鬱病治療のための多重標的受容体逆作用の機序をもつ薬剤組成物
鬱病治療のための多重標的受容体逆作用の機序をもつ経口薬剤組成物あるいは機能性食品はチョウセンニンジンサポニン（Ｒｇ１＋Ｒｂ１）、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰからなる。実験は鬱病治療のための望ましい従来技術の医薬品、パロキセチンと比較して、本発明は著しい抗鬱病効果を有することを実証する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は鬱病治療のためのジンセノサイド（ニンジンサポニン）Ｒｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸およびジュジュバ環状アデノシン一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）の生の材料から製造される多重標的、受容体後機序に基づく薬剤組成物に関する。特に、本発明は確実な機能および組成、明白な治療上の効果および長期間の使用に対する高い安全性を有し、そしてひどい嘔吐のような副作用のない鬱病治療のための経口薬剤あるいは健康食品に関する。
【発明の背景】
【０００２】
鬱病は一般的な病気である。統計に従って、全世界の人口の約２５％の女性が彼女の生活で鬱病を経験しており、約１０％の男性が鬱病を経験している（Ｃｈ’ｕｎ−Ｈｓｉｎｇ Ｃｈａｎｇ著、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｙ参照）。世界保健機構（ＷＨＯ）は“世界の鬱病の発病率は約１１％である。現在、約３億４千万人の心理的鬱病患者が世界におり、そして数が増加しつつある。鬱病は今から２０年後に世界で一般的な病気の第２番に増加するだろ”と発表した。
【０００３】
現在、主な抗鬱病薬剤はプロザック、パキシルおよびゾロフト等であり、これらは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）のような神経伝達物質の再取込を阻害する選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セレトニン−ノルエピネフリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）そしてノルエピネフリンおよびドーパミン再取込阻害薬（ＮＤＲＩ）に属する。これらによる機序はこれらの抗鬱病薬剤が鬱病の症状を減じそして緩和するように人間の神経伝達物質５−ＨＴの含有量を増大することによる。
【０００４】
しかしながら、市場の抗鬱病薬剤は増加した自殺率、頭痛、目眩、目の眩み、失眼、過眠症、耳鳴り、喉の渇き、拒食、食欲、体重の増加、血圧の上昇、胃の変調、胃の吐き戻し、嘔吐、消化不良、下痢、便秘、脚痛、皮疹、身震い、痙攣、多汗症、浮腫、性的欲望、および性的不能等のような異なる過激な種々の副作用を有する。近年、プロザック等のような抗鬱病薬剤が重大な社会問題となっている。２００４年に、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）は市場の３２の主な抗鬱病薬剤の説明書の副作用および注意を明確に記述することを製剤会社に命令し、そして医師および看護士にこれらの薬剤が子供および青年の自殺率を増加するかも知れないことを強調した。３２の抗鬱病薬剤の内、パキシルは１９９６年に有害であることをはや発見され、そして２００１年来市場から継続してリコールされてきている。２００４年６月に、ニューヨク州検事長はパキシルおよび“青年期の自殺行動および傾向の増大する危険性”間の関連の研究報告を騙したとして、英国ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ会社を告発した。現在の状況の観点から、副作用のないそしてもっと著しい効能のある抗鬱病品質をもつ薬剤の新しい生成のための研究が全薬剤世界の注目の中心となってきている。
【０００５】
近年、薬剤の科学者は鬱病の発病の機序の研究に新しい突破口を作り、彼等は鬱病の治療のための戦略として５−HT、ＮＥおよびＤＡのような神経伝達物質の再取込の阻害に加えて、受容体後機序の制御が鬱病治療のためにまた採用され得ることを発見した。さらに、受容体後機序を調節する薬剤、ロリプラムが発売されたので、受容体後機序が薬理学的に鬱病治療のための研究の焦点となった。ロリプラムはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ−４）の阻害剤であり、そして明らかな抗鬱病機能を有することを臨床的試行で示されてきている；しかしながら、ロリプラムは激しい嘔吐を起こすため、ロリプラムに関するさらなる研究が中止せざるを得なかった。この挫折にも拘わらず、ロリプラムは“抗鬱病薬剤のための受容体後機序”の新しい種類の考えを開始した。
【０００６】
それ故、先行技術に直面する上記の状況を取り扱うことが申請者によって試みられる。
【０００７】
［発明の要約］
現在の技術の不十分さを克服するために、本発明の目的は、鬱病治療のためのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰの生材料から製造されるような多標的および受容体後機序を基本とする経口薬剤あるいは健康食品を提供することである。特に、確実な機能および成分、長期間の使用に対して激しい嘔吐等のような副作用なしに明らかな治療上の効果および高い安全性のある新しい技術的計画が提供される。
【０００８】
本発明の薬剤の解決する計画は鬱病治療のための最新の医学の病理学および薬理学の理論に従って試みられた結果である。特に、本発明は、アデニルシクラーゼ酸塩（ＡＣ）に対するジンセノサイドの強い模擬実験効果およびｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＣＡＰＤ）に対するグリチルリチン酸（およびグリチルレチン酸）の強い阻害効果を役立たせることにより抗鬱病薬剤および受容体後機序に関する最近の研究進展を組み合わせる。本発明の抗鬱病機能は多くの動物実験で証明されてきた。ジンセノサイドおよびグリチルリチン酸（およびグリチルレチン酸）が対になったときｃＡＭＰの使用および活性をさらに増大するために相乗効果的に作用する。ｃＡＭＰの結果としての濃度および活性は（１）ノルエピネフリン等のような神経伝達物質の合成および分泌を増大し、（２）脳由来の神経親和性因子（ＢＤＮＦ）の発現を増大し、そして（３）著しい抗鬱病機能を達成するように視床下部−脳下垂体−腎傍（ＨＰＡ）軸椎および糖質コルチコイドの分泌作用の過敏性を阻害できる。追加的に、棗ｃＡＭＰはまた抗鬱病機能を誘起するように人間のｃＡＭＰの水準を増大することができる。棗ｃＡＭＰの微量（１万分の１）が動物実験で抗実験鬱病機能を実施するために１％の棗ｃＡＭＰを有する棗抽出物として抽出されそして精製される。結果は１％の棗ｃＡＭＰを含む棗抽出物は著しい抗実験鬱病機能を有することを示す。しかしながら、正常の棗抽出物（例えば、加熱によって水に抽出される棗、しかしその中の棗ｃＡＭＰの濃度はさらには増加しない）は、微量の棗ｃＡＭＰを含むけれども、明らかな抗実験鬱病機能を有さない。本発明の抗鬱病効果をさらに増大するために、本発明の棗ｃＡＭＰ、ジンセノサイドおよびグリチルリチン酸はさらに対になりそして集合的に作用する。チョウセンニンジン、甘草（カンゾウ）および棗は中国の医療では一般的な薬剤材料および食品であり、そして数千年の間食事の栄養になる医療食において使用されてきている。医療および食事の使用の数千年の歴史において、対および一緒に摂取されるチョウセンニンジン、甘草および棗の安全性は十分に証明されている。発明者の研究および実験結果は、もしこれらの３つの材料が普通に単に個々に煎じられそして抽出されるなら、鬱病治療のため本抗鬱病薬剤をもつ抽出体と比較して著しい抗鬱病効果を有しない。これは本発明において抽出物の効果的な成分（ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および棗ｃＡＭＰ等のような）の濃度が精製（クロマトグラフィのような）によってさらに増大され、そして生の材料（グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸等のような）が鬱病治療のための薬剤を調整するため抽出物に添加されるからである。動物実験はこのように作られる薬剤が従来の抗鬱病薬剤と比べて著しい優れた抗鬱病機能を有すること示す。抽出、クロマトグラフィそして精製後これらの３つの薬剤材料からの破片（ｄｅｂｒｉｓ）は高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってまた収集されそして試験された。破片は微量のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含むけれども、破片は動物実験によって試験されたような著しい抗鬱病機能を有しない。重要なことに、チョウセンニンジン、甘草および棗は激しい嘔吐等のような副作用を生じない。それ故、発明者は鬱病治療のため多重標的および受容体前機構をもつジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含む生の材料から経口薬剤あるいは健康食品を提案する。特に、溶媒（水およびエタノール等のような）中で加熱による抽出に加えて、抽出物は生の材料（ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および棗ｃＡＭＰ）の濃度を増大させるためにさらに精製され、そしてグリチルリチン酸およびグリチルレチン酸がここに添加される。新しい技術計画は、流通し使用可能な抗鬱病剤の不適当を克服するために、確実な機能および成分、明らかな治療上の効果、長期間使用のための高い安全性を有し、そして嘔吐等の副作用を含まないで調整される。
【０００９】
本発明の薬剤組成物およびロリプラムの抗鬱病薬剤指標および機序の比較が次ぎに提供される。
【００１０】
本発明の薬剤および受容体後機序をもつ抗鬱病薬剤（ロリプラム）間の差異は抗鬱病反応が多重標的および受容体後機序によって達成されそしてロリプラムにより引き起こされる副作用（激しい嘔吐等のような）が避けられることにある。
【００１１】
人間の身体内でグリチルリチン酸のグリチルレチン酸への転換率は殆ど１００％であり、そしてグリチルレチン酸はグリチルリチン酸よりもその高い脂質溶解性により、血液−脳バリアを通して脳内に侵入できる。それ故、ＣＡＰＤに対するグリチルリチン酸の阻害性は身体内でグリチルリチン酸のグリチルレチン酸への転換によって進展される。従って、グリチルリチン酸あるいはグリチルレチン酸は本発明の薬剤組成物を製造するための生の材料であり得る。
【００１２】
本発明の１つの観点に従って、鬱病治療のため多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物が提供される。薬剤組成物は次ぎを含む：ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つであるグリチルリチン酸関連の酸、および棗ｃＡＭＰ。
【００１３】
望ましくは、薬剤組成物は２〜２６重量部のジンセノサイド、３〜４８重量部のグリチルリチン酸的に関連の酸、および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを含む。
【００１４】
望ましくは、薬剤組成物は４〜１３重量部のジンセノサイド、５〜１６重量部のグリチルリチン酸関連の酸、および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを含む。
【００１５】
望ましくは、ジンセノサイドはチョウセンニンジンから抽出され、グリチルリチン酸関連の酸は甘草から抽出され、そして棗ｃＡＭＰは棗から抽出される。
【００１６】
望ましくは、棗は第１の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第１の抽出物を得るために抽出され、第１の抽出物は第２の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第２の抽出物を得るためにさらに抽出され、第２の棗ｃＡＭＰ濃度は第１の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高く、そして第２の抽出物は薬剤組成物において生の材料である。
【００１７】
本発明の他の観点に従って、鬱病治療のための多重標的受容体後薬剤組成物が提供される。薬剤組成物は次ぎを含む：ジンセノサイド；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つであるグリチルリチン酸関連の酸。
【００１８】
望ましくは、ジンセノサイドはＲｇ１およびＲｂ１を含む。
【００１９】
望ましくは、薬剤組成物は２〜２６重量部のジンセノサイド、３〜４８重量部のグリチルリチン酸関連の酸を含む。
【００２０】
望ましくは、薬剤組成物は４〜１３重量部のジンセノサイド、５〜１６重量部のグリチルリチン酸関連の酸を含む。
【００２１】
望ましくは、ジンセノサイドはチョウセンニンジンから精製され、グリチルリチン酸関連の酸は甘草から精製される。
【００２２】
望ましくは、薬剤組成物は少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加剤を含む。
【００２３】
望ましくは、薬剤組成物は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬および巻物からなる群から選ばれる１つである投与形態を有する。
【００２４】
望ましくは、薬剤組成物は健康食品および栄養補助剤（サプリメントとも云う）の１つとして製造される。
【００２５】
本発明の他の観点に従って、鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物の調整方法が提供される。薬剤組成物は生の材料として棗ｃＡＭＰを含む。調整方法は次の段階を含む：（ａ）第１の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第１の抽出物を得るために棗を抽出する；そして（ｂ）第２の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第２の抽出物を得るために第１の抽出物を精製し、ここで第２の棗ｃＡＭＰ濃度は第１の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高い。
【００２６】
望ましくは、段階（ｂ）はアルデヒド基と結合するマクロ多孔性樹脂で第１抽出物をクロマトグラフ法によって実施される。
【００２７】
望ましくは、マクロ多孔性樹脂はＯＵ−２である。
【００２８】
望ましくは、第１の抽出物はアルデヒド基と結合するＭＥ−２マクロ多孔性樹脂でさらにクロマトグラフ法にかけられる。
【００２９】
本発明の明細書および特許請求項に記載される鬱病治療のための経口薬剤は本発明の目的の核心的内容である。本発明が公開された後、当業者は、中国医薬の理論あるいは近代薬理学の関連する理論に従って上述の薬剤に特有の効果／機能を有する薬草の医薬（オンジサポニン、サイコサポニンおよびリコリスクマリン等のような）の他の効果的な成分に対して通常の増加／減少あるいは置換を実施できる。この通常の増加／減少、同様の機構を有する薬草の医薬、他の確実なＣＡＰＤ阻害剤、ＡＣ開始剤、あるいは相応する効果的な成分の置換は当業者の通常の技術活動に属する。それ故、置換は本発明の保護範囲である。
【００３０】
本発明の上述の目的および優位性は次の詳細な記載および付帯図面を閲読した後、通常の当業者にもっと容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は本発明の第１の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図２】図２は本発明の第２の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図３】図３は本発明の第３の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図４】図４は本発明の第４の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図５】図５は本発明の第５の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図６】図６は本発明の第６の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
［望ましい実施態様の詳細説明］
本発明は次の実施態様を参照してもっと明確に今記載される。本発明の望ましい実施態様の次の説明は図および説明の目的にのみここに提示されていることが注意されることである；網羅的であること、あるいは開示される正確な形式に制約されることは意図されない。
【００３３】
本発明の目的を完成させるために、本発明の技術的計画は特に次のように提供される。
【００３４】
鬱病治療のための多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は本発明において開示され、そして薬剤化合物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）の生の材料を含むことによって製造される。
【実施例１】
【００３５】
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）の生の材料を含むことによって製造される。
【実施例２】
【００３６】
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料から製造される。
【実施例３】
【００３７】
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例４】
【００３８】
本発明の鬱病治療のための多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および棗ｃＡＭＰの生の材料を含むことによって製造される。
【実施例５】
【００３９】
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例６】
【００４０】
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例７】
【００４１】
本発明の薬剤組成物は薬理学的に許容できる担体および添加剤を含む。薬剤化合物は投与形態として製造され得て、そして投与形態は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬、巻物および薬理学的に経口薬剤投与形態の１つから選ばれる。
【実施例８】
【００４２】
本発明の薬剤組成物は鬱病治療のための薬剤、健康食品および栄養補助剤として製造され得る。
【００４３】
本発明の目的を完成するために、薬剤組成物の調整方法が次ぎに記載される。
【００４４】
［方法１］
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は生の材料としてチョウセンニンジンから抽出されるジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する１つの抽出物、および甘草から抽出されるグリチルリチン酸を有する他の抽出物から製造される。付け加えると、前述の薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する調整された生の材料を直接使用することによって製造される。
【００４５】
［方法２］
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料から製造される。
【００４６】
［方法３］
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料を含むことによって製造される。
【００４７】
［方法４］
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は生の材料としてチョウセンニンジンから抽出されるジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する１つの抽出物、甘草から抽出されるグリチルリチン酸を有する他の抽出物、および棗から抽出される棗ｃＡＭＰを有する別の抽出物から製造される。付け加えると、前述の薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および棗ｃＡＭＰを有する調整された生の材料を直接使用することによって製造される。
【００４８】
［方法５］
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料から製造される。
【００４９】
［方法６］
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料から製造される。
【００５０】
［方法７］
本発明の薬剤組成物は薬理学的に許容できる担体および添加剤を含み得る。薬剤組成物は投与形態として製造され得て、そして投与形態は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬、巻物および薬理学的に経口薬剤投与形態の１つから選ばれる。
【００５１】
［方法８］
本発明の薬剤組成物は健康食品に関する良い製造実施（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｃｅ（ＧＭＰ））の方法に従って本発明に記載される生の材料から製造され得る。
【００５２】
［望ましい実施態様］
本発明は図面および望ましい実施態様の組み合わせによって次のようにさらに図示される。
【００５３】
［実施態様１］
本発明の第１の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図１を参照して下さい。図１において、２０ｋｇのチョウセンニンジンが砕かれる後、砕かれたチョウセンニンジンは７０％の濃度のエタノール溶液によって抽出するために加熱される。抽出されたチョウセンニンジンはカラムクロマトグラフィによって分離され、精製されそして乾燥され、そして１２０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する０．８ｋｇのチョウセンニンジン抽出物が得られる。それから、１０ｋｇの甘草が砕かれる後、砕かれた甘草が室温で１２時間浸漬される。浸漬された甘草が脱炭素およびアルコール沈澱によって抽出され、濃縮されおよび乾燥され、そして２００ｇのグリチルリチン酸を有する２ｋｇの甘草抽出物が得られる。その後、１５０ｇの得られたチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして混合され、そして本発明の実施例１の３５０ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして２０ｇのグリチルリチン酸を含む）が得られる。
【００５４】
［実施態様２］
本発明の第２の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図２を参照して下さい。図２において、純度９６％を有する調整された３．９６ｇのグリチルレチン酸および実施態様１において得られた２００ｇのチョウセンニンジン抽出物が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例２の２０３．９６ｇの薬剤組成物（３０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして３．８ｇのグリチルレチン酸を含む）が得られる。
【００５５】
［実施態様３］
本発明の第３の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図３を参照して下さい。図３において、純度９０％を有する調整された３．４ｇのジンセノサイドＲｇ１、純度９０％を有する調整された７．８ｇのジンセノサイドＲｂ１および純度９０％を有する３６．８ｇのグリチルリチン酸が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例３の４８ｇの薬剤組成物（１０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして３５ｇのグリチルリチン酸を含む）が得られる。
【００５６】
［実施態様４］
本発明の第４の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図４を参照して下さい。図４において、１０ｋｇの棗が砕かれそして室温で水に浸漬される。それから、浸漬された棗が棗抽出物を得るために脱炭素およびアルコール沈澱によって抽出され、それは連続してＯＵ−２およびＭＥ−２マクロ多孔性樹脂によってさらに吸収されそして分離される。０．３ｇの棗ｃＡＭＰを含む３０ｇの棗抽出物が本発明の薬剤を調整するため生の材料として得られる。
【００５７】
その後、実施態様１において得られた１５０ｇのチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして後述される３ｇの棗抽出物と混合される後、本発明の実施例の３５３ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２０ｇのグリチルリチン酸および０．０３ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００５８】
［実施態様５］
本発明の第５の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図５を参照して下さい。図５において、実施態様１においてそれぞれ得られた１５０ｇのチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして実施態様４において得られた０５ｇの棗抽出物と混合される後、本発明の実施例５の３５０．５ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２０ｇのグリチルリチン酸そして０．００５ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００５９】
［実施態様６］
本発明の第６の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図６を参照して下さい。図６において、純度９０％を有する調整された６．８ｇのジンセノサイドＲｇ１、純度９０を有する調整されるジンセノサイドＲｂ１、純度９６％を有する２６ｇのグリチルレチン酸および実施態様４において得られた１０ｇの棗抽出物が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例６の５８．４ｇの薬剤組成物（２０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２５ｇのグリチルリチン酸そして０．１ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００６０】
［実験１：ハツカネズミ（ｍｏｕｓｅ）の尻尾吊り下げ実験における実施態様１の影響］
１．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００６１】
１．２ 実験薬剤：実施態様１の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００６２】
１．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【００６３】
１．４ 投与量設計：１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００６４】
１．５ 実験方法および結果：
【００６５】
１．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、経口当り（Ｐ．Ｏ．）、７日間投与）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【００６６】
１．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【００６７】
【００６８】
１．５．４ 実験結果：表１を参照して下さい。
【００６９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様１の高および中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様１は外挿され得る。
【００７０】
［実験２：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様１の影響］
２．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００７１】
２．２ 実験薬剤：実施態様１の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００７２】
１．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【００７３】
２．４ 投与量設計：１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００７４】
２．５ 実験方法および結果：
【００７５】
２．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【００７６】
２．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【００７７】
【００７８】
２．５．４ 実験結果：表２を参照して下さい。
【００７９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様１の高、中間および低投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；これらの薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味する。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様１は外挿され得る。
【００８０】
［実験３：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様２の影響］
３．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００８１】
３．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００８２】
３．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【００８３】
３．４ 投与量設計：１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００８４】
３．５ 実験方法および結果：
【００８５】
３．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、経口当り（Ｐ．Ｏ．）、７日間投与）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終の投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【００８６】
３．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【００８７】
【００８８】
３．５．４ 実験結果：表３を参照して下さい。
【００８９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様２の中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理食塩水グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様２は外挿され得る。
【００９０】
［実験４：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様２の影響］
４．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００９１】
４．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００９２】
４．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【００９３】
４．４ 投与量設計：１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００９４】
４．５ 実験方法および結果：
【００９５】
４．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【００９６】
４．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【００９７】
【００９８】
４．５．４ 実験結果：表４を参照して下さい。
【００９９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様２の中間投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味している。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様２は外挿され得る。
【０１００】
［実験５：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様３の影響］
５．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１０１】
５．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【０１０２】
５．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１０３】
５．４ 投与量設計：１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１０４】
５．５ 実験方法および結果：
【０１０５】
５．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終の投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【０１０６】
５．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【０１０７】
【０１０８】
５．５．４ 実験結果：表５を参照して下さい。
【０１０９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様３の高および中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理食塩水グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様３は外挿され得る。
【０１１０】
［実験６：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様３の影響］
６．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１１１】
６．２ 実験薬剤：実施態様３の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【０１１２】
６．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【０１１３】
６．４ 投与量設計：１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１１４】
６．５ 実験方法および結果：
【０１１５】
６．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【０１１６】
６．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【０１１７】
【０１１８】
６．５．４ 実験結果：表６を参照して下さい。
【０１１９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様３の高、中間および低投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味している。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様３は外挿され得る。
【０１２０】
［実験７：ドブネズミ（ｒａｔ）の嗅球損傷実験における実施態様４の影響］
７．１ 実験動物：
【０１２１】
嗅球損傷モデル：Ｈｅａｌｔｈ Ｗｉｓｔｅｒの雄のドブネズミ、二級、体重３３０±２０ｇが、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ． Ｃｏ．より購入される（品質証明番号：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００２−２００３）。
【０１２２】
７．２ 薬品および薬剤：実施態様４の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．（ロット：０６０３１３）によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０４０５００１１）の製品である。上記の薬剤は胃内に供給するため０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）で調整される。注射のためのナトリウムベンジルペニシリンはＮｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｕａｓｈｅｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の製品（ロット：Ｓ０５１１２０４）であり、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）および５−ヒドロトリプタミン（５−ＨＴ）標準品はＳｉｇｍａ Ｃｏ．の製品である。他の薬品は全て市販品である。
【０１２３】
７．３ 器具：自家製の開放フィールド活動箱、ステップスルー箱、ドブネズミ定位器具、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および１０−チューブγ線免疫アリスモメーター（型式：ＤＦＭ−９６）。
【０１２４】
７．４ 実験方法
【０１２５】
７．４．１ グループ区分および医薬品の投与：ドブネズミは無作為に６グループ分けされる。１．偽の治療グループ；２．モデルグループ（照合）、３．実施態様４の高投与量（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；４．実施態様４の中間投与量（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；５．実施態様４の低投与量（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および６．パロキセチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。試験医薬品および受動的医薬品は１日に１回胃内に供給するため０．５％のＣＭＣ−Ｎａで調整される。
【０１２６】
７．４．２ モデルの調整方法：ドブネズミは抱水クロラールによって麻酔される。麻酔後、ドブネズミの泉門の正中線は前泉門の前１ｃｍから前泉門の後ろ１ｃｍ切開され、そして頭蓋骨が曝露される。直径２ｍｍを有する頭蓋骨窓は前泉門の前８ｍｍからそして正中線の２つの側の２ｍｍから開かれる。特製の電気半田鏝が２秒間頭蓋骨に垂直に挿入され、そして嗅球が破壊される。止血スポンジが頭蓋骨窓に充填されそして皮膚が縫合される。治療の後、体重ｋｇ当り４０，０００ユニットのベンジルペニシリンが４日毎に腹腔内注射によって与えられ、そして試験される薬剤が２４日間連続的に摂取される。
【０１２７】
７．５ 観察指標：
【０１２８】
７．５．１ 開放フィールド活動実験：開放フィールド活動箱（１ｍ×１ｍ×０．４ｍ）が紺色の合板およびアルミニウム枠によって作られる。箱の底は２５格子（各格子当り２０ｃｍ×２０ｃｍ）に区分され、外周は周囲の格子（１６格子）で、そして中央格子（９格子）である。ドブネズミは中央格子の中央に置かれ、そしてドブネズミの交差格子数（３つの鉤形よりも多い隣接の格子内に交差する数）およびドブネズミの立ち上がる数（１ｃｍ以上床から離れる２つの前脚）が３分以内で計算され／観察される。
【０１２９】
７．５．２ 受動的回避実験（ステップスルー学習実験）：ステップスルー箱は明るい部屋と暗い部屋によって構成され、経路がドブネズミの入口および出口のため明るい部屋と暗い部屋の間を連絡される。暗い部屋の格子窓は電気衝撃装置に接続されそして可働板がその間に組み立てられる。もしドブネズミが暗い部屋へ入ると、ドブネズミは電気的に衝撃される。訓練の間、ドブネズミは明るい部屋に置かれそして５分間適応のため穴に戻る。それから、板は撤去されそしてドブネズミはもう５分間観察される。ドブネズミが最初に侵入する時（電気衝撃の潜伏期間）が記録され、そしてその時間が学習記録である。２４時間の後、試験が繰り返される。板が撤去され暗い部屋が５分間通電され、ドブネズミが最初に暗い部屋内に入る時を観察するようにする。これがその記憶記録である。
【０１３０】
【０１３１】
７．７ 実験結果：
【０１３２】
７．７．１ 開放フィールド活動実験結果：表７を参照して下さい。
【０１３３】
７．７．２ ステップスルー学習試験の結果：表８を参照して下さい。
【０１３４】
結論：実験７の結果は実施態様４の高投与量は嗅球損傷によって起こされるドブネズミの水平および垂直動作の増加が明らかに減り得て、そして実施態様４の中間投与量はドブネズミの嗅球損傷モデルの垂直動作の増加に関して明らかな改善機能をまた有していることを示す。付け加えて、実施態様４の高および中間投与量は嗅球損傷によって起こされるドブネズミの研究および記憶機能の減少に関して明らかな改善効果を有している。
【０１３５】
［実験８：ドブネズミの予知できない長期間の刺激実験における実施態様４の影響］
８．１ 実験動物：
【０１３６】
予知できない長期間の刺激モデル：Ｈｅａｌｔｈ Ｗｉｓｔｅｒの雄のドブネズミ、二級、体重２４０〜２７０ｇが、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ． Ｃｏ．より購入される（品質証明番号：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００２−２００３）。
【０１３７】
８．２ 薬品および薬剤：実施態様４の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供（ロット：０６０３１３）され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品（ロット：０４０５００１１）である。上記の薬剤は胃内に供給するため０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）で調整される。注射のためのナトリウムベンジルペニシリンはＮｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｕａｓｈｅｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の製品（ロット：Ｓ０５１１２０４）であり、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）および５−ヒドロトリプタミン（５−ＨＴ）標準品はＳｉｇｍａ Ｃｏ．の製品である。他の薬品は全て市販品である。
【０１３８】
８．３ 器具：自家製の開放フィールド活動箱、ステップスルー箱、ドブネズミ定位器具、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および１０−チューブγ線免疫アリスモメーター（型式：ＤＦＭ−９６）。
【０１３９】
８．４ 実験方法
【０１４０】
８．４．１ グループ区分および医薬品の投与：ドブネズミは無作為に６グループ分けされる。１．偽の治療グループ；２．モデルグループ（照合）、３．実施態様４の高投与量（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；４．実施態様４の中間投与量（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；５．実施態様４の低投与量（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および６．パロキセチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。試験医薬品および受動的医薬品は１日に１回胃内に供給するため０．５％のＣＭＣ−Ｎａで調整される。
【０１４１】
８．４．２ モデルの調整方法：
【０１４２】
予知できない長期間の刺激モデル：照合グループのドブネズミは通常に食べそして飲み、そこでは刺激は行われない。他の５グループにおいては、１つのドブネズミは各籠で供給され、そしてドブネズミは２４日予知できないストレス／刺激に曝され、３回２４時間の断食、３回２４時間無飲料、３回２４時間湿った床（２００ｍＬの水がドブネズミの籠に加えられる）、３回夜間の照明、３回５分間４℃で水泳、３回５分間に亘り加熱炉で４５℃で加熱、３回１分間ドブネズミの尻尾をクリップ止めし、３回３０分の高速水平振動をすることを含む。１つの刺激は毎日そして全２４日無作為に行われる。薬剤は全２４日間毎日ドブネズミの胃内に供給される。
【０１４３】
８．５ 観察指標
【０１４４】
８．５．１ 開放フィールド活動実験：上記と同様。
【０１４５】
８．５．２ 受動的回避実験：上記と同様。
【０１４６】
８．５．３ 衝動によるドブネズミの水泳：この実験は医薬品の最終の投与の後、２日間行われる。第１日に、実験は１５分間事前に行われる。ガラス容器の水温は２５℃で、そして水深は２５ｃｍである。２４時間の後、正式の実験が行われる。医薬品の投与１時間後、ドブネズミは容器に置かれ、そして最終の５分間ドブネズミの無動作の時間が記録される。
【０１４７】
８．５．４ 体重測定：各動物実験の前後の増加値が比較される。
【０１４８】
８．５．５ 蔗糖を飲む容量試験：ドブネズミの蔗糖摂取容量が比較される。各グループのドブネズミは１時間１％の蔗糖を飲む。飲む容量は刺激の前および刺激の３週間後に決定される。ドブネズミは１４時間断食および水中にいる後、１％の蔗糖が籠に置かれ、そして最初の飲料水に対して置き換えられる。１時間蔗糖をドブネズミが飲む前後の容器間重量差異が測定されおよび記録され、そして各回の蔗糖を飲む容量が計算される。各回の蔗糖を飲む容量の差異が比較される。
【０１４９】
８．５．６ ＨＰＬＣ−電気化学試験：ドブネズミの大脳皮質のノルエピネフリンおよび５−ヒドロトリプタミンの量が測定される。
【０１５０】
【０１５１】
８．７ 実験結果：
【０１５２】
８．７．１ 蔗糖を飲む容量試験：表９を参照して下さい。
【０１５３】
８．７．２ 増加するドブネズミの体重の結果：表１０を参照して下さい。
【０１５４】
８．７．３ 衝動実験によって水泳するドブネズミの無動作の時間の結果：表１１を参照して下さい。
【０１５５】
８．７．４ ドブネズミの開放フィールド活動実験の結果：表１２を参照して下さい。
【０１５６】
８．７．５ ステップスルー学習実験の結果：表１３を参照して下さい。
【０１５７】
８．７．６ ドブネズミの頭蓋骨中のＮＥおよび５−ＨＴ含有量の結果：表１４を参照して下さい。
【０１５８】
結論：実験８の結果は次ぎのように示される。実施態様４の中間および低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激に反応して減少される蔗糖を飲む容量および減少される体重を明らかに改善し得る。実施態様４の高、中間および低投与量は衝動によるドブネズミの水泳の無動作の時間を明らかに増加し得る。実施態様４の高投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの水平および垂直動作を明らかに改善し得る。実施態様４の低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの垂直動作に関して改善される機能を明らかに有する。実施態様４の低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの学習能力に関して改善される機能を明らかに有する。実施態様４の高、中間および低投与量はドブネズミの頭骸骨中のＮＥおよび５−ＨＴ含有量を明らかに増加し得る。
【０１５９】
［実験９：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様５の影響］
９．１ 実験薬剤：実施態様５の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．（パイロット拡張製品）によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０５０７０３８４）の製品である。上述の薬剤は胃の内に供給するため生理食塩水とともに供給される。
【０１６０】
９．２ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±１ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。ハツカネズミの品質証明書番号はＳＣＸＫ（ＪＩＮＫ）２００６−２００８である。
【０１６１】
９．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１６２】
９．４ 方法 ７０匹のハツカネズミが５つのグループに無作為にグループ分けされる：通常の生理食塩水（ＮＳ）グループ、パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、実施態様５の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、実施態様５の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、実施態様５の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。薬剤は毎日１度ハツカズミの胃内に供給される。第８日に医薬品の最終投与の１時間後、ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）は開放箱内の水平支持体の上にテープ止めされ、そしてハツカネズミは逆に吊り下げられる状況を示す。ハツカネズミの頭は開放箱の底から約１０ｃｍ離れ、そしてハツカネズミは６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【０１６３】
【０１６４】
９．６ 実験結果：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における無動作の時間の結果：表１５を参照して下さい。
【０１６５】
結論：研究結果は実施態様５の高、中間、および低投与量そして臨床上の効果的な抗鬱病薬剤、パロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における無動作の累積時間を明らかに減少し得ることを示す。これは実施態様５が特別の抗実験鬱病機能を有することを示す。
【０１６６】
［実験１０：衝動実験によってハツカネズミの水泳における実施態様５の影響］
１０．１ 実験薬剤：実施態様５の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０５０７０３８４）の製品である。上述の薬剤は胃内に供給するため生理食塩水とともに供給される。
【０１６７】
１０．２ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±１ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。ハツカネズミの品質証明書番号はＳＣＸＫ（ＪＩＮＫ）２００６−２００８である。
【０１６８】
１０．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１６９】
１０．４ 実験方法：ハツカネズミのグループおよび医薬品の投与はハツカネズミの尻尾吊り下げ実験と同様である。実験は医薬品の投与の１時間後、各グループの試験されるハツカネズミで実施される。ハツカネズミは実験前１５分間および第８日に水泳するために訓練される。２４時間後、実験が行われる。ハツカネズミは水深１４ｃｍ、直径１４ｃｍそして２５℃の水温を有するガラス容器中に置かれる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の累計時間が記録される。
【０１７０】
【０１７１】
１０．６ 実験結果：衝撃によって水泳するハツカネズミの結果：表１６を参照して下さい。
【０１７２】
結論：研究結果は実施態様５の高、中間、および低投与量そして臨床上の効果的な抗鬱病薬剤、パロキセチンの全てが衝撃試験によって水泳するハツカネズミにおける無動作の累積時間を明らかに減少し得る。それは実施態様５が特別の抗実験鬱病機能を有することを示す。
【０１７３】
［実験１１］
実施態様１および４の抽出物から９ｋｇの残りのチョウセンニンジンの破片（ｄｅｂｒｉｓ）、７ｋｇの残りの甘草および０．９ｋｇの棗の破片が微量のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含む破片混合物を得るために収集され、乾燥され、粉砕されそして良く混合される。ハツカネズミの尻尾吊り下げ試験における破片の影響を試験するため照合実験が実施される。
【０１７４】
１１．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１７５】
１１．２ 実験薬剤：破片混合物はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）の製品である。
【０１７６】
１１．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１７７】
１１．４ 投与量設計：１．破片混合物の高投与量（１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；２．破片混合物の中間投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；３．破片混合物の低投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１７８】
１１．５ 実験方法および結果
【０１７９】
１１．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは各グループ１０匹のハツカネズミで無作為にグループ分けされる。１．破片混合物の高投与量（１６０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．破片混合物の中間投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．破片混合物の低投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【０１８０】
１１．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ近く）は５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ドブネズミの無動作の時間が記録される。
【０１８１】
【０１８２】
１１．５．４ 実験結果：表１７を参照して下さい。
【０１８３】
結論：上記の実験に従って、破片混合物の高、中間および低投与量は尻尾吊り下げでハツカネズミの無動作の時間を短縮し得るけれども、これらの差異は生理食塩水グループ（照合）と比較して統計的に著しくない。それ故、破片混合物は抗実験鬱病機能を欠いている結論が外挿し得る。
【０１８４】
鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は次ぎにある：
【０１８５】
１．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は薬理学的に許容される添加剤である；
【０１８６】
２．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は粉末、カプセル、錠剤等のような既知の投与形態として製造され得る；
【０１８７】
３．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は鬱病治療のための健康食品として製造され得る。
【０１８８】
本発明は現在最も実用的でそして望ましい実施態様であると考えられることに関して記載されている一方、本発明は開示される実施態様に制限される必要がないことは理解されることである。それどころか、付帯する特許請求の精神および範囲内に含まれる種々の修正および類似の配置を含むことが意図され、特許請求の範囲はこのような修正および同様な構造の全てを包含するように広範な解釈と一致されることである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は鬱病治療のためのジンセノサイド（ニンジンサポニン）Ｒｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸およびジュジュバ環状アデノシン一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）の生の材料から製造される多重標的、受容体後機序に基づく薬剤組成物に関する。特に、本発明は確実な機能および組成、明白な治療上の効果および長期間の使用に対する高い安全性を有し、そしてひどい嘔吐のような副作用のない鬱病治療のための経口薬剤あるいは健康食品に関する。
【発明の背景】
【０００２】
鬱病は一般的な病気である。統計に従って、全世界の人口の約２５％の女性が彼女の生活で鬱病を経験しており、約１０％の男性が鬱病を経験している（Ｃｈ’ｕｎ−Ｈｓｉｎｇ Ｃｈａｎｇ著、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｓｙｃｏｌｏｇｙ参照）。世界保健機構（ＷＨＯ）は“世界の鬱病の発病率は約１１％である。現在、約３億４千万人の心理的鬱病患者が世界におり、そして数が増加しつつある。鬱病は今から２０年後に世界で一般的な病気の第２番に増加するだろ”と発表した。
【０００３】
現在、主な抗鬱病薬剤はプロザック、パキシルおよびゾロフト等であり、これらは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）およびドーパミン（ＤＡ）のような神経伝達物質の再取込を阻害する選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セレトニン−ノルエピネフリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）そしてノルエピネフリンおよびドーパミン再取込阻害薬（ＮＤＲＩ）に属する。これらによる機序はこれらの抗鬱病薬剤が鬱病の症状を減じそして緩和するように人間の神経伝達物質５−ＨＴの含有量を増大することによる。
【０００４】
しかしながら、市場の抗鬱病薬剤は増加した自殺率、頭痛、目眩、目の眩み、失眼、過眠症、耳鳴り、喉の渇き、拒食、食欲、体重の増加、血圧の上昇、胃の変調、胃の吐き戻し、嘔吐、消化不良、下痢、便秘、脚痛、皮疹、身震い、痙攣、多汗症、浮腫、性的欲望、および性的不能等のような異なる過激な種々の副作用を有する。近年、プロザック等のような抗鬱病薬剤が重大な社会問題となっている。２００４年に、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）は市場の３２の主な抗鬱病薬剤の説明書の副作用および注意を明確に記述することを製剤会社に命令し、そして医師および看護士にこれらの薬剤が子供および青年の自殺率を増加するかも知れないことを強調した。３２の抗鬱病薬剤の内、パキシルは１９９６年に有害であることをはや発見され、そして２００１年来市場から継続してリコールされてきている。２００４年６月に、ニューヨク州検事長はパキシルおよび“青年期の自殺行動および傾向の増大する危険性”間の関連の研究報告を騙したとして、英国ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ会社を告発した。現在の状況の観点から、副作用のないそしてもっと著しい効能のある抗鬱病品質をもつ薬剤の新しい生成のための研究が全薬剤世界の注目の中心となってきている。
【０００５】
近年、薬剤の科学者は鬱病の発病の機序の研究に新しい突破口を作り、彼等は鬱病の治療のための戦略として５−HT、ＮＥおよびＤＡのような神経伝達物質の再取込の阻害に加えて、受容体後機序の制御が鬱病治療のためにまた採用され得ることを発見した。さらに、受容体後機序を調節する薬剤、ロリプラムが発売されたので、受容体後機序が薬理学的に鬱病治療のための研究の焦点となった。ロリプラムはホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ−４）の阻害剤であり、そして明らかな抗鬱病機能を有することを臨床的試行で示されてきている；しかしながら、ロリプラムは激しい嘔吐を起こすため、ロリプラムに関するさらなる研究が中止せざるを得なかった。この挫折にも拘わらず、ロリプラムは“抗鬱病薬剤のための受容体後機序”の新しい種類の考えを開始した。
【０００６】
それ故、先行技術に直面する上記の状況を取り扱うことが申請者によって試みられる。
【０００７】
［発明の要約］
現在の技術の不十分さを克服するために、本発明の目的は、鬱病治療のためのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰの生材料から製造されるような多標的および受容体後機序を基本とする経口薬剤あるいは健康食品を提供することである。特に、確実な機能および成分、長期間の使用に対して激しい嘔吐等のような副作用なしに明らかな治療上の効果および高い安全性のある新しい技術的計画が提供される。
【０００８】
本発明の薬剤の解決する計画は鬱病治療のための最新の医学の病理学および薬理学の理論に従って試みられた結果である。特に、本発明は、アデニルシクラーゼ酸塩（ＡＣ）に対するジンセノサイドの強い模擬実験効果およびｃＡＭＰホスホジエステラーゼ（ＣＡＰＤ）に対するグリチルリチン酸（およびグリチルレチン酸）の強い阻害効果を役立たせることにより抗鬱病薬剤および受容体後機序に関する最近の研究進展を組み合わせる。本発明の抗鬱病機能は多くの動物実験で証明されてきた。ジンセノサイドおよびグリチルリチン酸（およびグリチルレチン酸）が対になったときｃＡＭＰの使用および活性をさらに増大するために相乗効果的に作用する。ｃＡＭＰの結果としての濃度および活性は（１）ノルエピネフリン等のような神経伝達物質の合成および分泌を増大し、（２）脳由来の神経親和性因子（ＢＤＮＦ）の発現を増大し、そして（３）著しい抗鬱病機能を達成するように視床下部−脳下垂体−腎傍（ＨＰＡ）軸椎および糖質コルチコイドの分泌作用の過敏性を阻害できる。追加的に、棗ｃＡＭＰはまた抗鬱病機能を誘起するように人間のｃＡＭＰの水準を増大することができる。棗ｃＡＭＰの微量（１万分の１）が動物実験で抗実験鬱病機能を実施するために１％の棗ｃＡＭＰを有する棗抽出物として抽出されそして精製される。結果は１％の棗ｃＡＭＰを含む棗抽出物は著しい抗実験鬱病機能を有することを示す。しかしながら、正常の棗抽出物（例えば、加熱によって水に抽出される棗、しかしその中の棗ｃＡＭＰの濃度はさらには増加しない）は、微量の棗ｃＡＭＰを含むけれども、明らかな抗実験鬱病機能を有さない。本発明の抗鬱病効果をさらに増大するために、本発明の棗ｃＡＭＰ、ジンセノサイドおよびグリチルリチン酸はさらに対になりそして集合的に作用する。チョウセンニンジン、甘草（カンゾウ）および棗は中国の医療では一般的な薬剤材料および食品であり、そして数千年の間食事の栄養になる医療食において使用されてきている。医療および食事の使用の数千年の歴史において、対および一緒に摂取されるチョウセンニンジン、甘草および棗の安全性は十分に証明されている。発明者の研究および実験結果は、もしこれらの３つの材料が普通に単に個々に煎じられそして抽出されるなら、鬱病治療のため本抗鬱病薬剤をもつ抽出体と比較して著しい抗鬱病効果を有しない。これは本発明において抽出物の効果的な成分（ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および棗ｃＡＭＰ等のような）の濃度が精製（クロマトグラフィのような）によってさらに増大され、そして生の材料（グリチルリチン酸およびグリチルレチン酸等のような）が鬱病治療のための薬剤を調整するため抽出物に添加されるからである。動物実験はこのように作られる薬剤が従来の抗鬱病薬剤と比べて著しい優れた抗鬱病機能を有すること示す。抽出、クロマトグラフィそして精製後これらの３つの薬剤材料からの破片（ｄｅｂｒｉｓ）は高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によってまた収集されそして試験された。破片は微量のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含むけれども、破片は動物実験によって試験されたような著しい抗鬱病機能を有しない。重要なことに、チョウセンニンジン、甘草および棗は激しい嘔吐等のような副作用を生じない。それ故、発明者は鬱病治療のため多重標的および受容体前機構をもつジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含む生の材料から経口薬剤あるいは健康食品を提案する。特に、溶媒（水およびエタノール等のような）中で加熱による抽出に加えて、抽出物は生の材料（ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および棗ｃＡＭＰ）の濃度を増大させるためにさらに精製され、そしてグリチルリチン酸およびグリチルレチン酸がここに添加される。新しい技術計画は、流通し使用可能な抗鬱病剤の不適当を克服するために、確実な機能および成分、明らかな治療上の効果、長期間使用のための高い安全性を有し、そして嘔吐等の副作用を含まないで調整される。
【０００９】
本発明の薬剤組成物およびロリプラムの抗鬱病薬剤指標および機序の比較が次ぎに提供される。
【００１０】
本発明の薬剤および受容体後機序をもつ抗鬱病薬剤（ロリプラム）間の差異は抗鬱病反応が多重標的および受容体後機序によって達成されそしてロリプラムにより引き起こされる副作用（激しい嘔吐等のような）が避けられることにある。
【００１１】
人間の身体内でグリチルリチン酸のグリチルレチン酸への転換率は殆ど１００％であり、そしてグリチルレチン酸はグリチルリチン酸よりもその高い脂質溶解性により、血液−脳バリアを通して脳内に侵入できる。それ故、ＣＡＰＤに対するグリチルリチン酸の阻害性は身体内でグリチルリチン酸のグリチルレチン酸への転換によって進展される。従って、グリチルリチン酸あるいはグリチルレチン酸は本発明の薬剤組成物を製造するための生の材料であり得る。
【００１２】
本発明の１つの観点に従って、鬱病治療のため多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物が提供される。薬剤組成物は次ぎを含む：ジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる１つであるグリチルリチン酸関連の酸、および棗ｃＡＭＰ。
【００１３】
望ましくは、薬剤組成物は２〜２６重量部のジンセノサイド、３〜４８重量部のグリチルリチン酸的に関連の酸、および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを含む。
【００１４】
望ましくは、薬剤組成物は４〜１３重量部のジンセノサイド、５〜１６重量部のグリチルリチン酸関連の酸、および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを含む。
【００１５】
望ましくは、ジンセノサイドはチョウセンニンジンから抽出され、グリチルリチン酸関連の酸は甘草から抽出され、そして棗ｃＡＭＰは棗から抽出される。
【００１６】
望ましくは、棗は第１の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第１の抽出物を得るために抽出され、第１の抽出物は第２の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第２の抽出物を得るためにさらに抽出され、第２の棗ｃＡＭＰ濃度は第１の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高く、そして第２の抽出物は薬剤組成物において生の材料である。
【００１７】
本発明の他の観点に従って、鬱病治療のための多重標的受容体後薬剤組成物が提供される。薬剤組成物は次ぎを含む：ジンセノサイド；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される１つであるグリチルリチン酸関連の酸。
【００１８】
望ましくは、ジンセノサイドはＲｇ１およびＲｂ１を含む。
【００１９】
望ましくは、薬剤組成物は２〜２６重量部のジンセノサイド、３〜４８重量部のグリチルリチン酸関連の酸を含む。
【００２０】
望ましくは、薬剤組成物は４〜１３重量部のジンセノサイド、５〜１６重量部のグリチルリチン酸関連の酸を含む。
【００２１】
望ましくは、ジンセノサイドはチョウセンニンジンから精製され、グリチルリチン酸関連の酸は甘草から精製される。
【００２２】
望ましくは、薬剤組成物は少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加剤を含む。
【００２３】
望ましくは、薬剤組成物は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬および巻物からなる群から選ばれる１つである投与形態を有する。
【００２４】
望ましくは、薬剤組成物は健康食品および栄養補助剤（サプリメントとも云う）の１つとして製造される。
【００２５】
本発明の他の観点に従って、鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物の調整方法が提供される。薬剤組成物は生の材料として棗ｃＡＭＰを含む。調整方法は次の段階を含む：（ａ）第１の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第１の抽出物を得るために棗を抽出する；そして（ｂ）第２の棗ｃＡＭＰ濃度を有する第２の抽出物を得るために第１の抽出物を精製し、ここで第２の棗ｃＡＭＰ濃度は第１の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高い。
【００２６】
望ましくは、段階（ｂ）はアルデヒド基と結合するマクロ多孔性樹脂で第１抽出物をクロマトグラフ法によって実施される。
【００２７】
望ましくは、マクロ多孔性樹脂はＯＵ−２である。
【００２８】
望ましくは、第１の抽出物はアルデヒド基と結合するＭＥ−２マクロ多孔性樹脂でさらにクロマトグラフ法にかけられる。
【００２９】
本発明の明細書および特許請求項に記載される鬱病治療のための経口薬剤は本発明の目的の核心的内容である。本発明が公開された後、当業者は、中国医薬の理論あるいは近代薬理学の関連する理論に従って上述の薬剤に特有の効果／機能を有する薬草の医薬（オンジサポニン、サイコサポニンおよびリコリスクマリン等のような）の他の効果的な成分に対して通常の増加／減少あるいは置換を実施できる。この通常の増加／減少、同様の機構を有する薬草の医薬、他の確実なＣＡＰＤ阻害剤、ＡＣ開始剤、あるいは相応する効果的な成分の置換は当業者の通常の技術活動に属する。それ故、置換は本発明の保護範囲である。
【００３０】
本発明の上述の目的および優位性は次の詳細な記載および付帯図面を閲読した後、通常の当業者にもっと容易に明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は本発明の第１の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図２】図２は本発明の第２の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図３】図３は本発明の第３の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図４】図４は本発明の第４の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図５】図５は本発明の第５の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【図６】図６は本発明の第６の望ましい実施態様に従う薬剤組成物の調整方法を示すフロ−チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
［望ましい実施態様の詳細説明］
本発明は次の実施態様を参照してもっと明確に今記載される。本発明の望ましい実施態様の次の説明は図および説明の目的にのみここに提示されていることが注意されることである；網羅的であること、あるいは開示される正確な形式に制約されることは意図されない。
【００３３】
本発明の目的を完成させるために、本発明の技術的計画は特に次のように提供される。
【００３４】
鬱病治療のための多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は本発明において開示され、そして薬剤化合物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）の生の材料を含むことによって製造される。
【実施例１】
【００３５】
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）の生の材料を含むことによって製造される。
【実施例２】
【００３６】
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料から製造される。
【実施例３】
【００３７】
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例４】
【００３８】
本発明の鬱病治療のための多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および棗ｃＡＭＰの生の材料を含むことによって製造される。
【実施例５】
【００３９】
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例６】
【００４０】
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料を含むことによって製造される。
【実施例７】
【００４１】
本発明の薬剤組成物は薬理学的に許容できる担体および添加剤を含む。薬剤化合物は投与形態として製造され得て、そして投与形態は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬、巻物および薬理学的に経口薬剤投与形態の１つから選ばれる。
【実施例８】
【００４２】
本発明の薬剤組成物は鬱病治療のための薬剤、健康食品および栄養補助剤として製造され得る。
【００４３】
本発明の目的を完成するために、薬剤組成物の調整方法が次ぎに記載される。
【００４４】
［方法１］
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は生の材料としてチョウセンニンジンから抽出されるジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する１つの抽出物、および甘草から抽出されるグリチルリチン酸を有する他の抽出物から製造される。付け加えると、前述の薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、およびグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する調整された生の材料を直接使用することによって製造される。
【００４５】
［方法２］
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料から製造される。
【００４６】
［方法３］
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、および５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）を有する生の材料を含むことによって製造される。
【００４７】
［方法４］
鬱病治療のための本発明の多重標的および受容体後機序をもつ薬剤組成物は生の材料としてチョウセンニンジンから抽出されるジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する１つの抽出物、甘草から抽出されるグリチルリチン酸を有する他の抽出物、および棗から抽出される棗ｃＡＭＰを有する別の抽出物から製造される。付け加えると、前述の薬剤組成物はジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および棗ｃＡＭＰを有する調整された生の材料を直接使用することによって製造される。
【００４８】
［方法５］
本発明の薬剤組成物は全体の２〜２６重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、３〜４８重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料から製造される。
【００４９】
［方法６］
本発明の薬剤組成物は全体の４〜１３重量部のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、５〜１６重量部のグリチルリチン酸（あるいはグリチルレチン酸）および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰを有する生の材料から製造される。
【００５０】
［方法７］
本発明の薬剤組成物は薬理学的に許容できる担体および添加剤を含み得る。薬剤組成物は投与形態として製造され得て、そして投与形態は錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、粒子、滴下する丸薬、巻物および薬理学的に経口薬剤投与形態の１つから選ばれる。
【００５１】
［方法８］
本発明の薬剤組成物は健康食品に関する良い製造実施（Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｃｅ（ＧＭＰ））の方法に従って本発明に記載される生の材料から製造され得る。
【００５２】
［望ましい実施態様］
本発明は図面および望ましい実施態様の組み合わせによって次のようにさらに図示される。
【００５３】
［実施態様１］
本発明の第１の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図１を参照して下さい。図１において、２０ｋｇのチョウセンニンジンが砕かれる後、砕かれたチョウセンニンジンは７０％の濃度のエタノール溶液によって抽出するために加熱される。抽出されたチョウセンニンジンはカラムクロマトグラフィによって分離され、精製されそして乾燥され、そして１２０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１を有する０．８ｋｇのチョウセンニンジン抽出物が得られる。それから、１０ｋｇの甘草が砕かれる後、砕かれた甘草が室温で１２時間浸漬される。浸漬された甘草が脱炭素およびアルコール沈澱によって抽出され、濃縮されおよび乾燥され、そして２００ｇのグリチルリチン酸を有する２ｋｇの甘草抽出物が得られる。その後、１５０ｇの得られたチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして混合され、そして本発明の実施例１の３５０ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして２０ｇのグリチルリチン酸を含む）が得られる。
【００５４】
［実施態様２］
本発明の第２の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図２を参照して下さい。図２において、純度９６％を有する調整された３．９６ｇのグリチルレチン酸および実施態様１において得られた２００ｇのチョウセンニンジン抽出物が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例２の２０３．９６ｇの薬剤組成物（３０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして３．８ｇのグリチルレチン酸を含む）が得られる。
【００５５】
［実施態様３］
本発明の第３の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図３を参照して下さい。図３において、純度９０％を有する調整された３．４ｇのジンセノサイドＲｇ１、純度９０％を有する調整された７．８ｇのジンセノサイドＲｂ１および純度９０％を有する３６．８ｇのグリチルリチン酸が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例３の４８ｇの薬剤組成物（１０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、そして３５ｇのグリチルリチン酸を含む）が得られる。
【００５６】
［実施態様４］
本発明の第４の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図４を参照して下さい。図４において、１０ｋｇの棗が砕かれそして室温で水に浸漬される。それから、浸漬された棗が棗抽出物を得るために脱炭素およびアルコール沈澱によって抽出され、それは連続してＯＵ−２およびＭＥ−２マクロ多孔性樹脂によってさらに吸収されそして分離される。０．３ｇの棗ｃＡＭＰを含む３０ｇの棗抽出物が本発明の薬剤を調整するため生の材料として得られる。
【００５７】
その後、実施態様１において得られた１５０ｇのチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして後述される３ｇの棗抽出物と混合される後、本発明の実施例の３５３ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２０ｇのグリチルリチン酸および０．０３ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００５８】
［実施態様５］
本発明の第５の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図５を参照して下さい。図５において、実施態様１においてそれぞれ得られた１５０ｇのチョウセンニンジン抽出物および２００ｇの甘草抽出物が粉砕されそして実施態様４において得られた０５ｇの棗抽出物と混合される後、本発明の実施例５の３５０．５ｇの薬剤組成物（２２．５ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２０ｇのグリチルリチン酸そして０．００５ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００５９】
［実施態様６］
本発明の第６の望ましい実施態様に従い薬剤組成物の調整方法を示すフローチャートである図６を参照して下さい。図６において、純度９０％を有する調整された６．８ｇのジンセノサイドＲｇ１、純度９０を有する調整されるジンセノサイドＲｂ１、純度９６％を有する２６ｇのグリチルレチン酸および実施態様４において得られた１０ｇの棗抽出物が粉砕されそして混合される後、本発明の実施例６の５８．４ｇの薬剤組成物（２０ｇのジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、２５ｇのグリチルリチン酸そして０．１ｇの棗ｃＡＭＰを含む）が得られる。
【００６０】
［実験１：ハツカネズミ（ｍｏｕｓｅ）の尻尾吊り下げ実験における実施態様１の影響］
１．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００６１】
１．２ 実験薬剤：実施態様１の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００６２】
１．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【００６３】
１．４ 投与量設計：１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００６４】
１．５ 実験方法および結果：
【００６５】
１．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、経口当り（Ｐ．Ｏ．）、７日間投与）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【００６６】
１．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【００６７】
【００６８】
１．５．４ 実験結果：表１を参照して下さい。
【００６９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様１の高および中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様１は外挿され得る。
【００７０】
［実験２：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様１の影響］
２．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００７１】
２．２ 実験薬剤：実施態様１の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００７２】
１．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【００７３】
２．４ 投与量設計：１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００７４】
２．５ 実験方法および結果：
【００７５】
２．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様１の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様１の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【００７６】
２．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【００７７】
【００７８】
２．５．４ 実験結果：表２を参照して下さい。
【００７９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様１の高、中間および低投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；これらの薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味する。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様１は外挿され得る。
【００８０】
［実験３：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様２の影響］
３．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００８１】
３．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００８２】
３．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【００８３】
３．４ 投与量設計：１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様１の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００８４】
３．５ 実験方法および結果：
【００８５】
３．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、経口当り（Ｐ．Ｏ．）、７日間投与）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終の投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【００８６】
３．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【００８７】
【００８８】
３．５．４ 実験結果：表３を参照して下さい。
【００８９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様２の中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理食塩水グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様２は外挿され得る。
【００９０】
［実験４：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様２の影響］
４．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【００９１】
４．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【００９２】
４．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【００９３】
４．４ 投与量設計：１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【００９４】
４．５ 実験方法および結果：
【００９５】
４．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様２の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様２の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様２の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【００９６】
４．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【００９７】
【００９８】
４．５．４ 実験結果：表４を参照して下さい。
【００９９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様２の中間投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味している。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様２は外挿され得る。
【０１００】
［実験５：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様３の影響］
５．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１０１】
５．２ 実験薬剤：実施態様２の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【０１０２】
５．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１０３】
５．４ 投与量設計：１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１０４】
５．５ 実験方法および結果：
【０１０５】
５．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終の投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【０１０６】
５．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）が５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【０１０７】
【０１０８】
５．５．４ 実験結果：表５を参照して下さい。
【０１０９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様３の高および中間投与量およびパロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾が吊り下げられる後、生理食塩水グループ（照合）と比較して著しく異なって減少することがみられ得る。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様３は外挿され得る。
【０１１０】
［実験６：レセトピン誘起ハツカネズミの身体温度低下実験における実施態様３の影響］
６．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２２．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１１１】
６．２ 実験薬剤：実施態様３の薬剤がＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品であり、そしてレセトピンはＧｕａｎｇｄｏｎｇ ＢａｎｇＭｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品である。
【０１１２】
６．３ 実験器具：電子温度計（型式：ＧＭ２２２）およびストップウオッチ。
【０１１３】
６．４ 投与量設計：１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１１４】
６．５ 実験方法および結果：
【０１１５】
６．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは無作為にグループ分けされ、そして１０匹のハツカネズミがそれぞれのグループである。１．実施態様３の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．実施態様３の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．実施態様３の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。
【０１１６】
６．５．２ 実験方法：第８日の医薬品の最終投与の１時間後ハツカネズミの肛門温度が決定される。それから体重ｋｇ当り２ｍｇのレセトピンが腹腔内注射によって与えられる。レセトピン注射の４時間後、ハツカネズミの肛門温度が再び決定される。ハツカネズミの肛門への温度計の挿入深さおよび時間は各温度測定において同一である。
【０１１７】
【０１１８】
６．５．４ 実験結果：表６を参照して下さい。
【０１１９】
結論：上記の実験に従って、本発明の実施態様３の高、中間および低投与量およびパロキセチンの全てがレセトピンによって誘起され変えられる身体温度を低下することがみられ得る；薬剤の抗実験鬱病機能はモノアミン神経伝達物質の含有量に関してこれらの効果に関連付けられることを意味している。それ故、抗実験鬱病機能を有する本発明の実施態様３は外挿され得る。
【０１２０】
［実験７：ドブネズミ（ｒａｔ）の嗅球損傷実験における実施態様４の影響］
７．１ 実験動物：
【０１２１】
嗅球損傷モデル：Ｈｅａｌｔｈ Ｗｉｓｔｅｒの雄のドブネズミ、二級、体重３３０±２０ｇが、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ． Ｃｏ．より購入される（品質証明番号：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００２−２００３）。
【０１２２】
７．２ 薬品および薬剤：実施態様４の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．（ロット：０６０３１３）によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０４０５００１１）の製品である。上記の薬剤は胃内に供給するため０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）で調整される。注射のためのナトリウムベンジルペニシリンはＮｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｕａｓｈｅｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の製品（ロット：Ｓ０５１１２０４）であり、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）および５−ヒドロトリプタミン（５−ＨＴ）標準品はＳｉｇｍａ Ｃｏ．の製品である。他の薬品は全て市販品である。
【０１２３】
７．３ 器具：自家製の開放フィールド活動箱、ステップスルー箱、ドブネズミ定位器具、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および１０−チューブγ線免疫アリスモメーター（型式：ＤＦＭ−９６）。
【０１２４】
７．４ 実験方法
【０１２５】
７．４．１ グループ区分および医薬品の投与：ドブネズミは無作為に６グループ分けされる。１．偽の治療グループ；２．モデルグループ（照合）、３．実施態様４の高投与量（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；４．実施態様４の中間投与量（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；５．実施態様４の低投与量（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および６．パロキセチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。試験医薬品および受動的医薬品は１日に１回胃内に供給するため０．５％のＣＭＣ−Ｎａで調整される。
【０１２６】
７．４．２ モデルの調整方法：ドブネズミは抱水クロラールによって麻酔される。麻酔後、ドブネズミの泉門の正中線は前泉門の前１ｃｍから前泉門の後ろ１ｃｍ切開され、そして頭蓋骨が曝露される。直径２ｍｍを有する頭蓋骨窓は前泉門の前８ｍｍからそして正中線の２つの側の２ｍｍから開かれる。特製の電気半田鏝が２秒間頭蓋骨に垂直に挿入され、そして嗅球が破壊される。止血スポンジが頭蓋骨窓に充填されそして皮膚が縫合される。治療の後、体重ｋｇ当り４０，０００ユニットのベンジルペニシリンが４日毎に腹腔内注射によって与えられ、そして試験される薬剤が２４日間連続的に摂取される。
【０１２７】
７．５ 観察指標：
【０１２８】
７．５．１ 開放フィールド活動実験：開放フィールド活動箱（１ｍ×１ｍ×０．４ｍ）が紺色の合板およびアルミニウム枠によって作られる。箱の底は２５格子（各格子当り２０ｃｍ×２０ｃｍ）に区分され、外周は周囲の格子（１６格子）で、そして中央格子（９格子）である。ドブネズミは中央格子の中央に置かれ、そしてドブネズミの交差格子数（３つの鉤形よりも多い隣接の格子内に交差する数）およびドブネズミの立ち上がる数（１ｃｍ以上床から離れる２つの前脚）が３分以内で計算され／観察される。
【０１２９】
７．５．２ 受動的回避実験（ステップスルー学習実験）：ステップスルー箱は明るい部屋と暗い部屋によって構成され、経路がドブネズミの入口および出口のため明るい部屋と暗い部屋の間を連絡される。暗い部屋の格子窓は電気衝撃装置に接続されそして可働板がその間に組み立てられる。もしドブネズミが暗い部屋へ入ると、ドブネズミは電気的に衝撃される。訓練の間、ドブネズミは明るい部屋に置かれそして５分間適応のため穴に戻る。それから、板は撤去されそしてドブネズミはもう５分間観察される。ドブネズミが最初に侵入する時（電気衝撃の潜伏期間）が記録され、そしてその時間が学習記録である。２４時間の後、試験が繰り返される。板が撤去され暗い部屋が５分間通電され、ドブネズミが最初に暗い部屋内に入る時を観察するようにする。これがその記憶記録である。
【０１３０】
【０１３１】
７．７ 実験結果：
【０１３２】
７．７．１ 開放フィールド活動実験結果：表７を参照して下さい。
【０１３３】
７．７．２ ステップスルー学習試験の結果：表８を参照して下さい。
【０１３４】
結論：実験７の結果は実施態様４の高投与量は嗅球損傷によって起こされるドブネズミの水平および垂直動作の増加が明らかに減り得て、そして実施態様４の中間投与量はドブネズミの嗅球損傷モデルの垂直動作の増加に関して明らかな改善機能をまた有していることを示す。付け加えて、実施態様４の高および中間投与量は嗅球損傷によって起こされるドブネズミの研究および記憶機能の減少に関して明らかな改善効果を有している。
【０１３５】
［実験８：ドブネズミの予知できない長期間の刺激実験における実施態様４の影響］
８．１ 実験動物：
【０１３６】
予知できない長期間の刺激モデル：Ｈｅａｌｔｈ Ｗｉｓｔｅｒの雄のドブネズミ、二級、体重２４０〜２７０ｇが、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ． Ｃｏ．より購入される（品質証明番号：ＳＣＸＫ（ＪＩＮＧ）２００２−２００３）。
【０１３７】
８．２ 薬品および薬剤：実施態様４の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供（ロット：０６０３１３）され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の製品（ロット：０４０５００１１）である。上記の薬剤は胃内に供給するため０．５％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ）で調整される。注射のためのナトリウムベンジルペニシリンはＮｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｐｈｅｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｈｕａｓｈｅｎｇ Ｃｏ． Ｌｔｄ．の製品（ロット：Ｓ０５１１２０４）であり、そしてノルエピネフリン（ＮＥ）および５−ヒドロトリプタミン（５−ＨＴ）標準品はＳｉｇｍａ Ｃｏ．の製品である。他の薬品は全て市販品である。
【０１３８】
８．３ 器具：自家製の開放フィールド活動箱、ステップスルー箱、ドブネズミ定位器具、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）および１０−チューブγ線免疫アリスモメーター（型式：ＤＦＭ−９６）。
【０１３９】
８．４ 実験方法
【０１４０】
８．４．１ グループ区分および医薬品の投与：ドブネズミは無作為に６グループ分けされる。１．偽の治療グループ；２．モデルグループ（照合）、３．実施態様４の高投与量（６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；４．実施態様４の中間投与量（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；５．実施態様４の低投与量（１５ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；および６．パロキセチン（２ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。試験医薬品および受動的医薬品は１日に１回胃内に供給するため０．５％のＣＭＣ−Ｎａで調整される。
【０１４１】
８．４．２ モデルの調整方法：
【０１４２】
予知できない長期間の刺激モデル：照合グループのドブネズミは通常に食べそして飲み、そこでは刺激は行われない。他の５グループにおいては、１つのドブネズミは各籠で供給され、そしてドブネズミは２４日予知できないストレス／刺激に曝され、３回２４時間の断食、３回２４時間無飲料、３回２４時間湿った床（２００ｍＬの水がドブネズミの籠に加えられる）、３回夜間の照明、３回５分間４℃で水泳、３回５分間に亘り加熱炉で４５℃で加熱、３回１分間ドブネズミの尻尾をクリップ止めし、３回３０分の高速水平振動をすることを含む。１つの刺激は毎日そして全２４日無作為に行われる。薬剤は全２４日間毎日ドブネズミの胃内に供給される。
【０１４３】
８．５ 観察指標
【０１４４】
８．５．１ 開放フィールド活動実験：上記と同様。
【０１４５】
８．５．２ 受動的回避実験：上記と同様。
【０１４６】
８．５．３ 衝動によるドブネズミの水泳：この実験は医薬品の最終の投与の後、２日間行われる。第１日に、実験は１５分間事前に行われる。ガラス容器の水温は２５℃で、そして水深は２５ｃｍである。２４時間の後、正式の実験が行われる。医薬品の投与１時間後、ドブネズミは容器に置かれ、そして最終の５分間ドブネズミの無動作の時間が記録される。
【０１４７】
８．５．４ 体重測定：各動物実験の前後の増加値が比較される。
【０１４８】
８．５．５ 蔗糖を飲む容量試験：ドブネズミの蔗糖摂取容量が比較される。各グループのドブネズミは１時間１％の蔗糖を飲む。飲む容量は刺激の前および刺激の３週間後に決定される。ドブネズミは１４時間断食および水中にいる後、１％の蔗糖が籠に置かれ、そして最初の飲料水に対して置き換えられる。１時間蔗糖をドブネズミが飲む前後の容器間重量差異が測定されおよび記録され、そして各回の蔗糖を飲む容量が計算される。各回の蔗糖を飲む容量の差異が比較される。
【０１４９】
８．５．６ ＨＰＬＣ−電気化学試験：ドブネズミの大脳皮質のノルエピネフリンおよび５−ヒドロトリプタミンの量が測定される。
【０１５０】
【０１５１】
８．７ 実験結果：
【０１５２】
８．７．１ 蔗糖を飲む容量試験：表９を参照して下さい。
【０１５３】
８．７．２ 増加するドブネズミの体重の結果：表１０を参照して下さい。
【０１５４】
８．７．３ 衝動実験によって水泳するドブネズミの無動作の時間の結果：表１１を参照して下さい。
【０１５５】
８．７．４ ドブネズミの開放フィールド活動実験の結果：表１２を参照して下さい。
【０１５６】
８．７．５ ステップスルー学習実験の結果：表１３を参照して下さい。
【０１５７】
８．７．６ ドブネズミの頭蓋骨中のＮＥおよび５−ＨＴ含有量の結果：表１４を参照して下さい。
【０１５８】
結論：実験８の結果は次ぎのように示される。実施態様４の中間および低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激に反応して減少される蔗糖を飲む容量および減少される体重を明らかに改善し得る。実施態様４の高、中間および低投与量は衝動によるドブネズミの水泳の無動作の時間を明らかに増加し得る。実施態様４の高投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの水平および垂直動作を明らかに改善し得る。実施態様４の低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの垂直動作に関して改善される機能を明らかに有する。実施態様４の低投与量は予知できない長期間ストレス／刺激によって起こされる減少するドブネズミの学習能力に関して改善される機能を明らかに有する。実施態様４の高、中間および低投与量はドブネズミの頭骸骨中のＮＥおよび５−ＨＴ含有量を明らかに増加し得る。
【０１５９】
［実験９：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における実施態様５の影響］
９．１ 実験薬剤：実施態様５の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．（パイロット拡張製品）によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０５０７０３８４）の製品である。上述の薬剤は胃の内に供給するため生理食塩水とともに供給される。
【０１６０】
９．２ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±１ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。ハツカネズミの品質証明書番号はＳＣＸＫ（ＪＩＮＫ）２００６−２００８である。
【０１６１】
９．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１６２】
９．４ 方法 ７０匹のハツカネズミが５つのグループに無作為にグループ分けされる：通常の生理食塩水（ＮＳ）グループ、パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、実施態様５の高投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）、実施態様５の中間投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ、実施態様５の低投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。薬剤は毎日１度ハツカズミの胃内に供給される。第８日に医薬品の最終投与の１時間後、ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ）は開放箱内の水平支持体の上にテープ止めされ、そしてハツカネズミは逆に吊り下げられる状況を示す。ハツカネズミの頭は開放箱の底から約１０ｃｍ離れ、そしてハツカネズミは６分間吊り下げられる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の時間が記録される。
【０１６３】
【０１６４】
９．６ 実験結果：ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における無動作の時間の結果：表１５を参照して下さい。
【０１６５】
結論：研究結果は実施態様５の高、中間、および低投与量そして臨床上の効果的な抗鬱病薬剤、パロキセチンの全てがハツカネズミの尻尾吊り下げ実験における無動作の累積時間を明らかに減少し得ることを示す。これは実施態様５が特別の抗実験鬱病機能を有することを示す。
【０１６６】
［実験１０：衝動実験によってハツカネズミの水泳における実施態様５の影響］
１０．１ 実験薬剤：実施態様５の薬剤はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（ロット：０５０７０３８４）の製品である。上述の薬剤は胃内に供給するため生理食塩水とともに供給される。
【０１６７】
１０．２ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±１ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。ハツカネズミの品質証明書番号はＳＣＸＫ（ＪＩＮＫ）２００６−２００８である。
【０１６８】
１０．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１６９】
１０．４ 実験方法：ハツカネズミのグループおよび医薬品の投与はハツカネズミの尻尾吊り下げ実験と同様である。実験は医薬品の投与の１時間後、各グループの試験されるハツカネズミで実施される。ハツカネズミは実験前１５分間および第８日に水泳するために訓練される。２４時間後、実験が行われる。ハツカネズミは水深１４ｃｍ、直径１４ｃｍそして２５℃の水温を有するガラス容器中に置かれる。最終の５分間ハツカネズミの無動作の累計時間が記録される。
【０１７０】
【０１７１】
１０．６ 実験結果：衝撃によって水泳するハツカネズミの結果：表１６を参照して下さい。
【０１７２】
結論：研究結果は実施態様５の高、中間、および低投与量そして臨床上の効果的な抗鬱病薬剤、パロキセチンの全てが衝撃試験によって水泳するハツカネズミにおける無動作の累積時間を明らかに減少し得る。それは実施態様５が特別の抗実験鬱病機能を有することを示す。
【０１７３】
［実験１１］
実施態様１および４の抽出物から９ｋｇの残りのチョウセンニンジンの破片（ｄｅｂｒｉｓ）、７ｋｇの残りの甘草および０．９ｋｇの棗の破片が微量のジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１、グリチルリチン酸および棗ｃＡＭＰを含む破片混合物を得るために収集され、乾燥され、粉砕されそして良く混合される。ハツカネズミの尻尾吊り下げ試験における破片の影響を試験するため照合実験が実施される。
【０１７４】
１１．１ 実験動物：ＩＣＲ ハツカネズミ、雄、体重２０．０±２ｇ、二級、北京、首都医科大学の実験動物科学部によって提供される。
【０１７５】
１１．２ 実験薬剤：破片混合物はＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｏｎｎｅｒ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ． Ｃｏ．によって提供され、そしてパロキセチン（パキシル）はＺｈｏｎｇ Ｍｅｉ Ｔｉａｎｊｉｎ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）の製品である。
【０１７６】
１１．３ 実験器具：ストップウオッチ。
【０１７７】
１１．４ 投与量設計：１．破片混合物の高投与量（１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄ；２．破片混合物の中間投与量（８０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）；３．破片混合物の低投与量（４０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）。
【０１７８】
１１．５ 実験方法および結果
【０１７９】
１１．５．１ グループ区分および医薬品の投与：ハツカネズミは各グループ１０匹のハツカネズミで無作為にグループ分けされる。１．破片混合物の高投与量（１６０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；２．破片混合物の中間投与量（８０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；３．破片混合物の低投与量（４０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；４．パロキセチン（３ｍｇ／ｋｇ、Ｐ．Ｏ．、７日間投与）；および５．生理食塩水（Ｐ．Ｏ．）。医薬品の最終投与１時間後、ハツカネズミの尻尾吊り下げ実験が実施される。
【０１８０】
１１．５．２ 実験方法：ハツカネズミの尻尾（尻尾の端に１ｃｍ近く）は５ｃｍ台より高く木製帯板上にテープ止めされそして６分間吊り下げられる。最終の５分間ドブネズミの無動作の時間が記録される。
【０１８１】
【０１８２】
１１．５．４ 実験結果：表１７を参照して下さい。
【０１８３】
結論：上記の実験に従って、破片混合物の高、中間および低投与量は尻尾吊り下げでハツカネズミの無動作の時間を短縮し得るけれども、これらの差異は生理食塩水グループ（照合）と比較して統計的に著しくない。それ故、破片混合物は抗実験鬱病機能を欠いている結論が外挿し得る。
【０１８４】
鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は次ぎにある：
【０１８５】
１．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は薬理学的に許容される添加剤である；
【０１８６】
２．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は粉末、カプセル、錠剤等のような既知の投与形態として製造され得る；
【０１８７】
３．鬱病治療のための本発明の記載される経口薬剤は鬱病治療のための健康食品として製造され得る。
【０１８８】
本発明は現在最も実用的でそして望ましい実施態様であると考えられることに関して記載されている一方、本発明は開示される実施態様に制限される必要がないことは理解されることである。それどころか、付帯する特許請求の精神および範囲内に含まれる種々の修正および類似の配置を含むことが意図され、特許請求の範囲はこのような修正および同様な構造の全てを包含するように広範な解釈と一致されることである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物であって次からなる：
Ｒｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド；および
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびその組み合わせを含む群から選ばれる１つであるグリチルリチン関連の酸。
【請求項２】
２〜２６重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイドおよび３〜４８重量部のグリチルリチン関連の酸からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項３】
４〜１３重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイドおよび５〜１６重量部のグリチルリチン関連の酸からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項４】
ジンセノサイドがジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１からなるチョウセンニンジン抽出物である請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加物からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、乳化液、粒子、滴下する丸薬およびロールを含む群から選らばれる１つである剤形を有する請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項７】
健康食品および栄養補助剤（サプリメントとも云う）の１つとして製造される請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項８】
鬱病治療のための多重標的受容体後薬剤組成物であって次からなる：
Ｒｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド；
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびその組み合わせを含む群から選ばれる１つであるグリチルリチン関連の酸；および
ジュジュバ環状アデノシン一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）。
【請求項９】
２〜２６重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド、および３〜４８重量部のグリチルリチン関連の酸および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰからなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１０】
４〜１３重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド、および５〜１６重量部のグリチルリチン関連の酸および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰからなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１１】
ジンセノサイドがジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１からなるチョウセンニンジン抽出物であり、リコリッシュがグリチルリチン酸からなる甘草（カンゾウ）抽出物であり、そして棗ｃＡＭＰが棗ｃＡＭＰからなる棗抽出物である請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１２】
棗ｃＡＭＰからなる材料が最初に第１の抽出物を得るために棗を抽出しそしてそれから第１の抽出物を精製することによって得られる第２の抽出物であり、ここで第２の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度が第１の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高い請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加物からなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１４】
錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、乳化液、粒子、滴下する丸薬およびロールを含む群から選らばれる１つである剤形を有する請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１５】
健康食品および栄養補助剤（サプリメント）の１つとして製造される請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１６】
鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物の調製方法であって、薬剤組成物が原料としてジュジュバ環状一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）からなり、調整方法が次の段階からなる：
（ａ）第１の抽出物を得るために棗を抽出する；および
（ｂ）第２の抽出物を得るために第１の抽出物を精製する、
ここで、第２の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度が第１の棗ｃＡＭＰ抽出物濃度よりも高い。
【請求項１７】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるマクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によって処理される請求項１６に従う調整方法。
【請求項１８】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるＯＵ−２マクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によって処理される請求項１７に従う調整方法。
【請求項１９】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるＭＥ−２マクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によってさらに処理される請求項１８に従う調整方法。
【請求項１】
鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物であって次からなる：
Ｒｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド；および
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびその組み合わせを含む群から選ばれる１つであるグリチルリチン関連の酸。
【請求項２】
２〜２６重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイドおよび３〜４８重量部のグリチルリチン関連の酸からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項３】
４〜１３重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイドおよび５〜１６重量部のグリチルリチン関連の酸からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項４】
ジンセノサイドがジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１からなるチョウセンニンジン抽出物である請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加物からなる請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、乳化液、粒子、滴下する丸薬およびロールを含む群から選らばれる１つである剤形を有する請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項７】
健康食品および栄養補助剤（サプリメントとも云う）の１つとして製造される請求項１に従う薬剤組成物。
【請求項８】
鬱病治療のための多重標的受容体後薬剤組成物であって次からなる：
Ｒｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド；
グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびその組み合わせを含む群から選ばれる１つであるグリチルリチン関連の酸；および
ジュジュバ環状アデノシン一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）。
【請求項９】
２〜２６重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド、および３〜４８重量部のグリチルリチン関連の酸および０．００２〜０．５重量部の棗ｃＡＭＰからなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１０】
４〜１３重量部のＲｇ１およびＲｂ１を有するジンセノサイド、および５〜１６重量部のグリチルリチン関連の酸および０．０１〜０．１重量部の棗ｃＡＭＰからなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１１】
ジンセノサイドがジンセノサイドＲｇ１およびＲｂ１からなるチョウセンニンジン抽出物であり、リコリッシュがグリチルリチン酸からなる甘草（カンゾウ）抽出物であり、そして棗ｃＡＭＰが棗ｃＡＭＰからなる棗抽出物である請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１２】
棗ｃＡＭＰからなる材料が最初に第１の抽出物を得るために棗を抽出しそしてそれから第１の抽出物を精製することによって得られる第２の抽出物であり、ここで第２の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度が第１の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度よりも高い請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの薬理学的に許容される担体および添加物からなる請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１４】
錠剤、カプセル、粉末、丸薬、微粒子、溶液、マイクロカプセル、懸濁液、乳化液、粒子、滴下する丸薬およびロールを含む群から選らばれる１つである剤形を有する請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１５】
健康食品および栄養補助剤（サプリメント）の１つとして製造される請求項８に従う薬剤組成物。
【請求項１６】
鬱病治療のための多重標的受容体後機序をもつ薬剤組成物の調製方法であって、薬剤組成物が原料としてジュジュバ環状一リン酸塩（棗ｃＡＭＰ）からなり、調整方法が次の段階からなる：
（ａ）第１の抽出物を得るために棗を抽出する；および
（ｂ）第２の抽出物を得るために第１の抽出物を精製する、
ここで、第２の抽出物の棗ｃＡＭＰ濃度が第１の棗ｃＡＭＰ抽出物濃度よりも高い。
【請求項１７】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるマクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によって処理される請求項１６に従う調整方法。
【請求項１８】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるＯＵ−２マクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によって処理される請求項１７に従う調整方法。
【請求項１９】
前記段階（ｂ）がアルデヒド基と結合されるＭＥ−２マクロ多孔性樹脂で第１の抽出物中の棗ｃＡＭＰをクロマトグラフィ法によってさらに処理される請求項１８に従う調整方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１１−５０４８８７（Ｐ２０１１−５０４８８７Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５１９３（Ｐ２０１０−５３５１９３）
【出願日】平成１９年１１月３０日（２００７．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００３４００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０９２４
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５１０１５１３２６）
【出願人】（５１０１５１３３７）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月３０日（２００７．１１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００７／００３４００
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７０９２４
【国際公開日】平成２１年６月１１日（２００９．６．１１）
【出願人】（５１０１５１３２６）
【出願人】（５１０１５１３３７）
【Ｆターム（参考）】
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