（＋）−シス−セルトラリンの選択的な製造方法
【課題】セルトラリン塩酸塩の製造において中間体として用いられる下記式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの選択的な製造方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法を提供する。
［式１］
【解決手段】本発明は、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法を提供する。
［式１］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−シス−セルトラリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（＋）−シス−セルトラリン［（１Ｓ，４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ナフタレン−１−アミン］は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤であって、うつ病、強迫神経症及びパニック障害の治療薬であり、（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の形でファイザーによって「Ｚｏｌｏｆｔ」の商品名で販売されており、その構造式は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
特許文献１には、下記式Ａで示されるセルトラリン−１−イミン（ケチミン化合物）から１０％パラジウム−活性炭触媒を用いて大気圧で水素化反応を行うことによりシス−ラセメートセルトラリン(cis-racemate sertraline)を７０％の純度で製造する方法が開示されている。
また、下記式Ａで示されるケチミン化合物から水素化ホウ素ナトリウムを用いて、シス−ラセメートセルトラリンとトランス−ラセメートセルトラリン（「（＋）−トランス−セルトラリンと（−）−トランス−セルトラリンが１：１の比で存在」）が１：１で存在する化合物を製造する方法が開示されている。
このように製造された化合物において、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離するためには多数回の精製過程を経なければならない。特に、目的化合物と類似の物理的特性を有する脱塩素化セルトラリン副産物の除去が非常に難しい。
［式Ａ］
【０００５】
【化２】
【０００６】
また、特許文献２には、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（−）−マンデル酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、または（−）−１０−カンファースルホン酸を用いて（＋）−シス−セルトラリンを分離する方法が開示されている。ところが、これらの有機酸を光学分割剤として用いる場合、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に光学分割するために多数回の精製過程を経なければならないという不便さがある。この場合、低い収率と反復精製過程による工程の複雑さが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，５３６，５１８号明細書
【特許文献２】韓国特許第１０−０７０４５９０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離し、精製して、残留副産物、特に脱塩素化されたセルトラリン副産物を含まない高純度の（＋）−シス−セルトラリンを高収率で製造することができる、改善された製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを光学分割する際に、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を用いることにより、高純度及び高収率の式１で示される（＋）−シス−セルトラリンを製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］ 下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［式１］：
【００１０】
【化３】
【００１１】
［式２］：
【００１２】
【化４】
【００１３】
［２］ （Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量で使用することを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［３］ 反応溶媒がトルエン、酢酸エチル、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［４］ 反応溶媒がエタノールであることを特徴とする、上記［３］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［５］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［４］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［６］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して５〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［５］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［７］ 反応物質の溶解が４０〜６０℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［８］ 反応物質溶解後の反応が１５〜２５℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［９］ 反応時間が５〜３０時間であることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１０］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を、エタノール及び水を用いて再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１１］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１２］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの異性体を光学分割するための（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用は、既存の光学分割剤の中で最も効果的であると知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より著しく向上した光学純度を有する目的化合物を提供し、１回の再結晶でも光学純度１００％の（＋）−シス−セルトラリンを製造できるという効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンは、市販されるものを使用するか、或いは公知の方法であるＵＳ４５３６５１８の実施例７に従って前記式Ａで示される化合物（セルトラリン−１−イミン）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させて製造して使用することができる［例えば、韓国特許公告第１９８４−０００２００１の実施例７の工程Ｆ）を参照］。このように製造された化合物は、パラジウム触媒と水素ガスを用いて製造された化合物に比べて脱塩素化合物が発生しないため、高純度の化合物を得ることができるという利点がある。
また、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸は、市販されるもの（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ社から購入可能）を使用することができる。
本発明において、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用量は、(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量であることが試薬の経済性及び副産物の生成を最小限にするために好ましく、さらに好ましくは０．５モル当量である。
本発明において、反応溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトン、エタノールなどを使用することができるが、好ましくはトルエン又はエタノールであり、さらに好ましくはエタノールである。反応溶媒の使用量は（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることが好ましく、さらに好ましくは５〜１０倍の体積比である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の反応容器への添加順序は反応収率及び純度などに大きく影響しないが、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを先に入れて攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を添加することが好ましい。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−カルボン酸を溶解するための温度は、反応溶媒の種類によって異なるが、通常、２０℃〜反応溶媒の還流温度であり、反応溶媒がエタノールの場合には４０〜６０℃であることが好ましく、さら好ましくは５０℃である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリン及び（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の溶解後、反応のための温度は、反応溶媒によって異なるが、一般に０〜３０℃であることが好ましく、さらに好ましくは１５〜２５℃（常温範囲）である。
本発明において、反応時間は、反応溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、好ましくは５〜３０時間である。
本発明において、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール及び水を結晶化溶媒として用いる再結晶精製工程をさらに含むことができる。好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。さらに好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明の理解を助けるために好適な製造例、実施例及び比較例を提示する。しかしながら、下記の製造例、実施例及び比較例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
また、下記に言及された試薬及び溶媒は、別途言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ又はＪｕｎｓｅｉ社から購入したものであり、（＋）−シス−セルトラリンの光学純度はＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)及びＧＣ(ガスクロマトグラフィー)を用いて測定した。これらの測定方法及び測定条件は次のとおりである。
（１）ＨＰＬＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例で製造された（＋）−シス−セルトラリン塩６０．０ｍｇを希釈溶液（ジエチルアミン：ヘキサン：２−プロパノール＝１：４０：６０（ｖ：ｖ：ｖ））１０ｍＬに溶かし、これを試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２７５ｎｍ）
＊カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍのシリカゲルＡＤ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｒ
＊カラム温度：２５℃
＊カラム選定：（＋）−シス−セルトラリンと（＋）−シス−セルトラリンの鏡像異性体の分離度が１．５以上でなければならない。
＊移動相：１ｍＬのジエチルアミンと２５ｍＬの２−プロパノールと９７５ｍＬのヘキサンとを混合した溶液から７０ｍＬを正確に量り取り３０ｍＬのヘキサンと混合した溶液を移動相とする。
流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：３０ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
（２）ＧＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例によって精製された（＋）−シス−セルトラリン塩０．２５０ｇを１５ｍＬの遠心分離機の試験管に入れ、メタノール２．０ｍＬと２５％の炭酸カリウム水溶液０．２ｍＬを添加した後、３０秒間よく混合する。この混合溶液に塩化メチレン８．０ｍＬを添加した後、６０秒間よく混合する。この混合溶液に無水硫酸ナトリウム１ｇをさらに添加した後、遠心分離機で５分間作動させる。この混合物から固体を濾過した後、ろ液を試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：ＦＩＤ
＊カラム：０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．０μｍ ＤＢ−１７（ｐａｒｔ Ｎｏ．：１２５−１７３２、アジレント・テクノロジー株式会社）
＊カラム温度：
【００１７】
【表１】
【００１８】
＊キャリアガス：ヘリウム
＊流量：９ｍＬ／ｍｉｎ
＊スプリット比(Split ratio)：１：１０
＊注入量：１μＬ
【００１９】
製造例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンの製造
丸底フラスコにメタノール１５００ｍＬを入れ、セルトラリン−１−イミン（式Ａで示される化合物）（３００ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。反応混合物を５℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｇ）を４回に分けて添加した。反応混合物を常温で３時間攪拌した後、濾過して固体不純物を除去し、しかる後に、濾液を常温で減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル１５００ｍＬに溶解し、水３０００ｍＬで洗浄した後、飽和食塩水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。収率は９９％であり、標題化合物中の（＋）−シス−セルトラリンのＨＰＬＣ純度は２５％であった。
【００２０】
実施例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコにエタノール１５００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（３００ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。ここに（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（６３．２４ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（９０ｇ）を得た。収率は２１％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．３９０％であった。
【００２１】
実施例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール８５０ｍＬを入れ、実施例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（８５ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（８５ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（６６ｇ）を得た。収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 7H), 2.03-2.00 (m, 2H)
【００２２】
実施例３：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル５００ｍＬと水５００ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（１００ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍ．）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、エタノール５００ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（２９．５１ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（５６ｇ）を得た。収率は４４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．３６０％であった。
【００２３】
実施例４：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４１０ｍＬを入れ、実施例３で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（４１ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（４１ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３２ｇ）を得た。
収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 2H)
【００２４】
実施例５：（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル３００ｍＬと水１８０ｍＬを入れ、実施例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６９ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。この溶液を１Ｌのフラスコで５０℃まで加熱した後、３５％塩酸（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を５０℃に維持しながら２０時間加熱攪拌し、反応混合物を２５℃に冷却した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩（２１ｇ）を得た。収率は９０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度も１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.95 (d, J=0.10 Hz, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H)
【００２５】
比較例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコにトルエン１０００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（１０４ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。Ｄ−（−）−マンデル酸（１２．８７ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２９ｇ）を得た。収率は１９％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９０．２０１％であった。
【００２６】
比較例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール１９５ｍＬを入れ、比較例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（１３ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（９．６２ｇ）を得た。収率は７４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９７．５９４％であった。
【００２７】
比較例３：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４０ｍＬを入れ、比較例２で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３．２ｇ）を得た。収率は８０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７６３％であった。
【００２８】
比較例４：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル４８０ｍＬと水１６０ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（８０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、トルエン７１５ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｄ）−（−）−マンデル酸（１９．５３ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４３ｇ）を得た。収率は４０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．６１８％であった。
【００２９】
比較例５：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４００ｍＬを入れ、比較例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を得た。収率は７５％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．５４６％であった。
【００３０】
比較例６：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール３００ｍＬを入れ、比較例５で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２５ｇ）を得た。収率は８２％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７９０％であった。
【００３１】
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較１］
出発物質として（±）−シス／トランス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣで測定した光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス／トランス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリン、（−）−シス−セルトラリン、（＋）−トランス−セルトラリンおよび（−）−トランス−セルトラリンが１：１：１：１の重量比で存在する。］
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２より、（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シスセルトラリン塩の光学純度及び収率の点において顕著な効果があることを確認した。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９８．４％ｅ．ｅ．であるが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後１次精製の後にもその光学純度が本発明の精製前の１次生成物より低い９７．６％ｅ．ｅ．にしかならなかった。
しかも、本発明では、１次精製後の生成物の光学純度が１００％ｅ．ｅ．であったが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、２次精製の後にも生成物の光学純度が９９．７６％ｅ．ｅ．を示し、表２には記載していないが、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
また、（±）−シス／トランス（ラセメート）−セルトラリンからの１次生成物の光学純度が９９．８％ｅ．ｅ．までの総収率は、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用する場合には、２次精製まで必要になるため１９％×７４％×８０％＝１１．２５％であるが、これに対し、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する場合には、１次精製のみで２１％×７８％＝１６．３８％と約５％以上収率の点において向上した効果があり、精製は１回のみでもよいという利点がある。
【００３４】
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較２］
出発物質として（±）−シス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣによる光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリンと（−）−シス−セルトラリンが１：１の重合比で存在する。］
【００３５】
【表３】
【００３６】
表３に示されるように、（±）−シス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シス−セルトラリン有機酸塩をより高い光学純度及び高い収率で提供する。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９９．３６％ｅ．ｅ．であるが、これに対し、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後の１次精製の後に初めて本発明の精製前の１次生成物とほぼ同様の光学純度を示した。
また、本発明の製造方法では１次精製のみで光学純度１００％の１次生成物が得られるが、これに対し、従来の方法では、２次精製の後でも９９．７９％ｅ．ｅ．の光学純度を示し、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−シス−セルトラリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（＋）−シス−セルトラリン［（１Ｓ，４Ｓ）−シス−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ナフタレン−１−アミン］は、選択的なセロトニン再取り込み阻害剤であって、うつ病、強迫神経症及びパニック障害の治療薬であり、（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の形でファイザーによって「Ｚｏｌｏｆｔ」の商品名で販売されており、その構造式は次のとおりである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
特許文献１には、下記式Ａで示されるセルトラリン−１−イミン（ケチミン化合物）から１０％パラジウム−活性炭触媒を用いて大気圧で水素化反応を行うことによりシス−ラセメートセルトラリン(cis-racemate sertraline)を７０％の純度で製造する方法が開示されている。
また、下記式Ａで示されるケチミン化合物から水素化ホウ素ナトリウムを用いて、シス−ラセメートセルトラリンとトランス−ラセメートセルトラリン（「（＋）−トランス−セルトラリンと（−）−トランス−セルトラリンが１：１の比で存在」）が１：１で存在する化合物を製造する方法が開示されている。
このように製造された化合物において、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離するためには多数回の精製過程を経なければならない。特に、目的化合物と類似の物理的特性を有する脱塩素化セルトラリン副産物の除去が非常に難しい。
［式Ａ］
【０００５】
【化２】
【０００６】
また、特許文献２には、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（−）−マンデル酸、（＋）−１０−カンファースルホン酸、または（−）−１０−カンファースルホン酸を用いて（＋）−シス−セルトラリンを分離する方法が開示されている。ところが、これらの有機酸を光学分割剤として用いる場合、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に光学分割するために多数回の精製過程を経なければならないという不便さがある。この場合、低い収率と反復精製過程による工程の複雑さが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４，５３６，５１８号明細書
【特許文献２】韓国特許第１０−０７０４５９０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、（＋）−シス−セルトラリンのみを選択的に分離し、精製して、残留副産物、特に脱塩素化されたセルトラリン副産物を含まない高純度の（＋）−シス−セルトラリンを高収率で製造することができる、改善された製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを光学分割する際に、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を用いることにより、高純度及び高収率の式１で示される（＋）−シス−セルトラリンを製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］ 下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［式１］：
【００１０】
【化３】
【００１１】
［式２］：
【００１２】
【化４】
【００１３】
［２］ （Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量で使用することを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［３］ 反応溶媒がトルエン、酢酸エチル、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［４］ 反応溶媒がエタノールであることを特徴とする、上記［３］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［５］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［４］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［６］ 反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して５〜１０倍の体積比であることを特徴とする、上記［５］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［７］ 反応物質の溶解が４０〜６０℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［８］ 反応物質溶解後の反応が１５〜２５℃で行われることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［９］ 反応時間が５〜３０時間であることを特徴とする、上記［３］〜［６］のいずれかに記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１０］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を、エタノール及び水を用いて再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１１］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
［１２］ （＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、上記［１］に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法；
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの異性体を光学分割するための（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用は、既存の光学分割剤の中で最も効果的であると知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より著しく向上した光学純度を有する目的化合物を提供し、１回の再結晶でも光学純度１００％の（＋）−シス−セルトラリンを製造できるという効果がある。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンは、市販されるものを使用するか、或いは公知の方法であるＵＳ４５３６５１８の実施例７に従って前記式Ａで示される化合物（セルトラリン−１−イミン）を水素化ホウ素ナトリウムと反応させて製造して使用することができる［例えば、韓国特許公告第１９８４−０００２００１の実施例７の工程Ｆ）を参照］。このように製造された化合物は、パラジウム触媒と水素ガスを用いて製造された化合物に比べて脱塩素化合物が発生しないため、高純度の化合物を得ることができるという利点がある。
また、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸は、市販されるもの（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＣＩ社から購入可能）を使用することができる。
本発明において、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の使用量は、(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量であることが試薬の経済性及び副産物の生成を最小限にするために好ましく、さらに好ましくは０．５モル当量である。
本発明において、反応溶媒は、トルエン、酢酸エチル、アセトン、エタノールなどを使用することができるが、好ましくはトルエン又はエタノールであり、さらに好ましくはエタノールである。反応溶媒の使用量は（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることが好ましく、さらに好ましくは５〜１０倍の体積比である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の反応容器への添加順序は反応収率及び純度などに大きく影響しないが、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを先に入れて攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を添加することが好ましい。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンと（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−カルボン酸を溶解するための温度は、反応溶媒の種類によって異なるが、通常、２０℃〜反応溶媒の還流温度であり、反応溶媒がエタノールの場合には４０〜６０℃であることが好ましく、さら好ましくは５０℃である。
本発明において、（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリン及び（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸の溶解後、反応のための温度は、反応溶媒によって異なるが、一般に０〜３０℃であることが好ましく、さらに好ましくは１５〜２５℃（常温範囲）である。
本発明において、反応時間は、反応溶媒の種類及び反応温度によって異なるが、好ましくは５〜３０時間である。
本発明において、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール及び水を結晶化溶媒として用いる再結晶精製工程をさらに含むことができる。好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。さらに好ましくは、（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いる再結晶方法で精製する工程をさらに含むことができる。
【実施例】
【００１６】
以下、本発明の理解を助けるために好適な製造例、実施例及び比較例を提示する。しかしながら、下記の製造例、実施例及び比較例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
また、下記に言及された試薬及び溶媒は、別途言及がない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＴＣＩ、Ｗａｋｏ又はＪｕｎｓｅｉ社から購入したものであり、（＋）−シス−セルトラリンの光学純度はＨＰＬＣ(高速液体クロマトグラフィー)及びＧＣ(ガスクロマトグラフィー)を用いて測定した。これらの測定方法及び測定条件は次のとおりである。
（１）ＨＰＬＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例で製造された（＋）−シス−セルトラリン塩６０．０ｍｇを希釈溶液（ジエチルアミン：ヘキサン：２−プロパノール＝１：４０：６０（ｖ：ｖ：ｖ））１０ｍＬに溶かし、これを試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：紫外線吸光光度計（測定波長２７５ｎｍ）
＊カラム：４．６ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍのシリカゲルＡＤ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｒ
＊カラム温度：２５℃
＊カラム選定：（＋）−シス−セルトラリンと（＋）−シス−セルトラリンの鏡像異性体の分離度が１．５以上でなければならない。
＊移動相：１ｍＬのジエチルアミンと２５ｍＬの２−プロパノールと９７５ｍＬのヘキサンとを混合した溶液から７０ｍＬを正確に量り取り３０ｍＬのヘキサンと混合した溶液を移動相とする。
流量：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：３０ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
（２）ＧＣ測定方法及び測定条件
１）試料溶液の調製
実施例及び比較例によって精製された（＋）−シス−セルトラリン塩０．２５０ｇを１５ｍＬの遠心分離機の試験管に入れ、メタノール２．０ｍＬと２５％の炭酸カリウム水溶液０．２ｍＬを添加した後、３０秒間よく混合する。この混合溶液に塩化メチレン８．０ｍＬを添加した後、６０秒間よく混合する。この混合溶液に無水硫酸ナトリウム１ｇをさらに添加した後、遠心分離機で５分間作動させる。この混合物から固体を濾過した後、ろ液を試料溶液とする。
２）条件
＊検出器：ＦＩＤ
＊カラム：０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．０μｍ ＤＢ−１７（ｐａｒｔ Ｎｏ．：１２５−１７３２、アジレント・テクノロジー株式会社）
＊カラム温度：
【００１７】
【表１】
【００１８】
＊キャリアガス：ヘリウム
＊流量：９ｍＬ／ｍｉｎ
＊スプリット比(Split ratio)：１：１０
＊注入量：１μＬ
【００１９】
製造例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンの製造
丸底フラスコにメタノール１５００ｍＬを入れ、セルトラリン−１−イミン（式Ａで示される化合物）（３００ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。反応混合物を５℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム（４１ｇ）を４回に分けて添加した。反応混合物を常温で３時間攪拌した後、濾過して固体不純物を除去し、しかる後に、濾液を常温で減圧濃縮した。濃縮液を酢酸エチル１５００ｍＬに溶解し、水３０００ｍＬで洗浄した後、飽和食塩水（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。収率は９９％であり、標題化合物中の（＋）−シス−セルトラリンのＨＰＬＣ純度は２５％であった。
【００２０】
実施例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコにエタノール１５００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（３００ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。ここに（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（６３．２４ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（９０ｇ）を得た。収率は２１％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．３９０％であった。
【００２１】
実施例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール８５０ｍＬを入れ、実施例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（８５ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（８５ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（６６ｇ）を得た。収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.31 (m, 5H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40-2.16 (m, 7H), 2.03-2.00 (m, 2H)
【００２２】
実施例３：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル５００ｍＬと水５００ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（１００ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｈａｏｙｕａｎ Ｃｈｅｍ．）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、エタノール５００ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸（２９．５１ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（５６ｇ）を得た。収率は４４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．３６０％であった。
【００２３】
実施例４：（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４１０ｍＬを入れ、実施例３で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（４１ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（４１ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３２ｇ）を得た。
収率は７８％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度は１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.32 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 7H), 2.04-2.01 (m, 2H)
【００２４】
実施例５：（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル３００ｍＬと水１８０ｍＬを入れ、実施例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩（３０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６９ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。この溶液を１Ｌのフラスコで５０℃まで加熱した後、３５％塩酸（６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を５０℃に維持しながら２０時間加熱攪拌し、反応混合物を２５℃に冷却した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩（２１ｇ）を得た。収率は９０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は１００％、ＧＣ純度も１００％であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.95 (d, J=0.10 Hz, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.40-7.17 (m, 5H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H)
【００２５】
比較例１：（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコにトルエン１０００ｍＬを入れ、製造例１の（±）−シス／トランス−セルトラリン（１０４ｇ）を添加した後、５０℃で加熱攪拌した。Ｄ−（−）−マンデル酸（１２．８７ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２９ｇ）を得た。収率は１９％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９０．２０１％であった。
【００２６】
比較例２：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール１９５ｍＬを入れ、比較例１で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（１３ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（８ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（９．６２ｇ）を得た。収率は７４％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９７．５９４％であった。
【００２７】
比較例３：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４０ｍＬを入れ、比較例２で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。水（５ｍＬ）を添加して固体を完全に溶解した後、反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３．２ｇ）を得た。収率は８０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７６３％であった。
【００２８】
比較例４：（±）−シス−セルトラリンを用いた（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の製造
丸底フラスコに酢酸エチル４８０ｍＬと水１６０ｍＬを入れ、（±）−シス−セルトラリン塩酸塩（８０ｇ）を添加した後、常温で攪拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（６４ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮した後、トルエン７１５ｍＬを添加した。この溶液を５０℃で加熱攪拌した後、（Ｄ）−（−）−マンデル酸（１９．５３ｇ）を添加し、攪拌して完全に溶解した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４３ｇ）を得た。収率は４０％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９８．６１８％であった。
【００２９】
比較例５：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール４００ｍＬを入れ、比較例４で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（４０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を得た。収率は７５％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．５４６％であった。
【００３０】
比較例６：（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩の精製
丸底フラスコにエタノール３００ｍＬを入れ、比較例５で製造した（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（３０ｇ）を添加した後、７８℃で還流攪拌した。反応混合物を常温まで冷却し、２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した後、４０℃で乾燥して（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩（２５ｇ）を得た。収率は８２％であり、標題化合物のＨＰＬＣ純度は９９．７９０％であった。
【００３１】
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較１］
出発物質として（±）−シス／トランス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣで測定した光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス／トランス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリン、（−）−シス−セルトラリン、（＋）−トランス−セルトラリンおよび（−）−トランス−セルトラリンが１：１：１：１の重量比で存在する。］
【００３２】
【表２】
【００３３】
表２より、（±）−シス／トランス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シスセルトラリン塩の光学純度及び収率の点において顕著な効果があることを確認した。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９８．４％ｅ．ｅ．であるが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後１次精製の後にもその光学純度が本発明の精製前の１次生成物より低い９７．６％ｅ．ｅ．にしかならなかった。
しかも、本発明では、１次精製後の生成物の光学純度が１００％ｅ．ｅ．であったが、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、２次精製の後にも生成物の光学純度が９９．７６％ｅ．ｅ．を示し、表２には記載していないが、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
また、（±）−シス／トランス（ラセメート）−セルトラリンからの１次生成物の光学純度が９９．８％ｅ．ｅ．までの総収率は、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用する場合には、２次精製まで必要になるため１９％×７４％×８０％＝１１．２５％であるが、これに対し、（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する場合には、１次精製のみで２１％×７８％＝１６．３８％と約５％以上収率の点において向上した効果があり、精製は１回のみでもよいという利点がある。
【００３４】
［実施例及び比較例に基づいた光学純度及び収率の比較２］
出発物質として（±）−シス−セルトラリンを使用した場合、光学分割剤による１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩のＨＰＬＣによる光学純度（％ｅ．ｅ．）及び収率（％）を比較すると、次のとおりである。［（±）−シス−セルトラリンは（＋）−シス−セルトラリンと（−）−シス−セルトラリンが１：１の重合比で存在する。］
【００３５】
【表３】
【００３６】
表３に示されるように、（±）−シス−セルトラリンを用いて（＋）−シス−セルトラリンを選択的に分離する方法において、最も効果的な既存の光学分割剤として知られている（Ｄ）−（−）−マンデル酸より（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用する方が、最終生成物である（＋）−シス−セルトラリン塩酸塩の光学純度に直接的な影響を及ぼす１次生成物（＋）−シス−セルトラリン有機酸塩をより高い光学純度及び高い収率で提供する。
具体的に、光学分割剤として（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩は、追加の精製なしでも光学純度が９９．３６％ｅ．ｅ．であるが、これに対し、光学分割剤として（Ｄ）−（−）−マンデル酸を使用した場合、１次生成物である（＋）−シス−セルトラリン（Ｄ）−（−）−マンデル酸塩は、反応後の１次精製の後に初めて本発明の精製前の１次生成物とほぼ同様の光学純度を示した。
また、本発明の製造方法では１次精製のみで光学純度１００％の１次生成物が得られるが、これに対し、従来の方法では、２次精製の後でも９９．７９％ｅ．ｅ．の光学純度を示し、さらに行われた数回の精製過程後でも１００％ｅ．ｅ．未満の光学純度を示すことを確認した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
［式１］：
【化１】
［式２］：
【化２】
【請求項２】
（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量で使用することを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項３】
反応溶媒がトルエン、酢酸エチル、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項４】
反応溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項３に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項５】
反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることを特徴とする、請求項４に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項６】
反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して５〜１０倍の体積比であることを特徴とする、請求項５に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項７】
反応物質の溶解が４０〜６０℃で行われることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項８】
反応物質溶解後の反応が１５〜２５℃で行われることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項９】
反応時間が５〜３０時間であることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１０】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を、エタノール及び水を用いて再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１１】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１２】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１】
下記式２で示される（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンを（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸と反応させて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を製造して光学分割する工程を含む、式１で示される（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
［式１］：
【化１】
［式２］：
【化２】
【請求項２】
（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸を(±)−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンに対して０．２５〜１．０モル当量で使用することを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項３】
反応溶媒がトルエン、酢酸エチル、アセトン及びエタノールから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項４】
反応溶媒がエタノールであることを特徴とする、請求項３に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項５】
反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して３〜１０倍の体積比であることを特徴とする、請求項４に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項６】
反応溶媒のエタノール使用量が（±）−シス／トランス−セルトラリン又は（±）−シス−セルトラリンの重量に対して５〜１０倍の体積比であることを特徴とする、請求項５に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項７】
反応物質の溶解が４０〜６０℃で行われることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項８】
反応物質溶解後の反応が１５〜２５℃で行われることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項９】
反応時間が５〜３０時間であることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか１項に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１０】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を、エタノール及び水を用いて再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１１】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール７〜１３倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．７〜１．２倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【請求項１２】
（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩に対してエタノール１０倍（ｖ／ｗｔ）及び水０．８〜１．０倍（ｖ／ｗｔ）を用いて（＋）−シス−セルトラリン（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸塩を再結晶する精製工程をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の（＋）−シス−セルトラリンの製造方法。
【公開番号】特開２０１３−１０３９３５（Ｐ２０１３−１０３９３５Ａ）
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２４５６４２（Ｐ２０１２−２４５６４２）
【出願日】平成２４年１１月７日（２０１２．１１．７）
【出願人】（５１２２８９３３７）ボリュン ファーマスーティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年５月３０日（２０１３．５．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年１１月７日（２０１２．１１．７）
【出願人】（５１２２８９３３７）ボリュン ファーマスーティカル カンパニー リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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