｇｅｎｔ ｔｏ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｂｏｄｙ ｏｒ ａ ｐｌａｎｔ ａｎｄ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｂｙ ｖａｃｃｉｎａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍａｍｍａｌ）」の名称がついた特許譲渡人：アイデア・ＡＧ（Ｉｄｅａ ＡＧ）、発明者：Ｃｅｖｃ，Ｇ；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｈ；Ｗｅｉｌａｎｄ−Ｗａｉｂｅｌ，Ａ．の国際公開第２００１０１９６３号パンフレットに挙げられている。
【００７２】
本発明の態様に適用されたような本発明の特徴および利点が記述されそして指摘されてきたが、医学分野における専門家は発明の精神から逸脱せずに明細書に記述された方法における種々の修飾、変更、追加、および省略を行えることを認識するであろう。
【実施例】
【００７３】
以下の実施例は本発明の説明用であり、そしてこれらの実施例およびそれらの別の同等物は本開示、図面および添付された特許請求の範囲に照らして当業者には明らかになるであろうため、本発明の範囲を何らかの方法で制限するものと考えるべきでない。
【００７４】
実施例１：塩化カリウム芯
経口浸透薬用量形態における使用のための標準的な芯を以下の通りにして製造した。最初に、５，６４０グラムの塩化カリウム粉末を４５メッシュふるいの中に通しそして２３時間にわたり強制空気中で５０℃において乾燥した。１モル当たり約４４，０００〜５４，０００グラムの範囲内の分子量を有する３００ｇのポリビニルピロリドン（Ｋ２９３２）を１２００グラムの無水エチルアルコール処方ＳＤＡ３Ａの中に溶解させた。ＳＤＡアルコールは、５容量部のメタノールと配合された１００容量部のエタノールを含んでなる特別に変性させたアルコールをさす。乾燥塩化カリウム粉末をホバート混合ボールの中に充填した。ＰＶＰのエタノール溶液を粉末に混合しながらゆっくり加えた。混合が約３０分間にわたり続いた。生じた湿潤物体を２０−メッシュふるいの中に通しそして生じた針状物を煙フードの中で室温において一晩にわたり乾燥した。乾燥針状物を次に２０−メッシュふるいの中に通して５，０９７グラムを生成した。生じた顆粒をツイン・シェル・ミキサーに移した。２５．６グラムのステアリン酸マグネシウムを顆粒上で８０メッシュふるいの中に通しそしてミキサーの中で２分間にわたり配合した。最終的な顆粒は９４．５重量％の塩化カリウム、５重量％のポリビニルピロリドン、０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含んでなっていた。
【００７５】
生じた顆粒を３／８インチ丸型標準両凹器具が装着されたキリアン錠剤プレスに移した。顆粒を加圧して５３２ｍｇの名目重量を有する錠剤にした。これは１個の錠剤当たり約５００ｍｇの名目塩化カリウム含有量に相当する。
【００７６】
実施例２：製造試験試料
６種の膜調剤（試料タイプＡ−Ｆ）を実施例１に従い製造されたマスターバッチからの６つの別個のサブロットの浸透芯の上にコーティングした。６つのバッチを１４インチパンが装着されたハイ−コーターの中で噴霧コーティングした。各バッチに関してパンに約１７０グラムの塩化カリウム芯および約８３０グラムのラクトース錠剤を充填した。ラクトース錠剤はコーティング工程中のパン内での適切な撹拌作用を確実にするために錠剤床に追加バルクを与えた。半透膜−形成用組成物を表１に示された成分を用いて、成分をアセトン中に溶解させて５．０重量％固体分溶液を製造することにより、製造した。この溶液製造中の温かい水浴内への溶液の導入が成分の溶解を促進させた。膜−形成用組成物を芯の上にコーティングして各サブロット用の半透膜を与えた。コーティングされた錠剤を次に一晩にわたり強制空気炉の中で４０℃において乾燥した。
【００７７】
【表１】
【００７８】
ＣＡ−３９８−１０＝ＡＳＴＭ試験Ｄ８１７（処方Ａ）により測定されたボール粘度１０秒間に入る、３９．８重量％の平均アセチル含有量を有する酢酸セルロース
ＬｕｔｒｏｌＦ６８＝ａ＝約８０であり、ｂ＝約２７であり、そして平均分子量＝１モル当たり７，６８０−９，５１０グラムであるエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三元ブロック共重合体
ＬｕｔｒｏｌＦ１２７＝ａ＝約１０１であり、ｂ＝約５６であり、そして平均分子量＝１モル当たり９，８４０−１４，６００グラムであるエチレンオキシド：プロピレンオキシド：エチレンオキシドのａ：ｂ：ａ三元ブロック共重合体
ＢＨＴ＝ブチル化されたヒドロキシトルエン
（註：重量百分率として表示される酸化防止剤含有量は乾燥膜の合計重量を基準として計算されるが、百万部当たりの部数として表示される酸化防止剤含有量はＬｕｔｒｏｌの重量を基準として計算される。）
【００７９】
次に、１０ミル出口オリフィスをコーティングされた錠剤の中に機械的に穿孔して、芯と分配装置の外側との接触を与えた。
【００８０】
実施例３：時効および放出速度試験
実施例２からのサブロットＡ−Ｆを各瓶に含まれた５つのシステムを有する２０ｃｃのスクリュー−キャップガラス瓶内に包装した。各サブロットの瓶を次に４群に分けた。生じた群を次に４種の貯蔵温度に、瓶の各サブロットの部分が４℃、周囲室温、４０℃、および５０℃で貯蔵されるように置いた。
【００８１】
生じた瓶を、貯蔵時間０、１．５ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、１２ヶ月間、１８ヶ月間、および２４ヶ月間において試料採取した。各貯蔵時間および温度において、システムの瓶を回収しそして塩化カリウムの放出速度を測定することにより性能を評価した。完成したシステムを４０メッシュナイロンバッグに装入しそしてそれらを３７℃において恒温化された脱イオン水を含有する試験管の中でＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ２６／２１ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ７溶解テスター内で放出させることにより、放出性能を測定した。試験は２時間毎の試料採取時間で２６時間の期間にわたり行われた。伝導率計および既知濃度の塩化カリウ
ムの対比溶液を用いる伝導率分析により、塩化カリウムの放出速度、ｄｍ／ｄｔ、を測定した。０桁速度部分中の平均放出速度、ｄｍ／ｄｔ、を累積放出の＞２０％および＜７０％の間の平均速度として測定した。平均放出速度を次に特定の膜調剤に関してそして特定の貯蔵温度に関して貯蔵時間の関数としてプロットした。各プロットのデータを連結する線はデータの線状回帰を表わす。各プロットを２本の水平点線で構成することもでき、それらの線はそれぞれ０貯蔵時の平均放出速度プラス５％およびマイナス５％を表わす。
【００８２】
室温、４０℃、および５０℃において貯蔵されたシステムに関するこれらの試験の結果は、それぞれ、図１〜３に示されている。４℃において貯蔵されたシステムは時間０と比べて安定性における変化を示さず、従って、時間／温度影響の分析から除外される。
【００８３】
図１〜３に再び戻ると、各図面の左欄にある個別のプロットは１００ｐｐｍの酸化防止剤の標準的水準で安定化された膜の性能を表わす。各図面の右にある個別プロットは６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化された半透膜の性能を表わす。これらのプロットの観察から、全ての膜の放出速度性能は個別プロットの線状回帰線のほとんどが負の傾斜により表示される時間、すなわちｍ−値、につれて下降する傾向があることが明らかである。右欄にあるプロットを左欄にあるプロットと比較すると、特定の流動促進剤濃度およびタイプにおいては負の傾斜の程度は先行技術の１００ｐｐｍの酸化防止剤水準と比べて本発明の６００ｐｐｍを有する膜に関してはかなり小さいことも明らかである。より小さい傾斜は貯蔵時間中の性能におけるより少ない変化およびその結果としての先行技術膜と比べてより良好な貯蔵時安定性を示す。例えば、図２に言及すると、３９ｍｇの重量でありそして６００ｐｐｍのＢＨＴと調合された７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合されておりそして４０℃において貯蔵された膜はｍ＝−０．０５１７の小さい負の傾斜を有する。対照的に、同じ条件で貯蔵されたが１００ｐｐｍの先行技術のＢＨＴと調合された同様な膜はｍ＝−０．３３１９のはるかに大きい負の傾斜を有する。これらの比較は、標準的先行技術実施法と比べてこれらの新しい膜に対して機能的安定性を付与するという本発明の利点を明らかに説明している。
【００８４】
これらのデータの別の分析は、従来の実施法と比べた本発明の実施による膜貯蔵寿命安定性の改良を示す。図４はこれらのデータのアレーニウスプロットを表わす。各プロットの座標は特定温度において貯蔵された特定膜組成物の貯蔵寿命を表わす。貯蔵寿命データは、図１〜３における線状回帰線と時間０における放出速度と比べた場合の平均放出速度における５％減少を表わす水平点線との交差点として、得られた。貯蔵寿命は摂氏温度から華氏温度に転換された相反貯蔵温度の関数としてプロットされる。この分析が特定膜組成物の室温における長期貯蔵寿命の推定値を与える。図４の左にあるプロットに言及すると、７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８を１００ｐｐｍの酸化防止剤と共に含んでなる膜に関する推定貯蔵寿命は１８ヶ月間だけである。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化されたこと以外は同様な半透膜組成物は３３ヶ月間の実質的により長い推定貯蔵寿命を与える。同様に、図４の右にあるプロットに言及すると、７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７を１００ｐｐｍの酸化防止剤と共に含んでなる膜に関する推定貯蔵寿命は１８ヶ月間だけであるが、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤で安定化されたこと以外は同様な半透膜組成物は５年間より長い推定貯蔵寿命を与える。
【００８５】
実施例４：膜引っ張り試験
４℃、室温、４０℃、または５０℃において１年間にわたり貯蔵された実施例３からのシステムからの残存膜殻を放出速度試験から回収し、レーザーで半分の殻に切断し、そして脱イオン水の中に室温において５日間にわたり撹拌しながら浸してＬｕｔｒｏｌ流動促進剤を除去した。浸す前に、膜は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８または７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７に相当していた
。膜を標準的な１００ｐｐｍの先行技術の酸化防止剤またはそれより高い酸化物濃度の６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤のいずれかと調合した。生じた浸された殻を次に一晩にわたり強制空気炉の中で４０℃において乾燥した。次に、半分の殻を５２％相対湿度において一定重量となるまで湿らせた。最後に、膜を次に脱イオン水の中で引っ張り試験前の４−２４時間にわたり再水和した。
【００８６】
生じた水和膜半殻からスチール・ルール・ドッグボーン・ダイを用いてドッグボーン試料を穿孔した。ダイは０．１２５インチのネック寸法および０．３５０インチの長さを有していた。生じた水和したドッグボーン試料をジャーで挟みそしてＩｎｓｔｒｏｎ Ｔｅｎｓｉｌｅ Ｔｅｓｔｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＸ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍの中で引っ張った。毎分１０ｍｍのクロスヘッド速度を測定用に使用した。破壊時の伸び値を各殻に関して少なくとも３個のドッグボーンで測定した。膜の破壊時の伸びの平均値を測定しそして標準偏差を計算した。
【００８７】
これらの引っ張り試験の結果を図５に示す。上部の２つの枠は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８と調合された膜の性質を表わす。下部の２つの枠は７０部の酢酸セルロースおよび３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合された膜の性質を表わす。左にある２つの枠は先行技術濃度の１００ｐｐｍの酸化防止剤で調合されたこれらの膜を表わす。右にある２つの枠は本発明濃度の６００ｐｐｍの酸化防止剤で調合されたこれらの膜を表わす。各プロットの横座標は、１年間の貯蔵中に膜が露呈された貯蔵温度を表わす。
【００８８】
図５の左にある一対の枠に再び言及すると、先行技術の膜が、特に室温（すなわち約２５℃）貯蔵と比べて負荷のかかる温度条件では、機械的性質の劣化をこうむることは明らかである。破壊時の伸び値は４０℃−５０℃において低下し、膜が脆くなることを示している。対照的に、図５の右にある一対の枠は４０℃および５０℃の貯蔵時でさえ室温の２５℃貯蔵と比べて１年間にわたり破壊時の伸びにおける減少のありうる低下がないことにより証明されるような本発明の改良され且つ安定な機械的性質を示している。
【００８９】
実施例５：酸化防止剤保持
ＢＨＴは７０℃の比較的低い融点を有しそして高温において昇華する。酸化防止剤が膜内で保持されそしてそれが充分な量で存在する場合でさえ長期間にわたり拡散除去されず有利な酸化防止剤効果を与えることが重要である。高温において貯蔵された膜内のＢＨＴの保持が従って試験された。
【００９０】
最初に理論的濃度の１００ｐｐｍＢＨＴまたは６００ｐｐｍＢＨＴと調合されそして２年間にわたり４種の温度においてスクリュー−キャップガラス瓶の中で貯蔵された実施例３からの７０／３０ ＣＡ３９８／Ｌｕｔｒｏｌ膜を高性能液体クロマトグラフィーによりＢＨＴ含有量に関して検定した。図６はこれらの検定の結果を示す。データは、室温において密封瓶の中でさえ、ＢＨＴの実質的な減少が貯蔵時に起きることを示している。最初に比較的多量の本発明のＢＨＴと調合された膜は先行技術膜と比べて貯蔵中に比較的多量を保有しており、従って比較的良好な性質を維持する。１００ｐｐｍＢＨＴの時間０含有量を有する従来の膜は例えば４０℃における２年間の貯蔵によって脆く且つ弱くなるが、６００ｐｐｍと調合された本発明のものは脆かったりまたは弱かったりせずそして機械的一体性を保有していた。
【００９１】
実施例６：分子量試験
分子量は良好な機械的性質を与えるために必要であるため、膜の膜−形成性重合体が分子量を維持することが重要である。分子量における減少は、それらが脆くなりうるためにもはや機能しない膜を生じうる。実施例３における放出試験から回収されたセルロース膜
殻の試料を水中に浸して水溶性成分を水−不溶性酢酸セルロースから分離し、そして以上の実施例４に記載されている通りにして乾燥した。生じた乾燥酢酸セルロース膜殻を次にテトラヒドロフランの中に溶解させた。生じた溶液をゲル透過クロマトグラフの中に通して重合体の分子量を測定した。３０％の促進剤と調合されそして２年間にわたり４℃、室温、４０℃、および５０℃において貯蔵された各調剤の２つの膜試料を同定した。
【００９２】
最初に７０部の酢酸セルロース３９８−１０および３０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７と調合された膜に関するこの試験の結果は図７の上部枠に示されている。先行技術水準の１００ｐｐｍ酸化防止剤を含むＬｕｔｒｏｌＦ１２７と配合された酢酸セルロースの分子量は、４０℃における２年間の貯蔵後に貯蔵温度につれて分子量における顕著な低下を示した。この低下は三角形記号の付いた曲線により表わされる。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤以外は同様な膜組成物の分子量は、円形記号により表わされているように、同一時間の期間にわたり冷蔵された膜の分子量と比べて、４０℃における２年間にわたる貯蔵後でさえ安定であった。
【００９３】
同様に、最初に７０部の酢酸セルロース３９８−１０および３０部のＬｕｔｒｏｌＦ６８と調合された膜に関するこの試験の結果は図８の上部枠に示されている。先行技術水準の１００ｐｐｍ酸化防止剤を含むＬｕｔｒｏｌＦ６８と配合された酢酸セルロースの分子量は、摂氏５０度における２年間の貯蔵後は貯蔵温度につれて分子量における低下を示した。この低下は三角形記号の付いた曲線により表わされる。対照的に、６００ｐｐｍの本発明の酸化防止剤以外は同様な膜組成物の分子量は、円形記号により表わされているように、同一時間の期間にわたり冷蔵された膜の分子量と比べて、４０℃〜５０℃における２年間にわたる貯蔵後でさえ安定であった。
【００９４】
実施例７：透過性測定
膜透過性、Ｋ、は式１：
【００９５】
【数１】
【００９６】
［式中、ｈ＝膜厚さ、ミル、であり、
△Π＝浸透圧、気圧、であり、
Ａ＝膜面積、ｃｍ２、であり、
Ｓ＝薬品溶解度、ｍｇ／ｍｌ、であり、
ｄｍ／ｄｔ＝薬用量形態からの薬品の平均放出速度、ｍｇの塩化カリウム／時間、である］
から計算された。
【００９７】
試験したシステムに関する測定値は、△Π＝２４５気圧、Ａ＝２．４１ｃｍ２、Ｓ＝３３３ｍｇ／ｍｌであった。膜厚さはテーブル・マイクロメーターで直接測定された。浸透圧は塩化カリウムの飽和溶液に関して３７℃においてＫｎａｕｅｒモデルＶＰＯ蒸気圧浸透計および比較用の既知浸透圧の標準対比溶液を用いて測定された。錠剤芯の表面積は、最初に錠剤芯の寸法を測定しそして次に標準的測定式を用いて表面積を計算することにより、測定された。薬品溶解度は、塩化カリウムの飽和溶液の濃度を伝導率計および既知の水性濃度の塩化カリウムの対比溶液を用いる伝導率分析により測定することにより、測定された。平均放出速度は、２時間の時間間隔当たりに放出された塩化カリウムの質量を実施例３に記載された実験工程に従い測定することにより、計算された。次に、放出された塩化カリウムの合計質量を全ての２時間間隔に関して薬用量形態内に存在する初期服用量（５００ｍｇ）の２０％〜７０％（１００ｍｇ〜３５０ｍｇの塩化カリウム）の間で合計された。最後に、これらの全間隔中に放出された薬品の合計質量を平均放出速度に達するためのこれらの時間間隔の合計により割り算した。２０％〜７０％累積放出対比は薬用量形態が実質的に一定の状態ですなわち０桁速度で分配されるため、それが選択された。
【００９８】
膜重合体の透過性に対する高流動性膜内のＢＨＴ含有量の影響も評価した。図７に再び言及すると、下部枠は２年間にわたる４種の温度における貯蔵中の実施例３におけるシステムからの７０／３０酢酸セルロース３９８／ＬｕｔｒｏｌＦ１２７の透過性を示す。１００ｐｐｍの酸化防止剤を含む先行技術の膜を表わすデータは三角形記号で示され、６００ｐｐｍの酸化防止剤を含む本発明の膜を表わすデータは円形記号で示される。明らかに、貯蔵温度が高まるにつれて全ての膜が透過性における低下を示す。表示されたデータは、本発明の膜はより少ない程度に低下しそしてその結果として先行技術膜に関する曲線よりかなり上にある本発明の膜に関する曲線により証明されているように先行技術膜より安定性が大きいことを示している。
【００９９】
同様に、図８の下部枠は２年間にわたる４種の温度における貯蔵中の７０／３０酢酸セルロース３９８／ＬｕｔｒｏｌＦ６８の透過性を示す。先行技術の膜を表わすデータは三角形記号で示され、本発明の膜を表示するデータはグリーンの円形記号（ｇｒｅｅｎ ｃｉｒｃｕｌａｒ ｓｙｍｂｏｌｓ）で示される。明らかに、本発明の膜は透過性の一定値により証明されるように比較的安定であるが、対照的に、先行技術膜の透過性は４０℃〜５０℃において急勾配で低下する。
【０１００】
実施例８：液体薬用量形態（予想）
単位服用量のイブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）を含有する液体浸透システムを製造する。薬品は遊離酸として存在しており、そしてカリウム塩は液体鋼油中に溶解されており且つ軟質ゼラチンカプセル内に含有されている。軟質ゼラチンカプセルをアクリル酸エチルメタクリル酸メチル７０：３０共重合体よりなる柔軟性不透過性膜でコーティングする。浸透押し出し機構を次に柔軟性不透過性膜の上にコーティングする。浸透エンジンは２５部の塩化ナトリウムと配合された１モル当たり７００，０００グラムの分子量を有する７５部のナトリウムカルボキシメチルセルロースよりなる。最後に、５０部の酢酸セルロース、５０部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７および６００ｐｐｍの酸化防止剤であるアスコルビン酸を含んでなる高流動性膜を浸透エンジン上にコーティングする。この高流動性膜組成物は重量基準で５０部の酢酸セルロース、４９．９７部のＬｕｔｒｏｌＦ１２７、および０．０３部のアスコルビン酸に相当する。コーティング層を通るがゼラチンカプセル壁は通らないように分配口を穿孔する。生じたシステムはイブプロフェンの単位服用量を４時間の期間にわたり分配しそして棚貯蔵時に安定である。
【０１０１】
実施例９：固体薬用量形態（予想）
２５０ｍｇ服用量の鎮痛性トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）ＨＣｌを含有するプッシュプル浸透システムを製造する。９２部のトラマドールＨＣｌ、５部のヒドロキシプロピルセルロース、２部のポリビニルピロリドン、および１部のステアリン酸マグネシウムの薬品顆粒を造粒溶媒としてエタノールを用いる標準的湿潤造粒工程により製造する。５５部のポリオキシエチレン７００万分子量、１４部のヒドロキシプロピルセルロース８０，０００分子量、２９部の塩化ナトリウム、１．５部の酸化第二鉄、および０．５部のステアリン酸マグネシウムよりなる押し出し顆粒組成物を標準的湿潤造粒工程により製造する。二層錠剤を１３／３２インチ丸型錠剤器具を用いて２７２ｍｇの薬品層重量および１３７ｍｇの押し出し層重量で加圧する。二層錠剤を、７５部の酢酸セルロース２９８−１０、２５部のＬｕｔｒｏｌＦ６８、および７００ｐｐｍのブチル化されたヒドロキシルトルエンを含んでなる４−ミル厚さ膜でコーティングする。重量基準で、この膜の組成は７５部の酢酸セルロース、２４．９８２５部のＬｕｔｒｏｌ、および．０１７５部のＢＨＴに相当する。１５−ミル直径の分配口を薬品層側で膜を越えて穿孔する。生じた分配システムは薬品服用量を毎時約５０ｍｇで約５時間の期間にわたり分配する。分配システムは棚上に長期間にわたり貯蔵された時に安定である。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】図１は室温において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図２】図２は摂氏４０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図３】図３は摂氏５０度において貯蔵された経口浸透薬用量形態の２年間安定性のプロットを示す。
【図４】図４は経口浸透薬用量形態の２年間放出性能のアレーニウスプロットを示す。
【図５】図５は数種の温度における１年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態の速度調節膜の引っ張り性質のプロットを示す。
【図６】図６は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された速度調節膜内の実際対理論的ＢＨＴ含有量の比較からの結果を示す。
【図７】図７は数種の温度において２年間にわたり貯蔵された経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【図８】図８は２年間にわたる貯蔵後の経口浸透薬用量形態上で流動促進剤と配合された速度調節膜の分子量および透過性に対するＢＨＴの影響のプロットを示す。
【図９】図９は機素浸透ポンプ薬用量形態を示す。
【図１０】図１０は押し出し層を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【図１１】図１１は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【図１２】図１２は液体薬品調剤を含んでなる経口浸透薬用量形態を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬品層を含んでなる芯、
芯を取り囲む半透膜、および
半透膜を通る少なくとも１個の出口
を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態。
【請求項２】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項３】
半透膜内に出口から遠い箇所に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項４】
薬品層が液体薬品調剤を含んでなる、請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項５】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項６】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項７】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項６の経口浸透薬用量形態。
【請求項８】
半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および
約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を準備し、
薬品層を含んでなる芯の上に半透膜をコーティングし、そして
半透膜を通る少なくとも１個の出口を形成する
ことを含んでなる経口浸透薬用量形態の製造方法。
【請求項９】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１０】
芯が押し出し層をさらに含んでなる請求項８の方法。
【請求項１１】
薬品層が半透膜内に出口から遠い箇所に配置された液体薬品調剤を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１２】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項８の方法。
【請求項１３】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１４】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１３の方法。
【請求項１５】
請求項８の方法に従い製造される経口浸透薬用量形態。
【請求項１６】
半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態を準備し、そして
経口浸透薬用量形態を患者に投与する
ことを含んでなる方法。
【請求項１７】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項１８】
半透膜内に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項１６の方法。
【請求項１９】
経口浸透薬用量形態が液体薬品調剤を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項２０】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項１６の方法。
【請求項２１】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項２２】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項２１の方法。
【請求項１】
薬品層を含んでなる芯、
芯を取り囲む半透膜、および
半透膜を通る少なくとも１個の出口
を含んでなる経口浸透薬用量形態であって、半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる経口浸透薬用量形態。
【請求項２】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態（ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）を含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項３】
半透膜内に出口から遠い箇所に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項４】
薬品層が液体薬品調剤を含んでなる、請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項５】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項６】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１の経口浸透薬用量形態。
【請求項７】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として、約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項６の経口浸透薬用量形態。
【請求項８】
半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および
約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を準備し、
薬品層を含んでなる芯の上に半透膜をコーティングし、そして
半透膜を通る少なくとも１個の出口を形成する
ことを含んでなる経口浸透薬用量形態の製造方法。
【請求項９】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１０】
芯が押し出し層をさらに含んでなる請求項８の方法。
【請求項１１】
薬品層が半透膜内に出口から遠い箇所に配置された液体薬品調剤を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１２】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項８の方法。
【請求項１３】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項８の方法。
【請求項１４】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１３の方法。
【請求項１５】
請求項８の方法に従い製造される経口浸透薬用量形態。
【請求項１６】
半透膜の合計乾燥重量を基準として、約２３重量％〜約５０重量％の流動促進剤および約０．０１重量％〜約５重量％の酸化防止剤を含んでなる半透膜を含んでなる経口浸透薬用量形態を準備し、そして
経口浸透薬用量形態を患者に投与する
ことを含んでなる方法。
【請求項１７】
経口浸透薬用量形態が機素浸透ポンプ薬用量形態を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項１８】
半透膜内に配置された押し出し層をさらに含んでなる請求項１６の方法。
【請求項１９】
経口浸透薬用量形態が液体薬品調剤を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項２０】
酸化防止剤がブチル化されたヒドロキシアニソール、ブチル化されたヒドロキシトルエン、ブチル化されたヒドロキシメチルフェノール、第三級ブチルヒドロキノン、トコフェロール類、燐脂質類、レシチン、エデト酸、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸パルミテート、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、二酸化硫黄、チオグリセロール、チオグリコール酸、システイン塩酸塩、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、ノルジヒドログアイアレチン酸を含んでなり、他の酸化防止剤がフェノール類、ビスフェノール類、ポリフェノール類、ヒドロキノン誘導体、亜燐酸フェニル類、フェニルチオエステル類、フェニルアミン類、フェニレンジアミン類、ジフェニルアミン類、テトラキス（メチレン３−（３’，５’−ジ−ｔ−ブチル−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート）メタン、亜燐酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）、２，４−ビス（ｎ−オクチルチオ）−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアニリノ）−１，３，５−トリアジン、Ｎ’，Ｎ’−ヘキサメチレンビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ヒドロシンナムアミド）、ホスホン酸ｏ，ｏ−ジ−ｎ−オクタデシル−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、３−（３’，５’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸オクタデシル、チオジエチレンビス−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）ヒドロシンナメート、オクチル化されたジフェニルアミン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ｎ−ブチルフェノール、４，４’−メチレンビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−α−ジメチルアミノ−ｐ−クレゾール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール、または上記の組み合わせを包含する請求項１６の方法。
【請求項２１】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約３重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項１６の方法。
【請求項２２】
半透膜が半透膜の合計乾燥重量を基準として約０．０１重量％〜約１重量％の酸化防止剤を含んでなる請求項２１の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００８−５２８６２９（Ｐ２００８−５２８６２９Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５３３３７（Ｐ２００７−５５３３３７）
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１５６９
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／００３２７３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０８１５６９
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０３０７３７８７）アルザ・コーポレーシヨン (113)
【Ｆターム（参考）】
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