高親和性ＥｐｈＢ受容体結合化合物とその使用法
本発明は、限定されるものでないが、EphB1、EphB2、EphB3、EphB4、EphB5およびEphB6を含むEphB受容体ファミリーのメンバーと選択的に結合するペプチドに基づく化合物を提供する。特に、本発明はEphB受容体と選択的に結合する多量体ペプチドを提供する。本発明はまた、EphB受容体結合化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を含んでなる医薬組成物を含む組成物も提供する。EphB受容体ファミリーのメンバーと選択的にまたは特異的に結合する化合物を同定する方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、EphB受容体と選択的に結合する２以上のペプチドを含みかつ前記２以上のペプチドのそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する単離されたEphB受容体結合化合物であって、EphB受容体と選択的に結合する２以上のペプチドを含みかつ前記２以上のペプチドのそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する２以上のペプチド、および(ii)異種化合物を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する、単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する２以上のペプチド、および(ii)異種化合物を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項５】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する１以上のペプチド、および(ii)ヒトIgGのFc領域またはその断片を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項６】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する、単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する１以上のペプチド、および(ii)ヒトIgGのFc領域またはその断片を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項７】
前記２以上のペプチドがそれぞれ配列番号1〜75のいずれかのアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項８】
前記１以上のペプチドがそれぞれ配列番号1〜75のいずれかのアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項９】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１０】
前記１以上のペプチドの少なくとも1つが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１１】
前記２以上のペプチドが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１２】
前記１以上のペプチドが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１３】
前記２以上のペプチドが同じものである、請求項１１に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１４】
前記１以上のペプチドが同じものである、請求項１２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１５】
解離定数（Kd）がほぼ0.5nM〜ほぼ20nMである、請求項１、３または５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１６】
解離定数（Kd）がほぼ60nM〜ほぼ90nMである、請求項１、３または５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１７】
EphB受容体がマウスEphB受容体である、請求項１５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１８】
EphB受容体がヒトEphB受容体である、請求項１６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１９】
解離定数（Kd）がELISAまたは蛍光偏光アッセイにより測定される、請求項１５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２０】
解離定数（Kd）が等温滴定カロリメトリーにより測定される、請求項１６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２１】
IC50がほぼ1nM〜ほぼ25nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２２】
IC50がほぼ10nM〜ほぼ50nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２３】
IC50がほぼ50nM〜ほぼ100nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２４】
EphB受容体がマウスEphB受容体でありかつエフリン-Bリガンドがマウスエフリン-Bリガンドである、請求項２１、２２または２３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２５】
IC50がELISAにより測定される、請求項２１、２２または２３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２６】
EphB受容体と選択的に結合する２つのペプチドを含む二量体である、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２７】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つが前記２以上のペプチドの他のものと異なる、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２８】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とエフリン-Bリガンドとの結合をほぼ1nM〜ほぼ100nMのIC50で阻害する、請求項２または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２９】
前記１以上のEphB受容体結合ペプチドの少なくとも1つがEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合をほぼ1nM〜ほぼ100nMのIC50で阻害する、請求項６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３０】
EphB受容体がマウスEphB受容体でありかつエフリン-Bリガンドがマウスエフリン-Bリガンドである、請求項２８または２９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３１】
IC50がELISAにより測定される、請求項２８または２９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３２】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とほぼ1nM〜ほぼ80nMの解離定数で選択的に結合する、請求項１または３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３３】
前記１以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とほぼ1nM〜ほぼ80nMの解離定数で選択的に結合する、請求項５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３４】
EphB受容体がマウスEphB受容体である、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３５】
EphB受容体がヒトEphB受容体である、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３６】
解離定数（Kd）がELISAまたは蛍光偏光アッセイにより測定される、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３７】
解離定数（Kd）が等温滴定カロリメトリーにより測定される、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３８】
EphB受容体がEphB1、EphB2、EphB3、Eph4、EphB5、またはEphB6である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３９】
EphB受容体と選択的に結合する２つのペプチドを、ポリエチレングリコール（PEG）を用いて連結することにより作製した二量体である、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４０】
前記２つのペプチドをPEGと連結する効率が少なくとも40％、50％、60％または70％である、請求項３９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４１】
PEGが3.4kDa、10kDaまたは40kDaの分子量を有する、請求項４０に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４２】
さらに前記１以上のEphB受容体結合ペプチドと前記Fc領域またはその断片の間にリンカーを含む、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４３】
リンカーがアミノ酸配列Gly Ser Gly Ser Lys（配列番号76）をもつペプチドリンカーである、請求項４２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４４】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物を含む組成物。
【請求項４５】
さらに製薬上許容される担体を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４６】
さらに化学療法、ホルモン療法、放射線療法、生物学的療法または免疫療法を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４７】
それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６の単離されたEphB受容体結合化合物の予防上または治療上有効な量を投与することを含む、EphB受容体関連疾患を予防、治療または管理する方法。
【請求項４８】
EphB受容体関連疾患が新生物疾患、血管疾患、または神経障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
EphB受容体関連疾患が癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
被験体がヒトである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
さらに第２の療法を含む、請求項４７または４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の療法が化学療法、ホルモン療法、放射線療法、生物学的療法または免疫療法である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の治療上有効な量を投与し、続いて前記癌の腫瘍を被験体から除去することを含む、癌を治療する方法。
【請求項５４】
EphB受容体発現細胞の数を減ずる方法であって、前記細胞を請求項１、２、３、４、５または６の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項５５】
癌の再発を予防または治療する方法であって、それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項５６】
腫瘍のサイズを低下させる方法であって、前記腫瘍を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５７】
EphB受容体発現細胞の増殖を抑制する方法であって、EphB受容体発現細胞を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５８】
腫瘍の増殖を防止する方法であって、前記腫瘍を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５９】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の、アゴニストである単離されたEphB受容体結合化合物のin vitroでの効力を確認する方法であって、
a.患者から得た癌細胞を前記単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ； および
b.前記癌細胞の増殖、EphB受容体トランスリン酸化、EphB受容体クラスター形成、EphB受容体インターナリゼーション、またはEphB受容体分解に与える、前記単離されたEphB受容体結合化合物の効果をアッセイするステップ；
を含み、ここで、もし
i.対照と比較して、前記癌細胞の増殖の低下または阻害があれば；
ii.対照と比較して、EphB受容体トランスリン酸化の増加があれば；
iii.対照と比較して、EphB受容体クラスター形成の増加があれば；
iv.対照と比較して、EphB受容体インターナリゼーションの増加があれば；または
v.対照と比較して、EphB受容体分解の増加があれば
前記単離されたEphB受容体結合化合物は有効であると決定する前記方法。
【請求項６０】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の、アンタゴニストである単離されたEphB受容体結合化合物のin vitroでの効力を確認する方法であって、
a.患者から得た癌細胞を前記単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ； および
b.前記癌細胞の増殖、EphB受容体トランスリン酸化、EphB受容体クラスター形成、EphB受容体インターナリゼーション、またはEphB受容体分解に与える、前記単離されたEphB受容体結合化合物の影響をアッセイするステップ；
を含み、ここで、もし
i.対照と比較して、前記癌細胞の増殖の低下があるかまたは変化がなければ；
ii.対照と比較して、EphB受容体トランスリン酸化の減少または阻害があれば；
iii.対照と比較して、EphB受容体クラスター形成の減少または阻害があれば；
iv.対照と比較して、EphB受容体インターナリゼーションの減少または阻害があれば；または
v.対照と比較して、EphB受容体分解の減少または阻害があれば
前記単離されたEphB受容体結合化合物は有効であると決定する前記方法。
【請求項６１】
被験体におけるEphB受容体の異常発現を検出する方法であって、
a.被験体の細胞を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ；および
b.単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体の細胞との結合を検出するステップ；
を含み、ここで、もし、単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体の細胞との結合が、単離されたEphB受容体結合化合物の、EphB受容体の発現が正常な対照細胞との結合より高いかまたは低ければ、EphB受容体の異常な発現が検出される前記方法。
【請求項６２】
前記接触が被験体中での接触である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
対照細胞が健康な被験体または検出可能なEphB受容体関連疾患を有しない被験体由来である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
被験体におけるサンプルの異常発現を検出する方法であって、
a.被験体のサンプルを、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ；および
b.単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体のサンプルとの結合を検出するステップ；
を含み、ここで、もし、単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体のサンプルとの結合が、単離されたEphB受容体結合化合物の、EphB受容体の発現が正常な対照サンプルとの結合より高いかまたは低ければ、EphB受容体の異常な発現が検出される前記方法。
【請求項６５】
対照サンプルが健康な被験体または検出可能なEphB受容体関連疾患を有しない被験体由来である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が前記被験体のEphB受容体関連障害を診断することを目的とする、請求項６１または６４に記載の方法。
【請求項６７】
被験体がヒトである、請求項６１、６３、６４または６５に記載の方法。
【請求項１】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、EphB受容体と選択的に結合する２以上のペプチドを含みかつ前記２以上のペプチドのそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する単離されたEphB受容体結合化合物であって、EphB受容体と選択的に結合する２以上のペプチドを含みかつ前記２以上のペプチドのそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する２以上のペプチド、および(ii)異種化合物を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する、単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する２以上のペプチド、および(ii)異種化合物を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項５】
約100nM以下の解離定数（Kd）でEphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合する単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する１以上のペプチド、および(ii)ヒトIgGのFc領域またはその断片を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項６】
EphB受容体ファミリーのEphB受容体と選択的に結合してEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合を約100nM以下のIC50で阻害する、単離されたEphB受容体結合化合物であって、(i)EphB受容体と選択的に結合しかつそれぞれが5〜50アミノ酸残基の長さを有する１以上のペプチド、および(ii)ヒトIgGのFc領域またはその断片を含む単離されたコンジュゲートである、前記単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項７】
前記２以上のペプチドがそれぞれ配列番号1〜75のいずれかのアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項８】
前記１以上のペプチドがそれぞれ配列番号1〜75のいずれかのアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項９】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１０】
前記１以上のペプチドの少なくとも1つが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１１】
前記２以上のペプチドが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項１、２、３または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１２】
前記１以上のペプチドが配列番号39、配列番号40、または配列番号41のアミノ酸配列を有する、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１３】
前記２以上のペプチドが同じものである、請求項１１に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１４】
前記１以上のペプチドが同じものである、請求項１２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１５】
解離定数（Kd）がほぼ0.5nM〜ほぼ20nMである、請求項１、３または５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１６】
解離定数（Kd）がほぼ60nM〜ほぼ90nMである、請求項１、３または５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１７】
EphB受容体がマウスEphB受容体である、請求項１５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１８】
EphB受容体がヒトEphB受容体である、請求項１６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項１９】
解離定数（Kd）がELISAまたは蛍光偏光アッセイにより測定される、請求項１５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２０】
解離定数（Kd）が等温滴定カロリメトリーにより測定される、請求項１６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２１】
IC50がほぼ1nM〜ほぼ25nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２２】
IC50がほぼ10nM〜ほぼ50nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２３】
IC50がほぼ50nM〜ほぼ100nMである、請求項２、４または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２４】
EphB受容体がマウスEphB受容体でありかつエフリン-Bリガンドがマウスエフリン-Bリガンドである、請求項２１、２２または２３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２５】
IC50がELISAにより測定される、請求項２１、２２または２３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２６】
EphB受容体と選択的に結合する２つのペプチドを含む二量体である、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２７】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つが前記２以上のペプチドの他のものと異なる、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２８】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とエフリン-Bリガンドとの結合をほぼ1nM〜ほぼ100nMのIC50で阻害する、請求項２または４に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項２９】
前記１以上のEphB受容体結合ペプチドの少なくとも1つがEphB受容体のエフリン-Bリガンドとの結合をほぼ1nM〜ほぼ100nMのIC50で阻害する、請求項６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３０】
EphB受容体がマウスEphB受容体でありかつエフリン-Bリガンドがマウスエフリン-Bリガンドである、請求項２８または２９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３１】
IC50がELISAにより測定される、請求項２８または２９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３２】
前記２以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とほぼ1nM〜ほぼ80nMの解離定数で選択的に結合する、請求項１または３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３３】
前記１以上のペプチドの少なくとも1つがEphB受容体とほぼ1nM〜ほぼ80nMの解離定数で選択的に結合する、請求項５に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３４】
EphB受容体がマウスEphB受容体である、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３５】
EphB受容体がヒトEphB受容体である、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３６】
解離定数（Kd）がELISAまたは蛍光偏光アッセイにより測定される、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３７】
解離定数（Kd）が等温滴定カロリメトリーにより測定される、請求項３２または３３に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３８】
EphB受容体がEphB1、EphB2、EphB3、Eph4、EphB5、またはEphB6である、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項３９】
EphB受容体と選択的に結合する２つのペプチドを、ポリエチレングリコール（PEG）を用いて連結することにより作製した二量体である、請求項１または２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４０】
前記２つのペプチドをPEGと連結する効率が少なくとも40％、50％、60％または70％である、請求項３９に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４１】
PEGが3.4kDa、10kDaまたは40kDaの分子量を有する、請求項４０に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４２】
さらに前記１以上のEphB受容体結合ペプチドと前記Fc領域またはその断片の間にリンカーを含む、請求項５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４３】
リンカーがアミノ酸配列Gly Ser Gly Ser Lys（配列番号76）をもつペプチドリンカーである、請求項４２に記載の単離されたEphB受容体結合化合物。
【請求項４４】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物を含む組成物。
【請求項４５】
さらに製薬上許容される担体を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４６】
さらに化学療法、ホルモン療法、放射線療法、生物学的療法または免疫療法を含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４７】
それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６の単離されたEphB受容体結合化合物の予防上または治療上有効な量を投与することを含む、EphB受容体関連疾患を予防、治療または管理する方法。
【請求項４８】
EphB受容体関連疾患が新生物疾患、血管疾患、または神経障害である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
EphB受容体関連疾患が癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
被験体がヒトである、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
さらに第２の療法を含む、請求項４７または４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記第２の療法が化学療法、ホルモン療法、放射線療法、生物学的療法または免疫療法である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の治療上有効な量を投与し、続いて前記癌の腫瘍を被験体から除去することを含む、癌を治療する方法。
【請求項５４】
EphB受容体発現細胞の数を減ずる方法であって、前記細胞を請求項１、２、３、４、５または６の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させることを含む前記方法。
【請求項５５】
癌の再発を予防または治療する方法であって、それを必要とする被験体に請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項５６】
腫瘍のサイズを低下させる方法であって、前記腫瘍を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５７】
EphB受容体発現細胞の増殖を抑制する方法であって、EphB受容体発現細胞を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５８】
腫瘍の増殖を防止する方法であって、前記腫瘍を請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物の有効量と接触させることを含む前記方法。
【請求項５９】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の、アゴニストである単離されたEphB受容体結合化合物のin vitroでの効力を確認する方法であって、
a.患者から得た癌細胞を前記単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ； および
b.前記癌細胞の増殖、EphB受容体トランスリン酸化、EphB受容体クラスター形成、EphB受容体インターナリゼーション、またはEphB受容体分解に与える、前記単離されたEphB受容体結合化合物の効果をアッセイするステップ；
を含み、ここで、もし
i.対照と比較して、前記癌細胞の増殖の低下または阻害があれば；
ii.対照と比較して、EphB受容体トランスリン酸化の増加があれば；
iii.対照と比較して、EphB受容体クラスター形成の増加があれば；
iv.対照と比較して、EphB受容体インターナリゼーションの増加があれば；または
v.対照と比較して、EphB受容体分解の増加があれば
前記単離されたEphB受容体結合化合物は有効であると決定する前記方法。
【請求項６０】
請求項１、２、３、４、５または６に記載の、アンタゴニストである単離されたEphB受容体結合化合物のin vitroでの効力を確認する方法であって、
a.患者から得た癌細胞を前記単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ； および
b.前記癌細胞の増殖、EphB受容体トランスリン酸化、EphB受容体クラスター形成、EphB受容体インターナリゼーション、またはEphB受容体分解に与える、前記単離されたEphB受容体結合化合物の影響をアッセイするステップ；
を含み、ここで、もし
i.対照と比較して、前記癌細胞の増殖の低下があるかまたは変化がなければ；
ii.対照と比較して、EphB受容体トランスリン酸化の減少または阻害があれば；
iii.対照と比較して、EphB受容体クラスター形成の減少または阻害があれば；
iv.対照と比較して、EphB受容体インターナリゼーションの減少または阻害があれば；または
v.対照と比較して、EphB受容体分解の減少または阻害があれば
前記単離されたEphB受容体結合化合物は有効であると決定する前記方法。
【請求項６１】
被験体におけるEphB受容体の異常発現を検出する方法であって、
a.被験体の細胞を、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ；および
b.単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体の細胞との結合を検出するステップ；
を含み、ここで、もし、単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体の細胞との結合が、単離されたEphB受容体結合化合物の、EphB受容体の発現が正常な対照細胞との結合より高いかまたは低ければ、EphB受容体の異常な発現が検出される前記方法。
【請求項６２】
前記接触が被験体中での接触である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
対照細胞が健康な被験体または検出可能なEphB受容体関連疾患を有しない被験体由来である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
被験体におけるサンプルの異常発現を検出する方法であって、
a.被験体のサンプルを、請求項１、２、３、４、５または６に記載の単離されたEphB受容体結合化合物と接触させるステップ；および
b.単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体のサンプルとの結合を検出するステップ；
を含み、ここで、もし、単離されたEphB受容体結合化合物の前記被験体のサンプルとの結合が、単離されたEphB受容体結合化合物の、EphB受容体の発現が正常な対照サンプルとの結合より高いかまたは低ければ、EphB受容体の異常な発現が検出される前記方法。
【請求項６５】
対照サンプルが健康な被験体または検出可能なEphB受容体関連疾患を有しない被験体由来である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が前記被験体のEphB受容体関連障害を診断することを目的とする、請求項６１または６４に記載の方法。
【請求項６７】
被験体がヒトである、請求項６１、６３、６４または６５に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公表番号】特表２０１０−５０３６８７（Ｐ２０１０−５０３６８７Ａ）
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８３３６（Ｐ２００９−５２８３３６）
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０２００
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１００２８８
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００１１４５８６）ザ バーナム インスティチュート (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月４日（２０１０．２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２０２００
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１００２８８
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５００１１４５８６）ザ バーナム インスティチュート (8)
【Ｆターム（参考）】
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