高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法
【課題】
例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途の合成中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で製造する方法を提供すること。
【解決手段】
シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコールであり、例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール等が挙げられる。前記芳香族化合物としては、例えば、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼン等が挙げられる。
例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途の合成中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で製造する方法を提供すること。
【解決手段】
シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコールであり、例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール等が挙げられる。前記芳香族化合物としては、例えば、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼン等が挙げられる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途に用いられる製造用中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロプロパンスルホンアミドの製造方法としては、例えば、下式に示すように、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを、テトラヒドロフラン溶媒中、反応させた後、移動層として酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する方法（特許文献１）が知られている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００９３４１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の方法によると、シクロプロパンスルホニルクロライドの精製において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に有利な製造方法とは言えない。したがって、本発明は、シクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。
【０００７】
前記シクロプロパンスルホニルクロライドは市販品を用いてもよく、例えば、特許公開２００８−２９０９７９号公報に記載の方法に従って製造したものを用いてもよい。すなわち、シクロプロピルグリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（１）:
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｘは、Ｃｌ, ＢｒまたはＩ等のハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることにより得られたシクロプロパンスルホニルクロライドを用いることができる。
【００１０】
本発明にかかるシクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させる方法としては、特に制限されるものではなく、例えば、反応溶媒にアンモニアを溶解し、これにシクロプロパンスルホニルクロライドを加える方法が挙げられる。
【００１１】
前記アンモニアの使用割合は、シクロプロパンスルホニルクロライド１モルに対して、２〜１２モルであることが好ましい。アンモニアの使用割合が、２モル未満である場合、収率の低下につながるおそれがあり、１２モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。
【００１２】
前記シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとの反応に用いられる反応溶媒としては、反応に不活性である観点から、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル系化合物が挙げられる。中でも、経済性の観点から、テトラヒドロフランが好ましい。
【００１３】
前記反応溶媒の使用量としては、シクロプロパンスルホニルクロライド１００重量部に対して、１０００〜３０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が、１０００重量部未満である場合、アンモニアが溶解しにくく、収率が低下するおそれがあり、３０００重量部を超える場合、反応時間が長くなり、添加量に見合う効果がなく経済的でない。
【００１４】
反応温度としては、通常、１０〜３０℃である。反応時間としては、通常、４〜１０時間である。
【００１５】
このようにして得られたシクロプロパンスルホンアミドを含む反応液から、析出した塩化アンモニウム等を濾別し、濾液を濃縮したのち、冷却して、シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒を添加し、析出した結晶を濾別し、乾燥することにより粗シクロプロパンスルホンアミドを得ることができる。
【００１６】
なお、前記シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサンおよびトルエン等が挙げられる。中でも、取り扱い易さの観点から、ヘプタンであることが好ましい。
【００１７】
前記貧溶媒の使用量としては、特に限定されるものではないが、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２００〜５００重量部であるのが好ましい。
【００１８】
本発明にかかる高純度シクロプロパンスルホンアミドは、前記粗シクロプロパンスルホンアミドにアルコールと芳香族化合物とを添加し、晶析することにより得ることができる。
【００１９】
前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコールであることが好ましい。具体例としては、例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール等が挙げられる。中でも、経済的観点からメタノールが好ましい。
【００２０】
前記アルコールの使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２０〜２０００重量部であることが好ましく、５０〜２００重量部であることがより好ましい。アルコールの使用量が、２０重量部未満である場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなり、２０００重量部を超える場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり収率が低下するおそれがある。
【００２１】
前記芳香族化合物としては、例えば、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼン等を挙げることができる。中でも、入手性、経済性の観点からトルエンが好ましい。
【００２２】
前記芳香族化合物の使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、８０〜８０００重量部であることが好ましく、２００〜８００重量部であることがより好ましい。芳香族化合物の使用量が、８０重量部未満である場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり、８０００重量部を超える場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなるおそれがある。
【００２３】
前記アルコールと芳香族化合物との使用比率としては、塩化アンモニウム等の不純物含量を低下する観点および高純度シクロプロパンスルホンアミドの収率を高める観点から、アルコールが、1０〜９０重量％であるのが好ましく、２０〜５０重量％あるのがより好ましい。
【００２４】
前記粗シクロプロパンスルホンアミドを晶析する際の温度としては、０〜２０℃であることが好ましい。晶析に要する時間としては、通常、３〜６時間である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途の合成中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に、実施例により、本願発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、この実施例になんら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
撹拌機、温度計、吹き込み管およびリービッヒ冷却管を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン２２９．８ｇ を仕込み、−５℃に冷却し、撹拌下にアンモニアガス１２．０ｇ（ ０．７モル） を−５〜１０℃で４時間を要して吹き込んだ。引き続き、シクロプロパンスルホニルクロライド８．２９ｇ（０．０６モル）を３０分から１時間かけて滴下した後、２０℃で５時間攪拌し、析出した塩化アンモニウム等を濾別した。
【００２８】
濾液を濃縮した後、１０℃に冷却し、ヘプタン２５．７ｇを２時間で滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して粗シクロプロパンスルホンアミド７．７３ｇを得た。得られた粗シクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９８．４面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウムが１．６重量％含まれていた。
【００２９】
得られた粗シクロプロパンスルホンアミド全量にメタノール７．８８ｇとトルエン９．５８ｇを添加し、５０℃に維持して溶解させた。その後、放冷して３５℃に冷却し、シクロプロパンスルホンアミドを析出させ、１時間攪拌後、トルエン１８．５ｇを滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、乾燥してシクロプロパンスルホンアミド６．０４ｇ（０．０５モル、白色結晶）を得た。シクロプロパンスルホニルクロライドに対する収率は８４％であった。得られたシクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９９．９７面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウム含量は０．０３３重量％であった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途に用いられる製造用中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロプロパンスルホンアミドの製造方法としては、例えば、下式に示すように、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを、テトラヒドロフラン溶媒中、反応させた後、移動層として酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離する方法（特許文献１）が知られている。
【０００３】
【化１】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００９３４１４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の方法によると、シクロプロパンスルホニルクロライドの精製において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いており、工業的に有利な製造方法とは言えない。したがって、本発明は、シクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で得ることができる製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法に関する。
【０００７】
前記シクロプロパンスルホニルクロライドは市販品を用いてもよく、例えば、特許公開２００８−２９０９７９号公報に記載の方法に従って製造したものを用いてもよい。すなわち、シクロプロピルグリニャール試薬と亜硫酸ガスとを反応させ、得られた式（１）:
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、Ｘは、Ｃｌ, ＢｒまたはＩ等のハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、さらに塩素ガスと反応させることにより得られたシクロプロパンスルホニルクロライドを用いることができる。
【００１０】
本発明にかかるシクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させる方法としては、特に制限されるものではなく、例えば、反応溶媒にアンモニアを溶解し、これにシクロプロパンスルホニルクロライドを加える方法が挙げられる。
【００１１】
前記アンモニアの使用割合は、シクロプロパンスルホニルクロライド１モルに対して、２〜１２モルであることが好ましい。アンモニアの使用割合が、２モル未満である場合、収率の低下につながるおそれがあり、１２モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。
【００１２】
前記シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとの反応に用いられる反応溶媒としては、反応に不活性である観点から、例えば、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル系化合物が挙げられる。中でも、経済性の観点から、テトラヒドロフランが好ましい。
【００１３】
前記反応溶媒の使用量としては、シクロプロパンスルホニルクロライド１００重量部に対して、１０００〜３０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が、１０００重量部未満である場合、アンモニアが溶解しにくく、収率が低下するおそれがあり、３０００重量部を超える場合、反応時間が長くなり、添加量に見合う効果がなく経済的でない。
【００１４】
反応温度としては、通常、１０〜３０℃である。反応時間としては、通常、４〜１０時間である。
【００１５】
このようにして得られたシクロプロパンスルホンアミドを含む反応液から、析出した塩化アンモニウム等を濾別し、濾液を濃縮したのち、冷却して、シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒を添加し、析出した結晶を濾別し、乾燥することにより粗シクロプロパンスルホンアミドを得ることができる。
【００１６】
なお、前記シクロプロパンスルホンアミドに対する貧溶媒としては、例えば、ヘプタン、ヘキサンおよびトルエン等が挙げられる。中でも、取り扱い易さの観点から、ヘプタンであることが好ましい。
【００１７】
前記貧溶媒の使用量としては、特に限定されるものではないが、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２００〜５００重量部であるのが好ましい。
【００１８】
本発明にかかる高純度シクロプロパンスルホンアミドは、前記粗シクロプロパンスルホンアミドにアルコールと芳香族化合物とを添加し、晶析することにより得ることができる。
【００１９】
前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコールであることが好ましい。具体例としては、例えば、メタノール、エタノールおよびプロパノール等が挙げられる。中でも、経済的観点からメタノールが好ましい。
【００２０】
前記アルコールの使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、２０〜２０００重量部であることが好ましく、５０〜２００重量部であることがより好ましい。アルコールの使用量が、２０重量部未満である場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなり、２０００重量部を超える場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり収率が低下するおそれがある。
【００２１】
前記芳香族化合物としては、例えば、トルエン、キシレンおよびモノクロロベンゼン等を挙げることができる。中でも、入手性、経済性の観点からトルエンが好ましい。
【００２２】
前記芳香族化合物の使用量としては、粗シクロプロパンスルホンアミド１００重量部に対して、８０〜８０００重量部であることが好ましく、２００〜８００重量部であることがより好ましい。芳香族化合物の使用量が、８０重量部未満である場合、シクロプロパンスルホンアミドの回収率が低くなり、８０００重量部を超える場合、塩化アンモニウム等の溶解度が低下して除去効率が低くなるおそれがある。
【００２３】
前記アルコールと芳香族化合物との使用比率としては、塩化アンモニウム等の不純物含量を低下する観点および高純度シクロプロパンスルホンアミドの収率を高める観点から、アルコールが、1０〜９０重量％であるのが好ましく、２０〜５０重量％あるのがより好ましい。
【００２４】
前記粗シクロプロパンスルホンアミドを晶析する際の温度としては、０〜２０℃であることが好ましい。晶析に要する時間としては、通常、３〜６時間である。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、例えば、Ｃ型肝炎等の医薬品用途の合成中間体に有用なシクロプロパンスルホンアミドを工業的に簡便に高純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下に、実施例により、本願発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、この実施例になんら限定されるものではない。
【００２７】
実施例１
撹拌機、温度計、吹き込み管およびリービッヒ冷却管を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコに、テトラヒドロフラン２２９．８ｇ を仕込み、−５℃に冷却し、撹拌下にアンモニアガス１２．０ｇ（ ０．７モル） を−５〜１０℃で４時間を要して吹き込んだ。引き続き、シクロプロパンスルホニルクロライド８．２９ｇ（０．０６モル）を３０分から１時間かけて滴下した後、２０℃で５時間攪拌し、析出した塩化アンモニウム等を濾別した。
【００２８】
濾液を濃縮した後、１０℃に冷却し、ヘプタン２５．７ｇを２時間で滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した後、析出した結晶を濾別し、乾燥して粗シクロプロパンスルホンアミド７．７３ｇを得た。得られた粗シクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９８．４面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウムが１．６重量％含まれていた。
【００２９】
得られた粗シクロプロパンスルホンアミド全量にメタノール７．８８ｇとトルエン９．５８ｇを添加し、５０℃に維持して溶解させた。その後、放冷して３５℃に冷却し、シクロプロパンスルホンアミドを析出させ、１時間攪拌後、トルエン１８．５ｇを滴下し、５℃に冷却して１時間攪拌した。得られた結晶を濾別し、乾燥してシクロプロパンスルホンアミド６．０４ｇ（０．０５モル、白色結晶）を得た。シクロプロパンスルホニルクロライドに対する収率は８４％であった。得られたシクロプロパンスルホンアミドの純度は、ガスクロマトグラフ法で測定した結果、９９．９７面積％であり、硝酸銀滴定により塩素イオンを滴定した結果、塩化アンモニウム含量は０．０３３重量％であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項２】
アルコールが、炭素数１〜４のアルコールである請求項１に記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項３】
アルコールが、メタノールである請求項１または２に記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項４】
芳香族化合物が、トルエンである請求項１〜３のいずれかに記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項１】
シクロプロパンスルホニルクロライドとアンモニアとを反応させた後、アルコールと芳香族化合物とを用いて晶析する工程を含む高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項２】
アルコールが、炭素数１〜４のアルコールである請求項１に記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項３】
アルコールが、メタノールである請求項１または２に記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【請求項４】
芳香族化合物が、トルエンである請求項１〜３のいずれかに記載の高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法。
【公開番号】特開２０１２−９７０５５（Ｐ２０１２−９７０５５Ａ）
【公開日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２４８２８４（Ｐ２０１０−２４８２８４）
【出願日】平成２２年１１月５日（２０１０．１１．５）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年５月２４日（２０１２．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１１月５日（２０１０．１１．５）
【出願人】（０００１９５６６１）住友精化株式会社 (352)
【Ｆターム（参考）】
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