高血圧降下剤および高血圧降下作用を有する食品
【課題】 副作用が少なく、少ない投与量でも優れた高血圧降下作用を有する薬剤及び高血圧降下作用を有する食品を提供する。
【解決手段】 （ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有する高血圧降下剤およびこれら二成分を含有する高血圧降下作用を有する食品。
【解決手段】 （ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有する高血圧降下剤およびこれら二成分を含有する高血圧降下作用を有する食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）アスタキサンチンおよび（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有する高血圧降下剤およびこれら二成分を含有してなる高血圧降下作用を有する食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代では、生活習慣や食生活の変化に伴ない生活習慣病が増加し、またその若年化傾向が高まっている。特に、高血圧症は、我が国総人口の約２割が相当すると推定されており、疲労感、不眠、めまい、肩凝り、のぼせ、心悸亢進、呼吸困難、冠動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、心臓の左心室肥大などの障害の原因となるため、その治療及び予防法が重要視されている。これまで高血圧症の治療薬は数多く開発されているが、医薬品の場合、中には副作用を有するものもあり、長期間摂取したり、また、予防のために摂取したりするためには好ましくないものが多く、副作用や毒性が少なく長期間に亙って摂取できる高血圧降下剤及び血圧上昇抑制剤が望まれている。
【０００３】
アスタキサンチンは、カロテノイドの一種でエビ、カニ等の甲殻類、サケ、タイ等の魚類、緑藻ヘマトコッカス等の藻類、赤色酵母ファフィア等の酵母類等、天然、特に海洋に広く分布する食経験豊かな赤色色素である。近年アスタキサンチンがビタミンＥ（α−トコフェロール）の１００〜１，０００倍、β−カロテンの約４０倍もの強力な抗酸化作用を有し、抗動脈硬化作用などが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１〜２参照）。
【０００４】
一方、牛乳由来のカゼインのトリペシンやペプシンの酵素分解物から得られる、ペプチド、例えば（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Arg、および（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpによって代表されるペプチド、その塩またはこれらの混合物がアンジオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」と略記する）阻害活性を有し降血圧作用があることが知られている（例えば、特許文献２〜４参照）。
【０００５】
また、アスタキサンチンは前述のとおり高い抗酸化活性を有するが、過剰の投与を行うとプロオキシダント作用を起こし逆に酸化剤として作用すること、天然物由来のアスタキサンチンはアスタキサンチンの他に脂肪酸グリセリドを含有しているため、摂取脂肪分は少ない方が好ましいこと、コストが高いことなどにより投与量の減少が求められている。また、ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドにおいては、ＡＣＥ阻害活性を有する固有の欠点として空咳、吐き気、めまい、頭痛、動悸などの副作用や、腎機能の障害者や妊婦への影響や、コストが高いことなどにより投与量の減少が求められている。
【０００６】
【特許文献１】特開平第１０−１５５４５９号公報
【特許文献２】特公昭第６０−２３０８５号公報
【特許文献３】特公昭第６１−５１５６２号公報
【特許文献４】特公昭第６１−５１５６４号公報
【非特許文献１】矢澤一良著、「驚きのアスタキサンチン効果」、１７８〜１８２頁、主婦の友社２００１年１０月１０日発行
【非特許文献２】板倉弘重著、「活性酸素に攻め勝つアスタキサンチン」、２４〜２５頁、ハート出版社２０００年９月９日発行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、副作用が少なく、少ない投与量でも優れた高血圧降下作用を有する薬剤及び高血圧降下作用を有する食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを組み合わせて投与することにより、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチド双方の投与量を大幅に減少させ、それらの副作用をなくした高血圧降下剤を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の内容を包含するものである。
本発明の第１は、（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを有効成分として含有することを特徴とする高血圧降下剤である。
第２は、該ペプチドが獣乳にタンパク質分解酵素を作用させて得られるペプチドであって、その分子量が３０００以下である第１記載の高血圧降下剤である。
第３は、該ペプチドが（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Argおよび（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpのうちの少なくとも1種である第１記載の高血圧降下剤。
第４は、（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを配合してなる高血圧降下作用を有する食品である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドが含有する高血圧降下剤および血圧上昇抑制剤、およびそれらを含有する食品により、高血圧降下と血圧上昇抑制および高血圧が原因となっている脳卒中、虚血、動脈硬化などの疾病の治療・改善・予防することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において「アスタキサンチン」とは、天然物由来のものまたは合成により得られるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類の甲殻、卵および臓器、種々の魚介類の皮および卵、緑藻ヘマトコッカスなどの藻類、赤色酵母ファフィアなどの酵母類、海洋性細菌、福寿草および金鳳花などの種子植物から得られるものを挙げることができる。天然からの抽出物および化学合成品は市販されており、入手は容易である。
【００１２】
アスタキサンチンは、例えば、赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌などを、公知の方法に準拠して、適宜な培地で培養することにより得られる。
【００１３】
前記培養物または前記甲殻類から抽出および精製する方法については種々の方法が知られている。例えば、ジエステル型アスタキサンチンは油溶性物質であることから、アスタキサンチンを含有する天然物からアセトン、アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルムなどの油溶性有機溶媒で抽出することによりアスタキサンチン含有成分を分離取得することができる。抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のアスタキサンチンとジエステル型のアスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望によりさらに精製しても良い。
【００１４】
アスタキサンチンの使用形態としては、前記方法で得たアスタキサンチンの抽出物およびそれらを含有した粉末や水溶液、または赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌などの乾燥品およびそれらの破砕品を用いることができる。
【００１５】
アスタキサンチンは、３，３'−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４'−ジオンであり、立体異性体を有する。具体的には、（３Ｒ，３'Ｒ）−アスタキサンチン、（３Ｒ，３'Ｓ）−アスタキサンチンおよび（３Ｓ，３'Ｓ）−アスタキサンチンの３種の立体異性体が知られているが、本発明にはそのいずれも用いることができる。
【００１６】
本発明においては、特記しない限り、アスタキサンチンは遊離アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含む。さらに、アスタキサンチンのエステルにはモノエステル体および／またはジエステル体を含む。
【００１７】
アスタキサンチンは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることから、食品添加物として広く用いられている。
【００１８】
本発明の高血圧降下剤には、アスタキサンチンの遊離体、モノエステル体、ジエステル体の少なくとも一種を用いることができる。ジエステル体は２つの水酸基がエステル結合により保護されているため物理的に遊離体やモノエステル体よりも安定性が高く酸化分解されにくい。しかし、生体中に取り込まれると生体内酵素により速やかに遊離アスタキサンチンに加水分解され、効果を示すものと考えられている。
【００１９】
アスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸によりエステル化されたエステル類をあげることができる。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などをあげることができる。また、アスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸からなる群から選択される同一または異種の脂肪酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００２０】
さらに、アスタキサンチンのモノエステルとしては、グリシン、アラニンなどのアミノ酸；酢酸、クエン酸などの一価または多価カルボン酸；リン酸、硫酸などの無機酸；グルコシドなどの糖；グリセロ糖脂肪酸、スフィンゴ糖脂肪酸などの糖脂肪酸；グリセロ脂肪酸などの脂肪酸；グリセロリン酸などによりエステル化されたモノエステル類およびこれらの塩を挙げることができる。
【００２１】
アスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセロリン酸からなる群から選択される同一または異種の酸によりエステル化されたジエステル類およびこれらの塩を挙げることができる。
【００２２】
グリセロリン酸のジエステルとしては、グリセロリン酸の飽和脂肪酸エステル類、または高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸から選択される脂肪酸類を含有するグリセロリン酸エステル類などを挙げることができる。
【００２３】
ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドとは、アンジオテンシンＩを血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIへと変換させる酵素の活性を阻害するペプチドのことであり、例えば、市販品であるプラレン錠やイワシ、カツオ、マグロ等の魚類由来のペプチド；ゼラチン由来ペプチド、肉由来のペプチド、獣乳由来のペプチド；米（コメ蛋白質）、大豆（大豆蛋白質）、トウモロコシ（α−ゼイン、γ−ゼイン）、小麦（コムギグリアジン）等の穀類由来のペプチド等が挙げられる。中でも獣乳由来のペプチドや魚類由来のペプチドが好ましく、獣乳由来のペプチドがより好ましい。
【００２４】
本発明に用いられるペプチドとして限定されるものではないが、獣乳由来のペプチドを例に挙げて説明する。獣乳由来のペプチドとは、カゼインを蛋白質分解酵素のトリプシンで分解して得られる分解物を部分精製して得られる低分子量画分である。かかる低分子量ペプチドは後述の方法で製造される。食品添加物として広く用いられているカゼイン（例えば、牛乳由来のカゼイン、酸カゼイン、カゼイン塩類、レンネット−カゼイン等）を市販のトリプシン、好ましくは純度の高いトリプシンで処理して加水分解する。まず、カゼインを中性またはアルカリ性に調整し、その水溶液を約ｐＨ７．５で２〜５時間トリプシンによってカゼインの加水分解を行なう。この加水分解反応は、反応液を、好ましくは約１２０℃で１０分間ほど加熱して酵素を失活させて停止する。反応終了後、不溶画分を遠心または濾過により除去し、その上澄液または濾液を限界濾過膜またはゲル透過クロマトグラフィーリガンドなどで分画して、所望の分子量のペプチドを得る。
【００２５】
この分子量ペプチド画分は、分子量が２００〜７０００のペプチドからなり、好ましくは２００〜３０００のものであり、より好ましくはオリゴペプチド、特にアミノ酸残基で２〜１２のオリゴペプチドである。具体的には、Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Arg、Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpなどのペプチドもしくはこれらの酸付加塩からなる群より選択される１種もしくは２種以上の混合物が挙げられる。
【００２６】
上記べプチドは、特公昭６０−２３０８５号公報、特公昭６１−５１５６２号公報、特公昭６１−５１５６４号公報、特公平５−２１０９２号公報、特公昭６０−２３０８７号公報等に記載の公知方法により得ることができる。
【００２７】
本発明の高血圧降下剤は、高血圧症状を改善・抑制・予防することに有用である。また、高血圧症状を改善・抑制・予防することにより、これらが原因であると言われている疾患、例えば、動脈硬化、虚血性心疾患、脳卒中、脳血管性痴呆症、肺水腫を伴った心不全、腎不全、糖尿病の合併症である神経障害、網膜障害、腎症の治療・改善・予防効果も有している。
【００２８】
これらの治療剤及び予防剤は、ヒト以外の動物、例えば、牛、馬、豚、羊等の家畜用哺乳類或いは小型哺乳類等のペット類にも用いることができる。
【００２９】
本発明のアスタキサンチンとペプチド含有組成物における、アスタキサンチンとペプチドの割合は用いられるアスタキサンチンやペプチドの種類によっても異なるが、通常、アスタキサンチン１００重量部に対してペプチドは１〜２０００重量部、好ましくは１０〜１０００重量部、さらに好ましくは２０〜５００重量部である。
【００３０】
本発明のアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを有効成分とする高血圧降下剤は、常法により、例えば、錠剤、舌下錠、丸剤、坐剤、散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、乳剤、貼付剤などの形態に製剤化することができる。例えば、錠剤は薬理的に受容しうる担体と均一に混合して打錠することにより、また、散剤、粉剤、顆粒剤は薬剤と担体とを乾式造粒または湿式造粒して製造することができ、湿式造粒としては、常法により、例えば、噴霧乾燥法、流動層造粒法、混練造粒法又は凍結乾燥法などにより乾燥することにより製造できる。
【００３１】
散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤はラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、無水リン水素酸カルシウムなどの賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００３２】
本発明の製剤組成物には必要ならばさらに他の抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤は特に限定されるものでなく、抗酸化作用を有するものであれば適用可能である。例えば、レチノール、３，４−ジデヒドロレチノールなどのビタミンＡ類、ビタミンＢ、Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸などのビタミンＣ類、トコフェロール、トコトリエノール、酢酸ビタミンＥ、コハク酸ビタミンＥなどのビタミンＥ類、リン酸ビタミンＥ類、コエンザイムＱ、フラボノイド、タンニン、エラグ酸、ポリフェノール類、ラジカル阻止剤、ヒドロペルオキシド分解剤、金属キレート剤、活性酸素除去剤、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、及びδ−カロチンを含むカロチン類、トコキノン、及びこれらの薬学的に許容できる塩、並びにそれらの混合物からなる群から１種または２種以上選択することができる。
【００３３】
注射剤は、有効成分を必要に応じてｐＨ調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、張化剤、安定化剤、防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができる。
【００３４】
懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなどを挙げることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート８０、水添ポリオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。防腐剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、クレゾールなどを挙げることができる。
【００３５】
また、必要に応じて、常法により口腔内速崩壊剤とすることができる。ペプチド由来の苦みを抑制するため、アスタキサンチンおよび／またはペプチドをヒドロキシルメチルセルロース等で被覆することや、消化管内での放出を制御するためにシュラックを用いて放出制御処理を行うことができる。
【００３６】
本発明の組成物におけるアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドの合計量は０．０１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９０重量％の量で含有させることができる。
【００３７】
本発明の組成物におけるアスタキサンチンとペプチドの合計の投与量は、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などにより異なり、特に制限はないが、通常成人１人当り０．１〜５００ｍｇ程度、好ましくは１〜３００ｍｇ程度を、１日１〜４回程度にわけて、経口的に又は非経口的に投与する。
【００３８】
本発明は、アスタキサンチンおよびペプチドを配合してなる、高血圧降下作用を有する飲食物を包含する。
【００３９】
配合される飲食物の例としては、マーガリン、バター、バターソース、チーズ、生クリーム、ショートニング、ラード、アイスクリーム、ヨーグルト、乳製品、ソース肉製品、魚製品、フライドポテト、ポテトチップス、ポップコーン、ふりかけ、チューインガム、チョコレート、プリン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロップ、キャラメル、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、ビスケット、クッキー、クラッカーなど、マカロニ、パスタ、サラダ油、インスタントスープ、ドレッシング、卵、マヨネーズ、みそなど、または果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料などの炭酸系飲料または非炭酸系飲料など、茶、コーヒー、ココアなどの非アルコールまたはリキュール、薬用酒などのアルコール飲料などの一般食品への添加例を挙げることができる。
【００４０】
本発明の飲食物は、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを一般食品の原料と共に配合し、常法に従って加工製造することにより製造される。アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドの配合量は食品の形態などにより異なり特に限定されるものではないが、一般には１日あたり、通常成人１人当り１〜５００ｍｇ程度、好ましくは１０〜３００ｍｇ程度を摂取できるように配合する。
【００４１】
本発明の飲食物を栄養補助食品あるいは機能性食品として用いる場合、その形態は、上記医薬用製剤と同様の形態であってもよい。乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アルブミン蛋白質など、または、これらの分解物である卵白オリゴペプチド、大豆加水分解物、アミノ酸単体の混合物を併用することもできる。また、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、香料などを配合した自然流動食、半消化態栄養食および栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤などの加工物を挙げることができる。ドリンク形態で提供する場合は、栄養バランス、摂取時の風味を良くするためにアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類などの栄養的添加物、甘味料、香辛料、香料および色素などを配合してもよい。本発明の食品の形態は、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明はこの実施例のみに限定されないことはいうまでもない。実施例中のアスタキサンチンは「アスタリールオイル５０Ｆ」〔商品名、富士化学工業（株）製〕であり、アスタキサンチン遊離体換算で５重量％のアスタキサンチン脂肪酸エステルとトリグリセリドからなるオイルであり、ペプチドは「ＣＥ９０ＡＣＥ」〔カネボウ（株）製〕であり、ドデカペプチド(Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys)を５．０重量％含有するものである。
＜実験動物＞ 生後７週齢の雄性の脳卒中易発症性高血圧ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）（日本エスエルシー（株））を購入し、恒温（２５±１℃）、恒湿（５５±５％）、１２時間の明暗周期の実験動物飼育室で約１週間飼育した後、実験に使用した。水および飼料は自由摂取させた。実験では、各群とも１群３〜５匹を使用した。
＜血圧の測定＞ ラットは実験開始２週間前から装置に慣らし、血圧測定を行った。血圧（最高、最低、及び平均血圧）は、ラットを無麻酔下に軽度に拘束し、尾動脈に赤外線センサーを内蔵するカフ（ＴＨＣ−１；ソフトロン社製）をあて、容積脈波振動法により測定した。血圧測定は投与後６時間及び２４時間に行った。
＜薬物処置＞ アスタキサンチンとして「アスタリールオイル５０Ｆ」をオリーブ油に１０ｍｇ：１ｍｌの割合で希釈したものと、ペプチドとして「ＣＥ９０ＡＣＥ」を蒸留水に５０ｍｇ：１ｍｌの割合で懸濁したものを１日１回経口投与した。
【００４３】
以下に掲げる表１〜６中、コントロールは水１ｍｌ／ｋｇとオリーブオイル１ｍｌ／ｋｇをそれぞれ投与（つまり、水１ｍｌ／ｋｇを飲ませた直後にオリーブオイル１ｍｌ／ｋｇを飲ませたことを言う）。ペプチドはペプチド５０ｍｇ／ｋｇ（ドデカペプチドで２．５ｍｇ／ｋｇに相当）単独投与、アスタキサンチンはアスタキサンチン１０ｍｇ／ｋｇ（アスタキサンチン遊離体換算で０．５ｍｇ／ｋｇに相当）単独投与、ペプチド＋アスタキサンチンは組み合わせて投与（つまり、ペプチドを飲ませた直後にアスタキサンチンを飲ませたことを言う）していることを示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
表１、表２、表３にはそれぞれ投与６時間後の心収縮時、心拡張時、それらの平均の血圧を測定した結果を示す。投与６時間後の各種血圧は、アスタキサンチン、ペプチドの単独投与群ではコントロール群と比べて最初の１週間は有意な高血圧降下作用があったが、２週以降は有意な変化は見られなかった。これに対して、アスタキサンチンとペプチドを組み合わせて投与した群では、２週以降でも有意な高血圧降下作用が見られた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
表４、表５、表６には投与２４時間後の心収縮時、心拡張時、それらの平均の血圧を測定した結果を示す。投与２４時間後の各種血圧は、コントロール群とアスタキサンチン単独投与群、ペプチドの単独投与群との間では差がなく高血圧降下作用は全く見られなかった。これに対して、アスタキサンチンとペプチドを組み合わせて投与した群では、高血圧降下作用に有意な効果が見られた。
【００５２】
投与６時間後、投与２４時間後の平均の血圧測定値をそれぞれプロットして図示した図１及び図２から、アスタキサンチンとペプチドの組み合わせによる効果が明瞭に認められる。
【００５３】
［処方例１］錠剤組成物
下記成分を下記組成比（重量％）でエチルアルコールを添加して造粒した後圧縮成型し２５０ｍｇの錠剤とした。尚、「アスタリールパウダー」〔商品名、富士化学工業（株）製〕は遊離のアスタキサンチンを１％含有する粉末である。
「アスタリールパウダー」 ５
「ＣＥ９０ＡＣＥ」 ４５
マルチトール ４９．２
クエン酸 ０．３
ショ糖脂肪酸エステル ０．５
計 １００％
【００５４】
［処方例２］カプセル組成物
下記成分からなるソフトカプセル剤皮の中にヘマトコッカス抽出オイル（アスタキサンチンを５重量％含有）、カゼインペプチド２０重量％を常法により充填し、１粒２００ｍｇのソフトカプセルを得た。
ゼラチン ６０％
グリセリン ２０％
パラオキシ安息香酸プロピル ０．５％
水 適量
計 １００％
【００５５】
［処方例３］ドリンク剤
下記成分を配合し、常法に従って、水を加えてドリンク剤を調製した。
アスタキサンチン ５ｇ
カゼインペプチド ５０ｇ
液糖 ４ｋｇ
ＤＬ−酒石酸ナトリウム １ｇ
クエン酸 ５０ｇ
ビタミンＣ ５０ｇ
ビタミンＥ １５０ｇ
シクロデキストリン ２５ｇ
塩化カリウム ５ｇ
硫酸マグネシウム ２ｇ
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】投与６時間後の平均の血圧測定値を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）アスタキサンチンおよび（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有する高血圧降下剤およびこれら二成分を含有してなる高血圧降下作用を有する食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代では、生活習慣や食生活の変化に伴ない生活習慣病が増加し、またその若年化傾向が高まっている。特に、高血圧症は、我が国総人口の約２割が相当すると推定されており、疲労感、不眠、めまい、肩凝り、のぼせ、心悸亢進、呼吸困難、冠動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、心臓の左心室肥大などの障害の原因となるため、その治療及び予防法が重要視されている。これまで高血圧症の治療薬は数多く開発されているが、医薬品の場合、中には副作用を有するものもあり、長期間摂取したり、また、予防のために摂取したりするためには好ましくないものが多く、副作用や毒性が少なく長期間に亙って摂取できる高血圧降下剤及び血圧上昇抑制剤が望まれている。
【０００３】
アスタキサンチンは、カロテノイドの一種でエビ、カニ等の甲殻類、サケ、タイ等の魚類、緑藻ヘマトコッカス等の藻類、赤色酵母ファフィア等の酵母類等、天然、特に海洋に広く分布する食経験豊かな赤色色素である。近年アスタキサンチンがビタミンＥ（α−トコフェロール）の１００〜１，０００倍、β−カロテンの約４０倍もの強力な抗酸化作用を有し、抗動脈硬化作用などが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１〜２参照）。
【０００４】
一方、牛乳由来のカゼインのトリペシンやペプシンの酵素分解物から得られる、ペプチド、例えば（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Arg、および（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpによって代表されるペプチド、その塩またはこれらの混合物がアンジオテンシン変換酵素（以下、「ＡＣＥ」と略記する）阻害活性を有し降血圧作用があることが知られている（例えば、特許文献２〜４参照）。
【０００５】
また、アスタキサンチンは前述のとおり高い抗酸化活性を有するが、過剰の投与を行うとプロオキシダント作用を起こし逆に酸化剤として作用すること、天然物由来のアスタキサンチンはアスタキサンチンの他に脂肪酸グリセリドを含有しているため、摂取脂肪分は少ない方が好ましいこと、コストが高いことなどにより投与量の減少が求められている。また、ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドにおいては、ＡＣＥ阻害活性を有する固有の欠点として空咳、吐き気、めまい、頭痛、動悸などの副作用や、腎機能の障害者や妊婦への影響や、コストが高いことなどにより投与量の減少が求められている。
【０００６】
【特許文献１】特開平第１０−１５５４５９号公報
【特許文献２】特公昭第６０−２３０８５号公報
【特許文献３】特公昭第６１−５１５６２号公報
【特許文献４】特公昭第６１−５１５６４号公報
【非特許文献１】矢澤一良著、「驚きのアスタキサンチン効果」、１７８〜１８２頁、主婦の友社２００１年１０月１０日発行
【非特許文献２】板倉弘重著、「活性酸素に攻め勝つアスタキサンチン」、２４〜２５頁、ハート出版社２０００年９月９日発行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、副作用が少なく、少ない投与量でも優れた高血圧降下作用を有する薬剤及び高血圧降下作用を有する食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究した結果、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを組み合わせて投与することにより、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチド双方の投与量を大幅に減少させ、それらの副作用をなくした高血圧降下剤を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は以下の内容を包含するものである。
本発明の第１は、（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを有効成分として含有することを特徴とする高血圧降下剤である。
第２は、該ペプチドが獣乳にタンパク質分解酵素を作用させて得られるペプチドであって、その分子量が３０００以下である第１記載の高血圧降下剤である。
第３は、該ペプチドが（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Argおよび（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpのうちの少なくとも1種である第１記載の高血圧降下剤。
第４は、（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを配合してなる高血圧降下作用を有する食品である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドが含有する高血圧降下剤および血圧上昇抑制剤、およびそれらを含有する食品により、高血圧降下と血圧上昇抑制および高血圧が原因となっている脳卒中、虚血、動脈硬化などの疾病の治療・改善・予防することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明において「アスタキサンチン」とは、天然物由来のものまたは合成により得られるものを意味する。天然物由来のものとしては、例えば、エビ、オキアミ、カニなどの甲殻類の甲殻、卵および臓器、種々の魚介類の皮および卵、緑藻ヘマトコッカスなどの藻類、赤色酵母ファフィアなどの酵母類、海洋性細菌、福寿草および金鳳花などの種子植物から得られるものを挙げることができる。天然からの抽出物および化学合成品は市販されており、入手は容易である。
【００１２】
アスタキサンチンは、例えば、赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌などを、公知の方法に準拠して、適宜な培地で培養することにより得られる。
【００１３】
前記培養物または前記甲殻類から抽出および精製する方法については種々の方法が知られている。例えば、ジエステル型アスタキサンチンは油溶性物質であることから、アスタキサンチンを含有する天然物からアセトン、アルコール、酢酸エチル、ベンゼン、クロロホルムなどの油溶性有機溶媒で抽出することによりアスタキサンチン含有成分を分離取得することができる。抽出後、常法に従って溶媒を除去してモノエステル型のアスタキサンチンとジエステル型のアスタキサンチンの混合濃縮物を得ることができる。得られた濃縮物は、所望によりさらに精製しても良い。
【００１４】
アスタキサンチンの使用形態としては、前記方法で得たアスタキサンチンの抽出物およびそれらを含有した粉末や水溶液、または赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌などの乾燥品およびそれらの破砕品を用いることができる。
【００１５】
アスタキサンチンは、３，３'−ジヒドロキシ−β，β−カロテン−４，４'−ジオンであり、立体異性体を有する。具体的には、（３Ｒ，３'Ｒ）−アスタキサンチン、（３Ｒ，３'Ｓ）−アスタキサンチンおよび（３Ｓ，３'Ｓ）−アスタキサンチンの３種の立体異性体が知られているが、本発明にはそのいずれも用いることができる。
【００１６】
本発明においては、特記しない限り、アスタキサンチンは遊離アスタキサンチンおよび／またはそのエステルを含む。さらに、アスタキサンチンのエステルにはモノエステル体および／またはジエステル体を含む。
【００１７】
アスタキサンチンは突然変異原性が観察されず、安全性が高い化合物であることから、食品添加物として広く用いられている。
【００１８】
本発明の高血圧降下剤には、アスタキサンチンの遊離体、モノエステル体、ジエステル体の少なくとも一種を用いることができる。ジエステル体は２つの水酸基がエステル結合により保護されているため物理的に遊離体やモノエステル体よりも安定性が高く酸化分解されにくい。しかし、生体中に取り込まれると生体内酵素により速やかに遊離アスタキサンチンに加水分解され、効果を示すものと考えられている。
【００１９】
アスタキサンチンのモノエステルとしては、低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸によりエステル化されたエステル類をあげることができる。前記低級または高級飽和脂肪酸、あるいは低級または高級不飽和脂肪酸の具体例としては、酢酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、パルミトオレイン酸、へブタデカン酸、エライジン酸、リシノール酸、ベトロセリン酸、バクセン酸、エレオステアリン酸、プニシン酸、リカン酸、パリナリン酸、ガドール酸、５−エイコセン酸、５−ドコセン酸、セトール酸、エルシン酸、５，１３−ドコサジエン酸、セラコール酸、デセン酸、ステリング酸、ドデセン酸、オレイン酸、ステアリン酸、エイコサオペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸などをあげることができる。また、アスタキサンチンのジエステルとしては前記脂肪酸からなる群から選択される同一または異種の脂肪酸によりエステル化されたジエステル類をあげることができる。
【００２０】
さらに、アスタキサンチンのモノエステルとしては、グリシン、アラニンなどのアミノ酸；酢酸、クエン酸などの一価または多価カルボン酸；リン酸、硫酸などの無機酸；グルコシドなどの糖；グリセロ糖脂肪酸、スフィンゴ糖脂肪酸などの糖脂肪酸；グリセロ脂肪酸などの脂肪酸；グリセロリン酸などによりエステル化されたモノエステル類およびこれらの塩を挙げることができる。
【００２１】
アスタキサンチンのジエステルとしては、前記低級飽和脂肪酸、高級飽和脂肪酸、低級不飽和脂肪酸、高級不飽和脂肪酸、アミノ酸、一価または多価カルボン酸、無機酸、糖、糖脂肪酸、脂肪酸およびグリセロリン酸からなる群から選択される同一または異種の酸によりエステル化されたジエステル類およびこれらの塩を挙げることができる。
【００２２】
グリセロリン酸のジエステルとしては、グリセロリン酸の飽和脂肪酸エステル類、または高級不飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸または飽和脂肪酸から選択される脂肪酸類を含有するグリセロリン酸エステル類などを挙げることができる。
【００２３】
ＡＣＥ阻害活性を有するペプチドとは、アンジオテンシンＩを血管収縮作用を有するアンジオテンシンIIへと変換させる酵素の活性を阻害するペプチドのことであり、例えば、市販品であるプラレン錠やイワシ、カツオ、マグロ等の魚類由来のペプチド；ゼラチン由来ペプチド、肉由来のペプチド、獣乳由来のペプチド；米（コメ蛋白質）、大豆（大豆蛋白質）、トウモロコシ（α−ゼイン、γ−ゼイン）、小麦（コムギグリアジン）等の穀類由来のペプチド等が挙げられる。中でも獣乳由来のペプチドや魚類由来のペプチドが好ましく、獣乳由来のペプチドがより好ましい。
【００２４】
本発明に用いられるペプチドとして限定されるものではないが、獣乳由来のペプチドを例に挙げて説明する。獣乳由来のペプチドとは、カゼインを蛋白質分解酵素のトリプシンで分解して得られる分解物を部分精製して得られる低分子量画分である。かかる低分子量ペプチドは後述の方法で製造される。食品添加物として広く用いられているカゼイン（例えば、牛乳由来のカゼイン、酸カゼイン、カゼイン塩類、レンネット−カゼイン等）を市販のトリプシン、好ましくは純度の高いトリプシンで処理して加水分解する。まず、カゼインを中性またはアルカリ性に調整し、その水溶液を約ｐＨ７．５で２〜５時間トリプシンによってカゼインの加水分解を行なう。この加水分解反応は、反応液を、好ましくは約１２０℃で１０分間ほど加熱して酵素を失活させて停止する。反応終了後、不溶画分を遠心または濾過により除去し、その上澄液または濾液を限界濾過膜またはゲル透過クロマトグラフィーリガンドなどで分画して、所望の分子量のペプチドを得る。
【００２５】
この分子量ペプチド画分は、分子量が２００〜７０００のペプチドからなり、好ましくは２００〜３０００のものであり、より好ましくはオリゴペプチド、特にアミノ酸残基で２〜１２のオリゴペプチドである。具体的には、Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Arg、Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpなどのペプチドもしくはこれらの酸付加塩からなる群より選択される１種もしくは２種以上の混合物が挙げられる。
【００２６】
上記べプチドは、特公昭６０−２３０８５号公報、特公昭６１−５１５６２号公報、特公昭６１−５１５６４号公報、特公平５−２１０９２号公報、特公昭６０−２３０８７号公報等に記載の公知方法により得ることができる。
【００２７】
本発明の高血圧降下剤は、高血圧症状を改善・抑制・予防することに有用である。また、高血圧症状を改善・抑制・予防することにより、これらが原因であると言われている疾患、例えば、動脈硬化、虚血性心疾患、脳卒中、脳血管性痴呆症、肺水腫を伴った心不全、腎不全、糖尿病の合併症である神経障害、網膜障害、腎症の治療・改善・予防効果も有している。
【００２８】
これらの治療剤及び予防剤は、ヒト以外の動物、例えば、牛、馬、豚、羊等の家畜用哺乳類或いは小型哺乳類等のペット類にも用いることができる。
【００２９】
本発明のアスタキサンチンとペプチド含有組成物における、アスタキサンチンとペプチドの割合は用いられるアスタキサンチンやペプチドの種類によっても異なるが、通常、アスタキサンチン１００重量部に対してペプチドは１〜２０００重量部、好ましくは１０〜１０００重量部、さらに好ましくは２０〜５００重量部である。
【００３０】
本発明のアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを有効成分とする高血圧降下剤は、常法により、例えば、錠剤、舌下錠、丸剤、坐剤、散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、注射剤、乳剤、貼付剤などの形態に製剤化することができる。例えば、錠剤は薬理的に受容しうる担体と均一に混合して打錠することにより、また、散剤、粉剤、顆粒剤は薬剤と担体とを乾式造粒または湿式造粒して製造することができ、湿式造粒としては、常法により、例えば、噴霧乾燥法、流動層造粒法、混練造粒法又は凍結乾燥法などにより乾燥することにより製造できる。
【００３１】
散剤、粉剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤はラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ハイドロタルサイト、無水リン水素酸カルシウムなどの賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネシウムステアレート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００３２】
本発明の製剤組成物には必要ならばさらに他の抗酸化剤を添加してもよい。抗酸化剤は特に限定されるものでなく、抗酸化作用を有するものであれば適用可能である。例えば、レチノール、３，４−ジデヒドロレチノールなどのビタミンＡ類、ビタミンＢ、Ｄ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸などのビタミンＣ類、トコフェロール、トコトリエノール、酢酸ビタミンＥ、コハク酸ビタミンＥなどのビタミンＥ類、リン酸ビタミンＥ類、コエンザイムＱ、フラボノイド、タンニン、エラグ酸、ポリフェノール類、ラジカル阻止剤、ヒドロペルオキシド分解剤、金属キレート剤、活性酸素除去剤、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、及びδ−カロチンを含むカロチン類、トコキノン、及びこれらの薬学的に許容できる塩、並びにそれらの混合物からなる群から１種または２種以上選択することができる。
【００３３】
注射剤は、有効成分を必要に応じてｐＨ調製剤、緩衝剤、溶解剤、懸濁剤等、張化剤、安定化剤、防腐剤などの存在下、常法により製剤化することができる。
【００３４】
懸濁剤としては、例えば、ポリソルベート８０、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、アラビアガム、粉末トラガントなどを挙げることができる。溶解剤としては、例えば、ポリソルベート８０、水添ポリオキシエチレンヒマシ油、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができる。安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。防腐剤としては、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、クレゾールなどを挙げることができる。
【００３５】
また、必要に応じて、常法により口腔内速崩壊剤とすることができる。ペプチド由来の苦みを抑制するため、アスタキサンチンおよび／またはペプチドをヒドロキシルメチルセルロース等で被覆することや、消化管内での放出を制御するためにシュラックを用いて放出制御処理を行うことができる。
【００３６】
本発明の組成物におけるアスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドの合計量は０．０１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９０重量％の量で含有させることができる。
【００３７】
本発明の組成物におけるアスタキサンチンとペプチドの合計の投与量は、病気の種類、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、又は投与方法などにより異なり、特に制限はないが、通常成人１人当り０．１〜５００ｍｇ程度、好ましくは１〜３００ｍｇ程度を、１日１〜４回程度にわけて、経口的に又は非経口的に投与する。
【００３８】
本発明は、アスタキサンチンおよびペプチドを配合してなる、高血圧降下作用を有する飲食物を包含する。
【００３９】
配合される飲食物の例としては、マーガリン、バター、バターソース、チーズ、生クリーム、ショートニング、ラード、アイスクリーム、ヨーグルト、乳製品、ソース肉製品、魚製品、フライドポテト、ポテトチップス、ポップコーン、ふりかけ、チューインガム、チョコレート、プリン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロップ、キャラメル、カステラ、ケーキ、ドーナッツ、ビスケット、クッキー、クラッカーなど、マカロニ、パスタ、サラダ油、インスタントスープ、ドレッシング、卵、マヨネーズ、みそなど、または果汁飲料、清涼飲料、スポーツ飲料などの炭酸系飲料または非炭酸系飲料など、茶、コーヒー、ココアなどの非アルコールまたはリキュール、薬用酒などのアルコール飲料などの一般食品への添加例を挙げることができる。
【００４０】
本発明の飲食物は、アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドを一般食品の原料と共に配合し、常法に従って加工製造することにより製造される。アスタキサンチンとＡＣＥ阻害活性を有するペプチドの配合量は食品の形態などにより異なり特に限定されるものではないが、一般には１日あたり、通常成人１人当り１〜５００ｍｇ程度、好ましくは１０〜３００ｍｇ程度を摂取できるように配合する。
【００４１】
本発明の飲食物を栄養補助食品あるいは機能性食品として用いる場合、その形態は、上記医薬用製剤と同様の形態であってもよい。乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アルブミン蛋白質など、または、これらの分解物である卵白オリゴペプチド、大豆加水分解物、アミノ酸単体の混合物を併用することもできる。また、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、香料などを配合した自然流動食、半消化態栄養食および栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤などの加工物を挙げることができる。ドリンク形態で提供する場合は、栄養バランス、摂取時の風味を良くするためにアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類などの栄養的添加物、甘味料、香辛料、香料および色素などを配合してもよい。本発明の食品の形態は、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
本発明をさらに詳細に説明にするために以下に実施例をあげるが、本発明はこの実施例のみに限定されないことはいうまでもない。実施例中のアスタキサンチンは「アスタリールオイル５０Ｆ」〔商品名、富士化学工業（株）製〕であり、アスタキサンチン遊離体換算で５重量％のアスタキサンチン脂肪酸エステルとトリグリセリドからなるオイルであり、ペプチドは「ＣＥ９０ＡＣＥ」〔カネボウ（株）製〕であり、ドデカペプチド(Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys)を５．０重量％含有するものである。
＜実験動物＞ 生後７週齢の雄性の脳卒中易発症性高血圧ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）（日本エスエルシー（株））を購入し、恒温（２５±１℃）、恒湿（５５±５％）、１２時間の明暗周期の実験動物飼育室で約１週間飼育した後、実験に使用した。水および飼料は自由摂取させた。実験では、各群とも１群３〜５匹を使用した。
＜血圧の測定＞ ラットは実験開始２週間前から装置に慣らし、血圧測定を行った。血圧（最高、最低、及び平均血圧）は、ラットを無麻酔下に軽度に拘束し、尾動脈に赤外線センサーを内蔵するカフ（ＴＨＣ−１；ソフトロン社製）をあて、容積脈波振動法により測定した。血圧測定は投与後６時間及び２４時間に行った。
＜薬物処置＞ アスタキサンチンとして「アスタリールオイル５０Ｆ」をオリーブ油に１０ｍｇ：１ｍｌの割合で希釈したものと、ペプチドとして「ＣＥ９０ＡＣＥ」を蒸留水に５０ｍｇ：１ｍｌの割合で懸濁したものを１日１回経口投与した。
【００４３】
以下に掲げる表１〜６中、コントロールは水１ｍｌ／ｋｇとオリーブオイル１ｍｌ／ｋｇをそれぞれ投与（つまり、水１ｍｌ／ｋｇを飲ませた直後にオリーブオイル１ｍｌ／ｋｇを飲ませたことを言う）。ペプチドはペプチド５０ｍｇ／ｋｇ（ドデカペプチドで２．５ｍｇ／ｋｇに相当）単独投与、アスタキサンチンはアスタキサンチン１０ｍｇ／ｋｇ（アスタキサンチン遊離体換算で０．５ｍｇ／ｋｇに相当）単独投与、ペプチド＋アスタキサンチンは組み合わせて投与（つまり、ペプチドを飲ませた直後にアスタキサンチンを飲ませたことを言う）していることを示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
表１、表２、表３にはそれぞれ投与６時間後の心収縮時、心拡張時、それらの平均の血圧を測定した結果を示す。投与６時間後の各種血圧は、アスタキサンチン、ペプチドの単独投与群ではコントロール群と比べて最初の１週間は有意な高血圧降下作用があったが、２週以降は有意な変化は見られなかった。これに対して、アスタキサンチンとペプチドを組み合わせて投与した群では、２週以降でも有意な高血圧降下作用が見られた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
表４、表５、表６には投与２４時間後の心収縮時、心拡張時、それらの平均の血圧を測定した結果を示す。投与２４時間後の各種血圧は、コントロール群とアスタキサンチン単独投与群、ペプチドの単独投与群との間では差がなく高血圧降下作用は全く見られなかった。これに対して、アスタキサンチンとペプチドを組み合わせて投与した群では、高血圧降下作用に有意な効果が見られた。
【００５２】
投与６時間後、投与２４時間後の平均の血圧測定値をそれぞれプロットして図示した図１及び図２から、アスタキサンチンとペプチドの組み合わせによる効果が明瞭に認められる。
【００５３】
［処方例１］錠剤組成物
下記成分を下記組成比（重量％）でエチルアルコールを添加して造粒した後圧縮成型し２５０ｍｇの錠剤とした。尚、「アスタリールパウダー」〔商品名、富士化学工業（株）製〕は遊離のアスタキサンチンを１％含有する粉末である。
「アスタリールパウダー」 ５
「ＣＥ９０ＡＣＥ」 ４５
マルチトール ４９．２
クエン酸 ０．３
ショ糖脂肪酸エステル ０．５
計 １００％
【００５４】
［処方例２］カプセル組成物
下記成分からなるソフトカプセル剤皮の中にヘマトコッカス抽出オイル（アスタキサンチンを５重量％含有）、カゼインペプチド２０重量％を常法により充填し、１粒２００ｍｇのソフトカプセルを得た。
ゼラチン ６０％
グリセリン ２０％
パラオキシ安息香酸プロピル ０．５％
水 適量
計 １００％
【００５５】
［処方例３］ドリンク剤
下記成分を配合し、常法に従って、水を加えてドリンク剤を調製した。
アスタキサンチン ５ｇ
カゼインペプチド ５０ｇ
液糖 ４ｋｇ
ＤＬ−酒石酸ナトリウム １ｇ
クエン酸 ５０ｇ
ビタミンＣ ５０ｇ
ビタミンＥ １５０ｇ
シクロデキストリン ２５ｇ
塩化カリウム ５ｇ
硫酸マグネシウム ２ｇ
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】投与６時間後の平均の血圧測定値を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを有効成分として含有することを特徴とする高血圧降下剤。
【請求項２】
該ペプチドが、獣乳にタンパク質分解酵素を作用させて得られるペプチドであって、その分子量が３０００以下である請求項１記載の高血圧降下剤。
【請求項３】
該ペプチドが（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Argおよび（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpのうちの少なくとも1種である請求項１記載の高血圧降下剤。
【請求項４】
（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有することを特徴とする高血圧降下作用を有する食品。
【請求項１】
（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを有効成分として含有することを特徴とする高血圧降下剤。
【請求項２】
該ペプチドが、獣乳にタンパク質分解酵素を作用させて得られるペプチドであって、その分子量が３０００以下である請求項１記載の高血圧降下剤。
【請求項３】
該ペプチドが（１）Phe-Phe-Val-Ala-Pro-Phe-Pro-Glu-Val-Phe-Gly-Lys、（２）Ala-Val-Pro-Thy-Pro-Glu-Argおよび（３）Thr-Thr-Met-Pro-Leu-Trpのうちの少なくとも1種である請求項１記載の高血圧降下剤。
【請求項４】
（ａ）アスタキサンチンと（ｂ）アンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチドを含有することを特徴とする高血圧降下作用を有する食品。
【図２】投与２４時間後の平均の血圧測定値を示す図である。
【図１】
【図２】
【図１】
【図２】
【公開番号】特開２００６−６３０２１（Ｐ２００６−６３０２１Ａ）
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２４７８５８（Ｐ２００４−２４７８５８）
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り
【出願人】（３９００１１８７７）富士化学工業株式会社 (53)
【出願人】（３９９０９３５８２）中央薬品株式会社 (1)
【出願人】（０００２３６９２０）富山県 (197)
【出願人】（３０４０２６９８４）国立大学法人富山医科薬科大学 (2)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月２７日（２００４．８．２７）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り
【出願人】（３９００１１８７７）富士化学工業株式会社 (53)
【出願人】（３９９０９３５８２）中央薬品株式会社 (1)
【出願人】（０００２３６９２０）富山県 (197)
【出願人】（３０４０２６９８４）国立大学法人富山医科薬科大学 (2)
【Ｆターム（参考）】
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