高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類
【課題】高血圧症およびその他の疾患の治療に有用であるＰＤＥ−５阻害薬を含有する医薬組成物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物を含有する。
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい環状基であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキル等であり；Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル等であり；あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、環状基を形成しており；Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル等であり；Ｒ６は、置換基、環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル等である。］
【解決手段】式（Ｉ）の化合物を含有する。
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよい環状基であり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ２アルキル等であり；Ｒ３およびＲ４はＣ１〜Ｃ８アルキル等であり；あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、環状基を形成しており；Ｒ５は、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル等であり；Ｒ６は、置換基、環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル等である。］
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物
［式中、
Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり；
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており；
Ｒ５は、それぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または水素であり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａであり；
Ｒ６Ａは、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合していてよく；
ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
（ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
に縮合していてよく；
ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく；
ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
（ａ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｄ）ベンゼン環
に縮合していてよく；
ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であり、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり；
および、
ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である］
あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、
本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、腎血管性高血圧症、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、異型（プリンツメタル）狭心症、脳卒中、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態、経皮的冠動脈血管形成術後、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、硝酸薬誘導耐性、硝酸薬耐性、糖尿病、耐糖能異常、代謝症候群、肥満症、男子勃起障害、インポテンス、女性の性的興奮障害、クリトリスの機能障害、女性の性的欲求低下障害、女性の性的苦痛障害、女性の性的オルガスム機能障害、脊髄損傷による性機能障害、早期分娩、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱排尿障害、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、消化管運動異常、過敏性腸症候群、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚の壊死、瘢痕化、線維症、疼痛、神経因性疼痛、癌、転移、はげ頭症、ナッツクラッカー食道、裂肛および痔核からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を、哺乳動物における治療有効量含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、腎血管性高血圧症、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、異型（プリンツメタル）狭心症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態、経皮的冠動脈血管形成術後、末梢血管障害およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
脳卒中およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
疼痛および神経因性疼痛からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミンである、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２】
の化合物
［式中、
Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり；
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており；
Ｒ５は、それぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または水素であり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａであり；
Ｒ６Ａは、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合していてよく；
ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
（ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
に縮合していてよく；
ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく；
ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
（ａ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｄ）ベンゼン環
に縮合していてよく；
ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であり、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり；
および、
ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である］
あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物であって、
アスピリン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン等）、β遮断薬（すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬）、ＣＩ１０２７、ＣＣＲ５受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドン、アミロリド等）、α−アドレナリン作動性遮断薬（ドキサゾシン等）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノンおよびスピロノラクトン等）、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤｛インスリン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド等）、グリタゾン類（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン等）、メトホルミン等｝、コレステロール降下剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等）、およびα−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（１α，３α，５α）−（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸等）から選択される第２の医薬的活性物質を更に含む、前記医薬組成物。
【請求項８】
第２の医薬的活性物質がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
第２の医薬的活性物質がＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１０】
第２の医薬的活性物質がα−２−δリガンドである、請求項７の医薬組成物。
【請求項１１】
第２の医薬的活性物質がカルシウムチャネル遮断薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１２】
第２の医薬的活性物質が利尿薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
の化合物
［式中、
Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり；
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており；
Ｒ５は、それぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または水素であり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａであり；
Ｒ６Ａは、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合していてよく；
ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
（ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
に縮合していてよく；
ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく；
ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
（ａ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｄ）ベンゼン環
に縮合していてよく；
ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であり、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり；
および、
ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である］
あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、
本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、腎血管性高血圧症、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、異型（プリンツメタル）狭心症、脳卒中、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態、経皮的冠動脈血管形成術後、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、硝酸薬誘導耐性、硝酸薬耐性、糖尿病、耐糖能異常、代謝症候群、肥満症、男子勃起障害、インポテンス、女性の性的興奮障害、クリトリスの機能障害、女性の性的欲求低下障害、女性の性的苦痛障害、女性の性的オルガスム機能障害、脊髄損傷による性機能障害、早期分娩、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱排尿障害、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、消化管運動異常、過敏性腸症候群、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚の壊死、瘢痕化、線維症、疼痛、神経因性疼痛、癌、転移、はげ頭症、ナッツクラッカー食道、裂肛および痔核からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、医薬組成物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物を、哺乳動物における治療有効量含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、腎血管性高血圧症、鬱血性心不全、安定狭心症、不安定狭心症、異型（プリンツメタル）狭心症、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態、経皮的冠動脈血管形成術後、末梢血管障害およびアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
脳卒中およびアルツハイマー病からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
疼痛および神経因性疼痛からなる群から選択される疾患または状態の治療のための、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミンである、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）
【化２】
の化合物
［式中、
Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり；
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており；
Ｒ５は、それぞれが、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであるか、または水素であり；
Ｒ６は、Ｒ６Ａであり；
Ｒ６Ａは、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり；
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり；
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく；
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；
ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合していてよく；
ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
（ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
に縮合していてよく；
ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく；
ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
（ａ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｄ）ベンゼン環
に縮合していてよく；
ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式の飽和環系であり、３〜１０個の環原子を含有し、その環原子の少なくとも１個は窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり；
および、
ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である］
あるいはその互変異性体あるいは前記化合物もしくは互変異性体の医薬的に許容される塩または溶媒和物、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物であって、
アスピリン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン等）、β遮断薬（すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬）、ＣＩ１０２７、ＣＣＲ５受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドン、アミロリド等）、α−アドレナリン作動性遮断薬（ドキサゾシン等）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノンおよびスピロノラクトン等）、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤｛インスリン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド等）、グリタゾン類（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン等）、メトホルミン等｝、コレステロール降下剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等）、およびα−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（１α，３α，５α）−（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸等）から選択される第２の医薬的活性物質を更に含む、前記医薬組成物。
【請求項８】
第２の医薬的活性物質がアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
第２の医薬的活性物質がＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１０】
第２の医薬的活性物質がα−２−δリガンドである、請求項７の医薬組成物。
【請求項１１】
第２の医薬的活性物質がカルシウムチャネル遮断薬である、請求項７の医薬組成物。
【請求項１２】
第２の医薬的活性物質が利尿薬である、請求項７の医薬組成物。
【公開番号】特開２００７−２１７４１９（Ｐ２００７−２１７４１９Ａ）
【公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６７７３６（Ｐ２００７−６７７３６）
【出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【分割の表示】特願２００６−５００３４６（Ｐ２００６−５００３４６）の分割
【原出願日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１６日（２００７．３．１６）
【分割の表示】特願２００６−５００３４６（Ｐ２００６−５００３４６）の分割
【原出願日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９３１４１９５３）ファイザー・インク (302)
【Ｆターム（参考）】
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