説明

高透過性組成物およびその用途

本発明は、生物学的障壁を高い透過効率で通過することが可能な、親化合物の新規高透過性組成物(HPC)の組成物または医薬組成物を提供する。HPCは、1箇所以上の生物学的障壁を通った後に、親薬物または親薬物の関連化合物(例えば、代謝物)に変換されることが可能であり、これにより、親薬物または親薬物の関連化合物が治療可能な条件で治療することができる。さらに、HPCは、その親薬物または親薬物の関連化合物が標的領域に近づくことができないか、または標的領域で十分な濃度にすることができないような領域に達することができ、したがって、新しい治療法となる。例えば、NSAIAのHPCは、脱毛症の治療のような適応症が示されている。HPCを種々の投与経路で(例えば、高濃度で、ある状態の作用部位に局所的に送達されるか、または生体被験者に全身投与され、速い速度で全身循環に入るような)被検体に投与してもよい。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
親薬物の高透過性組成物であって、親薬物は、図6の構造D5−1、構造D5−2、構造D5−3、構造D5−4、構造D5−5、構造D5−6、構造D5−7、構造D5−8、構造D5−9、構造D5−10、構造D5−11、構造D5−12、構造D5−13、構造D5−14、構造D5−15、構造D5−16、構造D5−17、構造D5−18、構造D5−19、構造D5−20、構造D5−21、構造D5−22、構造D5−23、構造D5−24、構造D5−25、構造D5−26、構造D5−27、構造D5−28、構造D5−29、構造D5−30、構造D5−31、構造D5−32、構造D5−33、構造D5−34、構造D5−35、構造D5−36、構造D5−37、構造D5−38、構造D5−39、構造D5−40、構造D5−41、構造D5−42、構造D5−43、構造D5−44、構造D5−45、構造D5−46、構造D5−47、構造D5−48、構造D5−49、構造D5−50、構造D5−51、構造D5−52、構造D5−53、構造D5−54、構造D5−55、構造D5−56、構造D5−57、構造D5−58、構造D5−59、構造D5−60、構造D5−61、構造D5−62、構造D5−63、構造D5−64、構造D5−65、構造D5−66、構造D5−67、構造D5−68、構造D5−69、構造D5−70、構造D5−71、構造D5−72、構造D5−73、構造D5−74、構造D5−75、構造D5−76、構造D5−77、構造D5−78、構造D5−79、構造D5−80、構造D5−81、構造D5−82、構造D5−83、構造D5−84、構造D5−85、構造D5−86、構造D5−87、構造D5−88、構造D5−89、構造D5−90、構造D5−91、構造D5−92、構造D5−93、構造D5−94、構造D5−95、構造D5−96、構造D5−97、構造D5−98、構造D5−99、構造D5−100、構造D5−101、構造D5−102、構造D5−103、構造D5−104、構造D5−105、構造D5−106、構造D5−107、構造D5−108、構造D5−109、構造D5−110、構造D5−111、構造D5−112、構造D5−113、構造D5−114、構造D5−115、構造D5−116、構造D5−117、構造D5−118、構造D5−119、構造D5−120、構造D5−121、構造D5−122、構造D5−123、構造D5−124、構造D5−125、構造D5−126、構造D5−127、構造D5−128、構造D5−129、構造D5−130、構造D5−131、構造D5−132、構造D5−133、構造D5−134、構造D5−135、構造D5−136、構造D5−137、構造D5−138、構造D5−139、構造D5−140、構造D5−141、構造D5−142、構造D5−143、構造D5−144、構造D5−145、構造D5−146、構造D5−147、構造D5−148、構造D5−149、構造D5−150、構造D5−151、構造D5−152、構造D5−153、構造D5−154、構造D5−155、構造D5−156、構造D5−157、構造D5−158、構造D5−159、構造D5−160、構造D5−161、構造D5−162、構造D5−163、構造D5−164、構造D5−165、構造D5−166、構造D5−167、構造D5−168、構造D5−169、構造D5−170、構造D5−171、構造D5−172、構造D5−173、構造D5−174、構造D5−175、構造D5−176、構造D5−177、構造D5−178、構造D5−179、構造D5−180、構造D5−181、構造D5−182、構造D5−183、構造D5−184、構造D5−185、構造D5−186、構造D5−187、構造D5−188、構造D5−189、構造D5−190、構造D5−191、構造D5−192、構造D5−193、構造D5−194、構造D5−195、構造D5−196、構造D5−197、構造D5−198、構造D51−199、構造D5−200、構造D5−201、構造D5−202、構造D5−203、構造D5−204、構造D5−205、構造D5−206、構造D5−207、構造D5−208、構造D5−209、構造D5−210、構造D5−211、構造D5−212、構造D5−213、構造D5−214、構造D5−215、構造D5−216、構造D5−217、構造D5−218、構造D5−219、構造D5−220、構造D5−221、構造D5−222、構造D5−223、構造D5−224、構造D5−225、構造D5−226、構造D5−227、構造D5−228、構造D5−229、構造D5−230、構造D5−231、構造D5−232、構造D5−233、構造D5−234、構造D5−235、構造D5−236、構造D5−237、構造D5−238、構造D5−239、構造D5−240、構造D5−241、構造D5−242および構造D5−243、および構造L、構造L−3、構造L−4からなる群から選択される構造、



F3−L2−R
構造L−3


およびこれらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含み、
Tは、構造T−1、構造T−2、構造T−3、構造T−4、構造T−5、構造T−6、構造T−7、構造T−8、構造T−9、構造T−10、構造T−11、構造T−12、構造T−13、構造T−14、構造T−15、構造T−16、構造T−17および構造T−18からなる群から選択され;
1は、存在しないか、O、S、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−Oおよび−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
4は、存在しないか、C=O、C=S、


からなる群から選択され;
41は、存在しないか、N、N−O、N−N(L3)、N−S、N−O−CH2−O、N−S−CH2−O、N−L3、N−O−L3、N−N(L3)−L5およびL3からなる群から選択され;
3およびL5は、それぞれ独立して、存在しないか、H、−CH2COOL6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NL3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
gは、F1、F2、F−MAおよびF−MBからなる群から選択され;
YおよびY1〜Y14は、それぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、CN、R10、CH3C≡C、CR6≡C、P(O)OR6、CF3、CF3O、CH3、CF3CF2、R5、R6、R7、R8、CF3CF2O、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH32CH、(CH32CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、(CH33C、C49、C511、CH3CO、CH3CH2CO、R5CO、CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、R5OC(=O)、R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、CH3COO、R5COO、R5COOCH2、R6NHCOOCH2、CH3COS、CH3O、R5O、HO、R10O、CF3CH2SCH2、CHCl2、CH2COOR6、CH3S、R5S、HS、R10S、CH3OCH2CH2、R5OCH2、R10OCH2CH2、R5O(C=O)、C25OCONH、CH2NHR8、CH3OCONH、CH3SO2、CH3SO、R5SO2、R5SO、NH2SO2、C65CH2、NH2、NHR10、シクロブチル、シクロプロピル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、CH2=CH、CH2=CHCH2、CH3CH=CH、NHR5SO2、N(R52SO2、R5OCH2CH2CH2またはNO2からなる群から選択され;
X、X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、H、CH3、R5、CH2、CHR6、S、O、NR6、CO、CH、CR6、P(O)OR6、N、CH2=C、CH=CH、C≡C、CONH、CSNH、COO、OCO、COS、COCH2およびCH2COからなる群から選択され;
3、R4、R5、R6、R7またはR8は、それぞれ独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL7、CH=CH、C≡C、CHL7、CL57、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
2、L8、L9およびL10は、それぞれ独立して、存在しないか、−O−、−S−、−N(L3)−、−O−N(L3)−、−N(L3)−O−、−N(L3)−N(L5)−、−N(L3)−CH2−O−、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O−、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−およびL3からなる群から選択され;
11、L12およびL13は、それぞれ独立して、存在しないか、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(L3))−、

からなる群から選択され;
10、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R25およびR27は、それぞれ独立して、存在しないか、H、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R6CO、R6NHC(=O)、R6OC(=O)、−R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、R6C(=S)、CNR6、およびR6OC(=O)(CH2nC(=O)、R6(O=)CO(CH2nC(=O)からなる群から選択され;
R、R11〜R16は、それぞれ独立して、存在しないか、H、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NR5、または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
mおよびnは、それぞれ独立して、0および整数からなる群から選択され;
ただし、Tが構造T−1である場合、Fgは、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418、または構造F2−419ではなく、F3は、構造F3−35〜構造F3−40ではなく、F4は、構造F4−1ではない、親薬物の高透過性組成物。
【請求項2】
生物学的障壁を透過する医薬を製造するための、請求項1に記載のHPC、および構造L、構造L−3または構造L−4の構造を有し、構造中、Tが、構造T−1であり、Fgが、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418または構造F2−419であり、F3が、構造F3−35〜構造F3−40であり、F4が、構造F4−1であるHPCからなる群から選択されるHPCの使用。
【請求項3】
前記生物学的障壁が、血液脳関門、血液脳脊髄液関門および血液滑液関門からなる群から選択される、請求項2に記載のHPCの使用。
【請求項4】
HPCの親薬物によって治療可能な状態を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載のHPCの使用。
【請求項5】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量よりも低い投薬量で使用される、請求項4に記載のHPCの使用。
【請求項6】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の50%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項7】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の25%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項8】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の10%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項9】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の5%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項10】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の2%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項11】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の1%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項12】
前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の0.1%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
【請求項13】
紅斑性狼瘡、多発性硬化症、前立腺癌、骨癌、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、卒中、心臓発作、脱毛症および禿頭症、灰色の髪、白斑、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、緑内障、白内障、老化、ALS(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、甲状腺機能亢進症、肝臓、胆嚢、肺、膵臓、脾臓または胃腸の線維症、胆石、異常な血管性皮膚病変、出生児斑、ほくろ(母斑)、軟性線維腫、老化によるしみ(肝斑)、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、急性および慢性の咳、臓器移植拒絶反応および骨粗鬆症を治療する医薬を製造するための、NSAIAのHPCの使用。
【請求項14】
胃癌、多発性骨髄腫または脳腫瘍を治療する医薬を製造するための、マスタードのHPCの使用。
【請求項15】
アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための、ペプチドのHPCの使用。
【請求項16】
毛髪の成長またはまつ毛の成長を刺激する医薬を製造するための、プロスタグランジンのHPCの使用。
【請求項17】
微生物に関連する状態を治療する医薬を製造するための、β−ラクタム系抗生物質のHPCの使用。
【請求項18】
脳の外傷、卒中、胚着床、早期妊娠、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、女性の避妊、または多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、ステロイドのHPCの使用。
【請求項19】
前記ステロイドが、プロゲステロン、デソゲストレルまたはエチニルエストラジオールである、請求項18に記載のHPCの使用。
【請求項20】
糖尿病を治療する医薬を製造するための、グリボルヌリドのHPCの使用。
【請求項21】
高血圧を治療する医薬を製造するための、アテノロールのHPCの使用。
【請求項22】
前記HPCまたはその医薬組成物が、経皮、経粘膜、経鼻、経膣、口腔、経直腸による方法で生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
【請求項23】
前記HPCまたはその医薬組成物が、局所方法で生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
【請求項24】
前記HPCまたはその医薬組成物が、経口、鼻腔、膣、直腸、非経口、皮下、筋肉内、静脈内によって、吸入または眼を経由する方法によって生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
【請求項25】
植物においてウイルス、真菌または昆虫に関連する状態を治療するための、NSAIAのHPCの使用。

【図1A】
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【図1B】
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【図1C】
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【図1D】
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【図1E】
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【図1F】
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【図1G】
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【図1H】
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【図1I】
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【図1J】
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【図1K】
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【図1L】
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【図1M】
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【図1N】
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【図1O】
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【図1P】
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【図1Q】
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【図1R】
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【図1S】
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【図1T】
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【図1U】
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【図1V】
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【図1W】
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【図1X】
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【図2A】
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【図2B】
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【図2C】
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【図2D】
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【図2E】
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【図2F】
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【図2G】
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【図2H】
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【図2I】
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【図2J】
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【図2K】
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【図2L】
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【図2M】
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【図2N】
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【図2O】
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【図2P】
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【図2Q】
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【図2R】
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【図2S】
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【図2T】
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【図2U】
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【図2V】
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【図2W】
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【図2X】
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【図2Y】
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【図2Z】
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【図2AA】
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【図2BB】
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【図2CC】
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【図2DD】
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【図2EE】
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【図2FF】
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【図2GG】
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【図2HH】
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【図2II】
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【図2JJ】
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【図2KK】
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【図2LL】
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【図2MM】
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【図2NN】
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【図2OO】
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【図2PP】
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【図2QQ】
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【図3A】
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【図3B】
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【図3C】
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【図3D】
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【図3E】
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【図3F】
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【図4A】
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【図4B】
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【図4C】
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【図5A】
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【図5B】
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【図5C】
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【図5D】
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【図5E】
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【図5F】
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【図5G】
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【図6A】
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【図6B】
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【図6C】
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【図6D】
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【図6E】
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【図6F】
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【図6G】
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【図6H】
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【図6I】
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【図6J】
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【図6K】
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【図6L】
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【図6M】
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【図6N】
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【図6O】
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【図6P】
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【図6Q】
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【図6R】
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【図6S】
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【図6T】
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【図6U】
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【図6V】
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【図6W】
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【図7A】
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【図7B】
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【図8】
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【図10】
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【図9】
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【公表番号】特表2012−511027(P2012−511027A)
【公表日】平成24年5月17日(2012.5.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−539767(P2011−539767)
【出願日】平成21年12月4日(2009.12.4)
【国際出願番号】PCT/US2009/066884
【国際公開番号】WO2010/065936
【国際公開日】平成22年6月10日(2010.6.10)
【出願人】(509023539)
【Fターム(参考)】