（±）２−（ジメチルアミノ）−１−｛〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル｝エチル水素サクシナート塩酸塩の結晶
【課題】（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩の新規な結晶を提供する。
【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特定の回折ピーク、示差走査熱量測定における特定の吸熱ピーク、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける特定のピーク及び赤外吸収スペクトルにおける特定のピークから選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のII形結晶及びI形結晶。
【解決手段】粉末Ｘ線回折スペクトルにおける特定の回折ピーク、示差走査熱量測定における特定の吸熱ピーク、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおける特定のピーク及び赤外吸収スペクトルにおける特定のピークから選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル}エチル水素サクシナート塩酸塩のII形結晶及びI形結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規結晶及びそれを有効成分とする医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づき製造することができる公知化合物である。また特許文献１には上記化合物が血小板凝集阻害作用を有することが記載され、さらに特許文献２には上記化合物がセロトニン拮抗作用を有することが記載されている。しかし、これらの文献には、上記化合物に複数の結晶多形が存在するとの記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５８−３２８４７号公報
【特許文献２】特開平２−３０４０２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規な結晶（以下、本明細書において、２種の結晶形態のうちの一方をI形結晶といい、他方をII形結晶という）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶にはII形結晶及びI形結晶が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
１． 下記（１）〜（４）から選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する。
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
２． 上記（１）〜（４）から選ばれる少なくとも２種の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１記載の結晶。
３． 上記（１）及び（２）の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１又は２記載の結晶。
【０００７】
４． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°に回折ピークを有する、上記１〜３のいずれかに記載の結晶。
５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°又は２３．８±０．１°に回折ピークを有する、上記４記載の結晶。
６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°及び２３．８±０．１°に回折ピークを有する、上記４記載の結晶。
７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、上記１〜６のいずれかに記載の結晶。
８． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記１又は２記載の結晶。
９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５又は３７．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記８記載の結晶。
１０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５及び３７．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記８記載の結晶。
１１． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１又は２記載の結晶。
１２． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０又は１０４８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１１記載の結晶。
１３． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０及び１０４８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１１記載の結晶。
１４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
１５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°に回折ピークを有する、上記１４記載の結晶。
１６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有する、上記１４記載の結晶。
【０００８】
１７． 下記（５）〜（８）から選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する。
（７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
１８． 上記（５）〜（８）のうちの少なくとも２種の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１７記載の結晶。
１９． 上記（５）及び（６）の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１７又は１８記載の結晶。
【０００９】
２０． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する、上記１７〜１９のいずれかに記載の結晶。
２１． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°又は２４．１±０．１°に回折ピークを有する、上記２０記載の結晶。
２２． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°及び２４．１±０．１°に回折ピークを有する、上記２０記載の結晶。
２３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する、上記１７〜１９のいずれかに記載の結晶。
２４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１２．８±０．１°又は１３．０±０．１°に回折ピークを有する、上記２３記載の結晶。
２５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１２．８±０．１°及び１３．０±０．１°に回折ピークを有する、上記２３記載の結晶。
２６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、上記１７〜２５のいずれかに記載の結晶。
２７． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記１７又は１８記載の結晶。
２８． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５又は１２９．７±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記２７記載の結晶。
２９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５及び１２９．７±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記２７記載の結晶。
３０． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１７又は１８記載の結晶。
３１． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０又は９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記３０記載の結晶。
３２． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０及び９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記３０記載の結晶。
【００１０】
３３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．２°、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
３４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°に回折ピークを有する、上記３３記載の結晶。
３５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°及び２４．１±０．２°に回折ピークを有する、上記３３記載の結晶。
【００１１】
３６． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。
３７． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
３８． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
３９． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
４０． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
４１． 虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である、上記４０記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
４２． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００１２】
４３． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶の製造方法。
４４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶の製造方法。
４５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４６． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４８． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４９． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である、上記４５〜４８のいずれかに記載の製造方法。
５０． II形結晶が上記１〜１６のいずれかに記載の結晶である、上記４３〜４９のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
５１． 上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５２． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５３． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記５２記載の製造方法。
５４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、該溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記５２記載の製造方法。
５５． 溶媒が水である、上記５４記載の製造方法。
５６． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である、上記５３〜５５のいずれかに記載の製造方法。
５７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む工程を含む、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５８． I形結晶が上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶である、上記５１〜５７のいずれかに記載の製造方法。
【００１４】
５９． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
６０． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
６１． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
６２． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
６３． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
６４． 虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である、上記６３記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
６５． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００１５】
７１． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶。
７２． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶。
７３． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
７４． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【００１６】
１０１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
１０２． 下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる上記１０１に記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°又は１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５又は１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／又は、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００１７】
１０３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．２°、１１．０±０．２°又は１９．２±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１０４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１０２に記載の結晶。
１０５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない上記１０２に記載の結晶。
１０６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに、１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°又は２３．８±０．１°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有する上記１０２に記載の結晶。
１０７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．２±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
【００１８】
１０８． 図１に示す粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１０９． 図４に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する上記１０２に記載の結晶。
１１０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１１． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有し、さらに１２８．５±０．５、５８．３±０．５又は３７．３±０．５ｐｐｍのいずれかにケミカルシフトのピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１２． 図７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１３． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。１１４． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有し、さらに１７２５±２．０、１０７６±２．０又は１０４８±２．０ｃｍ−１のいずれかに吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１５． 図１０に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す上記１０２に記載の結晶。
【００１９】
１１６． 下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる上記１０１に記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°又は１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５又は１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／又は、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００２０】
１１７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．２°、１０．７±０．２°又は１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１１８． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１１９． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２０． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°又は２４．１±０．１°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２１． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°又は２４．１±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２２． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１２．８±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない上記１１６に記載の結晶。
【００２１】
１２７． 図２に示す粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２８． 図５に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する上記１１６に記載の結晶。
１２９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有し、さらに１４５．０±０．５又は１２９．７±０．５ｐｐｍのいずれかにケミカルシフトのピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３１． 図８に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３２． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３３． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有し、さらに３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０又は９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３４． 図１１に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す上記１１６に記載の結晶。
【００２２】
１３５． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。１３６． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
１３７． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
１３８． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
１３９． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
１４０． 虚血性脳血管障害が、一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である上記１３９に記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
１４１． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００２３】
１４２． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１４３． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃のいずれかの温度で撹拌する工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４６． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、結晶転移温度から１６０℃のいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４８． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である上記１４４から１４７のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１４９． 上記１１６から１３４のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１５０． 上記１１６から１３４のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５２． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５３． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である上記１５１から１５４までのいずれかに記載の結晶の製造方法。
１５４． 溶媒が水である上記１５１又は１５２に記載の結晶の製造方法。
１５５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート溶液に塩化水素を吹き込む工程を含む上記１５１又は１５２に記載の結晶の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規な結晶多形であるII形結晶及びI形結晶を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】II形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】I形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】ＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】II形結晶の示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図５】I形結晶の示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図６】ＳＰＧの示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図７】II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８】I形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】ＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】II形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１１】I形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１２】ＳＰＧの赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１３】II形結晶とＳＰＧの化学的安定性を比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を詳細に説明する。
先ず、本発明に係るII形結晶及びI形結晶について説明する。
本発明のII形結晶及びI形結晶は、下記式で表される（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶多形であり、両者は異なる物理化学的特徴を有する。ここで、結晶多形とは、同一化合物の複数の異なる結晶形態のうちの一つの結晶形態を意味する。
【００２７】
【化１】
【００２８】
本発明におけるII形結晶は、I形結晶には存在しない、II形結晶に特有の以下の物理化学的特徴を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する。
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
II形結晶としては、少なくとも１種の上記物理化学的特徴を具備していればよく、好ましくは少なくとも上記（１）〜（４）のうちの２種以上、より好ましくは（１）及び（２）の物理化学的性質を具備しているものである。
【００２９】
II形結晶としては、以下の物理化学的特徴のうちの少なくとも１種（好ましくは２種以上）を有する結晶が特に好ましく、この特徴により、純度約９５％超、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋なII形結晶であることを確認することができる。
（１１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°に回折ピークを有する。
（１２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近にのみ吸熱ピークを有する。
（１３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍにピークを有する。
（１４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００３０】
また、II形結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°及び２３．８±０．１°から選らばれる少なくとも一つに回折ピークを有していてもよく、より確実に高純度のII形結晶とするには、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しないものが望ましい。またさらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５及び３７．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも一つにピークを有していてもよく、赤外吸収スペクトルにおいても、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０及び１０４８±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有していてもよい。
【００３１】
さらに、II形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有するものであってもよい。その場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°に回折ピークを有するもの、あるいは粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有するものが好適である。
【００３２】
本発明におけるII形結晶は、以下の実施例に示すとおり、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶と比較して、加水分解物の生成率が低いという利点があり、医薬品として用いるには非常に好都合である。II形結晶が有する当該作用は、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶からは予想もつかないことである。
【００３３】
また、本発明におけるI形結晶は、II形結晶には存在しない、I形結晶に特有の以下の物理化学的特徴を有する。
（５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する。
（７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
I形結晶としては、少なくとも１種の上記物理化学的特徴を具備していればよく、好ましくは少なくとも上記（５）〜（８）のうちの２種以上、より好ましくは（５）及び（６）の物理化学的性質を具備しているものである。
【００３４】
I形結晶としては、以下の物理化学的特徴のうちの少なくとも１種（好ましくは２種以上）を有する結晶がより好ましく、この特徴により、純度約９５％超、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋なI形結晶であることを確認することができる。
（１５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する。
（１６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近にのみ吸熱ピークを有する。
（１７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍにピークを有する。
（１８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００３５】
また、I形結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有するものが好ましく、その場合、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°及び２４．１±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有していてもよく、より確実に高純度のI形結晶とするには、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しないものが望ましい。またさらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５及び１２９．７±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有していてもよく、赤外吸収スペクトルにおいても、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０及び９１８±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有していてもよい。
【００３６】
さらに、I形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．２°、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有するものであってもよい。その場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°に回折ピークを有するもの、あるいは粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°及び２４．１±０．２°に回折ピークを有するものが好適である。
【００３７】
本発明におけるI形結晶は、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶と比較して、結晶転移温度より高い温度においては高い溶解度を示すという利点がある。
【００３８】
本発明に係る（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００３９】
本発明において、粉末Ｘ線回折スペクトルとは、ＲＩＮＴ２５００型粉末Ｘ線回折装置（理学電機社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：Ｎｉ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
発散スリット：１／２°
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜４０° ２θ
ステップ幅：０．０２°
サンプリング時間：１．００秒
サンプル回転速度：６０ｒｐｍ
スキャンスピード：０．０２°／ｓｅｃ
【００４０】
また、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」ということもある）における吸熱ピークとは、ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ社）を用いて以下の条件で測定される吸熱ピークをいう。
昇温速度：２０℃／分
雰囲気：窒素 ４０ｍＬ／分
測定温度範囲：３０〜２００℃
【００４１】
さらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、インフィニティ（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）ＣＭＸ−４００（Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
プローブ：７．５ｍｍφ ＣＰ／ＭＡＳ用プローブ
１３Ｃ観測周波数：１００ＭＨｚ
ＭＡＳ回転数：５．０〜５．８ｋＨｚ
１Ｈデカップリング周波数：５０ｋＨｚ
１Ｈ９０°パルス幅：５．０マイクロ秒
コンタクトタイム：３ミリ秒
繰り返し時間：２０秒
積算回数：１０００〜１０００００回
【００４２】
また、赤外線吸収（以下、「ＩＲ」ということもある）スペクトルとは、スペクトラム ワン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ）（パーキンエルマー社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
測定方法：ＫＣｌ錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：２．００ｃｍ−１
スキャン回数：４
【００４３】
なお、これらの装置を用いて結晶を解析した場合に、それぞれのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものであり、例えば、通常の測定法では検出できない程度の量のI形結晶が混合したII形結晶も、本発明の「II形結晶」に含まれる。同様に、通常の測定法では検出できない程度の量のII形結晶が混合したI形結晶も、本発明の「I形結晶」に含まれる。
【００４４】
また、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、ブラッグ角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。ＤＳＣ、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、ＤＳＣ、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル又はＩＲスペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものである。
特に、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、同一の面間隔に回折ピークが認められるものは、本発明の結晶に含まれるものである。
【００４５】
本発明におけるII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、I形結晶に由来する回折角である９．３°、１０．７°及び１６．５°付近のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない結晶も本発明のII形結晶に含まれる。
本発明におけるI形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、II形結晶に由来する回折角である９．５°、１１．０°及び１９．２°付近のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない結晶も本発明のI形結晶に含まれる。
また、ＤＳＣにおいてI形結晶に由来する吸熱ピークが約１５２℃付近に検出されるが、本発明において「約１５２℃付近」とは測定試料により些少の変動があるものの、おおよそ１５２±２．０℃を意味する。なお、II形結晶においても同様に、「約１５７℃付近」とはおおよそ１５７±２．０℃を意味する。
【００４６】
本発明の結晶の製造方法としては、特に限定されないが、例えば以下の実施例に示すように、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２に記載の方法で得られる物質を撹拌する工程を含むものや、当該物質を溶媒に溶解後、晶析させる工程、当該物質の溶液を濃縮し晶析させる工程、当該物質を融解状態から固化させる工程を含むものが挙げられる。好ましくは、溶媒中で撹拌する工程を含むものが挙げられる。また、上記で示したI形又はII形の結晶を種晶として使用する方法も挙げられる。これにより、純度約９５％以上、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋な結晶多形を容易に得ることができる。
【００４７】
本発明において結晶転移温度とは、約２０℃から約４０℃、好ましくは約２５℃から約３５℃をいう。
【００４８】
本発明において溶媒とは、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、1-プロパノール、2-プロパノール、メタノール、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレン、クロロベンゼンなどが挙げられるが、好ましくはアセトン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレンが挙げられる。
II形結晶を得るためのより好ましい溶媒としては、アセトン、水、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレンが挙げられ、中でもアセトン、酢酸エチル、キシレンが好ましい。またこれらの溶媒の組み合わせも好適である。
I形結晶を得るためのより好ましい溶媒としては、アセトン、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノールが挙げられ、中でも水、メタノール、２−プロパノールが好ましい。またこれらの溶媒の組み合わせも好適である。
なお、各溶媒の沸点及び凝固点については「新版 溶剤ポケットブック」（平成６年６月１０日社団法人有機合成化学協会編 オーム社発行）に記載されているので、それらを参考に適宜決定することが可能である。
【００４９】
本発明において撹拌とは、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩を懸濁する工程、又は、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩を溶媒に溶解し晶析させる工程を含むものとする。
【００５０】
なお、特開昭５８−３２８４７号公報には、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩に関してII形結晶及びI形結晶が得られることについては一切記載がなく、本発明の結晶形態の異なるII形結晶及びI形結晶を作り分けるための十分な情報が開示されていない。これは、本発明においてその存在が初めて明らかになったII形結晶及びI形結晶の相互の結晶転移温度が約２０℃から約４０℃に存在するため、通常の条件下では作り分けることができなかったことに由来すると考えられる。
【００５１】
II形結晶を製造する方法として、より好ましくは、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、約４５℃から約６０℃で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、約５０℃から約５５℃で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約４０℃から約６５℃のいずれかの温度で懸濁させた種晶を、約４５℃から約６０℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約５０℃から約６５℃で懸濁させた種晶を、約４５℃から約６０℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、及び
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約５５℃から約６５℃で懸濁させた種晶を、約５０℃から約５６℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法が挙げられる。
【００５２】
I形結晶を製造する方法として、より好ましくは、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度に冷却して晶析させる工程を含むI形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、該溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含むI形結晶の製造方法、及び
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む工程を含むI形結晶
の製造方法が挙げられる。
【００５３】
本発明においては、II形結晶及びI形結晶を任意の割合で含む混晶を得ることが可能であり、例えば、上記製造方法により得られた、純粋なII形結晶及びI形結晶を所望の割合になるように混合することで調製することができる。
【００５４】
本発明の結晶を有効成分とする医薬組成物においては、II形結晶及びI形結晶の各含有割合は特に限定されるものではないが、例えば、本発明のII形結晶を約７５％以上含有する原薬を用いて製造される医薬組成物が好ましい。また、約８５％以上のII形結晶を含有する原薬を用いて製造される医薬組成物がより好ましく、約９８％以上のII形結晶を含有する原薬を用いて製造される医薬組成物が最も好ましい。
本発明の結晶を医薬として用いる場合、それ自体を単独で投与してもよいが、薬学的に許容され得る製剤用添加物を用いて上記結晶を有効成分として含む医薬組成物を製造して投与するのが好適である。医薬組成物の組成は、結晶の溶解度、化学的特質、投与経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、懸濁剤、リポソーム等の剤形にして経口的に投与するか、又は注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与することができる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用することもできる。
【００５５】
薬学的に許容され得る製剤用添加物としては、経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した有機又は無機の固体又は液体の担体を用いることができる。上記の医薬組成物は、上記担体以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤等を含むこともできる。また液体製剤は、ゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませて使用してもよい。非経口剤投与の製剤、即ち注射剤等の製造には溶剤又は懸濁化剤等が用いられる。なお、上記各製剤の調製は、常法に従って行うことができる。
【００５６】
本発明の結晶は、医薬の有効成分として有用であり、具体的には、慢性動脈閉塞症の治療剤、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤、間歇性跛行の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤の有効成分として有用である。
投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の結晶、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例及び実験例により具体的に説明するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１
特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られた、II形結晶とI形結晶とのモル比が約３：７である（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶（以下「ＳＰＧ」と記載することもある）１ｋｇ及びアセトン１０Ｌの混合物を５５℃の条件下で、１２時間攪拌した。その後２５℃に冷却し、結晶をろ取し、アセトン１．００Ｌにて洗浄した。その後、減圧乾燥してII型結晶を０．９５ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００５９】
実施例２
ＳＰＧ１０ｇ、キシレン２００ｍｌを約１３４℃まで攪拌昇温し、約３時間攪拌後、冷却し、結晶をろ取、アセトン洗浄した。減圧乾燥後II形結晶を８ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６０】
実施例３
ＳＰＧ２０ｇ、キシレン２００ｍｌを約１３９℃まで攪拌昇温し、約２時間攪拌後、冷却し、結晶をろ取、アセトン洗浄した。減圧乾燥後II形結晶を８．８ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６１】
実施例４
ＳＰＧ２ｇ、アセトン７５０ｍｌを攪拌昇温溶解し、常圧にて約１８０ｍｌまで濃縮した。約５５℃で約２時間攪拌後，室温まで冷却した。結晶をろ取し、アセトン８ｍｌにて洗浄した。その後、減圧乾燥してII型結晶を１．７４ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６２】
実施例５
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を５０℃まで冷却した。この液にアセトン０．７Ｌと実施例１で得られたII型結晶０．０５ｋｇから調製した懸濁液を添加し、アセトン０．５Ｌを追加した。１０℃以下まで冷却した後、結晶をろ取し、アセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６３】
実施例６
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を５０℃まで冷却した。この液に実施例１で得られたII型結晶０．０５ｋｇを添加し、アセトン１．２Ｌ追加後１０℃以下まで冷却した。結晶をろ取し、アセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６４】
実施例７
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を約５０℃まで冷却した。この液にアセトン０．７ＬとII型結晶０．０５ｋｇから調製した懸濁液を約５５℃にて加熱攪拌後、添加した。アセトン０．５Ｌを追加後１０℃以下まで冷却し、結晶をろ取した。結晶をアセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６５】
実施例８
ＳＰＧ７０ｇ及び水４６７ｍＬの混合物を５５℃に加温溶解した溶液を０℃の冷蔵庫に入れ静置した。約２４時間後、結晶を濾過した。減圧乾燥後、I形結晶を６５．９６ｇ取得した。純度は９８％以上であった。
【００６６】
実施例９
特開昭５８−３２８４７号公報の実施例１記載の方法に従って得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液にてフリー塩基としてトルエンにて抽出後濃縮して得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール約１．０ｋｇを含むトルエン溶液に、アセトン２．１Ｌ及び無水コハク酸約０．３４ｋｇを加え、３５〜４５℃で約２時間反応させた。２０〜３０℃まで冷却した後、アセトン８．５Ｌを加え、１０℃付近まで冷却した。ここに種晶として少量のＳＰＧを加え、約１５℃以下で塩酸ガスを１．０〜１．２等量吹き込むことにより結晶を析出させた。約６℃以下に冷却後、２〜３時間熟成し、濾過洗浄（アセトン２L）した。減圧乾燥してI形結晶を約１．４ｋｇ取得した。純度は９８％以上であった。
【００６７】
実施例１０
実施例９においてII形結晶が微量検出される場合は、以下の工程を追加する。
実施例９で得られた結晶５０ｇ及びイソプロパノール５００ｍＬの混合物を２５℃にて３０時間攪拌した。結晶をろ取した後、イソプロパノール２００ｍＬにて洗浄した。その後、減圧乾燥してI形結晶を４８．９ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６８】
実施例１１
ＳＰＧ１００ｇ、アセトン８８０ｍL及び水５５ｍＬの混合物を加温溶解した溶液を内温を約５０℃まで冷却し、実施例８〜９で得られたI形結晶５ｇを添加した後、アセトン１２０ｍＬを添加した。その後１０℃以下まで冷却した。結晶をろ取、アセトン１００ｍＬにて洗浄した後、減圧乾燥してI形結晶を９０ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６９】
実験例１ 粉末Ｘ線回折測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの粉末Ｘ線回折を以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＲＩＮＴ２５００型粉末Ｘ線回折装置（理学電機）
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：Ｎｉ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
発散スリット：１／２°
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜４０° ２θ
ステップ幅：０．０２°
サンプリング時間：１．００秒
サンプル回転速度：６０ｒｐｍ
検出限界：２％
スキャンスピード：０．０２°／ｓｅｃ
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図１、図２及び図３に示す。II形結晶の粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表１に、I形結晶の粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表２に、ＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表３に、それぞれ示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
測定の結果、II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なる粉末Ｘ線回折パターンを示すことが明らかとなった。
【００７４】
実験例２ ＤＳＣ測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの各試料１ｍｇ量り、アルミオープンパンにのせ、以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ）
昇温速度：２０℃／分
雰囲気：窒素 ４０ｍＬ／分
測定温度：３０〜２００℃
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧのＤＳＣ曲線を、それぞれ図４、図５及び図６に示す。II形は１５７．１℃に融解の吸熱ピークを示し、I形は１５２．２℃に融解の吸熱ピークを示した。
【００７５】
実験例３ 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定した。
（測定条件）
装置：Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＣＭＸ−４００（Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ）
プローブ：７．５ｍｍφ ＣＰ／ＭＡＳ用プローブ
１３Ｃ観測周波数：１００ＭＨｚ
ＭＡＳ回転数：５．０〜５．８ｋＨｚ
１Ｈデカップリング周波数：５０ｋＨｚ
１Ｈ９０°パルス幅：５．０マイクロ秒
コンタクトタイム：３ミリ秒
繰り返し時間：２０秒
積算回数：１０００〜１０００００回
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図７、図８及び図９に示す。II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表４に、II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表５に、ＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表６に、それぞれ示す。
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【００７８】
【表６】
【００７９】
測定の結果、II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なる固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すことが明らかになった。
【００８０】
実験例４ ＩＲスペクトル測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧについて、ＫＣｌ錠剤法によるＩＲスペクトルを以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：２．００ｃｍ−１
スキャン回数：４
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１０、図１１及び図１２に示す。II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なるスペクトルを示した。
【００８１】
実験例５ 化学的安定性
本発明によって製造したII形結晶と、ＳＰＧについて、両者の化学的安定性を比較した。化学的安定性は、ＳＰＧの主な分解生成物であるＢＰ−９８４（特開昭５８−３２８４７号公報に記載の表−１ Ｎｏ．３化合物）の生成量を高速液体クロマトグラフィーによって評価した。なお、ＢＰ−９８４は特開昭５８−３２８４７号公報に記載のとおり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の実施例1に従い合成できる。
（安定性条件）
保存条件：４０℃／７５％ＲＨ
保存形態：ガラスシャーレ開放
保存期間：２週間、４週間、８週間
（高速液体クロマトグラフィー測定条件）
II形結晶及びＳＰＧ約２０ｍｇを移動相１０ｍＬに溶かし、試料溶液とした。試料溶液を２ｍＬ正確に量り、移動相を加えて正確に２００ｍＬとし、１％希釈標準溶液とした。試料溶液及び１％希釈標準溶液について、１０μＬ注入し、それぞれのピーク面積を自動積分法により求めた。ＢＰ−９８４の量は以下の計算式によって求めた。
【００８２】
ＢＰ−９８４の量（％）＝ 試料溶液から得たＢＰ−９８４のピーク面積／標準溶液から得たＳＰＧのピーク面積×０．７８（ＢＰ−９８４の感度係数）
装置：１０Ａ−ＶＰシステム（島津製作所）
検出器：紫外可視分光光度計（測定波長２７２ｎｍ）
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝６５：３５：０．０５
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６ｍｍφ×１５０ｃｍ
流量：１．１ｍＬ／分
II形結晶及びＳＰＧの安定性試験結果を図１３に示す。II形結晶のＢＰ−９８４生成量（−△−）は、ＳＰＧのＢＰ−９８４生成量（−■−）の半分以下であった。
この結果より、本発明に係るII形結晶は、従来のＳＰＧに比べて化学的安定性が高いという有利な性質を有することがわかった。
【００８３】
実験例６ 物理学的安定形
I形結晶及びII形結晶について、物理学的な安定形を調べた。I形結晶及びII形結晶の等量混合物を調製し、これを５℃、１５℃、２５℃、３５℃及び４０℃の各温度で、エタノール中で懸濁させ、攪拌した。これを吸引ろ過し、減圧乾燥したものについて粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。測定条件は実施例１と同様である。その結果、５℃、１５℃及び２５℃ではI形結晶のピーク強度が相対的に増加し、３５℃及び４０℃ではII形結晶のピーク強度が相対的に増加した。これにより、２５℃より低い温度ではI形結晶が物理学的に安定形であり、３５℃より高い温度ではII形結晶が物理化学的に安定形であることがわかった。
すなわち、I形結晶とII形結晶の物理化学的安定形が入れ替わる温度である結晶転移温度は、２５℃から３５℃の範囲にある。
この結晶転移温度より高い温度の溶媒中において混合結晶を懸濁し、攪拌することにより、I形結晶をII形結晶に転移させることができ、逆に結晶転移温度より低い温度の溶媒中において混合結晶を懸濁し、攪拌することにより、I形結晶をII形結晶に転移させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶及びI形結晶を提供することができる。
なお、本出願は、日本で２００５年２月２２日に出願された特願２００５−０４４８９６号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規結晶及びそれを有効成分とする医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩は、特許文献１の実施例２の記載に基づき製造することができる公知化合物である。また特許文献１には上記化合物が血小板凝集阻害作用を有することが記載され、さらに特許文献２には上記化合物がセロトニン拮抗作用を有することが記載されている。しかし、これらの文献には、上記化合物に複数の結晶多形が存在するとの記載も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５８−３２８４７号公報
【特許文献２】特開平２−３０４０２２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規な結晶（以下、本明細書において、２種の結晶形態のうちの一方をI形結晶といい、他方をII形結晶という）を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶にはII形結晶及びI形結晶が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
１． 下記（１）〜（４）から選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する。
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
２． 上記（１）〜（４）から選ばれる少なくとも２種の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１記載の結晶。
３． 上記（１）及び（２）の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１又は２記載の結晶。
【０００７】
４． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°に回折ピークを有する、上記１〜３のいずれかに記載の結晶。
５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°又は２３．８±０．１°に回折ピークを有する、上記４記載の結晶。
６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°及び２３．８±０．１°に回折ピークを有する、上記４記載の結晶。
７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、上記１〜６のいずれかに記載の結晶。
８． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記１又は２記載の結晶。
９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５又は３７．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記８記載の結晶。
１０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５及び３７．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記８記載の結晶。
１１． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１又は２記載の結晶。
１２． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０又は１０４８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１１記載の結晶。
１３． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０及び１０４８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１１記載の結晶。
１４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
１５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°に回折ピークを有する、上記１４記載の結晶。
１６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有する、上記１４記載の結晶。
【０００８】
１７． 下記（５）〜（８）から選ばれる少なくとも１種の物理化学的性質により特徴付けられる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する。
（７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
１８． 上記（５）〜（８）のうちの少なくとも２種の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１７記載の結晶。
１９． 上記（５）及び（６）の物理化学的性質により特徴付けられる、上記１７又は１８記載の結晶。
【０００９】
２０． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する、上記１７〜１９のいずれかに記載の結晶。
２１． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°又は２４．１±０．１°に回折ピークを有する、上記２０記載の結晶。
２２． 粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°及び２４．１±０．１°に回折ピークを有する、上記２０記載の結晶。
２３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する、上記１７〜１９のいずれかに記載の結晶。
２４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１２．８±０．１°又は１３．０±０．１°に回折ピークを有する、上記２３記載の結晶。
２５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１２．８±０．１°及び１３．０±０．１°に回折ピークを有する、上記２３記載の結晶。
２６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、上記１７〜２５のいずれかに記載の結晶。
２７． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記１７又は１８記載の結晶。
２８． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５又は１２９．７±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記２７記載の結晶。
２９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５及び１２９．７±０．５ｐｐｍにピークを有する、上記２７記載の結晶。
３０． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記１７又は１８記載の結晶。
３１． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０又は９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記３０記載の結晶。
３２． 赤外吸収スペクトルにおいて、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０及び９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する、上記３０記載の結晶。
【００１０】
３３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．２°、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
３４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°に回折ピークを有する、上記３３記載の結晶。
３５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°及び２４．１±０．２°に回折ピークを有する、上記３３記載の結晶。
【００１１】
３６． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。
３７． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
３８． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
３９． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
４０． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
４１． 虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である、上記４０記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
４２． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００１２】
４３． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶の製造方法。
４４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶の製造方法。
４５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４６． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４８． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記４４記載の製造方法。
４９． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である、上記４５〜４８のいずれかに記載の製造方法。
５０． II形結晶が上記１〜１６のいずれかに記載の結晶である、上記４３〜４９のいずれかに記載の製造方法。
【００１３】
５１． 上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５２． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を使用する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５３． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記５２記載の製造方法。
５４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒存在下、該溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む、上記５２記載の製造方法。
５５． 溶媒が水である、上記５４記載の製造方法。
５６． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である、上記５３〜５５のいずれかに記載の製造方法。
５７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む工程を含む、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶の製造方法。
５８． I形結晶が上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶である、上記５１〜５７のいずれかに記載の製造方法。
【００１４】
５９． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
６０． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
６１． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
６２． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
６３． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
６４． 虚血性脳血管障害が一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である、上記６３記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
６５． 上記１〜１６のいずれかに記載の結晶と、上記１７〜３５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００１５】
７１． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶。
７２． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶。
７３． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
７４． 粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【００１６】
１０１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶。
１０２． 下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる上記１０１に記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°又は１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５又は１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／又は、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００１７】
１０３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．２°、１１．０±０．２°又は１９．２±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１０４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１０２に記載の結晶。
１０５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない上記１０２に記載の結晶。
１０６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに、１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°又は２３．８±０．１°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有する上記１０２に記載の結晶。
１０７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．２±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０又は７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
【００１８】
１０８． 図１に示す粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１０９． 図４に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する上記１０２に記載の結晶。
１１０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１１． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有し、さらに１２８．５±０．５、５８．３±０．５又は３７．３±０．５ｐｐｍのいずれかにケミカルシフトのピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１２． 図７に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１３． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。１１４． 赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有し、さらに１７２５±２．０、１０７６±２．０又は１０４８±２．０ｃｍ−１のいずれかに吸収ピークを有する上記１０２に記載の結晶。
１１５． 図１０に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す上記１０２に記載の結晶。
【００１９】
１１６． 下記の物理化学的性質のいずれかで特徴付けられる上記１０１に記載の結晶。
（１）粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°又は１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する；
（２）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する；
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５又は１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する；及び／又は、
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００２０】
１１７． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．２°、１０．７±０．２°又は１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１１８． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１１９． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２０． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°又は２４．１±０．１°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２１． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°又は２４．１±０．２°のいずれかに回折ピーク（２θ）を有し、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０又は７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２２． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２３． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１２．８±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２４． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１３．０±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２５． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．３±０．１°、１０．７±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピーク（２θ）を有する上記１１６に記載の結晶。
１２６． 粉末Ｘ線回折パターンにおいて、９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．２±０．１°のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない上記１１６に記載の結晶。
【００２１】
１２７． 図２に示す粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１２８． 図５に示す示差走査熱量測定における特徴的熱分析パターンを有する上記１１６に記載の結晶。
１２９． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３０． 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍのケミカルシフトのピークを有し、さらに１４５．０±０．５又は１２９．７±０．５ｐｐｍのいずれかにケミカルシフトのピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３１． 図８に示す固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおけるケミカルシフトの特徴的ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３２． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３３． 赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有し、さらに３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０又は９１８±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する上記１１６に記載の結晶。
１３４． 図１１に示す赤外吸収スペクトルにおける特徴的ピークを示す上記１１６に記載の結晶。
【００２２】
１３５． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分とする医薬組成物。１３６． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症の予防及び／又は治療剤。
１３７． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤。
１３８． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する間歇性跛行の改善剤。
１３９． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤。
１４０． 虚血性脳血管障害が、一過性脳虚血発作及び／又は脳梗塞である上記１３９に記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
１４１． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤。
【００２３】
１４２． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１４３． 上記１０２から１１５のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４４． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から１６０℃のいずれかの温度で撹拌する工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を結晶転移温度から溶媒の沸点までのいずれかの温度で撹拌する工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４６． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、結晶転移温度から１６０℃のいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４７． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４２に記載の結晶の製造方法。
１４８． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である上記１４４から１４７のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１４９． 上記１１６から１３４のいずれかに記載の結晶の製造方法。
１５０． 上記１１６から１３４のいずれかに記載の結晶を種晶として使用する上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５１． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５２． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶解し、溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含む上記１４９に記載の結晶の製造方法。
１５３． 結晶転移温度が２０℃から４０℃である上記１５１から１５４までのいずれかに記載の結晶の製造方法。
１５４． 溶媒が水である上記１５１又は１５２に記載の結晶の製造方法。
１５５． （±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート溶液に塩化水素を吹き込む工程を含む上記１５１又は１５２に記載の結晶の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の新規な結晶多形であるII形結晶及びI形結晶を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】II形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】I形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】ＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】II形結晶の示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図５】I形結晶の示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図６】ＳＰＧの示差走査熱分析曲線を示す図である。
【図７】II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図８】I形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図９】ＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図１０】II形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１１】I形結晶の赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１２】ＳＰＧの赤外吸収スペクトルを示す図である。
【図１３】II形結晶とＳＰＧの化学的安定性を比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を詳細に説明する。
先ず、本発明に係るII形結晶及びI形結晶について説明する。
本発明のII形結晶及びI形結晶は、下記式で表される（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶多形であり、両者は異なる物理化学的特徴を有する。ここで、結晶多形とは、同一化合物の複数の異なる結晶形態のうちの一つの結晶形態を意味する。
【００２７】
【化１】
【００２８】
本発明におけるII形結晶は、I形結晶には存在しない、II形結晶に特有の以下の物理化学的特徴を有する。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近に吸熱ピークを有する。
（３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
II形結晶としては、少なくとも１種の上記物理化学的特徴を具備していればよく、好ましくは少なくとも上記（１）〜（４）のうちの２種以上、より好ましくは（１）及び（２）の物理化学的性質を具備しているものである。
【００２９】
II形結晶としては、以下の物理化学的特徴のうちの少なくとも１種（好ましくは２種以上）を有する結晶が特に好ましく、この特徴により、純度約９５％超、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋なII形結晶であることを確認することができる。
（１１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．１°、１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°に回折ピークを有する。
（１２）示差走査熱量測定において、約１５７℃付近にのみ吸熱ピークを有する。
（１３）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１４６．４±０．５、１３１．０±０．５及び１１０．４±０．５ｐｐｍにピークを有する。
（１４）赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００３０】
また、II形結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、さらに、ブラッグ角（２θ）１６．２±０．１°、１９．７±０．１°、２２．８±０．１°及び２３．８±０．１°から選らばれる少なくとも一つに回折ピークを有していてもよく、より確実に高純度のII形結晶とするには、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しないものが望ましい。またさらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１２８．５±０．５、５８．３±０．５及び３７．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも一つにピークを有していてもよく、赤外吸収スペクトルにおいても、さらに、１７２５±２．０、１０７６±２．０及び１０４８±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有していてもよい。
【００３１】
さらに、II形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１５９３±２．０、１１６３±２．０、１０４０±２．０及び７９２±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有するものであってもよい。その場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°又は２３．８±０．２°に回折ピークを有するもの、あるいは粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．５±０．２°、１１．０±０．２°及び１９．１５±０．２°に回折ピークを有し、さらに、１６．２±０．２°、１９．７±０．２°、２２．８±０．２°及び２３．８±０．２°に回折ピークを有するものが好適である。
【００３２】
本発明におけるII形結晶は、以下の実施例に示すとおり、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶と比較して、加水分解物の生成率が低いという利点があり、医薬品として用いるには非常に好都合である。II形結晶が有する当該作用は、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶からは予想もつかないことである。
【００３３】
また、本発明におけるI形結晶は、II形結晶には存在しない、I形結晶に特有の以下の物理化学的特徴を有する。
（５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有する。
（６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近に吸熱ピークを有する。
（７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有する。
（８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有する。
I形結晶としては、少なくとも１種の上記物理化学的特徴を具備していればよく、好ましくは少なくとも上記（５）〜（８）のうちの２種以上、より好ましくは（５）及び（６）の物理化学的性質を具備しているものである。
【００３４】
I形結晶としては、以下の物理化学的特徴のうちの少なくとも１種（好ましくは２種以上）を有する結晶がより好ましく、この特徴により、純度約９５％超、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋なI形結晶であることを確認することができる。
（１５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有する。
（１６）示差走査熱量測定において、約１５２℃付近にのみ吸熱ピークを有する。
（１７）固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、１１７．３±０．５及び１０６．３±０．５ｐｐｍにピークを有する。
（１８）赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１に吸収ピークを有する。
【００３５】
また、I形結晶は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°に回折ピークを有するものが好ましく、その場合、さらに、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１２．８±０．１°、１３．０±０．１°、１８．１±０．１°及び２４．１±０．１°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有していてもよく、より確実に高純度のI形結晶とするには、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しないものが望ましい。またさらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルにおいて、さらに、１４５．０±０．５及び１２９．７±０．５ｐｐｍから選ばれる少なくとも１つにピークを有していてもよく、赤外吸収スペクトルにおいても、さらに、３０２１±２．０、１７２９±２．０、１１９５±２．０、１１５２±２．０及び９１８±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有していてもよい。
【００３６】
さらに、I形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）９．３±０．２°、１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°から選ばれる少なくとも１つに回折ピークを有しており、赤外吸収スペクトルにおいて、１６１２±２．０、１５８５±２．０、１４３４±２．０、１０５４±２．０、９３２±１．０、９１８±２．０及び７８０±２．０ｃｍ−１から選ばれる少なくとも１つに吸収ピークを有するものであってもよい。その場合、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピークを有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°又は１３．０±０．２°に回折ピークを有するもの、あるいは粉末Ｘ線回折パターンにおいて、ブラッグ角（２θ）１０．７±０．２°及び１６．５±０．２°に回折ピーク（２θ）を有し、さらに９．３±０．２°、１２．８±０．２°、１３．０±０．２°、１８．１±０．２°及び２４．１±０．２°に回折ピークを有するものが好適である。
【００３７】
本発明におけるI形結晶は、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られる（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶と比較して、結晶転移温度より高い温度においては高い溶解度を示すという利点がある。
【００３８】
本発明に係る（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶は、本明細書に記載の物理化学的性質によって特定されるものであるが、各スペクトルデータはその性質上多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
【００３９】
本発明において、粉末Ｘ線回折スペクトルとは、ＲＩＮＴ２５００型粉末Ｘ線回折装置（理学電機社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：Ｎｉ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
発散スリット：１／２°
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜４０° ２θ
ステップ幅：０．０２°
サンプリング時間：１．００秒
サンプル回転速度：６０ｒｐｍ
スキャンスピード：０．０２°／ｓｅｃ
【００４０】
また、示差走査熱量測定（以下、「ＤＳＣ」ということもある）における吸熱ピークとは、ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ社）を用いて以下の条件で測定される吸熱ピークをいう。
昇温速度：２０℃／分
雰囲気：窒素 ４０ｍＬ／分
測定温度範囲：３０〜２００℃
【００４１】
さらに、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、インフィニティ（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）ＣＭＸ−４００（Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
プローブ：７．５ｍｍφ ＣＰ／ＭＡＳ用プローブ
１３Ｃ観測周波数：１００ＭＨｚ
ＭＡＳ回転数：５．０〜５．８ｋＨｚ
１Ｈデカップリング周波数：５０ｋＨｚ
１Ｈ９０°パルス幅：５．０マイクロ秒
コンタクトタイム：３ミリ秒
繰り返し時間：２０秒
積算回数：１０００〜１０００００回
【００４２】
また、赤外線吸収（以下、「ＩＲ」ということもある）スペクトルとは、スペクトラム ワン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ）（パーキンエルマー社）を用いて以下の条件で測定されるスペクトルをいう。
測定方法：ＫＣｌ錠剤法
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：２．００ｃｍ−１
スキャン回数：４
【００４３】
なお、これらの装置を用いて結晶を解析した場合に、それぞれのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものであり、例えば、通常の測定法では検出できない程度の量のI形結晶が混合したII形結晶も、本発明の「II形結晶」に含まれる。同様に、通常の測定法では検出できない程度の量のII形結晶が混合したI形結晶も、本発明の「I形結晶」に含まれる。
【００４４】
また、粉末Ｘ線回折スペクトルデータの性質上、結晶の同一性の認定においては、ブラッグ角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。ＤＳＣ、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル及びＩＲスペクトルにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル、ＤＳＣ、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル又はＩＲスペクトルのデータとパターンが全体的に類似するものは、本発明の結晶に含まれるものである。
特に、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、同一の面間隔に回折ピークが認められるものは、本発明の結晶に含まれるものである。
【００４５】
本発明におけるII形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、I形結晶に由来する回折角である９．３°、１０．７°及び１６．５°付近のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない結晶も本発明のII形結晶に含まれる。
本発明におけるI形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルとしては、II形結晶に由来する回折角である９．５°、１１．０°及び１９．２°付近のいずれにも回折ピーク（２θ）を認めない結晶も本発明のI形結晶に含まれる。
また、ＤＳＣにおいてI形結晶に由来する吸熱ピークが約１５２℃付近に検出されるが、本発明において「約１５２℃付近」とは測定試料により些少の変動があるものの、おおよそ１５２±２．０℃を意味する。なお、II形結晶においても同様に、「約１５７℃付近」とはおおよそ１５７±２．０℃を意味する。
【００４６】
本発明の結晶の製造方法としては、特に限定されないが、例えば以下の実施例に示すように、特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２に記載の方法で得られる物質を撹拌する工程を含むものや、当該物質を溶媒に溶解後、晶析させる工程、当該物質の溶液を濃縮し晶析させる工程、当該物質を融解状態から固化させる工程を含むものが挙げられる。好ましくは、溶媒中で撹拌する工程を含むものが挙げられる。また、上記で示したI形又はII形の結晶を種晶として使用する方法も挙げられる。これにより、純度約９５％以上、好ましくは約９８％以上の実質的に純粋な結晶多形を容易に得ることができる。
【００４７】
本発明において結晶転移温度とは、約２０℃から約４０℃、好ましくは約２５℃から約３５℃をいう。
【００４８】
本発明において溶媒とは、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、1-プロパノール、2-プロパノール、メタノール、エタノール、水、トルエン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレン、クロロベンゼンなどが挙げられるが、好ましくはアセトン、酢酸エチル、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレンが挙げられる。
II形結晶を得るためのより好ましい溶媒としては、アセトン、水、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、キシレンが挙げられ、中でもアセトン、酢酸エチル、キシレンが好ましい。またこれらの溶媒の組み合わせも好適である。
I形結晶を得るためのより好ましい溶媒としては、アセトン、水、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノールが挙げられ、中でも水、メタノール、２−プロパノールが好ましい。またこれらの溶媒の組み合わせも好適である。
なお、各溶媒の沸点及び凝固点については「新版 溶剤ポケットブック」（平成６年６月１０日社団法人有機合成化学協会編 オーム社発行）に記載されているので、それらを参考に適宜決定することが可能である。
【００４９】
本発明において撹拌とは、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩を懸濁する工程、又は、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩を溶媒に溶解し晶析させる工程を含むものとする。
【００５０】
なお、特開昭５８−３２８４７号公報には、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩に関してII形結晶及びI形結晶が得られることについては一切記載がなく、本発明の結晶形態の異なるII形結晶及びI形結晶を作り分けるための十分な情報が開示されていない。これは、本発明においてその存在が初めて明らかになったII形結晶及びI形結晶の相互の結晶転移温度が約２０℃から約４０℃に存在するため、通常の条件下では作り分けることができなかったことに由来すると考えられる。
【００５１】
II形結晶を製造する方法として、より好ましくは、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、結晶転移温度から溶媒の沸点までの温度のいずれかの温度で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、約４５℃から約６０℃で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、約５０℃から約５５℃で種晶を添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約４０℃から約６５℃のいずれかの温度で懸濁させた種晶を、約４５℃から約６０℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約５０℃から約６５℃で懸濁させた種晶を、約４５℃から約６０℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法、及び
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、溶媒中約５５℃から約６５℃で懸濁させた種晶を、約５０℃から約５６℃で添加した後、冷却して晶析させる工程を含むII形結晶の製造方法が挙げられる。
【００５２】
I形結晶を製造する方法として、より好ましくは、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、−１０℃から結晶転移温度までのいずれかの温度に冷却して晶析させる工程を含むI形結晶の製造方法、
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の結晶を溶媒に溶解し、該溶媒の凝固点から結晶転移温度までのいずれかの温度で晶析させる工程を含むI形結晶の製造方法、及び
（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナートの溶液に塩化水素を吹き込む工程を含むI形結晶
の製造方法が挙げられる。
【００５３】
本発明においては、II形結晶及びI形結晶を任意の割合で含む混晶を得ることが可能であり、例えば、上記製造方法により得られた、純粋なII形結晶及びI形結晶を所望の割合になるように混合することで調製することができる。
【００５４】
本発明の結晶を有効成分とする医薬組成物においては、II形結晶及びI形結晶の各含有割合は特に限定されるものではないが、例えば、本発明のII形結晶を約７５％以上含有する原薬を用いて製造される医薬組成物が好ましい。また、約８５％以上のII形結晶を含有する原薬を用いて製造される医薬組成物がより好ましく、約９８％以上のII形結晶を含有する原薬を用いて製造される医薬組成物が最も好ましい。
本発明の結晶を医薬として用いる場合、それ自体を単独で投与してもよいが、薬学的に許容され得る製剤用添加物を用いて上記結晶を有効成分として含む医薬組成物を製造して投与するのが好適である。医薬組成物の組成は、結晶の溶解度、化学的特質、投与経路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、ゲル剤、ペースト剤、懸濁剤、リポソーム等の剤形にして経口的に投与するか、又は注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与することができる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用することもできる。
【００５５】
薬学的に許容され得る製剤用添加物としては、経口、経腸、非経口もしくは局所投与に適した有機又は無機の固体又は液体の担体を用いることができる。上記の医薬組成物は、上記担体以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤等を含むこともできる。また液体製剤は、ゼラチンのような吸収され得る物質のカプセル中に含ませて使用してもよい。非経口剤投与の製剤、即ち注射剤等の製造には溶剤又は懸濁化剤等が用いられる。なお、上記各製剤の調製は、常法に従って行うことができる。
【００５６】
本発明の結晶は、医薬の有効成分として有用であり、具体的には、慢性動脈閉塞症の治療剤、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍、疼痛及び冷感の虚血性症状の改善剤、間歇性跛行の改善剤、虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛の軽減剤の有効成分として有用である。
投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明の結晶、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／人／日投与されることが望ましい。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例及び実験例により具体的に説明するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。
【００５８】
実施例１
特開昭５８−３２８４７号公報の実施例２記載の方法に従って得られた、II形結晶とI形結晶とのモル比が約３：７である（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩の混晶（以下「ＳＰＧ」と記載することもある）１ｋｇ及びアセトン１０Ｌの混合物を５５℃の条件下で、１２時間攪拌した。その後２５℃に冷却し、結晶をろ取し、アセトン１．００Ｌにて洗浄した。その後、減圧乾燥してII型結晶を０．９５ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００５９】
実施例２
ＳＰＧ１０ｇ、キシレン２００ｍｌを約１３４℃まで攪拌昇温し、約３時間攪拌後、冷却し、結晶をろ取、アセトン洗浄した。減圧乾燥後II形結晶を８ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６０】
実施例３
ＳＰＧ２０ｇ、キシレン２００ｍｌを約１３９℃まで攪拌昇温し、約２時間攪拌後、冷却し、結晶をろ取、アセトン洗浄した。減圧乾燥後II形結晶を８．８ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６１】
実施例４
ＳＰＧ２ｇ、アセトン７５０ｍｌを攪拌昇温溶解し、常圧にて約１８０ｍｌまで濃縮した。約５５℃で約２時間攪拌後，室温まで冷却した。結晶をろ取し、アセトン８ｍｌにて洗浄した。その後、減圧乾燥してII型結晶を１．７４ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６２】
実施例５
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を５０℃まで冷却した。この液にアセトン０．７Ｌと実施例１で得られたII型結晶０．０５ｋｇから調製した懸濁液を添加し、アセトン０．５Ｌを追加した。１０℃以下まで冷却した後、結晶をろ取し、アセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６３】
実施例６
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を５０℃まで冷却した。この液に実施例１で得られたII型結晶０．０５ｋｇを添加し、アセトン１．２Ｌ追加後１０℃以下まで冷却した。結晶をろ取し、アセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６４】
実施例７
ＳＰＧ１ｋｇ、アセトン８．８Ｌ及び水０．５５Ｌを混合し、その混合物を加温溶解した後、内温を約５０℃まで冷却した。この液にアセトン０．７ＬとII型結晶０．０５ｋｇから調製した懸濁液を約５５℃にて加熱攪拌後、添加した。アセトン０．５Ｌを追加後１０℃以下まで冷却し、結晶をろ取した。結晶をアセトン１Ｌにて洗浄後、減圧乾燥してII型結晶を０．９ｋｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６５】
実施例８
ＳＰＧ７０ｇ及び水４６７ｍＬの混合物を５５℃に加温溶解した溶液を０℃の冷蔵庫に入れ静置した。約２４時間後、結晶を濾過した。減圧乾燥後、I形結晶を６５．９６ｇ取得した。純度は９８％以上であった。
【００６６】
実施例９
特開昭５８−３２８４７号公報の実施例１記載の方法に従って得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール塩酸塩を水酸化ナトリウム水溶液にてフリー塩基としてトルエンにて抽出後濃縮して得られる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール約１．０ｋｇを含むトルエン溶液に、アセトン２．１Ｌ及び無水コハク酸約０．３４ｋｇを加え、３５〜４５℃で約２時間反応させた。２０〜３０℃まで冷却した後、アセトン８．５Ｌを加え、１０℃付近まで冷却した。ここに種晶として少量のＳＰＧを加え、約１５℃以下で塩酸ガスを１．０〜１．２等量吹き込むことにより結晶を析出させた。約６℃以下に冷却後、２〜３時間熟成し、濾過洗浄（アセトン２L）した。減圧乾燥してI形結晶を約１．４ｋｇ取得した。純度は９８％以上であった。
【００６７】
実施例１０
実施例９においてII形結晶が微量検出される場合は、以下の工程を追加する。
実施例９で得られた結晶５０ｇ及びイソプロパノール５００ｍＬの混合物を２５℃にて３０時間攪拌した。結晶をろ取した後、イソプロパノール２００ｍＬにて洗浄した。その後、減圧乾燥してI形結晶を４８．９ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６８】
実施例１１
ＳＰＧ１００ｇ、アセトン８８０ｍL及び水５５ｍＬの混合物を加温溶解した溶液を内温を約５０℃まで冷却し、実施例８〜９で得られたI形結晶５ｇを添加した後、アセトン１２０ｍＬを添加した。その後１０℃以下まで冷却した。結晶をろ取、アセトン１００ｍＬにて洗浄した後、減圧乾燥してI形結晶を９０ｇ得た。純度は９８％以上であった。
【００６９】
実験例１ 粉末Ｘ線回折測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの粉末Ｘ線回折を以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＲＩＮＴ２５００型粉末Ｘ線回折装置（理学電機）
Ｘ線源：Ｃｕ
フィルター：Ｎｉ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
発散スリット：１／２°
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
走査範囲：３〜４０° ２θ
ステップ幅：０．０２°
サンプリング時間：１．００秒
サンプル回転速度：６０ｒｐｍ
検出限界：２％
スキャンスピード：０．０２°／ｓｅｃ
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図１、図２及び図３に示す。II形結晶の粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表１に、I形結晶の粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表２に、ＳＰＧの粉末Ｘ線回折パターンの回折ピーク値（２θ）を表３に、それぞれ示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
測定の結果、II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なる粉末Ｘ線回折パターンを示すことが明らかとなった。
【００７４】
実験例２ ＤＳＣ測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの各試料１ｍｇ量り、アルミオープンパンにのせ、以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：ＤＳＣ６２００（セイコーインスツルメンツ）
昇温速度：２０℃／分
雰囲気：窒素 ４０ｍＬ／分
測定温度：３０〜２００℃
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧのＤＳＣ曲線を、それぞれ図４、図５及び図６に示す。II形は１５７．１℃に融解の吸熱ピークを示し、I形は１５２．２℃に融解の吸熱ピークを示した。
【００７５】
実験例３ 固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを測定した。
（測定条件）
装置：Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＣＭＸ−４００（Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ）
プローブ：７．５ｍｍφ ＣＰ／ＭＡＳ用プローブ
１３Ｃ観測周波数：１００ＭＨｚ
ＭＡＳ回転数：５．０〜５．８ｋＨｚ
１Ｈデカップリング周波数：５０ｋＨｚ
１Ｈ９０°パルス幅：５．０マイクロ秒
コンタクトタイム：３ミリ秒
繰り返し時間：２０秒
積算回数：１０００〜１０００００回
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図７、図８及び図９に示す。II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表４に、II形結晶の固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表５に、ＳＰＧの固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルのケミカルシフト値を表６に、それぞれ示す。
【００７６】
【表４】
【００７７】
【表５】
【００７８】
【表６】
【００７９】
測定の結果、II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なる固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示すことが明らかになった。
【００８０】
実験例４ ＩＲスペクトル測定
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧについて、ＫＣｌ錠剤法によるＩＲスペクトルを以下の条件で測定した。
（測定条件）
装置：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）
測定範囲：４０００〜４００ｃｍ−１
分解能：２．００ｃｍ−１
スキャン回数：４
II形結晶、I形結晶及びＳＰＧの赤外吸収スペクトルを、それぞれ図１０、図１１及び図１２に示す。II形結晶、I形結晶及びＳＰＧは互いに異なるスペクトルを示した。
【００８１】
実験例５ 化学的安定性
本発明によって製造したII形結晶と、ＳＰＧについて、両者の化学的安定性を比較した。化学的安定性は、ＳＰＧの主な分解生成物であるＢＰ−９８４（特開昭５８−３２８４７号公報に記載の表−１ Ｎｏ．３化合物）の生成量を高速液体クロマトグラフィーによって評価した。なお、ＢＰ−９８４は特開昭５８−３２８４７号公報に記載のとおり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の実施例1に従い合成できる。
（安定性条件）
保存条件：４０℃／７５％ＲＨ
保存形態：ガラスシャーレ開放
保存期間：２週間、４週間、８週間
（高速液体クロマトグラフィー測定条件）
II形結晶及びＳＰＧ約２０ｍｇを移動相１０ｍＬに溶かし、試料溶液とした。試料溶液を２ｍＬ正確に量り、移動相を加えて正確に２００ｍＬとし、１％希釈標準溶液とした。試料溶液及び１％希釈標準溶液について、１０μＬ注入し、それぞれのピーク面積を自動積分法により求めた。ＢＰ−９８４の量は以下の計算式によって求めた。
【００８２】
ＢＰ−９８４の量（％）＝ 試料溶液から得たＢＰ−９８４のピーク面積／標準溶液から得たＳＰＧのピーク面積×０．７８（ＢＰ−９８４の感度係数）
装置：１０Ａ−ＶＰシステム（島津製作所）
検出器：紫外可視分光光度計（測定波長２７２ｎｍ）
移動相：水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝６５：３５：０．０５
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ ４．６ｍｍφ×１５０ｃｍ
流量：１．１ｍＬ／分
II形結晶及びＳＰＧの安定性試験結果を図１３に示す。II形結晶のＢＰ−９８４生成量（−△−）は、ＳＰＧのＢＰ−９８４生成量（−■−）の半分以下であった。
この結果より、本発明に係るII形結晶は、従来のＳＰＧに比べて化学的安定性が高いという有利な性質を有することがわかった。
【００８３】
実験例６ 物理学的安定形
I形結晶及びII形結晶について、物理学的な安定形を調べた。I形結晶及びII形結晶の等量混合物を調製し、これを５℃、１５℃、２５℃、３５℃及び４０℃の各温度で、エタノール中で懸濁させ、攪拌した。これを吸引ろ過し、減圧乾燥したものについて粉末Ｘ線回折スペクトルを測定した。測定条件は実施例１と同様である。その結果、５℃、１５℃及び２５℃ではI形結晶のピーク強度が相対的に増加し、３５℃及び４０℃ではII形結晶のピーク強度が相対的に増加した。これにより、２５℃より低い温度ではI形結晶が物理学的に安定形であり、３５℃より高い温度ではII形結晶が物理化学的に安定形であることがわかった。
すなわち、I形結晶とII形結晶の物理化学的安定形が入れ替わる温度である結晶転移温度は、２５℃から３５℃の範囲にある。
この結晶転移温度より高い温度の溶媒中において混合結晶を懸濁し、攪拌することにより、I形結晶をII形結晶に転移させることができ、逆に結晶転移温度より低い温度の溶媒中において混合結晶を懸濁し、攪拌することにより、I形結晶をII形結晶に転移させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶及びI形結晶を提供することができる。
なお、本出願は、日本で２００５年２月２２日に出願された特願２００５−０４４８９６号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【請求項３】
請求項１または２記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶、および薬理学的に許容され得る製剤用添加物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
顆粒剤、細粒剤、散剤、又は錠剤である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶、および
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶
を混合することを特徴とする、該I形結晶および該II形結晶の混晶の製造方法。
【請求項６】
II形結晶が、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、請求項５記載の混晶の製造方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶、および薬理学的に許容され得る製剤用添加物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
顆粒剤、細粒剤、散剤、又は錠剤である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶。
【請求項１０】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶からなる標準試薬。
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折スペクトルが図２に示すパターンを有し、ブラッグ角（２θ）１１．０±０．１°及び１９．１５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶。
【請求項３】
請求項１または２記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶、および薬理学的に許容され得る製剤用添加物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
顆粒剤、細粒剤、散剤、又は錠剤である、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１または２記載の（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のI形結晶、および
粉末Ｘ線回折スペクトルが図１に示すパターンを有する、（±）２−（ジメチルアミノ）−１−{〔Ｏ−（ｍ−メトキシフェネチル）フェノキシ〕メチル} エチル 水素サクシナート塩酸塩のII形結晶
を混合することを特徴とする、該I形結晶および該II形結晶の混晶の製造方法。
【請求項６】
II形結晶が、ブラッグ角（２θ）９．３±０．１°、１０．７±０．１°及び１６．５±０．１°のいずれにも回折ピークを有しない、請求項５記載の混晶の製造方法。
【請求項７】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶、および薬理学的に許容され得る製剤用添加物を含む、医薬組成物。
【請求項８】
顆粒剤、細粒剤、散剤、又は錠剤である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶。
【請求項１０】
請求項５または６に記載の方法により製造される該I形結晶および該II形結晶の混晶からなる標準試薬。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【公開番号】特開２０１０−７７１５５（Ｐ２０１０−７７１５５Ａ）
【公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２７５３４２（Ｐ２００９−２７５３４２）
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【分割の表示】特願２００６−４６０５７（Ｐ２００６−４６０５７）の分割
【原出願日】平成１８年２月２２日（２００６．２．２２）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【分割の表示】特願２００６−４６０５７（Ｐ２００６−４６０５７）の分割
【原出願日】平成１８年２月２２日（２００６．２．２２）
【出願人】（０００００２９５６）田辺三菱製薬株式会社 (225)
【Ｆターム（参考）】
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