高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法
高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体及びこれを精製する方法が開示される。上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、医療用及び薬物伝達システムなどで多様な活用が可能である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
生分解性高分子であるポリ乳酸は、生体適合性に優れ且つ人体に無害な乳酸に加水分解される特徴から、様々な形態で薬物伝達体に応用されている。ポリ乳酸誘導体は、分子量に応じて様々な性質を呈するようになる。例えば、分子量２０００ダルトン以上のポリ乳酸誘導体は水に溶けない特性があり、これを利用してミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、高分子ゲル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｇｅｌ）及びインプラント剤（ｉｍｐｌａｎｔ ａｇｅｎｔ）などの形態で開発された。
【０００３】
また、薬物伝達体として使用されるポリ乳酸誘導体は、分子量及び共重合体の構成比などを調節することで、薬物の放出速度を制御することができる。薬物の放出を調節するためには、ポリ乳酸誘導体の純度が重要な役割をする。単量体から高分子を重合するが、このような過程で反応せずに残留した単量体が含まれてポリ乳酸誘導体の純度を低下させるようになる。未反応単量体の含量が高くなると、分子量の分布が広くなり、低分子量の高分子を人体に投与したとき、初期に薬物が過多放出される現象を示すことがある。また、残留している単量体が分解しながらｐＨを落とし、且つ高分子の分解速度が早まることで持続的な薬物放出を難しくする。
【０００４】
既存のポリ乳酸の合成過程では、溶媒／非溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ／ｎｏｎ−ｓｏｌｖｅｎｔ）方法を用いてポリ乳酸を精製した。このような方法では、分子量が高い場合またはＬ,Ｌ−ポリ乳酸誘導体の合成の際に、固体化した高分子を得ることができるという長所がある。しかしながら、分子量が低い場合または結晶性がないＤ,Ｌ−ポリ乳酸誘導体の合成の際には、非溶媒に沈殿させるとゲル状の沈殿物が生成し、これにより精製が難しくなるという短所がある。
【０００５】
特に、分子量が低いＤ,Ｌ−ポリ乳酸の場合には、アセトンに溶かして蒸留水に沈澱させると、ゲル状の沈殿物が生成する。ゲル状の沈殿物は、含まれた水分を除去するために真空乾燥をしても水分がほとんど除去されず、水分の除去のためには長時間が要される。また、高温真空条件の場合には、縮合重合が進められることで分子量の調節が難しく、単量体であるラクチドが生成することがある。
【０００６】
また、分子量が高い場合または結晶性があるＬ,Ｌ−ポリ乳酸の場合には、前記した溶媒／非溶媒方法にて固体化したポリ乳酸を得ることができる。しかしながら、溶媒／非溶媒方法にて精製する過程において、単量体及び有機金属触媒なども非溶媒中に一緒に沈澱されるため、効果的に除去されないという問題点がある。
【０００７】
一方、液−液相分離方法にて低分子量のＤ,Ｌ−ポリ乳酸を精製する方法が知られている。重合された高分子をメタノールまたはエタノールなどに加熱して溶かした後、−７８℃で冷凍保管すると相分離が起こるようになる。低分子量のポリ乳酸は、上層の有機溶媒に溶け込まれており、高い分子量のポリ乳酸は下層で固体化する。下層を分離し、溶媒を蒸留して除去する工程により、単量体及びオリゴマーが除去され、分子量の分布が狭い高純度のＤ,Ｌ−ポリ乳酸が得られる。しかしながら、重合工程で生成したラクチド単量体は、高温ではアルコール溶媒に溶け込むが、低温では再結晶化する。このため、上記方法では単量体の除去効果を期待することができないという問題点がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一実施例の目的は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を効果的に精製する方法を提供することである。
本発明の他の一実施例の目的は、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供することである。
本発明のまた他の一実施例の目的は、精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を含む薬学組成物を提供することである。
【０００９】
本発明は、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びこれを精製する方法を提供する。具体的には、上記方法は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含む。また、本発明は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供する。
本発明は、未反応単量体及びオリゴマーが効果的に除去された純度高いポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、製造例１から得られたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図２】図２は、比較例１によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例１によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図４】図４は、実施例２によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、実施例を示す図面を参照して実施例の詳細について説明する。しかしながら、このような発明は多様な他の形態を含むことができ、本明細書に記載の実施例に限定されるものではない。実施例は、当業者が請求の範囲を完成し、かつ、十分に伝えられるようにするため提供されるものである。本明細書における既知の細部事項及び技術は、本実施例の態様が不必要に曖昧にならないように、省略することができる。
【００１２】
本明細書において使用された用語は、特定実施例を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。単数形「一つの」及び「この」は、文脈上、明らかに別異に解されない限り、複数形をも含む。また、「一つの」などの用語はその使用頻度を限定せず、言及したものが少なくとも一つ以上存在することを表す。なお、本明細書において使用された「含む」及び/または「構成される」との用語は、特性、地域、段階、整数、動作、要素、及び/または構成成分の存在を具体化するが、一つ以上の他の特性、地域、段階、整数、動作、要素、構成成分、及び/またはこれらグループの存在及び追加を不可能にするものではない。
【００１３】
本明細書において使用された全ての用語（技術的及び科学的用語を含む）は、別異に解されない限り、当業者において一般的なものと同一な意味を持つ。一般的に辞書に定義されているような用語は、関連技術及び本発明の文脈において持つ意味に相応する意味を持つものとして解すべきである。また、本明細書において明示されない限り、理想化しすぎたり、形式的に解し過ぎたりしないべきである。
【００１４】
本発明は、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を精製する方法を提供する。具体的には、本発明は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ、具体的には２０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体を製造する方法を提供する。
【００１５】
上記ラクトン単量体、その加水分解産物及び低分子量のオリゴマーは、体内及び水溶液中で分解しやすいためｐＨを落とし、これにより更に高分子の分解速度を促進させたり、高分子に含有された薬物の安定性に影響したりして、不純物を誘導するという問題がある。また、製造された高分子に不純物として含まれた有機金属触媒もまた、高分子の加水分解を促進させて分子量を減少させ、その結果、ｐＨを落とすようになる。有機金属触媒不純物によって加水分解速度が早まると、剤形組成物において薬物伝達体として使用される高分子の薬物の持続的な放出が邪魔され、所望の期間より早い薬物放出現象を示すことがあるため、薬物の放出速度を調節しにくくする。このため、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を利用した薬物伝達にあたって、薬物の放出速度を調節し、且つ不純物の生成を防止するためには、高分子に混在する単量体、低分子量の単量体のオリゴマー、及び有機金属触媒の含量を調節するのが必須である。
【００１６】
上記ラクトン単量体含量が１．０重量％を超えると、高分子の分解速度を促進させ、高分子に含有された薬物の安定性に影響を及ぼして不純物の生成を誘導するため好ましくない。また、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍを超えると、高分子の加水分解を促進させてｐＨを落とし、これにより薬物の持続的放出が達成できなくなる。
【００１７】
したがって、本発明は、ポリ乳酸を合成する工程において残留する未反応単量体、オリゴマー、または有機金属触媒を効果的に除去することで、高純度のポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を得るためのものである。
【００１８】
上記ポリ乳酸は、ラクチドまたは乳酸で重合されたポリマーのことを意味し、ポリ乳酸の末端は、ヒドロキシまたはカルボキシ基であればよい。
【００１９】
上記ポリ乳酸誘導体は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、及びそれらの共重合体からなる群より選択される一種以上であり、より具体的には、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサン−２−オンである。
【００２０】
上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、より具体的には、ポリ乳酸、乳酸とマンデル酸との共重合体、乳酸とグリコール酸との共重合体、乳酸とカプロラクトンとの共重合体及び乳酸と１,４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一種以上であればよい。
【００２１】
本明細書において使用された「ポリ乳酸」または「ポリ乳酸誘導体」は、文脈上、別の意味を指す場合を除き、ポリ乳酸及びポリ乳酸誘導体間の精製方法上、相違しないため、ポリ乳酸及びポリ乳酸誘導体を集合的に意味するものである。
【００２２】
一実施例において、上記ポリ乳酸塩は、ポリ乳酸のアルカリ金属塩であればよく、より具体的には、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの１価金属イオンである金属イオン塩である。
【００２３】
一実施例において、上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体の数平均分子量は、５００ないし２０,０００ダルトンであり、具体的には５００ないし１０,０００ダルトン、より具体的には、５００ないし５,０００ダルトンであればよい。
【００２４】
本発明によるポリ乳酸を含む誘導体を合成する幾つかの方法について説明する。
ポリ乳酸誘導体を合成する第一の方法としては、Ｌ−ラクチドまたはＤ,Ｌ−ラクチドなどのラクトンを単量体として使用する開環重合法がある。開始剤としてはヒドロキシル基を含む化合物が使用可能であり、一実施例として、沸点の高いアルコールが使用されていてよい。具体的に、ラウリルアルコール（ｌａｕｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、１,６−ヘキサンジオールなどが挙げられる。
【００２５】
そして、開始剤が持つヒドロキシル基により単量体が重合されるように有機金属触媒が使用される。特に、医療用として使用されるポリ乳酸誘導体を合成する工程では、医療用として使用可能とＦＤＡから承認されたオクチル酸第一錫触媒を主に使用する。このような開環重合法は、高い分子量のポリ乳酸誘導体を合成する際に使用される重合法であって、水分除去工程が極めて重要である。開環重合法により合成されたポリ乳酸誘導体には、未反応の単量体及び触媒として添加された有機金属などが含まれているようになる。
【００２６】
ポリ乳酸などを合成する他の方法としては、乳酸などの遊離酸形態を使用して縮合重合する方法がある。縮合重合方法は、低分子量のポリ乳酸などを合成するのに有利である。これは、縮合重合工程では副産物として生成される水を効果的に除去するのが容易でないためである。副産物としての水を除去する方法としては、高温の真空条件で溶融重合する方法や、ディーン・スターク（ｄｅａｎ ｓｔａｒｋ）装置付き反応器にて水と混ざり合わない有機溶媒を使用して溶液重合する方法がある。上記乳酸を使用して縮合重合する方法は、５,０００ダルトン以下の低い分子量のポリ乳酸誘導体を合成する際に好ましい工程であって、この場合には触媒を添加することなく重合することもできる。乳酸を溶融縮合重合法にて重合すると、未反応物の乳酸と高温真空条件で生成されるラクチドなどが含まれているようになる。
【００２７】
前述した開環重合または縮合重合にて合成されたポリ乳酸またはその塩、またはその誘導体には、未反応単量体であるラクチドと乳酸、そのオリゴマー及び有機金属触媒が一定量含まれるようになる。合成されたポリ乳酸誘導体に含まれた単量体、オリゴマー及び有機金属触媒は体内及び水溶液中で分解しやすく、その結果ｐＨを落とし（酸性化）、これにより分解速度が早まるようになる。不純物によって加水分解速度が早まると、剤形組成物において薬物伝達体として使用されるポリ乳酸誘導体の薬物の持続的な放出が邪魔され、所望の期間よりも早い薬物放出現象を示すことがあり、薬物放出速度を調節しにくくする。
【００２８】
したがって、本発明では、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を合成する過程で発生する副産物または不純物を効果的に除去し、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を製造することができる精製方法を提供する。
【００２９】
本発明の一実施例による精製方法は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含む。
【００３０】
本発明による精製方法は、分子量の低いポリ乳酸またはその誘導体に対しても適用が可能である。
【００３１】
ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させて高分子溶液を生成する。一実施例において、上記有機溶媒は、ポリ乳酸誘導体を可溶化することができる溶媒として、沸点が１００℃以下である水混和性のある有機溶媒であればよい。他の一実施例において、上記有機溶媒は、アセトンまたはアセトニトリルであればよい。
【００３２】
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加する。より具体的には、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体が溶解された有機溶媒に水またはアルカリ金属塩水溶液を徐々に添加して未反応単量体、オリゴマーを加水分解させる。一実施例において、上記アルカリ金属塩水溶液の濃度は０．０５ないし０．１ｇ／ｍｌである。水またはアルカリ金属塩水溶液の使用量は、未反応単量体含有量と有機溶媒の量に応じて決められるが、有機溶媒の体積に対して０．５〜２倍で添加すればよい。
【００３３】
アルカリ金属塩水溶液を添加する場合には、ポリ乳酸などのカルボキシ酸がカルボキシ基のアルカリ金属塩で置換されたポリ乳酸などを同時に得ることができる。一実施例において、上記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選択される一種以上であればよい。
【００３４】
例えば、カルボキシル末端基を有するポリ乳酸、その塩またはその誘導体の場合には、下記の一般式２または３のカルボキシル基が金属塩で置換され、このときの金属塩は、アルカリ金属塩水溶液の種類に応じて決められ、具体的には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム水溶液であればよい。水を使用する場合には、金属塩で置換されず水素イオンをそのまま有するカルボキシ酸末端基を有するポリ乳酸物質が得られる。
【００３５】
一実施例において、上記混合は、具体的に４０ないし１００℃で１０分ないし２４時間撹拌することで行われていてよい。より具体的には、６０ないし８０℃で２時間ないし６時間撹拌する工程であればよい。加熱撹拌する工程により、低分子量のポリ乳酸誘導体及び単量体が加水分解され、アルカリ金属塩を使用する場合には、中和反応を起こしてポリ乳酸塩化合物が生成される。上記ポリ乳酸塩は、水溶液に対する溶解度が極めて高いため、相分離による精製を容易にする。したがって、二番目の工程における加熱温度及び撹拌時間などは、加水分解及び塩化合物の生成を促進するためのものである。例えば、加熱する温度が高すぎると、合成済みのポリ乳酸誘導体が加水分解して分子量が減少し得る。
【００３６】
一実施例において、上記相分離は、混合液に塩を添加して有機溶媒層と水溶液層とに分離させることができる。例えば、上記塩は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどであればよい。塩を利用した分離過程では、例えば、加水分解工程を経たポリ乳酸誘導体溶液に塩化ナトリウムを添加して水混和性の有機溶媒と水溶液とを相分離させるようになる。相分離過程により、有機溶媒層には精製されたポリ乳酸誘導体が溶け込まれており、水溶液層には塩化合物、アルカリ金属塩、未反応単量体とオリゴマー及び有機金属触媒が溶け込まれているようになる。高分子溶液に水を添加する場合には、高分子が水に溶解しないため、塩を添加しなくても相分離が可能である。
【００３７】
相分離された有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収するようになる。一実施例において、相分離された有機溶媒層から分留により有機溶媒を除去する。分留温度は、例えば、６０ないし８０℃であればよい。
【００３８】
一実施例において、有機溶媒を除去して高分子を回収した後に、
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程；及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程を更に含んでいてよい。
他の一実施例において、上記無水有機溶媒は無水アセトンまたは無水アセトニトリルであればよい。
【００３９】
上記ろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る過程において、有機溶媒が除去されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を再び無水有機溶媒に溶かすと、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は溶解され、少量存在する塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩化合物及びアルカルリ金属塩は沈殿する。沈殿された塩化合物は、遠心分離またはろ過法にて除去する。
【００４０】
そして、高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する過程では、塩化ナトリウムのような塩が除去されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体に対して、再び蒸留法にて有機溶媒を除去する。一実施例において、上記蒸留法が適用される蒸留温度は６０ないし８０℃であればよい。有機溶媒を除去した後、精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を得ることができる。または、溶媒／非溶媒沈澱法にて精製されたポリ乳酸誘導体を得ることもできる。
【００４１】
一実施例において、本発明によるポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体は、下記の一般式１で示される単量体を含んでいてよい。
【００４２】
【化１】
【００４３】
上記一般式１中、
Ｙは、水素、メチル基またはフェニル基を表し、
Ａは、５ないし３００の整数を表す。
一実施例において、上記ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体は、下記の一般式２または３で示される。
【００４４】
【化２】
【００４５】
【化３】
【００４６】
上記一般式２または３中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＺ−を表し、
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＹ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−を表し、
Ｚ及びＹは、独立して水素、メチル基またはフェニル基を表し、
ｌ及びｍは、０ないし１５０の整数を表し、ただし、両者が同時に０になることはできず、
Ｍは、水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、
Ａは、ジオールまたは３ないし１２個のヒドロキシル基を含むポリオール化合物を表し、
ｎは、２ないし１２の整数を表し、Ａが含んでいるヒドロキシル基の個数と同一である。
【００４７】
一実施例において、上記２ないし１２個のヒドロキシル基を含む化合物は、アルコール、ジオール化合物、グリセロール、ペンタエリスリトールまたはキシリトールのような単一化合物であるか、あるいはポリエチレングリコールまたはモノメトキシポリエチレングリコールのような高分子化合物であればよい。
【００４８】
また、本発明は、精製された高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供する。一実施例において、上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ、具体的には２０ｐｐｍ以下であること特徴とする。
【００４９】
また、本発明は、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を含む薬学組成物を提供する。上記ポリ乳酸は、生体適合性が優れ且つ人体に無害であるため、多様な形態の薬物伝達体として活用することができる。また、ポリ乳酸は、分子量及び共重合体の構成比などを調節して薬物放出速度を制御することができ、このためには、高純度のポリ乳酸が要求される。
【００５０】
上記薬学組成物は、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧の調節のための塩及び／または緩衝剤などの薬剤学的補助剤、及びその他治療的に有用な物質を更に含有していてよい。また、上記薬学組成物は、投与経路に応じて、通常的な方法にて各種の経口または非経口投与形態で剤形化することができる。
【００５１】
以下、実施例などにより本発明をさらに詳述するが、下記の実施例などは、本発明を例示するためのものであって、本発明の範疇がこれらのみに限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
［製造例１］縮合重合法によるＤ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成
Ｄ,Ｌ−乳酸１,０００ｇを２,０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、該フラスコに撹拌器を取り付けた。しかる後、上記フラスコを８０℃で加熱したオイル・バス内において加熱するとともに、減圧アスピレーターで２５ｍｍＨｇに減圧しながら１時間反応させ、過量存在する水分を除去した。
【００５３】
反応温度を１６０℃に上げ、圧力を５〜１０ｍｍＨｇに減圧した条件で、６時間反応させた後、反応を終結した。その結果、精製されていない状態のポリ乳酸６４６ｇを得た。製造されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図１に示した。
【００５４】
［製造例２］開環重合法によるＤ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成
Ｄ,Ｌ−ラクチド５００ｇを一口フラスコに入れ、５０℃で４時間真空乾燥させる。該フラスコを室温に下げた後、オクチル酸錫触媒（２５０ｍｇ；０．０５ｗｔ％）を溶かしたトルエン溶液（０．５ｍｌ）と１−ドデカノール６２．５ｇをフラスコに投入し、２時間真空乾燥した。フラスコを窒素で充填し、１３０℃で６時間重合した。その結果、精製されていない状態のポリ乳酸３８０ｇを得た。
【００５５】
［比較例１］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトン１００ｍｌを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液を蒸留水１０００ｍｌに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過し、蒸留水５００ｍｌで２回洗浄した。過量の水分を除去するために、９０℃で２時間真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸８７ｇを得た。精製されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図２に示した。
【００５６】
［比較例２］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例２から得られたポリ乳酸１００ｇにメチレンクロライド１００ｍｌを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液をジエチルエーテル１,０００ｍｌに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過した。得られた高分子を室温で真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸６６ｇを得た。
【００５７】
［実施例１］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトニトリル２００ｍｌを添加して高分子を溶解させた。高分子溶液に蒸留水２００ｍｌを添加し、６０℃で２時間１００ｒｐｍで撹拌した。室温で二つの溶媒が相分離された後、有機溶媒層を分離した。分離した有機溶媒層に蒸留水１００ｍｌを混ぜて洗浄した後、再び相分離して有機溶媒層を得た。得られた有機溶媒層を８０℃、真空条件下で分留して有機溶媒を除去した。その結果、精製されたポリ乳酸７３ｇを得た。精製されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図３に示した。
【００５８】
［実施例２］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成及び精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトニトリル１５０ｍｌを添加して溶解させた。しかる後、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｇ／ｍｌ）１５０ｍｌを徐々に添加し、６０℃で２時間１００ｒｐｍで撹拌した。室温で塩化ナトリウム１５ｇを添加して撹拌しながら溶解させた。分別漏斗を利用して二つの溶媒層を相分離させ、水溶液層を除去した。
【００５９】
残留している有機溶媒層に蒸留水１００ｍｌと塩化ナトリウム１０ｇを添加して撹拌しながら溶解させた。再び分別漏斗を利用して二つの溶媒層を相分離させ、有機溶媒層を得た。得られた有機溶媒層を８０℃、真空条件下で２時間分留して、有機溶媒と蒸留水を完全に除去した。
【００６０】
しかる後、無水アセトン１５０ｍｌを添加して高分子を溶解させ、溶解されていない沈殿物はろ過分離して除去した。８０℃、真空条件下で２時間分留し、アセトンを除去した。その結果、精製されたポリ乳酸ナトリウム塩６９ｇを得た。精製されたポリ乳酸ナトリウム塩に対するＮＭＲ測定結果を図４に示した。
【００６１】
［実施例３］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成及び精製
製造例２から得られたポリ乳酸１００ｇを使用したことを除いては、実施例２と同法にて精製されたポリ乳酸ナトリウム塩６３ｇを得た。
【００６２】
［実験例１］精製度の比較実験
製造例１、２、比較例１、２、実施例１、２及び３に従って合成または精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体に対し、分子量、ラクチド及び有機金属触媒の含量を比較測定した。
【００６３】
各場合における分子量及びラクチドの含量を計算するために、1Ｈ−ＮＭＲ分析によりポリ乳酸末端基のヒドロキシル基を基準として強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を求めた。Ｓｎ含量は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光法で分析した。
実験結果は、下表１のとおりである。
【００６４】
【表１】
【００６５】
上記表１を参照すると、比較的に低い分子量を有するＤ,Ｌ−ポリ乳酸の精製工程における、既知の（溶媒／非溶媒）精製法による結果（比較例１）では、ラクチドが完全に除去されず、精製前の試料（製造例１）に比べて分子量の増加量も相対的に小さいことを確認することができる。また、比較例２の場合は、ラクチドの含量が高いだけでなく、有機金属触媒も除去されず、多量残存することが分かる。
【００６６】
これに対し、実施例１、２及び３の場合には、ラクチドの含量が極めて低いことと分析され、分子量の増加量も相対的に高いことが分かる。さらに、実施例３の場合には、有機金属触媒が効果的に除去されたことが分かる。したがって、従来の方法に比べて高純度のポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体の製造が可能であるということを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
産業上の利用可能性
本発明によるポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、医療用及び薬物伝達システムなどで多様な活用が可能である。
【００６８】
上記実施例が図示及び説明されたが、当業者は、請求項に開示の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び細部事項において多様な変化を与え得るものと理解されるべきである。
【００６９】
それに加えて、本発明の核心的範囲を逸脱せず、本発明の示唆に特別な状況または材料を適用することで多様な変形を行うことができる。したがって、本発明は、本発明を実施する最良の形態として開示された特定実施例に限定されるものではなく、本発明は請求の範囲に該当する全ての実施を含むものである。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
高純度ポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその精製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
生分解性高分子であるポリ乳酸は、生体適合性に優れ且つ人体に無害な乳酸に加水分解される特徴から、様々な形態で薬物伝達体に応用されている。ポリ乳酸誘導体は、分子量に応じて様々な性質を呈するようになる。例えば、分子量２０００ダルトン以上のポリ乳酸誘導体は水に溶けない特性があり、これを利用してミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、ナノ粒子（ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、高分子ゲル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｇｅｌ）及びインプラント剤（ｉｍｐｌａｎｔ ａｇｅｎｔ）などの形態で開発された。
【０００３】
また、薬物伝達体として使用されるポリ乳酸誘導体は、分子量及び共重合体の構成比などを調節することで、薬物の放出速度を制御することができる。薬物の放出を調節するためには、ポリ乳酸誘導体の純度が重要な役割をする。単量体から高分子を重合するが、このような過程で反応せずに残留した単量体が含まれてポリ乳酸誘導体の純度を低下させるようになる。未反応単量体の含量が高くなると、分子量の分布が広くなり、低分子量の高分子を人体に投与したとき、初期に薬物が過多放出される現象を示すことがある。また、残留している単量体が分解しながらｐＨを落とし、且つ高分子の分解速度が早まることで持続的な薬物放出を難しくする。
【０００４】
既存のポリ乳酸の合成過程では、溶媒／非溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ／ｎｏｎ−ｓｏｌｖｅｎｔ）方法を用いてポリ乳酸を精製した。このような方法では、分子量が高い場合またはＬ,Ｌ−ポリ乳酸誘導体の合成の際に、固体化した高分子を得ることができるという長所がある。しかしながら、分子量が低い場合または結晶性がないＤ,Ｌ−ポリ乳酸誘導体の合成の際には、非溶媒に沈殿させるとゲル状の沈殿物が生成し、これにより精製が難しくなるという短所がある。
【０００５】
特に、分子量が低いＤ,Ｌ−ポリ乳酸の場合には、アセトンに溶かして蒸留水に沈澱させると、ゲル状の沈殿物が生成する。ゲル状の沈殿物は、含まれた水分を除去するために真空乾燥をしても水分がほとんど除去されず、水分の除去のためには長時間が要される。また、高温真空条件の場合には、縮合重合が進められることで分子量の調節が難しく、単量体であるラクチドが生成することがある。
【０００６】
また、分子量が高い場合または結晶性があるＬ,Ｌ−ポリ乳酸の場合には、前記した溶媒／非溶媒方法にて固体化したポリ乳酸を得ることができる。しかしながら、溶媒／非溶媒方法にて精製する過程において、単量体及び有機金属触媒なども非溶媒中に一緒に沈澱されるため、効果的に除去されないという問題点がある。
【０００７】
一方、液−液相分離方法にて低分子量のＤ,Ｌ−ポリ乳酸を精製する方法が知られている。重合された高分子をメタノールまたはエタノールなどに加熱して溶かした後、−７８℃で冷凍保管すると相分離が起こるようになる。低分子量のポリ乳酸は、上層の有機溶媒に溶け込まれており、高い分子量のポリ乳酸は下層で固体化する。下層を分離し、溶媒を蒸留して除去する工程により、単量体及びオリゴマーが除去され、分子量の分布が狭い高純度のＤ,Ｌ−ポリ乳酸が得られる。しかしながら、重合工程で生成したラクチド単量体は、高温ではアルコール溶媒に溶け込むが、低温では再結晶化する。このため、上記方法では単量体の除去効果を期待することができないという問題点がある。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一実施例の目的は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を効果的に精製する方法を提供することである。
本発明の他の一実施例の目的は、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供することである。
本発明のまた他の一実施例の目的は、精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を含む薬学組成物を提供することである。
【０００９】
本発明は、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びこれを精製する方法を提供する。具体的には、上記方法は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含む。また、本発明は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供する。
本発明は、未反応単量体及びオリゴマーが効果的に除去された純度高いポリ乳酸、その塩またはその誘導体、及びその製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、製造例１から得られたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図２】図２は、比較例１によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例１によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【図４】図４は、実施例２によって精製されたＤ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩の1Ｈ−ＮＭＲ結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、実施例を示す図面を参照して実施例の詳細について説明する。しかしながら、このような発明は多様な他の形態を含むことができ、本明細書に記載の実施例に限定されるものではない。実施例は、当業者が請求の範囲を完成し、かつ、十分に伝えられるようにするため提供されるものである。本明細書における既知の細部事項及び技術は、本実施例の態様が不必要に曖昧にならないように、省略することができる。
【００１２】
本明細書において使用された用語は、特定実施例を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。単数形「一つの」及び「この」は、文脈上、明らかに別異に解されない限り、複数形をも含む。また、「一つの」などの用語はその使用頻度を限定せず、言及したものが少なくとも一つ以上存在することを表す。なお、本明細書において使用された「含む」及び/または「構成される」との用語は、特性、地域、段階、整数、動作、要素、及び/または構成成分の存在を具体化するが、一つ以上の他の特性、地域、段階、整数、動作、要素、構成成分、及び/またはこれらグループの存在及び追加を不可能にするものではない。
【００１３】
本明細書において使用された全ての用語（技術的及び科学的用語を含む）は、別異に解されない限り、当業者において一般的なものと同一な意味を持つ。一般的に辞書に定義されているような用語は、関連技術及び本発明の文脈において持つ意味に相応する意味を持つものとして解すべきである。また、本明細書において明示されない限り、理想化しすぎたり、形式的に解し過ぎたりしないべきである。
【００１４】
本発明は、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を精製する方法を提供する。具体的には、本発明は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ、具体的には２０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体を製造する方法を提供する。
【００１５】
上記ラクトン単量体、その加水分解産物及び低分子量のオリゴマーは、体内及び水溶液中で分解しやすいためｐＨを落とし、これにより更に高分子の分解速度を促進させたり、高分子に含有された薬物の安定性に影響したりして、不純物を誘導するという問題がある。また、製造された高分子に不純物として含まれた有機金属触媒もまた、高分子の加水分解を促進させて分子量を減少させ、その結果、ｐＨを落とすようになる。有機金属触媒不純物によって加水分解速度が早まると、剤形組成物において薬物伝達体として使用される高分子の薬物の持続的な放出が邪魔され、所望の期間より早い薬物放出現象を示すことがあるため、薬物の放出速度を調節しにくくする。このため、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を利用した薬物伝達にあたって、薬物の放出速度を調節し、且つ不純物の生成を防止するためには、高分子に混在する単量体、低分子量の単量体のオリゴマー、及び有機金属触媒の含量を調節するのが必須である。
【００１６】
上記ラクトン単量体含量が１．０重量％を超えると、高分子の分解速度を促進させ、高分子に含有された薬物の安定性に影響を及ぼして不純物の生成を誘導するため好ましくない。また、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍを超えると、高分子の加水分解を促進させてｐＨを落とし、これにより薬物の持続的放出が達成できなくなる。
【００１７】
したがって、本発明は、ポリ乳酸を合成する工程において残留する未反応単量体、オリゴマー、または有機金属触媒を効果的に除去することで、高純度のポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を得るためのものである。
【００１８】
上記ポリ乳酸は、ラクチドまたは乳酸で重合されたポリマーのことを意味し、ポリ乳酸の末端は、ヒドロキシまたはカルボキシ基であればよい。
【００１９】
上記ポリ乳酸誘導体は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン−２−オン、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、及びそれらの共重合体からなる群より選択される一種以上であり、より具体的には、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサン−２−オンである。
【００２０】
上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、より具体的には、ポリ乳酸、乳酸とマンデル酸との共重合体、乳酸とグリコール酸との共重合体、乳酸とカプロラクトンとの共重合体及び乳酸と１,４−ジオキサン−２−オンの共重合体からなる群より選択される一種以上であればよい。
【００２１】
本明細書において使用された「ポリ乳酸」または「ポリ乳酸誘導体」は、文脈上、別の意味を指す場合を除き、ポリ乳酸及びポリ乳酸誘導体間の精製方法上、相違しないため、ポリ乳酸及びポリ乳酸誘導体を集合的に意味するものである。
【００２２】
一実施例において、上記ポリ乳酸塩は、ポリ乳酸のアルカリ金属塩であればよく、より具体的には、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの１価金属イオンである金属イオン塩である。
【００２３】
一実施例において、上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体の数平均分子量は、５００ないし２０,０００ダルトンであり、具体的には５００ないし１０,０００ダルトン、より具体的には、５００ないし５,０００ダルトンであればよい。
【００２４】
本発明によるポリ乳酸を含む誘導体を合成する幾つかの方法について説明する。
ポリ乳酸誘導体を合成する第一の方法としては、Ｌ−ラクチドまたはＤ,Ｌ−ラクチドなどのラクトンを単量体として使用する開環重合法がある。開始剤としてはヒドロキシル基を含む化合物が使用可能であり、一実施例として、沸点の高いアルコールが使用されていてよい。具体的に、ラウリルアルコール（ｌａｕｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、１,６−ヘキサンジオールなどが挙げられる。
【００２５】
そして、開始剤が持つヒドロキシル基により単量体が重合されるように有機金属触媒が使用される。特に、医療用として使用されるポリ乳酸誘導体を合成する工程では、医療用として使用可能とＦＤＡから承認されたオクチル酸第一錫触媒を主に使用する。このような開環重合法は、高い分子量のポリ乳酸誘導体を合成する際に使用される重合法であって、水分除去工程が極めて重要である。開環重合法により合成されたポリ乳酸誘導体には、未反応の単量体及び触媒として添加された有機金属などが含まれているようになる。
【００２６】
ポリ乳酸などを合成する他の方法としては、乳酸などの遊離酸形態を使用して縮合重合する方法がある。縮合重合方法は、低分子量のポリ乳酸などを合成するのに有利である。これは、縮合重合工程では副産物として生成される水を効果的に除去するのが容易でないためである。副産物としての水を除去する方法としては、高温の真空条件で溶融重合する方法や、ディーン・スターク（ｄｅａｎ ｓｔａｒｋ）装置付き反応器にて水と混ざり合わない有機溶媒を使用して溶液重合する方法がある。上記乳酸を使用して縮合重合する方法は、５,０００ダルトン以下の低い分子量のポリ乳酸誘導体を合成する際に好ましい工程であって、この場合には触媒を添加することなく重合することもできる。乳酸を溶融縮合重合法にて重合すると、未反応物の乳酸と高温真空条件で生成されるラクチドなどが含まれているようになる。
【００２７】
前述した開環重合または縮合重合にて合成されたポリ乳酸またはその塩、またはその誘導体には、未反応単量体であるラクチドと乳酸、そのオリゴマー及び有機金属触媒が一定量含まれるようになる。合成されたポリ乳酸誘導体に含まれた単量体、オリゴマー及び有機金属触媒は体内及び水溶液中で分解しやすく、その結果ｐＨを落とし（酸性化）、これにより分解速度が早まるようになる。不純物によって加水分解速度が早まると、剤形組成物において薬物伝達体として使用されるポリ乳酸誘導体の薬物の持続的な放出が邪魔され、所望の期間よりも早い薬物放出現象を示すことがあり、薬物放出速度を調節しにくくする。
【００２８】
したがって、本発明では、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を合成する過程で発生する副産物または不純物を効果的に除去し、高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を製造することができる精製方法を提供する。
【００２９】
本発明の一実施例による精製方法は、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含む。
【００３０】
本発明による精製方法は、分子量の低いポリ乳酸またはその誘導体に対しても適用が可能である。
【００３１】
ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させて高分子溶液を生成する。一実施例において、上記有機溶媒は、ポリ乳酸誘導体を可溶化することができる溶媒として、沸点が１００℃以下である水混和性のある有機溶媒であればよい。他の一実施例において、上記有機溶媒は、アセトンまたはアセトニトリルであればよい。
【００３２】
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加する。より具体的には、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体が溶解された有機溶媒に水またはアルカリ金属塩水溶液を徐々に添加して未反応単量体、オリゴマーを加水分解させる。一実施例において、上記アルカリ金属塩水溶液の濃度は０．０５ないし０．１ｇ／ｍｌである。水またはアルカリ金属塩水溶液の使用量は、未反応単量体含有量と有機溶媒の量に応じて決められるが、有機溶媒の体積に対して０．５〜２倍で添加すればよい。
【００３３】
アルカリ金属塩水溶液を添加する場合には、ポリ乳酸などのカルボキシ酸がカルボキシ基のアルカリ金属塩で置換されたポリ乳酸などを同時に得ることができる。一実施例において、上記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選択される一種以上であればよい。
【００３４】
例えば、カルボキシル末端基を有するポリ乳酸、その塩またはその誘導体の場合には、下記の一般式２または３のカルボキシル基が金属塩で置換され、このときの金属塩は、アルカリ金属塩水溶液の種類に応じて決められ、具体的には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム水溶液であればよい。水を使用する場合には、金属塩で置換されず水素イオンをそのまま有するカルボキシ酸末端基を有するポリ乳酸物質が得られる。
【００３５】
一実施例において、上記混合は、具体的に４０ないし１００℃で１０分ないし２４時間撹拌することで行われていてよい。より具体的には、６０ないし８０℃で２時間ないし６時間撹拌する工程であればよい。加熱撹拌する工程により、低分子量のポリ乳酸誘導体及び単量体が加水分解され、アルカリ金属塩を使用する場合には、中和反応を起こしてポリ乳酸塩化合物が生成される。上記ポリ乳酸塩は、水溶液に対する溶解度が極めて高いため、相分離による精製を容易にする。したがって、二番目の工程における加熱温度及び撹拌時間などは、加水分解及び塩化合物の生成を促進するためのものである。例えば、加熱する温度が高すぎると、合成済みのポリ乳酸誘導体が加水分解して分子量が減少し得る。
【００３６】
一実施例において、上記相分離は、混合液に塩を添加して有機溶媒層と水溶液層とに分離させることができる。例えば、上記塩は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムなどであればよい。塩を利用した分離過程では、例えば、加水分解工程を経たポリ乳酸誘導体溶液に塩化ナトリウムを添加して水混和性の有機溶媒と水溶液とを相分離させるようになる。相分離過程により、有機溶媒層には精製されたポリ乳酸誘導体が溶け込まれており、水溶液層には塩化合物、アルカリ金属塩、未反応単量体とオリゴマー及び有機金属触媒が溶け込まれているようになる。高分子溶液に水を添加する場合には、高分子が水に溶解しないため、塩を添加しなくても相分離が可能である。
【００３７】
相分離された有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収するようになる。一実施例において、相分離された有機溶媒層から分留により有機溶媒を除去する。分留温度は、例えば、６０ないし８０℃であればよい。
【００３８】
一実施例において、有機溶媒を除去して高分子を回収した後に、
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程；及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程を更に含んでいてよい。
他の一実施例において、上記無水有機溶媒は無水アセトンまたは無水アセトニトリルであればよい。
【００３９】
上記ろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る過程において、有機溶媒が除去されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を再び無水有機溶媒に溶かすと、ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は溶解され、少量存在する塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩化合物及びアルカルリ金属塩は沈殿する。沈殿された塩化合物は、遠心分離またはろ過法にて除去する。
【００４０】
そして、高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する過程では、塩化ナトリウムのような塩が除去されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体に対して、再び蒸留法にて有機溶媒を除去する。一実施例において、上記蒸留法が適用される蒸留温度は６０ないし８０℃であればよい。有機溶媒を除去した後、精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体を得ることができる。または、溶媒／非溶媒沈澱法にて精製されたポリ乳酸誘導体を得ることもできる。
【００４１】
一実施例において、本発明によるポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体は、下記の一般式１で示される単量体を含んでいてよい。
【００４２】
【化１】
【００４３】
上記一般式１中、
Ｙは、水素、メチル基またはフェニル基を表し、
Ａは、５ないし３００の整数を表す。
一実施例において、上記ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体は、下記の一般式２または３で示される。
【００４４】
【化２】
【００４５】
【化３】
【００４６】
上記一般式２または３中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＺ−を表し、
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＹ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−を表し、
Ｚ及びＹは、独立して水素、メチル基またはフェニル基を表し、
ｌ及びｍは、０ないし１５０の整数を表し、ただし、両者が同時に０になることはできず、
Ｍは、水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、
Ａは、ジオールまたは３ないし１２個のヒドロキシル基を含むポリオール化合物を表し、
ｎは、２ないし１２の整数を表し、Ａが含んでいるヒドロキシル基の個数と同一である。
【００４７】
一実施例において、上記２ないし１２個のヒドロキシル基を含む化合物は、アルコール、ジオール化合物、グリセロール、ペンタエリスリトールまたはキシリトールのような単一化合物であるか、あるいはポリエチレングリコールまたはモノメトキシポリエチレングリコールのような高分子化合物であればよい。
【００４８】
また、本発明は、精製された高純度のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を提供する。一実施例において、上記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ、具体的には２０ｐｐｍ以下であること特徴とする。
【００４９】
また、本発明は、ポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体を含む薬学組成物を提供する。上記ポリ乳酸は、生体適合性が優れ且つ人体に無害であるため、多様な形態の薬物伝達体として活用することができる。また、ポリ乳酸は、分子量及び共重合体の構成比などを調節して薬物放出速度を制御することができ、このためには、高純度のポリ乳酸が要求される。
【００５０】
上記薬学組成物は、防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧の調節のための塩及び／または緩衝剤などの薬剤学的補助剤、及びその他治療的に有用な物質を更に含有していてよい。また、上記薬学組成物は、投与経路に応じて、通常的な方法にて各種の経口または非経口投与形態で剤形化することができる。
【００５１】
以下、実施例などにより本発明をさらに詳述するが、下記の実施例などは、本発明を例示するためのものであって、本発明の範疇がこれらのみに限定されるものではない。
【実施例】
【００５２】
［製造例１］縮合重合法によるＤ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成
Ｄ,Ｌ−乳酸１,０００ｇを２,０００ｍｌの三口丸底フラスコに入れ、該フラスコに撹拌器を取り付けた。しかる後、上記フラスコを８０℃で加熱したオイル・バス内において加熱するとともに、減圧アスピレーターで２５ｍｍＨｇに減圧しながら１時間反応させ、過量存在する水分を除去した。
【００５３】
反応温度を１６０℃に上げ、圧力を５〜１０ｍｍＨｇに減圧した条件で、６時間反応させた後、反応を終結した。その結果、精製されていない状態のポリ乳酸６４６ｇを得た。製造されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図１に示した。
【００５４】
［製造例２］開環重合法によるＤ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の合成
Ｄ,Ｌ−ラクチド５００ｇを一口フラスコに入れ、５０℃で４時間真空乾燥させる。該フラスコを室温に下げた後、オクチル酸錫触媒（２５０ｍｇ；０．０５ｗｔ％）を溶かしたトルエン溶液（０．５ｍｌ）と１−ドデカノール６２．５ｇをフラスコに投入し、２時間真空乾燥した。フラスコを窒素で充填し、１３０℃で６時間重合した。その結果、精製されていない状態のポリ乳酸３８０ｇを得た。
【００５５】
［比較例１］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトン１００ｍｌを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液を蒸留水１０００ｍｌに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過し、蒸留水５００ｍｌで２回洗浄した。過量の水分を除去するために、９０℃で２時間真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸８７ｇを得た。精製されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図２に示した。
【００５６】
［比較例２］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例２から得られたポリ乳酸１００ｇにメチレンクロライド１００ｍｌを加えて高分子を溶解させた。高分子溶液をジエチルエーテル１,０００ｍｌに徐々に添加しながら高分子を析出させた。析出された高分子をろ過した。得られた高分子を室温で真空乾燥した。その結果、精製されたポリ乳酸６６ｇを得た。
【００５７】
［実施例１］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸（ＰＬＡ−ＣＯＯＨ）の精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトニトリル２００ｍｌを添加して高分子を溶解させた。高分子溶液に蒸留水２００ｍｌを添加し、６０℃で２時間１００ｒｐｍで撹拌した。室温で二つの溶媒が相分離された後、有機溶媒層を分離した。分離した有機溶媒層に蒸留水１００ｍｌを混ぜて洗浄した後、再び相分離して有機溶媒層を得た。得られた有機溶媒層を８０℃、真空条件下で分留して有機溶媒を除去した。その結果、精製されたポリ乳酸７３ｇを得た。精製されたポリ乳酸に対するＮＭＲ測定結果を図３に示した。
【００５８】
［実施例２］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成及び精製
製造例１から得られたポリ乳酸１００ｇにアセトニトリル１５０ｍｌを添加して溶解させた。しかる後、炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１ｇ／ｍｌ）１５０ｍｌを徐々に添加し、６０℃で２時間１００ｒｐｍで撹拌した。室温で塩化ナトリウム１５ｇを添加して撹拌しながら溶解させた。分別漏斗を利用して二つの溶媒層を相分離させ、水溶液層を除去した。
【００５９】
残留している有機溶媒層に蒸留水１００ｍｌと塩化ナトリウム１０ｇを添加して撹拌しながら溶解させた。再び分別漏斗を利用して二つの溶媒層を相分離させ、有機溶媒層を得た。得られた有機溶媒層を８０℃、真空条件下で２時間分留して、有機溶媒と蒸留水を完全に除去した。
【００６０】
しかる後、無水アセトン１５０ｍｌを添加して高分子を溶解させ、溶解されていない沈殿物はろ過分離して除去した。８０℃、真空条件下で２時間分留し、アセトンを除去した。その結果、精製されたポリ乳酸ナトリウム塩６９ｇを得た。精製されたポリ乳酸ナトリウム塩に対するＮＭＲ測定結果を図４に示した。
【００６１】
［実施例３］Ｄ,Ｌ−ポリ乳酸ナトリウム塩（ＰＬＡ−ＣＯＯＮａ）の合成及び精製
製造例２から得られたポリ乳酸１００ｇを使用したことを除いては、実施例２と同法にて精製されたポリ乳酸ナトリウム塩６３ｇを得た。
【００６２】
［実験例１］精製度の比較実験
製造例１、２、比較例１、２、実施例１、２及び３に従って合成または精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体に対し、分子量、ラクチド及び有機金属触媒の含量を比較測定した。
【００６３】
各場合における分子量及びラクチドの含量を計算するために、1Ｈ−ＮＭＲ分析によりポリ乳酸末端基のヒドロキシル基を基準として強度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を求めた。Ｓｎ含量は、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光法で分析した。
実験結果は、下表１のとおりである。
【００６４】
【表１】
【００６５】
上記表１を参照すると、比較的に低い分子量を有するＤ,Ｌ−ポリ乳酸の精製工程における、既知の（溶媒／非溶媒）精製法による結果（比較例１）では、ラクチドが完全に除去されず、精製前の試料（製造例１）に比べて分子量の増加量も相対的に小さいことを確認することができる。また、比較例２の場合は、ラクチドの含量が高いだけでなく、有機金属触媒も除去されず、多量残存することが分かる。
【００６６】
これに対し、実施例１、２及び３の場合には、ラクチドの含量が極めて低いことと分析され、分子量の増加量も相対的に高いことが分かる。さらに、実施例３の場合には、有機金属触媒が効果的に除去されたことが分かる。したがって、従来の方法に比べて高純度のポリ乳酸、またはその塩またはその誘導体の製造が可能であるということを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
産業上の利用可能性
本発明によるポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、医療用及び薬物伝達システムなどで多様な活用が可能である。
【００６８】
上記実施例が図示及び説明されたが、当業者は、請求項に開示の精神及び範囲から逸脱することなく、形態及び細部事項において多様な変化を与え得るものと理解されるべきである。
【００６９】
それに加えて、本発明の核心的範囲を逸脱せず、本発明の示唆に特別な状況または材料を適用することで多様な変形を行うことができる。したがって、本発明は、本発明を実施する最良の形態として開示された特定実施例に限定されるものではなく、本発明は請求の範囲に該当する全ての実施を含むものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；
混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び
回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含むことを特徴とするポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項２】
前記水混和性のある有機溶媒は、アセトンまたはアセトニトリルであることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選択される一種以上の金属塩であることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項４】
前記混合は、４０ないし１００℃で１０分ないし２４時間撹拌することで行われることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項５】
前記相分離の際に塩を添加して有機溶媒層と水溶液層とに分離させることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項６】
前記塩は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムであることを特徴とする請求項５に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項７】
有機溶媒を除去して高分子を回収した後に、
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程；及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程を更に含む請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項８】
前記無水有機溶媒は、無水アセトンまたは無水アセトニトリルであることを特徴とする請求項７に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項９】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、下記の一般式１：
【化１】
[一般式中、
Ｙは、水素、メチル基またはフェニル基を表し、
Ａは、５ないし３００の整数を表す。]
で示される単量体を含むことを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項１０】
前記ポリ乳酸誘導体は、下記の一般式２または３：
【化２】
【化３】
[一般式中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＺ−を表し、
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＹ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−を表し、
Ｚ及びＹは、独立して水素、メチル基またはフェニル基を表し、
ｌ及びｍは、０ないし１５０の整数を表し、ただし、両者が同時に０になることはできず、
Ｍは、水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、
Ａは、ジオールまたは３ないし１２個のヒドロキシル基を含むポリオール化合物を表し、
ｎは、２ないし１２の整数を表し、Ａが含んでいるヒドロキシル基の個数と同一である。]
示されることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項１１】
ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１２】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサン−２−オン、これらの共重合体、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物からなる群より選択される一種以上であることを特徴とする請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１３】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体の水平均分子量は、５００ないし２０,０００ダルトンであることを特徴とする請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１４】
請求項１に記載の精製方法によって精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体、または請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を含むことを特徴とする薬学組成物。
【請求項１】
ポリ乳酸、その塩またはその誘導体を水混和性のある有機溶媒に溶解させる工程；
有機溶媒に溶解させて得た高分子溶液に水またはアルカリ金属塩水溶液を添加して混合する工程；
混合液を相分離して水を除去し有機溶媒層を回収する工程；及び
回収した有機溶媒層から有機溶媒を除去して高分子を回収する工程を含むことを特徴とするポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項２】
前記水混和性のある有機溶媒は、アセトンまたはアセトニトリルであることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属塩は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸リチウムからなる群より選択される一種以上の金属塩であることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項４】
前記混合は、４０ないし１００℃で１０分ないし２４時間撹拌することで行われることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項５】
前記相分離の際に塩を添加して有機溶媒層と水溶液層とに分離させることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項６】
前記塩は、塩化ナトリウムまたは塩化カリウムであることを特徴とする請求項５に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項７】
有機溶媒を除去して高分子を回収した後に、
回収した高分子を無水有機溶媒に溶解させ、その後にろ過して、高分子が含有された有機溶媒を得る工程；及び
高分子が含有された有機溶媒から無水有機溶媒を除去する工程を更に含む請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項８】
前記無水有機溶媒は、無水アセトンまたは無水アセトニトリルであることを特徴とする請求項７に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項９】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、下記の一般式１：
【化１】
[一般式中、
Ｙは、水素、メチル基またはフェニル基を表し、
Ａは、５ないし３００の整数を表す。]
で示される単量体を含むことを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項１０】
前記ポリ乳酸誘導体は、下記の一般式２または３：
【化２】
【化３】
[一般式中、
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＺ−を表し、
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＹ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−を表し、
Ｚ及びＹは、独立して水素、メチル基またはフェニル基を表し、
ｌ及びｍは、０ないし１５０の整数を表し、ただし、両者が同時に０になることはできず、
Ｍは、水素、ナトリウム、カリウムまたはリチウムを表し、
Ａは、ジオールまたは３ないし１２個のヒドロキシル基を含むポリオール化合物を表し、
ｎは、２ないし１２の整数を表し、Ａが含んでいるヒドロキシル基の個数と同一である。]
示されることを特徴とする請求項１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体の精製方法。
【請求項１１】
ラクトン単量体含量が１．０重量％以下であり、有機金属触媒の金属含有量が５０ｐｐｍ以下であるポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１２】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体は、ポリラクチド、ポリグリコライド、ポリマンデル酸、ポリカプロラクトンまたはポリジオキサン−２−オン、これらの共重合体、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物からなる群より選択される一種以上であることを特徴とする請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１３】
前記ポリ乳酸、その塩またはその誘導体の水平均分子量は、５００ないし２０,０００ダルトンであることを特徴とする請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体。
【請求項１４】
請求項１に記載の精製方法によって精製されたポリ乳酸、その塩またはその誘導体、または請求項１１に記載のポリ乳酸、その塩またはその誘導体を含むことを特徴とする薬学組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５０８２９３（Ｐ２０１２−５０８２９３Ａ）
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５４９７（Ｐ２０１１−５３５４９７）
【出願日】平成２１年６月２３日（２００９．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００３３６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５３２４２
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５００５７８５１５）サムヤン コーポレイション (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月５日（２０１２．４．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月２３日（２００９．６．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００９／００３３６６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５３２４２
【国際公開日】平成２２年５月１４日（２０１０．５．１４）
【出願人】（５００５７８５１５）サムヤン コーポレイション (20)
【Ｆターム（参考）】
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