高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物
【課題】高齢者において、優れた筋タンパク質の同化促進作用をもち、骨格筋量の減少の防止・改善作用のあるアミノ酸含有組成物を得ること。
【解決手段】L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５％以上含有することを特徴とする高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物。
【解決手段】L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５％以上含有することを特徴とする高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高齢者に起こる骨格筋量の減少を防止または改善するための、経口摂取されるアミノ酸含有組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
加齢に伴い、サルコペニアと呼ばれる骨格筋量の減少が起こる。骨格筋量の減少により筋力・機能の低下がおこり、高齢者が要介護状態となる大きな要因となる。骨格筋量の減少は、インスリン感受性の低下、糖尿病、骨粗鬆症などの代謝関連疾患を引き起こす要因ともなるため、超高齢化社会において医学的・社会的な問題となっている。
【０００３】
骨格筋量の減少は、骨格筋のタンパク質合成速度が、タンパク質分解速度を下回ることによって起こるため、骨格筋のタンパク質合成を高めるか、タンパク質分解を抑制することにより、骨格筋タンパク質の同化を促進することがその対策となる。
【０００４】
骨格筋のタンパク質代謝を改善し、同化作用を促進するために、高齢者に対してホルモン剤のなどの投与が試みられているが、副作用が問題となる（非特許文献１参照）。
【０００５】
栄養療法については、総合栄養剤を高齢者に摂取させたが、大腿部筋面積の改善は認められなかった（非特許文献２参照）。しかしこのとき、栄養剤の摂取によって、通常食品の摂取が減少し、総合的な栄養摂取量がむしろ減少していた。通常の栄養摂取を妨げない栄養補助食品が必要とされる。
【０００６】
高齢者の１２週間のトレーニング期間中、１０グラムのタンパク質、７グラムの炭水化物、３グラムの脂質を含有する栄養補助食品を、運動直後に摂取させたとき筋肥大が起こった（非特許文献３参照）。しかし運動の２時間後に摂取させた場合には、筋肥大は起こらず、運動に関係なく筋の萎縮を防止する栄養補助食品が望まれる。
【０００７】
アミノ酸はタンパク質の合成材料であり、アミノ酸のタンパク質同化作用は良く知られている。高齢者においてもアミノ酸を経口摂取することで、筋タンパク質の合成が高まり、筋タンパク質の同化が促進されることが示されている（非特許文献４参照）。
【０００８】
さらに、高齢者に１８グラムの必須アミノ酸の混合物を摂取させることにより、骨格筋のタンパク質合成が増加したことも報告されている。つまり高齢者の筋タンパク質同化作用を期待して経口摂取するアミノ酸混合物は、必須アミノ酸のみで十分であることが確認されている（非特許文献５参照）。しかし高齢者に１回に１８グラムもの大量のアミノ酸を摂取させることは現実的ではなく、より効果的なアミノ酸混合物が必要とされる。
【０００９】
９種の必須アミノ酸と２種の非必須アミノ酸および脂質・炭水化物からなる組成物１６．５８ｇを、２型糖尿病を有する高齢者に１６週間摂取させたところ、血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）、インスリン濃度などが改善したが、体重には変化が無かったことが報告されている（非特許文献６参照）。
【００１０】
必須アミノ酸については、各必須アミノ酸を特定の割合で配合した栄養組成物が、吸収性が良いことにより窒素の利用率が高く、各種の病態下などにおいて、有効な栄養物であることが知られている（特許文献１）。
【００１１】
アミノ酸の中では、ロイシンにタンパク質同化を制御する作用があることが知られている（非特許文献７参照）。しかし、体タンパク質の合成を維持するためにはロイシンだけではなく、全てのアミノ酸が必要であることも報告されている（非特許文献８参照）。このような観点によりロイシンを含む分岐鎖アミノ酸の割合を増加したアミノ酸輸液製剤は多数市販されているが、外傷や疾病、手術などにより栄養素の経口摂取が不可能な場合に用いられるものであり、高齢者が日常生活において、経口摂取できるものではない。
【００１２】
ロイシンを総窒素量の３５％となるように市販アミノ酸輸液に追加した溶液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は６９％）を、全身麻酔下の熱傷受傷ウサギに対し、５時間をかけて静脈内投与したとき、市販アミノ酸輸液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は、１７％）や、ロイシンを総窒素量の２５％となるように市販アミノ酸輸液に追加した溶液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は５８％）を投与したときに比べ、より筋タンパク質の合成が促進されることが報告されている（非特許文献９参照）。しかしこれも高齢者が日常的に経口摂取できるものではなく、また、経口摂取した場合に効果的なアミノ酸含有組成については知られていない。
【００１３】
以上のように、通常の栄養摂取を妨げることなく、継続的に経口摂取が可能で、かつ、運動に関連せず有効に骨格筋タンパク質代謝を改善するアミノ酸混合物が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第5,132,113号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】S. E. Borst, Age and Ageing, 2004, 33: 548-555
【非特許文献２】M. A. Fiatarone, et al., The New England Journal of Medicine, 1994, 330: 1769-1775
【非特許文献３】B. Esmarck, et al., Journal of Physiology, 2001, 535: 301-311
【非特許文献４】E. Volpi, et al., Journal of Clinical Investigation, 1998, 101: 2000-2007
【非特許文献５】E. Volpi, et al., American Journal of Clinical Nutrition, 2003, 78: 250-258
【非特許文献６】S. B. Solerte, et al., American Journal of Cardiology, 2004, 93: 23A-29A
【非特許文献７】K. S. Nair, et al, American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 1992, 263: E928-E934
【非特許文献８】M. Frexes-Steed, et al., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 1992, 262: E925-E935
【非特許文献９】X-J. Zhang, et al., Journal of Nutrition, 2004, 134: 3313-3318
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、高齢者が容易に摂取でき、運動を伴わない場合においても、骨格筋タンパク質代謝を改善することにより、筋タンパク質の減少を防止しあるいは筋タンパク質の蓄積を促進する効果の高い経口用アミノ酸栄養組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、前項記載の課題を解決すべく鋭意研究の結果、L−ロイシンを総必須アミノ酸中に特定の割合で含む経口用アミノ酸含有組成物が、高齢者の骨格筋タンパク質代謝を良く改善し、高齢者の骨格筋量減少を防止または改善しうること、さらには同アミノ酸含有組成物が高齢者のインスリン感受性・糖尿病・糖代謝を改善しうること、あるいはまた、高齢者の高脂血症・脂肪肝・脂質代謝を改善しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、発明は以下の通りである。
（１）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物。
（２）L−ロイシンが、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する、（１）項の経口用アミノ酸含有組成物。
（３）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する、（１）項記載の経口用アミノ酸含有組成物。
（４）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜４５％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止・改善するアミノ酸含有組成物。
（５）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（６）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（７）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（８）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（９）アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン１２〜１６、L−メチオニン３．０〜１０、L−フェニルアラニン３．５〜８．０、L−スレオニン１１〜１４、L−バリン８．５〜１５、L−トリプトファン０．０〜１．０、L−アルギニン０．０〜１０。
（１０）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１１）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１２）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１３）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の範囲内の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１４）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１５）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の、Ｌ−ロイシンを特定の割合で含むアミノ酸含有組成物を、高齢者が経口摂取することにより、骨格筋タンパク質の同化作用を促進し、高齢者の骨格筋量減少を防止あるいは改善することができる。
【００２０】
また同組成物を、高齢者が経口摂取することにより、高齢者の骨格筋量減少に伴う、インスリン感受性の悪化や糖尿病などの糖代謝の異常を防止あるいは改善することができる。
【００２１】
あるいはまた同組成物を、高齢者が経口摂取することにより、高齢者の骨格筋量減少に伴う、血液中あるいは肝臓中脂質濃度の増加などの脂質代謝の異常を防止あるいは改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】骨格筋タンパク質の合成比速度の変化を示す。
【図２】骨格筋タンパク質の蓄積量の指標としてのフェニルアラニンの下肢取り込み量を示す。２群間に有意差あり。
【図３】アミノ酸摂取開始前と比較した骨格筋量の指標としての除脂肪体重（LBM: lean body mass）の増加量を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図４】アミノ酸摂取開始前と比較した脚の最大筋力の増加量を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図５】経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示す。
【図６】経口糖負荷試験実施時の血液中インスリン濃度の推移を示す。
【図７】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中コレステロール濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図８】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中トリグリセリド濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図９】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中ＶＬＤＬ濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１０】肝臓中脂質濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１１】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。アステリスクはＬｅｕ／ＥＡＡ ２５％ ＴＡＡ群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１２】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。アステリスクはＬｅｕ／ＥＡＡ ３０％群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１３】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。
【図１４】経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示す。
【図１５】ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）の値を示す。２群間に有意差あり。
【図１６】肝臓中脂質含量を示す。２群間に有意差あり。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明でいう高齢者とは、６０歳以上を指すものとする。
【００２４】
本発明でいう必須アミノ酸とは、L−ヒスチジン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−スレオニン、L−バリン、L−トリプトファンの９種とする。
【００２５】
本発明のアミノ酸含有組成物は、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する。好ましくは、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する。さらに好ましくは、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する。また好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）として、L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。さらに好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）としてL−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。より好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）としてL−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。なお、これらのアミノ酸としては、その生理学的に許容できる塩や水和物も使用可能である。例えば、L−リジン塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩１水和物などである。
【００２６】
本発明でいうアミノ酸含有組成物は、遊離態のアミノ酸、ペプチド、あるいはたんぱく質のいずれでも良いし、それらの混合物でもよいが、総L−ロイシン含量がモル比で３５％以上であることが必須である。
【００２７】
本発明のアミノ酸含有組成物は、毎日連続して摂取するのが適当である。摂取量は、１回に３〜１１ｇ、１日当たり７〜２２ｇ程度が望ましい。
【００２８】
これらのアミノ酸含有組成物は、これに、適当な添加物、例えば、糖質、脂質、タンパク質、ビタミン、ミネラルなどの他の栄養素いずれか、或いはそれらを組み合わせて配合しても良い。その際には、賦型剤、嬌味剤、色素などと組み合わせることも可能である。
このようにして製造された本発明のアミノ酸含有組成物は、そのまま、すなわち、粉体もしくは液体混合物、ゼリー、通常食品の形態で流通に置くことができる。
【００２９】
本発明のアミノ酸含有組成物は、高齢者が経口的に摂取するか、あるいは、高齢者に経腸的に投与されるものであり、食品、医薬品、栄養剤あるいはサプリメントとして提供される。
【実施例】
【００３０】
実施例１
表１に示すホエイタンパク質のアミノ酸組成からなる必須アミノ酸混合物を１０名の高齢者（男性７名、女性３名、平均年齢６６．７歳、平均体重８１．７ｋｇ）に、また同じく表１に示すロイシンの配合を高めた高ロイシン必須アミノ酸を１０名の高齢者（男性５名、女性５名、平均年齢６６．５歳、平均体重７４．５ｋｇ）に経口摂取させた。摂取させたアミノ酸の総量は、ともに６．７２６ｇとした。安定同位体標識L−フェニルアラニンを使用し、アミノ酸の摂取から３．５時間後までの筋タンパク質の合成比速度（Fractional Synthesis Rate）を求め、摂取前の合成比速度からの変化を算出した。また、動・静脈のフェニルアラニンの濃度差と血流速度を測定し、アミノ酸摂取から３．５時間のフェニルアラニンの下肢へのネットの取り込み量を、筋タンパク質の蓄積量の指標として求めた。
【００３１】
【表１】
【００３２】
図１に筋タンパク質の合成比速度の変化を示した。ホエイタンパク質のアミノ酸組成の必須アミノ酸を摂取させた群に比して、高ロイシン必須アミノ酸を摂取させた群において、筋タンパク質合成比速度の増加が認められた。
【００３３】
図２にフェニルアラニンの下肢への取り込み量を示した。ホエイタンパク質のアミノ酸組成の必須アミノ酸を摂取させた群に比して、高ロイシン必須アミノ酸を摂取させた群において、有意なフェニルアラニンの下肢への取り込み量の増加、つまり筋タンパク質蓄積量の増加が認められた。以上のように、高ロイシン必須アミノ酸が、高齢者における筋タンパク質の同化作用促進に非常に優れた効果を持つことが示された。
【００３４】
実施例２
表２に示すアミノ酸混合物を８名のインスリン抵抗性を有する高齢者（男性４名、女性４名、平均年齢６６．１歳、平均体重８０．１ｋｇ）に１６週間摂取させた。アミノ酸は１回１１ｇを１日２回、食間に経口摂取させた。アミノ酸摂取開始前と、開始後４週ごとに、骨格筋量の指標として除脂肪体重（LBM: lean body mass）を二重エネルギーＸ線吸収測定法（DEXA: dual energy X-ray absorptiometry）により測定した。脚の筋力をアミノ酸摂取開始前と、開始後８週目、１２週目、１６週目に測定した。膝屈筋と膝伸筋それぞれの最大挙上重量（1RM: one repetition max）の和を脚の筋力とした。また、４週ごとに７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験（OGTT: oral glucose tolerance test）を行ない、インスリン感受性を評価するとともに、血液中脂質濃度を測定した。さらに、肝臓中脂質濃度を８週ごとに磁気共鳴画像法（MRI: magnetic resonance imaging）により測定した。
【００３５】
【表２】
【００３６】
図３にアミノ酸摂取開始前と比較し、骨格筋量の指標としての除脂肪体重（LBM: lean body mass）の増加量を示した。アミノ酸摂取開始前の除脂肪体重の平均は、５１．５４ｋｇであった。アミノ酸摂取開始後８週目より、明確な除脂肪体重の増加が認められた。
【００３７】
図４にアミノ酸摂取開始前と比較した脚の最大筋力の増加量を示した。アミノ酸摂取開始前の最大筋力の平均は、３１４．１ｌｂｓであった。アミノ酸摂取開始後１２週目より、明確な筋力の増加が認められた。
【００３８】
図５に経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示した。アミノ酸摂取は血糖値には影響しなかった。
【００３９】
図６に経口糖負荷試験実施時の血液中インスリン濃度の推移を示した。アミノ酸摂取開始後８週目よりインスリン濃度は低く推移した。経口ブドウ糖負荷試験時の血糖値の推移には影響が認められなかったことから、アミノ酸摂取によりインスリン感受性が改善したことが示唆される。
【００４０】
図７にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中コレステロール濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のコレステロール濃度の平均は、１９１ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取開始後８週目、１６週目で、明確な血液中コレステロール濃度の低下が認められた。
【００４１】
図８にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中トリグリセリド濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のトリグリセリド濃度の平均は、１１７ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取により、明確な血液中トリグリセリド濃度の低下が認められた。
【００４２】
図９にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中ＶＬＤＬ濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のＶＬＤＬ濃度の平均は、２３ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取により、明確な血液中ＶＬＤＬ濃度の低下が認められた。
【００４３】
図１０に肝臓中脂質濃度の変化を示した。アミノ酸摂取により肝臓中脂質濃度の低下が認められた。
【００４４】
実施例３
１０週齢のSD系雄性ラットを用い、表３に組成を示すアミノ酸の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（アミノ酸の投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。アミノ酸の組成は、ホエイたんぱく質のアミノ酸組成を基本として構成した。つまり基本のホエイたんぱく質のアミノ酸組成であるＬ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で２５％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ２５％ ＴＡＡ）、Ｌ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で４９％である必須アミノ酸のみの組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ４９％ ＥＡＡ）、Ｌ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で５８％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ５８％ ＴＡＡ）、あるいはＬ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で６６％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ６６％ ＴＡＡ）とした。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００４５】
【表３】
【００４６】
図１１に、筋タンパク質合成比速度を示した。Ｌ−ロイシン含量を総必須アミノ酸に対するモル比で、４９％、５８．３％、６５．９％と増加した場合は、２５．５％であるホエイたんぱく質のアミノ酸組成物を投与した場合に比べて、筋タンパク質合成比速度が増加した。中でも、Ｌ−ロイシン含量４９％、あるいは５８．３％のアミノ酸組成物を投与した場合に、筋タンパク質合成比速度が有意に高まった。
【００４７】
実施例４
１０週齢のSD系雄性ラットを用い、表４に組成を示すアミノ酸の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（アミノ酸の投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。アミノ酸の組成は、ホエイたんぱく質のアミノ酸組成を基本とし、Ｌ−ロイシンの投与量が各群で同じとなるように設定した。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
図１２に筋タンパク質合成比速度を示した。Ｌ−ロイシンの投与量を一定にして比較した場合、Ｌ−ロイシンと総必須アミノ酸のモル比は４０％である場合に、最も筋タンパク質合成比速度が高まった。
【００５０】
実施例５
７週齢のSD系雄性ラットを用い、ホエイたんぱく質あるいは、表５に組成を示すアミノ酸となるようにホエイたんぱく質とアミノ酸を１：１で混合したもの、あるいは、表５のアミノ酸組成物の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００５１】
【表５】
【００５２】
図１３に筋タンパク質合成比速度を示した。ホエイたんぱく質を投与した場合に比べ、Ｌ−ロイシンと総必須アミノ酸のモル比を４２．３％としたホエイたんぱく質・アミノ酸混合物あるいは、アミノ酸のみの混合物を投与した場合に筋タンパク質合成比速度が高まった。ホエイたんぱく質・アミノ酸混合物とアミノ酸のみの混合物の効果は同等であった。
【００５３】
実施例６
２型糖尿病モデルであるKK-Ayマウス雄性5週齢を、２５％脂質含有高脂肪食で2週間飼育した。2週間後、１４％脂質含有１２％カゼイン食（Control）、あるいは表6に示すＬ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物をControl食に８％添加した飼料（Leu/EAA 54%）で飼育を開始し、4週間後に１ｇ／ｋｇ BWの経口ブドウ糖負荷試験（OGTT: oral glucose tolerance test）を行い、その後ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）、肝臓中脂質含量の測定を行った。
【００５４】
【表６】
【００５５】
図１４に経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、血糖値が低く推移し、耐糖能が改善することが示された。
【００５６】
図１５に過去の血糖値の平均を反映するヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、有意に低値を示し、実験期間中血糖値が低く維持されたことが示された。
【００５７】
図１６に肝臓脂質含量を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、有意に低値を示し、脂質代謝が改善されたことが示された。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高齢者に起こる骨格筋量の減少を防止または改善するための、経口摂取されるアミノ酸含有組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
加齢に伴い、サルコペニアと呼ばれる骨格筋量の減少が起こる。骨格筋量の減少により筋力・機能の低下がおこり、高齢者が要介護状態となる大きな要因となる。骨格筋量の減少は、インスリン感受性の低下、糖尿病、骨粗鬆症などの代謝関連疾患を引き起こす要因ともなるため、超高齢化社会において医学的・社会的な問題となっている。
【０００３】
骨格筋量の減少は、骨格筋のタンパク質合成速度が、タンパク質分解速度を下回ることによって起こるため、骨格筋のタンパク質合成を高めるか、タンパク質分解を抑制することにより、骨格筋タンパク質の同化を促進することがその対策となる。
【０００４】
骨格筋のタンパク質代謝を改善し、同化作用を促進するために、高齢者に対してホルモン剤のなどの投与が試みられているが、副作用が問題となる（非特許文献１参照）。
【０００５】
栄養療法については、総合栄養剤を高齢者に摂取させたが、大腿部筋面積の改善は認められなかった（非特許文献２参照）。しかしこのとき、栄養剤の摂取によって、通常食品の摂取が減少し、総合的な栄養摂取量がむしろ減少していた。通常の栄養摂取を妨げない栄養補助食品が必要とされる。
【０００６】
高齢者の１２週間のトレーニング期間中、１０グラムのタンパク質、７グラムの炭水化物、３グラムの脂質を含有する栄養補助食品を、運動直後に摂取させたとき筋肥大が起こった（非特許文献３参照）。しかし運動の２時間後に摂取させた場合には、筋肥大は起こらず、運動に関係なく筋の萎縮を防止する栄養補助食品が望まれる。
【０００７】
アミノ酸はタンパク質の合成材料であり、アミノ酸のタンパク質同化作用は良く知られている。高齢者においてもアミノ酸を経口摂取することで、筋タンパク質の合成が高まり、筋タンパク質の同化が促進されることが示されている（非特許文献４参照）。
【０００８】
さらに、高齢者に１８グラムの必須アミノ酸の混合物を摂取させることにより、骨格筋のタンパク質合成が増加したことも報告されている。つまり高齢者の筋タンパク質同化作用を期待して経口摂取するアミノ酸混合物は、必須アミノ酸のみで十分であることが確認されている（非特許文献５参照）。しかし高齢者に１回に１８グラムもの大量のアミノ酸を摂取させることは現実的ではなく、より効果的なアミノ酸混合物が必要とされる。
【０００９】
９種の必須アミノ酸と２種の非必須アミノ酸および脂質・炭水化物からなる組成物１６．５８ｇを、２型糖尿病を有する高齢者に１６週間摂取させたところ、血糖値、ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）、インスリン濃度などが改善したが、体重には変化が無かったことが報告されている（非特許文献６参照）。
【００１０】
必須アミノ酸については、各必須アミノ酸を特定の割合で配合した栄養組成物が、吸収性が良いことにより窒素の利用率が高く、各種の病態下などにおいて、有効な栄養物であることが知られている（特許文献１）。
【００１１】
アミノ酸の中では、ロイシンにタンパク質同化を制御する作用があることが知られている（非特許文献７参照）。しかし、体タンパク質の合成を維持するためにはロイシンだけではなく、全てのアミノ酸が必要であることも報告されている（非特許文献８参照）。このような観点によりロイシンを含む分岐鎖アミノ酸の割合を増加したアミノ酸輸液製剤は多数市販されているが、外傷や疾病、手術などにより栄養素の経口摂取が不可能な場合に用いられるものであり、高齢者が日常生活において、経口摂取できるものではない。
【００１２】
ロイシンを総窒素量の３５％となるように市販アミノ酸輸液に追加した溶液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は６９％）を、全身麻酔下の熱傷受傷ウサギに対し、５時間をかけて静脈内投与したとき、市販アミノ酸輸液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は、１７％）や、ロイシンを総窒素量の２５％となるように市販アミノ酸輸液に追加した溶液（総必須アミノ酸に対するロイシンのモル比は５８％）を投与したときに比べ、より筋タンパク質の合成が促進されることが報告されている（非特許文献９参照）。しかしこれも高齢者が日常的に経口摂取できるものではなく、また、経口摂取した場合に効果的なアミノ酸含有組成については知られていない。
【００１３】
以上のように、通常の栄養摂取を妨げることなく、継続的に経口摂取が可能で、かつ、運動に関連せず有効に骨格筋タンパク質代謝を改善するアミノ酸混合物が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第5,132,113号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】S. E. Borst, Age and Ageing, 2004, 33: 548-555
【非特許文献２】M. A. Fiatarone, et al., The New England Journal of Medicine, 1994, 330: 1769-1775
【非特許文献３】B. Esmarck, et al., Journal of Physiology, 2001, 535: 301-311
【非特許文献４】E. Volpi, et al., Journal of Clinical Investigation, 1998, 101: 2000-2007
【非特許文献５】E. Volpi, et al., American Journal of Clinical Nutrition, 2003, 78: 250-258
【非特許文献６】S. B. Solerte, et al., American Journal of Cardiology, 2004, 93: 23A-29A
【非特許文献７】K. S. Nair, et al, American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 1992, 263: E928-E934
【非特許文献８】M. Frexes-Steed, et al., American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism, 1992, 262: E925-E935
【非特許文献９】X-J. Zhang, et al., Journal of Nutrition, 2004, 134: 3313-3318
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明の目的は、高齢者が容易に摂取でき、運動を伴わない場合においても、骨格筋タンパク質代謝を改善することにより、筋タンパク質の減少を防止しあるいは筋タンパク質の蓄積を促進する効果の高い経口用アミノ酸栄養組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、前項記載の課題を解決すべく鋭意研究の結果、L−ロイシンを総必須アミノ酸中に特定の割合で含む経口用アミノ酸含有組成物が、高齢者の骨格筋タンパク質代謝を良く改善し、高齢者の骨格筋量減少を防止または改善しうること、さらには同アミノ酸含有組成物が高齢者のインスリン感受性・糖尿病・糖代謝を改善しうること、あるいはまた、高齢者の高脂血症・脂肪肝・脂質代謝を改善しうることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、発明は以下の通りである。
（１）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物。
（２）L−ロイシンが、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する、（１）項の経口用アミノ酸含有組成物。
（３）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する、（１）項記載の経口用アミノ酸含有組成物。
（４）L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜４５％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止・改善するアミノ酸含有組成物。
（５）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（６）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（７）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（８）総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、（５）項記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
（９）アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン１２〜１６、L−メチオニン３．０〜１０、L−フェニルアラニン３．５〜８．０、L−スレオニン１１〜１４、L−バリン８．５〜１５、L−トリプトファン０．０〜１．０、L−アルギニン０．０〜１０。
（１０）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１１）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１２）アミノ酸を、（１）〜（３）、（５）〜（８）のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１３）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の範囲内の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１４）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
（１５）アミノ酸を、（４）又は（９）項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の、Ｌ−ロイシンを特定の割合で含むアミノ酸含有組成物を、高齢者が経口摂取することにより、骨格筋タンパク質の同化作用を促進し、高齢者の骨格筋量減少を防止あるいは改善することができる。
【００２０】
また同組成物を、高齢者が経口摂取することにより、高齢者の骨格筋量減少に伴う、インスリン感受性の悪化や糖尿病などの糖代謝の異常を防止あるいは改善することができる。
【００２１】
あるいはまた同組成物を、高齢者が経口摂取することにより、高齢者の骨格筋量減少に伴う、血液中あるいは肝臓中脂質濃度の増加などの脂質代謝の異常を防止あるいは改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】骨格筋タンパク質の合成比速度の変化を示す。
【図２】骨格筋タンパク質の蓄積量の指標としてのフェニルアラニンの下肢取り込み量を示す。２群間に有意差あり。
【図３】アミノ酸摂取開始前と比較した骨格筋量の指標としての除脂肪体重（LBM: lean body mass）の増加量を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図４】アミノ酸摂取開始前と比較した脚の最大筋力の増加量を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図５】経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示す。
【図６】経口糖負荷試験実施時の血液中インスリン濃度の推移を示す。
【図７】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中コレステロール濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図８】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中トリグリセリド濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図９】アミノ酸摂取開始前と比較した血液中ＶＬＤＬ濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１０】肝臓中脂質濃度の変化を示す。アステリスクはアミノ酸摂取開始前に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１１】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。アステリスクはＬｅｕ／ＥＡＡ ２５％ ＴＡＡ群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１２】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。アステリスクはＬｅｕ／ＥＡＡ ３０％群に比べて有意差（ｐ＜０．０５）があることを示す。
【図１３】骨格筋タンパク質の合成比速度を示す。
【図１４】経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示す。
【図１５】ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）の値を示す。２群間に有意差あり。
【図１６】肝臓中脂質含量を示す。２群間に有意差あり。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明でいう高齢者とは、６０歳以上を指すものとする。
【００２４】
本発明でいう必須アミノ酸とは、L−ヒスチジン、L−イソロイシン、L−ロイシン、L−リジン、L−メチオニン、L−フェニルアラニン、L−スレオニン、L−バリン、L−トリプトファンの９種とする。
【００２５】
本発明のアミノ酸含有組成物は、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する。好ましくは、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する。さらに好ましくは、L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する。また好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）として、L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。さらに好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）としてL−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。より好ましくは、総必須アミノ酸中のモル組成比（％）としてL−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０含有することを特徴とする。なお、これらのアミノ酸としては、その生理学的に許容できる塩や水和物も使用可能である。例えば、L−リジン塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩１水和物などである。
【００２６】
本発明でいうアミノ酸含有組成物は、遊離態のアミノ酸、ペプチド、あるいはたんぱく質のいずれでも良いし、それらの混合物でもよいが、総L−ロイシン含量がモル比で３５％以上であることが必須である。
【００２７】
本発明のアミノ酸含有組成物は、毎日連続して摂取するのが適当である。摂取量は、１回に３〜１１ｇ、１日当たり７〜２２ｇ程度が望ましい。
【００２８】
これらのアミノ酸含有組成物は、これに、適当な添加物、例えば、糖質、脂質、タンパク質、ビタミン、ミネラルなどの他の栄養素いずれか、或いはそれらを組み合わせて配合しても良い。その際には、賦型剤、嬌味剤、色素などと組み合わせることも可能である。
このようにして製造された本発明のアミノ酸含有組成物は、そのまま、すなわち、粉体もしくは液体混合物、ゼリー、通常食品の形態で流通に置くことができる。
【００２９】
本発明のアミノ酸含有組成物は、高齢者が経口的に摂取するか、あるいは、高齢者に経腸的に投与されるものであり、食品、医薬品、栄養剤あるいはサプリメントとして提供される。
【実施例】
【００３０】
実施例１
表１に示すホエイタンパク質のアミノ酸組成からなる必須アミノ酸混合物を１０名の高齢者（男性７名、女性３名、平均年齢６６．７歳、平均体重８１．７ｋｇ）に、また同じく表１に示すロイシンの配合を高めた高ロイシン必須アミノ酸を１０名の高齢者（男性５名、女性５名、平均年齢６６．５歳、平均体重７４．５ｋｇ）に経口摂取させた。摂取させたアミノ酸の総量は、ともに６．７２６ｇとした。安定同位体標識L−フェニルアラニンを使用し、アミノ酸の摂取から３．５時間後までの筋タンパク質の合成比速度（Fractional Synthesis Rate）を求め、摂取前の合成比速度からの変化を算出した。また、動・静脈のフェニルアラニンの濃度差と血流速度を測定し、アミノ酸摂取から３．５時間のフェニルアラニンの下肢へのネットの取り込み量を、筋タンパク質の蓄積量の指標として求めた。
【００３１】
【表１】
【００３２】
図１に筋タンパク質の合成比速度の変化を示した。ホエイタンパク質のアミノ酸組成の必須アミノ酸を摂取させた群に比して、高ロイシン必須アミノ酸を摂取させた群において、筋タンパク質合成比速度の増加が認められた。
【００３３】
図２にフェニルアラニンの下肢への取り込み量を示した。ホエイタンパク質のアミノ酸組成の必須アミノ酸を摂取させた群に比して、高ロイシン必須アミノ酸を摂取させた群において、有意なフェニルアラニンの下肢への取り込み量の増加、つまり筋タンパク質蓄積量の増加が認められた。以上のように、高ロイシン必須アミノ酸が、高齢者における筋タンパク質の同化作用促進に非常に優れた効果を持つことが示された。
【００３４】
実施例２
表２に示すアミノ酸混合物を８名のインスリン抵抗性を有する高齢者（男性４名、女性４名、平均年齢６６．１歳、平均体重８０．１ｋｇ）に１６週間摂取させた。アミノ酸は１回１１ｇを１日２回、食間に経口摂取させた。アミノ酸摂取開始前と、開始後４週ごとに、骨格筋量の指標として除脂肪体重（LBM: lean body mass）を二重エネルギーＸ線吸収測定法（DEXA: dual energy X-ray absorptiometry）により測定した。脚の筋力をアミノ酸摂取開始前と、開始後８週目、１２週目、１６週目に測定した。膝屈筋と膝伸筋それぞれの最大挙上重量（1RM: one repetition max）の和を脚の筋力とした。また、４週ごとに７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験（OGTT: oral glucose tolerance test）を行ない、インスリン感受性を評価するとともに、血液中脂質濃度を測定した。さらに、肝臓中脂質濃度を８週ごとに磁気共鳴画像法（MRI: magnetic resonance imaging）により測定した。
【００３５】
【表２】
【００３６】
図３にアミノ酸摂取開始前と比較し、骨格筋量の指標としての除脂肪体重（LBM: lean body mass）の増加量を示した。アミノ酸摂取開始前の除脂肪体重の平均は、５１．５４ｋｇであった。アミノ酸摂取開始後８週目より、明確な除脂肪体重の増加が認められた。
【００３７】
図４にアミノ酸摂取開始前と比較した脚の最大筋力の増加量を示した。アミノ酸摂取開始前の最大筋力の平均は、３１４．１ｌｂｓであった。アミノ酸摂取開始後１２週目より、明確な筋力の増加が認められた。
【００３８】
図５に経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示した。アミノ酸摂取は血糖値には影響しなかった。
【００３９】
図６に経口糖負荷試験実施時の血液中インスリン濃度の推移を示した。アミノ酸摂取開始後８週目よりインスリン濃度は低く推移した。経口ブドウ糖負荷試験時の血糖値の推移には影響が認められなかったことから、アミノ酸摂取によりインスリン感受性が改善したことが示唆される。
【００４０】
図７にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中コレステロール濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のコレステロール濃度の平均は、１９１ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取開始後８週目、１６週目で、明確な血液中コレステロール濃度の低下が認められた。
【００４１】
図８にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中トリグリセリド濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のトリグリセリド濃度の平均は、１１７ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取により、明確な血液中トリグリセリド濃度の低下が認められた。
【００４２】
図９にアミノ酸摂取開始前と比較した血液中ＶＬＤＬ濃度の変化を示した。アミノ酸摂取開始前のＶＬＤＬ濃度の平均は、２３ｍｇ／ｄｌであった。アミノ酸摂取により、明確な血液中ＶＬＤＬ濃度の低下が認められた。
【００４３】
図１０に肝臓中脂質濃度の変化を示した。アミノ酸摂取により肝臓中脂質濃度の低下が認められた。
【００４４】
実施例３
１０週齢のSD系雄性ラットを用い、表３に組成を示すアミノ酸の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（アミノ酸の投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。アミノ酸の組成は、ホエイたんぱく質のアミノ酸組成を基本として構成した。つまり基本のホエイたんぱく質のアミノ酸組成であるＬ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で２５％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ２５％ ＴＡＡ）、Ｌ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で４９％である必須アミノ酸のみの組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ４９％ ＥＡＡ）、Ｌ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で５８％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ５８％ ＴＡＡ）、あるいはＬ−ロイシン含量が総必須アミノ酸中のモル比で６６％であり非必須アミノ酸も含有する総合アミノ酸組成物（Ｌｅｕ／ＥＡＡ ６６％ ＴＡＡ）とした。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００４５】
【表３】
【００４６】
図１１に、筋タンパク質合成比速度を示した。Ｌ−ロイシン含量を総必須アミノ酸に対するモル比で、４９％、５８．３％、６５．９％と増加した場合は、２５．５％であるホエイたんぱく質のアミノ酸組成物を投与した場合に比べて、筋タンパク質合成比速度が増加した。中でも、Ｌ−ロイシン含量４９％、あるいは５８．３％のアミノ酸組成物を投与した場合に、筋タンパク質合成比速度が有意に高まった。
【００４７】
実施例４
１０週齢のSD系雄性ラットを用い、表４に組成を示すアミノ酸の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（アミノ酸の投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。アミノ酸の組成は、ホエイたんぱく質のアミノ酸組成を基本とし、Ｌ−ロイシンの投与量が各群で同じとなるように設定した。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００４８】
【表４】
【００４９】
図１２に筋タンパク質合成比速度を示した。Ｌ−ロイシンの投与量を一定にして比較した場合、Ｌ−ロイシンと総必須アミノ酸のモル比は４０％である場合に、最も筋タンパク質合成比速度が高まった。
【００５０】
実施例５
７週齢のSD系雄性ラットを用い、ホエイたんぱく質あるいは、表５に組成を示すアミノ酸となるようにホエイたんぱく質とアミノ酸を１：１で混合したもの、あるいは、表５のアミノ酸組成物の３．５％水溶液を２０ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した（投与量は０．７ｇ／ｋｇ）。投与後３０分から５０分までの２０分間の筋タンパク質合成比速度を、安定同位体標識フェニルアラニンを使用した大量投与法により求めた。
【００５１】
【表５】
【００５２】
図１３に筋タンパク質合成比速度を示した。ホエイたんぱく質を投与した場合に比べ、Ｌ−ロイシンと総必須アミノ酸のモル比を４２．３％としたホエイたんぱく質・アミノ酸混合物あるいは、アミノ酸のみの混合物を投与した場合に筋タンパク質合成比速度が高まった。ホエイたんぱく質・アミノ酸混合物とアミノ酸のみの混合物の効果は同等であった。
【００５３】
実施例６
２型糖尿病モデルであるKK-Ayマウス雄性5週齢を、２５％脂質含有高脂肪食で2週間飼育した。2週間後、１４％脂質含有１２％カゼイン食（Control）、あるいは表6に示すＬ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物をControl食に８％添加した飼料（Leu/EAA 54%）で飼育を開始し、4週間後に１ｇ／ｋｇ BWの経口ブドウ糖負荷試験（OGTT: oral glucose tolerance test）を行い、その後ヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）、肝臓中脂質含量の測定を行った。
【００５４】
【表６】
【００５５】
図１４に経口ブドウ糖負荷試験実施時の血糖値の推移を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、血糖値が低く推移し、耐糖能が改善することが示された。
【００５６】
図１５に過去の血糖値の平均を反映するヘモグロビンＡ１ｃ（HbA1c）を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、有意に低値を示し、実験期間中血糖値が低く維持されたことが示された。
【００５７】
図１６に肝臓脂質含量を示した。Ｌ−ロイシンが総必須アミノ酸中にモル比で５３．５％となるように配合したアミノ酸混合物を添加した群においては、有意に低値を示し、脂質代謝が改善されたことが示された。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項２】
L−ロイシンが、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する、請求項１記載の経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項３】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する、請求項１記載の経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項４】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜４５％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物。
【請求項５】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項６】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項７】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項８】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項９】
アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン１２〜１６、L−メチオニン３．０〜１０、L−フェニルアラニン３．５〜８．０、L−スレオニン１１〜１４、L−バリン８．５〜１５、L−トリプトファン０．０〜１．０、L−アルギニン０．０〜１０。
【請求項１０】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１１】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１２】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１３】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の範囲内の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１４】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１５】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜６６％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項２】
L−ロイシンが、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５７％含有する、請求項１記載の経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項３】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜５０％含有する、請求項１記載の経口用アミノ酸含有組成物。
【請求項４】
L−ロイシンを、総必須アミノ酸中のモル組成比で３５〜４５％含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物。
【請求項５】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜６６、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項６】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５７、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項７】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜５０、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項８】
総必須アミノ酸中の各必須アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である、請求項５記載の経口用アミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン８．０〜１６、L−メチオニン２．０〜１０、L−フェニルアラニン２．５〜８．０、L−スレオニン７．０〜１４、L−バリン５．０〜１５、L−トリプトファン０．０〜２．０。
【請求項９】
アミノ酸の組成が下記の数値範囲のモル組成比（％）である高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するためのアミノ酸含有組成物：L−ヒスチジン０．０〜３．５、L−イソロイシン５．０〜１５、L−ロイシン３５〜４５、L−リジン１２〜１６、L−メチオニン３．０〜１０、L−フェニルアラニン３．５〜８．０、L−スレオニン１１〜１４、L−バリン８．５〜１５、L−トリプトファン０．０〜１．０、L−アルギニン０．０〜１０。
【請求項１０】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１１】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１２】
アミノ酸を、請求項１〜３、５〜８のいずれか１項記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１３】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の範囲内の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１４】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、インスリン感受性、糖尿病、糖代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【請求項１５】
アミノ酸を、請求項４又は９記載の量で含有する、高齢者の骨格筋量減少を防止又は改善するとともに、高脂血症、脂肪肝、脂質代謝異常を防止又は改善するための経口用医薬品、食品、栄養剤またはサプリメント。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公開番号】特開２０１２−１３１８１９（Ｐ２０１２−１３１８１９Ａ）
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８９１（Ｐ２０１２−５１８９１）
【出願日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【分割の表示】特願２００８−５０４２６０（Ｐ２００８−５０４２６０）の分割
【原出願日】平成１８年３月２８日（２００６．３．２８）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年７月１２日（２０１２．７．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年３月８日（２０１２．３．８）
【分割の表示】特願２００８−５０４２６０（Ｐ２００８−５０４２６０）の分割
【原出願日】平成１８年３月２８日（２００６．３．２８）
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【Ｆターム（参考）】
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