（とりわけ）糖尿病の予防または治療に有用なＮ−アシル−Ｎ’−フェニルピペラジンの誘導体
本発明は、下式化合物
（式中、各記号は、明細書中で定義されるとおりである）
に関する。本化合物は、優れたRBP4低下作用を有し、RBP4の上昇によって媒介される疾患又は症状の予防又は治療用薬剤として有用である。
（式中、各記号は、明細書中で定義されるとおりである）
に関する。本化合物は、優れたRBP4低下作用を有し、RBP4の上昇によって媒介される疾患又は症状の予防又は治療用薬剤として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。
但し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートは除く。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
環Ａが（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
環Ｂがピペラジン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項７】
環Ａが、（ａ）ハロゲン原子、および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂがピペラジン環であり；かつ
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンまたはその塩。
【請求項９】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸またはその塩。
【請求項１０】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物または塩のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物または塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
【請求項１３】
レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
式
【化２】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、レチノール結合タンパク質４低下薬。
【請求項１５】
式
【化３】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、糖尿病の予防または治療剤。
【請求項１６】
式
【化４】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質４の低下方法。
【請求項１７】
式
【化５】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１８】
レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、式
【化６】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
糖尿病の予防または治療剤を製造するための、式
【化７】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。
但し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（｛［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−カルボキシラートは除く。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒが、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ基、またはアシル基である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項３】
環Ａが（ａ）ハロゲン原子および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項５】
環Ｂがピペラジン環である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項７】
環Ａが、（ａ）ハロゲン原子、および（ｂ）Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂがピペラジン環であり；かつ
Ｒが、
（１）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基
（ａ）以下でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基、
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ基；
（２）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（ａ）カルボキシ基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基、および
（ｄ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（３）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ａ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（４）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基
（ａ）１〜３個のカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｂ）１〜３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員芳香族複素環基
（ｉ）ヒドロキシ基、および
（ｉｉ）カルバモイル基；
（５）カルボキシ基；または
（６）以下から選ばれる置換基でモノ−またはジ−置換されていてもよいカルバモイル基
（ａ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（ｉ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
（Ａ）カルボキシ基、および
（Ｂ）カルボキシ−Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−スルホニル基、および
（ｂ）以下から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい５−または６−員非芳香族複素環基
（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基；
である、請求項１記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｎ−｛［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝グリシンまたはその塩。
【請求項９】
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−オキソプロパン酸またはその塩。
【請求項１０】
［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］（オキソ）酢酸またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物または塩のプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物または塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬。
【請求項１３】
レチノール結合タンパク質４関連疾患の予防または治療剤である、請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
式
【化２】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、レチノール結合タンパク質４低下薬。
【請求項１５】
式
【化３】
［式中、
環Ａはさらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
環Ｂはさらに置換されていてもよいピペラジン環であり；および
Ｒは置換基である。］
で表される化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有する、糖尿病の予防または治療剤。
【請求項１６】
式
【化４】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質４の低下方法。
【請求項１７】
式
【化５】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
【請求項１８】
レチノール結合タンパク質４低下薬を製造するための、式
【化６】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
糖尿病の予防または治療剤を製造するための、式
【化７】
［式中、
環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよいピペラジン環を；
Ｒは、置換基を示す。］
で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【公表番号】特表２０１２−５２４０２４（Ｐ２０１２−５２４０２４Ａ）
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４４７１２（Ｐ２０１１−５４４７１２）
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５７２０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９９９２
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月１１日（２０１２．１０．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１６日（２０１０．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０５７２０１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１１９９９２
【国際公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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