（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態
本発明は、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態、そのプロセス、その薬学的組成物、およびその使用に関する。本発明により、化合物１の６つの多形体形態、すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆが提供される。本発明はまた、これらの多形体形態を作成するためのプロセスにも関係する。本発明はまた、治療方法、およびこのような多形体形態を含む薬学的組成物の調製における、これらの多形体形態の使用にも関する。本発明はまた、化合物１の不定形形態、そのような不定形形態を生成するためのプロセスにも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態、そのプロセス、その薬学的組成物、およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、以下の構造を有している（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステル（以下、「化合物１」）の多形体形態に関する：
【０００３】
【化１】
。
【０００４】
本発明は、また、化合物１の多形体形態を調製するためのプロセスにも関する。
【０００５】
化合物１は、ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患の処置に有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害因子である。化合物１、その組成物、およびそれを用いる方法は、特許文献１（以下、「’１７８号特許」）に開示されており、その開示全体は参考として本明細書中に援用される。
【特許文献１】米国特許第６，４９８，１７８号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明により、化合物１の６つの多形体形態、すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆが提供される。本発明はまた、これらの多形体形態を作成するためのプロセスにも関係する。本発明はまた、治療方法、およびこのような多形体形態を含む薬学的組成物の調製における、これらの多形体形態の使用にも関する。本発明はまた、化合物１の不定形形態、そのような不定形形態を生成するためのプロセスにも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
用語「適切な」は、本明細書中で使用される場合は、溶媒、温度、濾液、攪拌、溶液、媒質、量、時間などを記載する。このような適切な溶媒、温度、濾液、攪拌、溶液、媒質、量、時間などは、当業者に容易に理解される。
【０００８】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ａ（以下、「形態Ａ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．７６、７．８２、８．１０、１０．０８、および１５．７３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図１と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ａが提供される。
【０００９】
別の実施形態によると、形態Ａは、約１４８℃から約１５６℃の間の融点を特徴とする。
【００１０】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される形態Ａを調製するための方法が提供される。
【００１１】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ａと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００１２】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ａを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００１３】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ａまたは形態Ａを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００１４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）上記溶液を、適切な温度で適切な媒質を通じて濾過して、適切な濾液を得る工程；
ｃ）上記濾液をほぼ室温に冷却する工程；
ｄ）適切な量の形態Ａを上記濾液に播種する工程；
ｅ）上記濾液を適切な減圧および適切な温度下で、もとの容量のおよそ３分の１に濃縮して、スラリーを得る工程；
ｆ）上記スラリーを適切な温度で適切な時間攪拌する工程；
ｇ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｈ）約１容量の適切な溶媒を適切な時間をかけて、適切な温度で攪拌しながら添加して、スラリーを得る工程；
ｉ）上記スラリーをほぼ室温に冷却し、適切な時間攪拌する工程；
ｊ）濾過または遠心分離によって生成物を単離する工程；
ｋ）上記生成物を、適切な溶媒の約１：１混合物でリンスする工程；ならびに
ｌ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００１５】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。蒸留水中の形態Ｂの懸濁液は、室温で５〜１０日間、攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ａが得られた。
【００１６】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ａへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００１７】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む、形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．００１〜０．１重量％の形態Ｂの懸濁液が、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ａが得られた。
【００１８】
１つの実施形態において、界面活性剤には陰イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、陰イオン性界面活性剤には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、または硫酸イオンが含まれる。別の実施形態において、スルホン酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、長アルキル鎖のスルホン酸塩、例えば、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（エアロゾルＯＴまたはドキュセートナトリウム）およびスルホン酸アルキルアリール（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）が含まれる。さらに別の実施形態において、硫酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【００１９】
１つの実施形態において、界面活性剤には非イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤には、長鎖脂肪酸またはステロイド性アルコール、例えば、非極性のグループが含まれる。別の実施形態において、極性のグループには、エーテル結合を介してそれらのアルコール基の１つと連結されたポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基が含まれる。さらに別の実施形態において、ポリオキシエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベートおよびＴｗｅｅｎ；ポリオキシエチレンアルキルエステル、例えば、ＢｒｉｊｓまたはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンステアリン酸塩または他の脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびステアリン酸ポリオキシル５０（Ｍｙｒｊｓ）；ポリエチレン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ＰＥＧ４００およびモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ）；ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）；カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、脂肪酸のグリセロールエステルおよびＰＥＧ１５００エステル（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ）が含まれる。
【００２０】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約４またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２１】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約８またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２２】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約１０またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２３】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ａへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００２４】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｂが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．７２、１４．５７、１８．２５、２２．４０、および２７．７２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００２５】
別の実施形態によると、本発明により、図２と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｂが提供される。
【００２６】
別の実施形態によると、形態Ｂは、約１３１℃の融点を特徴とする。
【００２７】
別の実施形態によると、形態Ｂは高い生体利用性を示す。
【００２８】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｂを調製するためのプロセスが提供される。
【００２９】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｂと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００３０】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｂを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００３１】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｂまたは形態Ｂを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００３２】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｂの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）上記濾液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）上記スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）上記生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）上記生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）上記生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）上記生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００３３】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｃが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３．８２、８．５０、１０．７４、１５．２２、１７．０２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図３と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｃが提供される。
【００３４】
別の実施形態によると、形態Ｃは、約７７℃の融点を特徴とする。
【００３５】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｃを調製するためのプロセスが提供される。
【００３６】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｃと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００３７】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｃを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００３８】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｃまたは形態Ｃを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００３９】
１つの実施形態によると、本発明により、多形体形態Ｄが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０６、９．５３、および２３．８６度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図４と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｄが提供される。
【００４０】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｄを調製するためのプロセスが提供される。
【００４１】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｄと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００４２】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｄを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００４３】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｄまたは形態Ｄを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００４４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｄの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）上記溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）上記スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）上記生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）上記生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）上記生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）上記生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００４５】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｅ（以下、「形態Ｅ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．１５、１４．７６、２０．８６、２４．２８、２４．９４度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００４６】
別の実施形態によると、本発明により、図５と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｅが提供される。
【００４７】
別の実施形態によると、形態Ｅは、約１５１℃の融点を特徴とする。
【００４８】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｅを調製するためのプロセスが提供される。
【００４９】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む形態Ｅの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。蒸留水中の形態Ｂの懸濁液は、室温で５〜１０日間、攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ｅが得られた。
【００５０】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ｅへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００５１】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む、形態Ｅの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．１重量％の形態Ｂの懸濁液が、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ｅが得られた。
【００５２】
１つの実施形態において、上記界面活性剤には陰イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、陰イオン性界面活性剤には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、または硫酸イオンが含まれる。別の実施形態において、スルホン酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、長アルキル鎖のスルホン酸塩、例えば、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（エアロゾルＯＴまたはドキュセートナトリウム）およびスルホン酸アルキルアリール（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）が含まれる。さらに別の実施形態において、硫酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【００５３】
１つの実施形態において、上記界面活性剤には非イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤には、長鎖脂肪酸またはステロイド性アルコール、例えば、非極性のグループが含まれる。別の実施形態において、極性のグループには、エーテル結合を介してそれらのアルコール基の１つと連結されたポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基が含まれる。さらに別の実施形態において、ポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベートおよびＴｗｅｅｎ；ポリオキシエチレンアルキルエステル、例えば、ＢｒｉｊｓまたはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンステアリン酸塩または他の脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびステアリン酸ポリオキシル５０（Ｍｙｒｊｓ）；ポリエチレン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ＰＥＧ４００およびモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ）；ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）；カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、脂肪酸のグリセロールエステルおよびＰＥＧ１５００エステル（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ）が含まれる。
【００５４】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約４またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５５】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約８またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５６】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約１０またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５７】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ｅへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００５８】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｅと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００５９】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｅを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００６０】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｅまたは形態Ｅを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００６１】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｆ（以下、「形態Ｆ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．８２、８．１６、１２．９３、１９．０１、２３．８３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００６２】
別の実施形態によると、本発明により、図６と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｆが提供される。
【００６３】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｆを調製するためのプロセスが提供される。
【００６４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｆと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００６５】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｆを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００６６】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｆまたは形態Ｆを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００６７】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、非毒性のキャリア、アジュバント、または媒体を意味し、これらは、一緒に処方される化合物の薬学的活性を損なうことはない。本発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または媒体としては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）が、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に使用される場合がある。
【００６９】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ならびにＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明によっては、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化もまた想定される。水溶性または油溶性、あるいは分散させることができる生成物を、このような四級化によって得ることができる。
【００７０】
本発明の組成物は、経口的に、全身的に、吸入によって、噴霧によって、局所的に、直腸から、鼻腔内に、口腔に、膣内に、または埋め込まれた貯蔵タンクから投与することができる。用語「全身的」には、本明細書中で使用される場合には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の滅菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である場合もある。許容される媒体および溶媒の中でも、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。
【００７１】
この目的については、合成のモノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを含む任意のブレンドされた不揮発性油を使用することができる。脂肪酸（例えば、オレイン酸とそのグリセリド誘導体）が、注射可能なものの調製に有用であり、それは、天然に存在する薬学的に受容可能な油、例えば、特に、それらのポリオキシエチレン化されたバージョンの、オリーブオイルまたはヒマシ油も同様である。これらの油剤または油懸濁液にはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）、あるいは、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な投与形態の処方に一般的に使用される同様の分散剤も含まれる場合がある。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ）、ならびに、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造に通常使用される、他の乳化剤または生体利用性エンハンサーもまた、処方の目的に使用される場合がある。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口投与することができる投与形態で経口投与することができる。これには、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤が含まれるが、これらに限定はされない。経口で使用するための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースとコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、通常は、添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口での使用に必要である場合には、有効成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合には、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加される場合もある。
【００７３】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与される場合がある。これらは、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸で融解して薬剤を放出する、適切な刺激性のない賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的に局所投与によって容易に近づくことができる領域または臓器が含まれる場合（眼疾患、皮膚疾患、または下部腸管疾患を含む）には、局所投与される場合もある。これらの領域または臓器のそれぞれについて適切な局所用処方物が、容易に調製される。
【００７５】
下部腸管への局所投与は、直腸用の坐剤処方物（上記を参照のこと）で、または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチもまた使用することができる。
【００７６】
局所投与については、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリアの中に懸濁させられた、または溶解させられた有効成分を含む適切な軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた有効成分を含む、適切なローション剤またはクリーム剤に処方することができる。適切なキャリアとしては、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７７】
眼用の使用については、薬学的に受容可能な組成物は、等張性の、ｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むかまたはそれを含まないかのいずれかである、等張性の、ｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼用の使用については、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏に処方することができる。
【００７８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中に、溶液として調製することができる。
【００７９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【００８０】
１つの投薬形態の組成物を生成するためにキャリア物質と混合することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与の態様に応じて変更することができる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投与量を、これらの組成物が投与される患者に投与することができるように処方されるべきである。
【００８１】
任意の特定の患者についての特異的な投与量および処置レジュメは、使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事療法、投与のタイミング、排出速度、薬剤の併用、および処置を行う医師の判断、処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に応じて変化することが理解されるはずである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に応じて変化する。
【００８２】
処置または予防される特定の症状または疾患に応じて、その症状を処置または予防するために通常投与される別の治療薬を、また、本発明の組成物中に存在させることができる。本明細書中で使用される場合は、特定の疾患または症状を処置または予防するために通常投与される別の治療薬は、「処置される疾患または商標に適している」として知られているものである。
【００８３】
本発明の組成物に本発明のＩＭＰＤＨ阻害因子と、１つ以上の別の治療薬または予防薬（例えば、本明細書中に開示されるもの）の組み合わせが含まれる場合には、ＩＭＰＤＨ阻害因子と別の薬剤（単数または複数）は、単剤療法レジュメにおいて通常投与される投与量の約１０から１００％の間、より好ましくは、約１０から８０％の間の投与量レベルで存在するべきである。別の薬剤は、多剤投与レジュメの一部として、本発明の化合物とは別に投与される場合がある。あるいは、これらの薬剤は、単剤組成物である本発明の化合物と一緒に混合された単剤投与形態の一部である場合もある。
【００８４】
本発明の組成物に、本発明のＩＭＰＤＨ阻害因子と、１つ以上の別の治療薬または予防薬の組み合わせが含まれる場合は、化合物と別の薬剤の両方が、単剤療法のレジュメにおいて通常投与される投与量の約１０から１００％の間、別の実施形態において、約１０から８０％の間の投与量レベルで存在するべきである。
【００８５】
１つの実施形態によると、本発明の薬学的組成物には、別の免疫抑制剤が含まれる。別の免疫抑制剤の例としては、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスパガリン、プレドニソン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、ミゾリビン、およびインターフェロン（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）のようなα−インターフェロンを含む）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８６】
用語「インターフェロン」は、本明細書中で使用される場合は、ウイルスの複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する相同性の高い種特異的タンパク質のファミリーのメンバーを意味し、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγである。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，ｅｎｔｒｙ ５０１５，第１２版。
【００８７】
本発明の１つの実施形態によると、インターフェロンはα−インターフェロンである。別の実施形態によると、本発明の治療用混合物は、天然に存在するαインターフェロン２ａを利用する。または、本発明の治療用混合物は、天然に存在するαインターフェロン２ｂを利用する。別の実施形態において、本発明の治療用混合物は、組み換え体であるαインターフェロン２ａまたは２ｂを利用する。なお別の実施形態において、インターフェロンは、ペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適しているインターフェロンとしては以下が挙げられる：
（ａ）イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）（インターフェロン−α ２Ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、
（ｂ）ペグイントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）、
（ｃ）ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、
（ｄ）ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）、
（ｅ）ベロホール（Ｂｅｒｏｆｏｒ）、
（ｆ）スミフェロン（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）、
（ｇ）ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、
（ｈ）Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手することができるコンセンサスαインターフェロン、
（ｉ）アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ）；
（ｊ）ビラフェロン（Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ）（登録商標）；
（ｋ）インファゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（登録商標）。
【００８８】
別の実施形態によると、本発明の薬学的組成物にはさらに、抗ガン剤が含まれる場合がある。抗ガン剤の例としては、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン、インターフェロン、およびチオキサンテーレが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の組成物にはさらに、別の抗ウイルス剤（抗ＨＣＶ薬を含む）が含まれる。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節薬（例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化によって誘導されたインターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（およびリバビリンとペグ化インターフェロン［レベトロール（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ）（登録商標）］の併用療法）、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ＡＺＴ、アンプレナビル、ｆｏｓ−アンプレナビル、アシクロビル、ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害因子（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１８３６９に開示されているもの）、アマンタジン、サイトベン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、ガンシクロビル、リトニビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、およびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害因子（ＮＳ２−ＮＳ３阻害因子およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害因子）；ＨＣＶ生存サイクル中の他の標的の阻害因子（ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害因子を含むが、これらに限定はされない）；内部リボソーム侵入の阻害因子；ならびに、広範囲のウイルス阻害因子（例えば、ＩＭＰＤＨ阻害因子（例えば、ＶＸ−４９７、ならびに、米国特許第５，８０７，８７６号および同第６，４９８，１７８号に開示されている他のＩＭＰＤＨ阻害因子、ミコフェノール酸およびその誘導体）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明の組成物には、さらに、シトクロムＰ−４５０阻害因子を含む別の薬剤が含まれる。このような、シトクロムＰ−４５０阻害因子としては、リトナビルが挙げられるが、これに限定はされない。ＣＹＰ阻害因子は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓での濃度を増大させることにおいて、および／または血中濃度を増大させることにおいて有用であり得る。
【００９１】
本発明の１つの実施形態にＣＹＰ阻害因子が関係している場合は、ＩＭＰＤＨ阻害因子の薬物動態特性を改善する任意のＣＹＰ阻害因子を、本発明の方法において使用することができる。これらのＣＹＰ阻害因子としては、リトナビル（ＷＯ／９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリストマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましいＣＹＰ阻害因子としては、レトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられる。レトナビルの好ましい投与形態については、米国特許第６，０３７，１５７号およびその中に引用されている文献、すなわち米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願番号０８／４０２，６９０、ならびに、国際出願番号ＷＯ９５／０７６９６および同ＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。
【００９２】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は公知である（ＵＳ６，０３７，１５７、およびＹｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，第２１巻、ｐｐ．４０３−４０７（１９９３）を参照のこと）。
【００９３】
なお別の代替的な実施形態によると、本発明の薬学的組成物には、さらに、抗血管過剰増殖薬が含まれる。抗血管過剰増殖薬の例としては、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害因子、例えば、ロバスタチン、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害因子、エイコサペンタン酸、シプロステン、トラピジル、ＡＣＥ阻害因子、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、および５−（３’−ピリジニルメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９４】
患者の症状の改善に基づいて、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持量を、必要に応じて投与することができる。続いて、投与量または投与頻度、あるいは両方を、症状の関数として、改善された症状を維持できるレベルに減少させることができ、症状が所望されるレベルに緩和されると、処置は中断されるべきである。しかし、患者には、疾患の症状の何らかの再発の際には長期的に断続的な処置が必要である場合がある。
【００９５】
１つの実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、移植の拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸および皮膚の同種移植、ならびに、心臓弁の異種移植）などの免疫系関連疾患、移植片対宿主疾患、ならびに、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、肺の炎症、ブドウ膜炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット病、シェーングレン症候群（ドライアイ／口内乾燥症）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、突発性副腎機能障害、多腺性自己免疫症候群、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、尋常性白斑（皮膚の脱色素）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎が含まれる。
【００９６】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合には、ウイルス性疾患（例えば、オルトミクソウイルス（Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）ウイルス）、麻疹ウイルスおよび３型パラインフルエンザ）、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ））、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、フラビウイルスおよびペスチウイルス（黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、肝炎（ｈｅｐａｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）、Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）、ブンヤウイルス（プンタトロ（Ｐｕｎｔａ Ｔｏｒｏ）ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、およびサシチョウバエ熱シシリアンウイルス）、ハンターンウイルス、カラパル（Ｃａｒａｐａｒｕ）ウイルス）、ヒトパピローマウイルス、脳炎ウイルス（ラクロス（Ｌａ Ｃｒｏｓｓｅ）ウイルス）、アレナウイルス（フニンウイルスおよびタカリベウイルス）、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ））、ラッサ熱ウイルス、およびトガウイルス（シンドビスウイルスおよびセムリキ森林ウイルス）、ならびに、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、アデノウイルス、ルビオラ（ｒｕｂｉｏｌａ）ウイルス、および風疹ウイルスによる感染によって引き起こされるＤＮＡウイルス疾患およびＲＮＡウイルス疾患）が挙げられる。
【００９７】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、再狭窄、狭窄、動脈硬化症、および他の過剰増殖性の血管障害のような、血管細胞の過剰増殖性疾患が含まれる。
【００９８】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、リンパ腫、白血病、および他の形態のガン（例えば、乳ガン、前立腺ガン、結腸ガン、膵臓ガンなど）などの腫瘍が含まれる。
【００９９】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、炎症性疾患、例えば、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【０１００】
別の実施形態によると、本発明により、不定形の化合物１が提供される。１つの実施形態によると、化合物１の不定形形態は、結晶形態の化合物１（例えば、形態Ａ）を、不定形形態の化合物１へと変換させることによって生成される。
【０１０１】
別の実施形態によると、本発明により、不定形形態の化合物１と、薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
【０１０２】
別の実施形態によると、本発明により、不定形形態の化合物１を含む薬学的組成物を処方する方法が提供される。この方法には、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを不定形形態に変換する工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を、１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【０１０３】
上記工程は、別々に行うことも、また同時に行うこともでき、薬学的組成物が生成される。
【０１０４】
別の実施形態によると、不定形形態の化合物１は形態Ｅから生成される。
【０１０５】
結晶形態（例えば、本発明の多形体形態）の処方に適している不定形形態への変換のための適切な方法は、当該分野で周知である。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９５，第１９版、第２巻（その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０１０６】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は例示の目的のためのものにすぎず、いかなる様式においても本発明を限定するとは解釈されないことが理解されるはずである。
【実施例】
【０１０７】
実験方法
粉末Ｘ線回折
分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線結晶回折装置で、Ｃｕ Ｋ α線を使用して行った。この機器には、長距離高精度焦点Ｘ線管が取り付けられている。管電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶと４０ｍＡに設定した。発散および分散スリットを１°に設定し、受け入れスリットは０．１５ｍｍに設定した。回折された電磁波を、ＮａＩシンチレーション検出器で検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°のステップ）での２．５から４０°２θまでの、θ〜２θの連続読み取りを使用した。シリコン標準物を分析して、機器のアラインメントをチェックした。試料を、アルミニウム／シリコン試料保持器に試料を入れることによって、分析のために準備した。
【０１０８】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０で行った。機器を、参照物質としてインジウムを使用して較正した。試料を、波型の蓋の構造の標準的なアルミニウムのＤＳＣパンに載せ、重さを正確に記録した。試料セルを２５℃で平衡化させ、１０℃／分の速度の窒素パージ下で加熱して、最終的な温度を３５０℃まで上げた。ＤＳＣを使用して、多形体形態の融点もまた得た。
【０１０９】
（実施例１）
化合物１を、’１７８号特許に記載されている方法を使用して合成した。
【０１１０】
以下の実施例で使用する省略形および用語としては、以下が挙げられる：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
Ｎ２：窒素ガス
Ｌ：リットル
Ｔｍａｘ：最高温度
ＳＬＳ：硫酸ドデシル、ナトリウム塩
Ｎｕｔｓｃｈｅ：Ｎｕｔｓｃｈｅフィルター
Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ：Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ加圧フィルター
Ｋｇ：キログラム。
【０１１１】
形態Ａの調製
約７２ｋｇのＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）中の化合物１を仕上げ濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、その後、減圧下で濃縮して、約３２Ｌの全容量とした。トルエン（１０９ｋｇ）を反応器に３時間かけてチャージした。得られたスラリーを、数日間室温で攪拌し、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で２０時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。この生成物（１０．８９ｋｇ）を２０．２ｋｇのＭＥＫ（メチルエチルケトン）に、７０℃で溶解させた。トルエン（８３．２ｋｇ）を添加し、混合物をゆっくりと２０℃に冷却させ、ここでこれを１９時間攪拌し、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。得られた生成物を６５ｋｇのヘプタンを用いて、室温で５時間かけてスラリーとし、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で３４時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ａを得た。
【０１１２】
形態Ａの調製
３００ｇａｌの反応器の中で、化合物１（５０ｋｇ）を、４８０ＬのＥｔＯＡｃに７０〜７７℃で溶解させ、その後、３０〜４０℃で仕上げ濾過した（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。これを２５〜３０℃に冷却し、１５０ｇの形態Ａを播種した。その後、反応混合物を３０〜４０℃で減圧下で濃縮して、１５０Ｌの容量にした。温度を２０〜３０℃に調節し、１時間攪拌した。その結果、バッチは完全に結晶化した。これに対して、４２５ＬのＥｔＯＡｃをチャージし、反応混合物を４０〜５０℃に加熱した。５７５Ｌのヘプタンを、４０〜５０℃で１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を２０〜２５℃に１〜２時間かけて冷却し、２０〜２５℃で５時間攪拌した。生成物を、１ｍ２のＲｏｓｅｎｍｕｎｄ上で濾過し、３７０Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１でリンスした。その後、濾過ケーキを、４５〜５５℃で１２時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ａを得た。
【０１１３】
形態Ａの調製
蒸留水中の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ａを得た。
【０１１４】
形態Ａの調製
ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．００１〜０．１重量％の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ａを得た。
【０１１５】
形態Ｂの調製
１．１３５ｋｇの化合物１を２．４ＬのＭＥＫに６５℃で溶解させ、その後、仕上げ濾過した（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。この溶液に対して、６５℃で、１１．５Ｌのトルエンを添加した。混合物を、攪拌しながら一晩冷却した。生成物を濾過し、トルエンでリンスし、その後、５０℃で５日間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。この物質を、１０倍量のヘプタン中に、室温で一晩かけてスラリーとし、その後、濾過し、リンスし、そして５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。さらに１回のヘプタンスラリーを、残留トルエンを除去するために行った。その後、濾過ケーキを、５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｂを得た。
【０１１６】
形態Ｂの調製
２．２９ｋｇの化合物１を４．６ＬのＭＥＫに６０℃で溶解させた。この溶液に対して、１３．８Ｌのトルエンを添加し、混合物を、攪拌せずに一晩、室温に冷却させた。沈殿した固形物を１時間攪拌し、その後、濾過し、トルエンでリンスした。得られた濾過ケーキを、２３Ｌのヘキサン中に懸濁させ、一晩還流させた。懸濁液を高温で濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、得られた濾過ケーキをヘキサンでリンスした。その後、生成物を、５０℃で数日間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｂを得た。
【０１１７】
形態Ｂの調製
化合物１をトリフルオロエタノールに溶解させ、形態Ｂを、ジエチルエーテルを使用した抗溶媒結晶化によって得た。
【０１１８】
形態Ｃの調製
Ｎ−プロパノールとヘプタンを、化合物１についてのクラッシュクール（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌ）手順に使用した。形成した生成物を吸引濾過し、乾燥させて、形態Ｃを得た。
【０１１９】
形態Ｄの調製
２．２９ｋｇの化合物１を４．６ＬのＭＥＫに６０℃で溶解させた。これに対して、１３．８Ｌのトルエンを添加し、溶液を、攪拌せずに一晩、室温に冷却させた。翌朝、固形物を１時間攪拌し、その後、濾過し、トルエンでリンスした。得られた濾過ケーキを、２３Ｌのヘキサン中に懸濁させ、一晩還流させた。この懸濁液を高温で濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、風乾させて、形態Ｄを得た。
【０１２０】
形態Ｄの調製
化合物１を、ニトロメタン／トルエン溶媒系、またはトリフルオロエタノール／トルエン溶媒系を用いた蒸発技術を使用して結晶化させた。得られた生成物を風乾させて、形態Ｄを得た。
【０１２１】
形態Ｅの調製
化合物１（約１１５ｇ）を２５０ｍＬのＭＥＫに７０℃で溶解させた。１Ｌのへプランを７０℃で添加して、混合物を冷却した。生成物は油状であり（ｏｉｌｅｄ ｏｕｔ）、３０℃で油が固化した（ｏｉｌ ｓｏｌｉｄｉｆｉｅｄ）。懸濁液を、室温で一晩、攪拌した。スラリーを濾過し、リンスし、漏斗上で吸引乾燥させて、形態Ｅを得た。
【０１２２】
形態Ｅの調製
３００ｇａｌの反応器の中で、ＥｔＯＡｃ中の化合物１を、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２５０Ｌの全容量とした。ＥｔＯＡｃ（４００Ｌ）を反応器にチャージした。得られた溶液を仕上げ濾過し（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、その後、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２００Ｌの全容量とした。別の３９０ＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２００Ｌの全容量とした。これにより、生成物の沈殿が生じた。混合物を２０〜３５℃で１時間攪拌し、その後、４２４ＬのＥｔＯＡｃをチャージした。混合物を４０〜５０℃に温め、７００Ｌのヘプタンを、２時間かけてゆっくりと添加した。混合物を１５〜２５℃に、２時間かけて冷却し、その後、同じ温度で１時間攪拌した。懸濁液を、１ｍ２のｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過し、その後、４２６Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１でリンスした。得られた濾過ケーキを、４５〜５５℃で１２時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｅを得た。
【０１２３】
形態Ｅの調製
ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．１重量％の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ｅを得た。
【０１２４】
形態Ｆの調製
化合物１を、アセトン／水溶媒系を用いた徐冷技術を使用して結晶化させた。得られた生成物を風乾させて、形態Ｆを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】図５は、形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は、形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態、そのプロセス、その薬学的組成物、およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、以下の構造を有している（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステル（以下、「化合物１」）の多形体形態に関する：
【０００３】
【化１】
。
【０００４】
本発明は、また、化合物１の多形体形態を調製するためのプロセスにも関する。
【０００５】
化合物１は、ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患の処置に有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害因子である。化合物１、その組成物、およびそれを用いる方法は、特許文献１（以下、「’１７８号特許」）に開示されており、その開示全体は参考として本明細書中に援用される。
【特許文献１】米国特許第６，４９８，１７８号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明により、化合物１の６つの多形体形態、すなわち、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、および形態Ｆが提供される。本発明はまた、これらの多形体形態を作成するためのプロセスにも関係する。本発明はまた、治療方法、およびこのような多形体形態を含む薬学的組成物の調製における、これらの多形体形態の使用にも関する。本発明はまた、化合物１の不定形形態、そのような不定形形態を生成するためのプロセスにも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
（発明の詳細な説明）
用語「適切な」は、本明細書中で使用される場合は、溶媒、温度、濾液、攪拌、溶液、媒質、量、時間などを記載する。このような適切な溶媒、温度、濾液、攪拌、溶液、媒質、量、時間などは、当業者に容易に理解される。
【０００８】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ａ（以下、「形態Ａ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．７６、７．８２、８．１０、１０．０８、および１５．７３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図１と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ａが提供される。
【０００９】
別の実施形態によると、形態Ａは、約１４８℃から約１５６℃の間の融点を特徴とする。
【００１０】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される形態Ａを調製するための方法が提供される。
【００１１】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ａと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００１２】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ａを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００１３】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ａまたは形態Ａを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００１４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）上記溶液を、適切な温度で適切な媒質を通じて濾過して、適切な濾液を得る工程；
ｃ）上記濾液をほぼ室温に冷却する工程；
ｄ）適切な量の形態Ａを上記濾液に播種する工程；
ｅ）上記濾液を適切な減圧および適切な温度下で、もとの容量のおよそ３分の１に濃縮して、スラリーを得る工程；
ｆ）上記スラリーを適切な温度で適切な時間攪拌する工程；
ｇ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｈ）約１容量の適切な溶媒を適切な時間をかけて、適切な温度で攪拌しながら添加して、スラリーを得る工程；
ｉ）上記スラリーをほぼ室温に冷却し、適切な時間攪拌する工程；
ｊ）濾過または遠心分離によって生成物を単離する工程；
ｋ）上記生成物を、適切な溶媒の約１：１混合物でリンスする工程；ならびに
ｌ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００１５】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。蒸留水中の形態Ｂの懸濁液は、室温で５〜１０日間、攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ａが得られた。
【００１６】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ａへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００１７】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む、形態Ａの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．００１〜０．１重量％の形態Ｂの懸濁液が、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ａが得られた。
【００１８】
１つの実施形態において、界面活性剤には陰イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、陰イオン性界面活性剤には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、または硫酸イオンが含まれる。別の実施形態において、スルホン酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、長アルキル鎖のスルホン酸塩、例えば、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（エアロゾルＯＴまたはドキュセートナトリウム）およびスルホン酸アルキルアリール（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）が含まれる。さらに別の実施形態において、硫酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【００１９】
１つの実施形態において、界面活性剤には非イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤には、長鎖脂肪酸またはステロイド性アルコール、例えば、非極性のグループが含まれる。別の実施形態において、極性のグループには、エーテル結合を介してそれらのアルコール基の１つと連結されたポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基が含まれる。さらに別の実施形態において、ポリオキシエチレングリコール基またはポリエチレングリコール基には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベートおよびＴｗｅｅｎ；ポリオキシエチレンアルキルエステル、例えば、ＢｒｉｊｓまたはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンステアリン酸塩または他の脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびステアリン酸ポリオキシル５０（Ｍｙｒｊｓ）；ポリエチレン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ＰＥＧ４００およびモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ）；ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）；カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、脂肪酸のグリセロールエステルおよびＰＥＧ１５００エステル（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ）が含まれる。
【００２０】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約４またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２１】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約８またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２２】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約１０またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００２３】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ａへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００２４】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｂが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．７２、１４．５７、１８．２５、２２．４０、および２７．７２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００２５】
別の実施形態によると、本発明により、図２と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｂが提供される。
【００２６】
別の実施形態によると、形態Ｂは、約１３１℃の融点を特徴とする。
【００２７】
別の実施形態によると、形態Ｂは高い生体利用性を示す。
【００２８】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｂを調製するためのプロセスが提供される。
【００２９】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｂと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００３０】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｂを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００３１】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｂまたは形態Ｂを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００３２】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｂの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）上記濾液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）上記スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）上記生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）上記生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）上記生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）上記生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００３３】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｃが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３．８２、８．５０、１０．７４、１５．２２、１７．０２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図３と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｃが提供される。
【００３４】
別の実施形態によると、形態Ｃは、約７７℃の融点を特徴とする。
【００３５】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｃを調製するためのプロセスが提供される。
【００３６】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｃと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００３７】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｃを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００３８】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｃまたは形態Ｃを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００３９】
１つの実施形態によると、本発明により、多形体形態Ｄが提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０６、９．５３、および２３．８６度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。別の実施形態によると、本発明により、図４と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｄが提供される。
【００４０】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｄを調製するためのプロセスが提供される。
【００４１】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｄと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００４２】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｄを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００４３】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｄまたは形態Ｄを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００４４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｄの多形体形態を調製するためのプロセスが提供され、上記プロセスには、以下の工程のうちの少なくとも１つが含まれる：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）上記溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）上記スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）上記生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）上記生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）上記生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）上記生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）上記生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程。
【００４５】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｅ（以下、「形態Ｅ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．１５、１４．７６、２０．８６、２４．２８、２４．９４度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００４６】
別の実施形態によると、本発明により、図５と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｅが提供される。
【００４７】
別の実施形態によると、形態Ｅは、約１５１℃の融点を特徴とする。
【００４８】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｅを調製するためのプロセスが提供される。
【００４９】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む形態Ｅの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。蒸留水中の形態Ｂの懸濁液は、室温で５〜１０日間、攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ｅが得られた。
【００５０】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ｅへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００５１】
別の実施形態によると、本発明により、以下の工程を含む、形態Ｅの多形体形態を調製するためのプロセスが提供される。ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．１重量％の形態Ｂの懸濁液が、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持されたか、または攪拌せずに静置された。生成物は、濾過または遠心分離され、蒸留水で洗浄（３回）され、その後、室温で減圧乾燥させられ、形態Ｅが得られた。
【００５２】
１つの実施形態において、上記界面活性剤には陰イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、陰イオン性界面活性剤には、カルボン酸塩、スルホン酸塩、または硫酸イオンが含まれる。別の実施形態において、スルホン酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、長アルキル鎖のスルホン酸塩、例えば、ビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（エアロゾルＯＴまたはドキュセートナトリウム）およびスルホン酸アルキルアリール（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）が含まれる。さらに別の実施形態において、硫酸塩を含む陰イオン性界面活性剤には、硫酸アルキル（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【００５３】
１つの実施形態において、上記界面活性剤には非イオン性界面活性剤が含まれる。別の実施形態において、非イオン性界面活性剤には、長鎖脂肪酸またはステロイド性アルコール、例えば、非極性のグループが含まれる。別の実施形態において、極性のグループには、エーテル結合を介してそれらのアルコール基の１つと連結されたポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基が含まれる。さらに別の実施形態において、ポリオキシエチレンまたはポリエチレングリコール基には、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベートおよびＴｗｅｅｎ；ポリオキシエチレンアルキルエステル、例えば、ＢｒｉｊｓまたはＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、およびポリオキシル６０水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンステアリン酸塩または他の脂肪酸エステル、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびステアリン酸ポリオキシル５０（Ｍｙｒｊｓ）；ポリエチレン脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ＰＥＧ４００およびモノカプリル酸プロピレングリコール（Ｃａｐｒｙｏｌ）；ｄ−αトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）；カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、脂肪酸のグリセロールエステルおよびＰＥＧ１５００エステル（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅ）が含まれる。
【００５４】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約４またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５５】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約８またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５６】
別の実施形態において、上記界面活性剤には、約１０またはそれ以上の親水性物質−親油性物質平衡（ＨＬＢ）数が含まれる。
【００５７】
別の実施形態において、攪拌および／または温度の上昇により、形態Ｂから形態Ｅへの変換速度が加速される。別の実施形態において、温度は約２０℃から約１００℃の範囲である。
【００５８】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｅと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００５９】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｅを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００６０】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｅまたは形態Ｅを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００６１】
１つの実施形態によると、本発明により、化合物１の多形体形態Ｆ（以下、「形態Ｆ」）が提供され、これは、Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．８２、８．１６、１２．９３、１９．０１、２３．８３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする。
【００６２】
別の実施形態によると、本発明により、図６と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする形態Ｆが提供される。
【００６３】
別の実施形態によると、本発明により、以下に例示される、形態Ｆを調製するためのプロセスが提供される。
【００６４】
別の実施形態によると、本発明により、形態Ｆと薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物が提供される。
【００６５】
別の実施形態によると、本発明により、化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を処方する方法が提供され、これには、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ｆを不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【００６６】
別の実施形態によると、本発明により、患者のＩＭＰＤＨによって媒介される疾患を処置する方法が提供され、この方法には、治療有効量の形態Ｆまたは形態Ｆを含む薬学的組成物を上記患者に投与する工程が含まれる。
【００６７】
用語「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」は、非毒性のキャリア、アジュバント、または媒体を意味し、これらは、一緒に処方される化合物の薬学的活性を損なうことはない。本発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または媒体としては、イオン交換体、酸化アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝性物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００６８】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものが挙げられる。適切な酸塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコへプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）が、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩の調製に使用される場合がある。
【００６９】
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、ならびにＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明によっては、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性の窒素含有基の四級化もまた想定される。水溶性または油溶性、あるいは分散させることができる生成物を、このような四級化によって得ることができる。
【００７０】
本発明の組成物は、経口的に、全身的に、吸入によって、噴霧によって、局所的に、直腸から、鼻腔内に、口腔に、膣内に、または埋め込まれた貯蔵タンクから投与することができる。用語「全身的」には、本明細書中で使用される場合には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌の注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の滅菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液である場合もある。許容される媒体および溶媒の中でも、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液を使用することができる。さらに、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。
【００７１】
この目的については、合成のモノ−グリセリドまたはジ−グリセリドを含む任意のブレンドされた不揮発性油を使用することができる。脂肪酸（例えば、オレイン酸とそのグリセリド誘導体）が、注射可能なものの調製に有用であり、それは、天然に存在する薬学的に受容可能な油、例えば、特に、それらのポリオキシエチレン化されたバージョンの、オリーブオイルまたはヒマシ油も同様である。これらの油剤または油懸濁液にはまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）、あるいは、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な投与形態の処方に一般的に使用される同様の分散剤も含まれる場合がある。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ）、ならびに、薬学的に受容可能な固体、液体、または他の投与形態の製造に通常使用される、他の乳化剤または生体利用性エンハンサーもまた、処方の目的に使用される場合がある。
【００７２】
本発明の薬学的組成物は、任意の経口投与することができる投与形態で経口投与することができる。これには、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または液剤が含まれるが、これらに限定はされない。経口で使用するための錠剤の場合には、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースとコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、通常は、添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口での使用に必要である場合には、有効成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。所望される場合には、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤が添加される場合もある。
【００７３】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与される場合がある。これらは、室温では固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸で融解して薬剤を放出する、適切な刺激性のない賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。このような物質としては、ココアバター、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００７４】
本発明の薬学的組成物はまた、特に、処置の標的に局所投与によって容易に近づくことができる領域または臓器が含まれる場合（眼疾患、皮膚疾患、または下部腸管疾患を含む）には、局所投与される場合もある。これらの領域または臓器のそれぞれについて適切な局所用処方物が、容易に調製される。
【００７５】
下部腸管への局所投与は、直腸用の坐剤処方物（上記を参照のこと）で、または適切な浣腸処方物で行うことができる。局所用経皮パッチもまた使用することができる。
【００７６】
局所投与については、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上のキャリアの中に懸濁させられた、または溶解させられた有効成分を含む適切な軟膏に処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ロウ、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアの中に懸濁させられたかまたは溶解させられた有効成分を含む、適切なローション剤またはクリーム剤に処方することができる。適切なキャリアとしては、ミネラルオイル、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００７７】
眼用の使用については、薬学的に受容可能な組成物は、等張性の、ｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤を含むかまたはそれを含まないかのいずれかである、等張性の、ｐＨが調節された滅菌の生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼用の使用については、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏に処方することができる。
【００７８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生体利用性を高めるための吸収促進剤、過フッ化炭化水素、および／または他の通常の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中に、溶液として調製することができる。
【００７９】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に処方される。
【００８０】
１つの投薬形態の組成物を生成するためにキャリア物質と混合することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与の態様に応じて変更することができる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投与量を、これらの組成物が投与される患者に投与することができるように処方されるべきである。
【００８１】
任意の特定の患者についての特異的な投与量および処置レジュメは、使用される特異的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事療法、投与のタイミング、排出速度、薬剤の併用、および処置を行う医師の判断、処置される特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に応じて変化することが理解されるはずである。組成物中の本発明の化合物の量もまた、組成物中の特定の化合物に応じて変化する。
【００８２】
処置または予防される特定の症状または疾患に応じて、その症状を処置または予防するために通常投与される別の治療薬を、また、本発明の組成物中に存在させることができる。本明細書中で使用される場合は、特定の疾患または症状を処置または予防するために通常投与される別の治療薬は、「処置される疾患または商標に適している」として知られているものである。
【００８３】
本発明の組成物に本発明のＩＭＰＤＨ阻害因子と、１つ以上の別の治療薬または予防薬（例えば、本明細書中に開示されるもの）の組み合わせが含まれる場合には、ＩＭＰＤＨ阻害因子と別の薬剤（単数または複数）は、単剤療法レジュメにおいて通常投与される投与量の約１０から１００％の間、より好ましくは、約１０から８０％の間の投与量レベルで存在するべきである。別の薬剤は、多剤投与レジュメの一部として、本発明の化合物とは別に投与される場合がある。あるいは、これらの薬剤は、単剤組成物である本発明の化合物と一緒に混合された単剤投与形態の一部である場合もある。
【００８４】
本発明の組成物に、本発明のＩＭＰＤＨ阻害因子と、１つ以上の別の治療薬または予防薬の組み合わせが含まれる場合は、化合物と別の薬剤の両方が、単剤療法のレジュメにおいて通常投与される投与量の約１０から１００％の間、別の実施形態において、約１０から８０％の間の投与量レベルで存在するべきである。
【００８５】
１つの実施形態によると、本発明の薬学的組成物には、別の免疫抑制剤が含まれる。別の免疫抑制剤の例としては、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスパガリン、プレドニソン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、ミゾリビン、およびインターフェロン（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）のようなα−インターフェロンを含む）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８６】
用語「インターフェロン」は、本明細書中で使用される場合は、ウイルスの複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する相同性の高い種特異的タンパク質のファミリーのメンバーを意味し、例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、またはインターフェロンγである。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，ｅｎｔｒｙ ５０１５，第１２版。
【００８７】
本発明の１つの実施形態によると、インターフェロンはα−インターフェロンである。別の実施形態によると、本発明の治療用混合物は、天然に存在するαインターフェロン２ａを利用する。または、本発明の治療用混合物は、天然に存在するαインターフェロン２ｂを利用する。別の実施形態において、本発明の治療用混合物は、組み換え体であるαインターフェロン２ａまたは２ｂを利用する。なお別の実施形態において、インターフェロンは、ペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適しているインターフェロンとしては以下が挙げられる：
（ａ）イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）（インターフェロン−α ２Ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、
（ｂ）ペグイントロン（Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ）、
（ｃ）ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ）、
（ｄ）ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）、
（ｅ）ベロホール（Ｂｅｒｏｆｏｒ）、
（ｆ）スミフェロン（Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）、
（ｇ）ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、
（ｈ）Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手することができるコンセンサスαインターフェロン、
（ｉ）アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ）；
（ｊ）ビラフェロン（Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ）（登録商標）；
（ｋ）インファゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）（登録商標）。
【００８８】
別の実施形態によると、本発明の薬学的組成物にはさらに、抗ガン剤が含まれる場合がある。抗ガン剤の例としては、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニパシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン、インターフェロン、およびチオキサンテーレが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００８９】
別の実施形態において、本発明の組成物にはさらに、別の抗ウイルス剤（抗ＨＣＶ薬を含む）が含まれる。このような抗ウイルス剤としては、免疫調節薬（例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ化によって誘導されたインターフェロン−α化合物、およびサイモシン）；他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン（およびリバビリンとペグ化インターフェロン［レベトロール（Ｒｅｂｅｔｒｏｌ）（登録商標）］の併用療法）、ｄ４Ｔ、ｄｄＩ、ＡＺＴ、アンプレナビル、ｆｏｓ−アンプレナビル、アシクロビル、ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害因子（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０２／０１８３６９に開示されているもの）、アマンタジン、サイトベン（Ｃｙｔｏｖｅｎｅ）、ガンシクロビル、リトニビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、およびテルビブジン；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害因子（ＮＳ２−ＮＳ３阻害因子およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害因子）；ＨＣＶ生存サイクル中の他の標的の阻害因子（ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害因子を含むが、これらに限定はされない）；内部リボソーム侵入の阻害因子；ならびに、広範囲のウイルス阻害因子（例えば、ＩＭＰＤＨ阻害因子（例えば、ＶＸ−４９７、ならびに、米国特許第５，８０７，８７６号および同第６，４９８，１７８号に開示されている他のＩＭＰＤＨ阻害因子、ミコフェノール酸およびその誘導体）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９０】
１つの実施形態において、本発明の組成物には、さらに、シトクロムＰ−４５０阻害因子を含む別の薬剤が含まれる。このような、シトクロムＰ−４５０阻害因子としては、リトナビルが挙げられるが、これに限定はされない。ＣＹＰ阻害因子は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓での濃度を増大させることにおいて、および／または血中濃度を増大させることにおいて有用であり得る。
【００９１】
本発明の１つの実施形態にＣＹＰ阻害因子が関係している場合は、ＩＭＰＤＨ阻害因子の薬物動態特性を改善する任意のＣＹＰ阻害因子を、本発明の方法において使用することができる。これらのＣＹＰ阻害因子としては、リトナビル（ＷＯ／９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサムプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリストマイシン、ＶＸ−９４４、およびＶＸ−４９７が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましいＣＹＰ阻害因子としては、レトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールが挙げられる。レトナビルの好ましい投与形態については、米国特許第６，０３７，１５７号およびその中に引用されている文献、すなわち米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願番号０８／４０２，６９０、ならびに、国際出願番号ＷＯ９５／０７６９６および同ＷＯ９５／０９６１４を参照のこと。
【００９２】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定するための方法は公知である（ＵＳ６，０３７，１５７、およびＹｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，第２１巻、ｐｐ．４０３−４０７（１９９３）を参照のこと）。
【００９３】
なお別の代替的な実施形態によると、本発明の薬学的組成物には、さらに、抗血管過剰増殖薬が含まれる。抗血管過剰増殖薬の例としては、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害因子、例えば、ロバスタチン、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害因子、エイコサペンタン酸、シプロステン、トラピジル、ＡＣＥ阻害因子、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、および５−（３’−ピリジニルメチル）ベンゾフラン−２−カルボン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００９４】
患者の症状の改善に基づいて、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持量を、必要に応じて投与することができる。続いて、投与量または投与頻度、あるいは両方を、症状の関数として、改善された症状を維持できるレベルに減少させることができ、症状が所望されるレベルに緩和されると、処置は中断されるべきである。しかし、患者には、疾患の症状の何らかの再発の際には長期的に断続的な処置が必要である場合がある。
【００９５】
１つの実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、移植の拒絶（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸および皮膚の同種移植、ならびに、心臓弁の異種移植）などの免疫系関連疾患、移植片対宿主疾患、ならびに、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、喘息、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼瘡、糖尿病、重症筋無力症、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏、肺の炎症、ブドウ膜炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット病、シェーングレン症候群（ドライアイ／口内乾燥症）、悪性貧血または免疫溶血性貧血、突発性副腎機能障害、多腺性自己免疫症候群、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、尋常性白斑（皮膚の脱色素）、自己免疫性甲状腺炎、および肺胞炎が含まれる。
【００９６】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合には、ウイルス性疾患（例えば、オルトミクソウイルス（Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）ウイルス）、麻疹ウイルスおよび３型パラインフルエンザ）、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、および水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ））、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、フラビウイルスおよびペスチウイルス（黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス、ウシ・ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、肝炎（ｈｅｐａｔｏｔｒｏｐｈｉｃ）ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）、Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）、ブンヤウイルス（プンタトロ（Ｐｕｎｔａ Ｔｏｒｏ）ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、およびサシチョウバエ熱シシリアンウイルス）、ハンターンウイルス、カラパル（Ｃａｒａｐａｒｕ）ウイルス）、ヒトパピローマウイルス、脳炎ウイルス（ラクロス（Ｌａ Ｃｒｏｓｓｅ）ウイルス）、アレナウイルス（フニンウイルスおよびタカリベウイルス）、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ））、ラッサ熱ウイルス、およびトガウイルス（シンドビスウイルスおよびセムリキ森林ウイルス）、ならびに、ポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、アデノウイルス、ルビオラ（ｒｕｂｉｏｌａ）ウイルス、および風疹ウイルスによる感染によって引き起こされるＤＮＡウイルス疾患およびＲＮＡウイルス疾患）が挙げられる。
【００９７】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、再狭窄、狭窄、動脈硬化症、および他の過剰増殖性の血管障害のような、血管細胞の過剰増殖性疾患が含まれる。
【００９８】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、リンパ腫、白血病、および他の形態のガン（例えば、乳ガン、前立腺ガン、結腸ガン、膵臓ガンなど）などの腫瘍が含まれる。
【００９９】
別の実施形態によると、用語「ＩＭＰＤＨによって媒介される疾患」には、本明細書中で使用される場合は、炎症性疾患、例えば、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が含まれる。
【０１００】
別の実施形態によると、本発明により、不定形の化合物１が提供される。１つの実施形態によると、化合物１の不定形形態は、結晶形態の化合物１（例えば、形態Ａ）を、不定形形態の化合物１へと変換させることによって生成される。
【０１０１】
別の実施形態によると、本発明により、不定形形態の化合物１と、薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアを含む薬学的組成物が提供される。
【０１０２】
別の実施形態によると、本発明により、不定形形態の化合物１を含む薬学的組成物を処方する方法が提供される。この方法には、以下の工程が含まれる：
（ｉ）形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを不定形形態に変換する工程；および
（ｉｉ）上記不定形形態を、１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程。
【０１０３】
上記工程は、別々に行うことも、また同時に行うこともでき、薬学的組成物が生成される。
【０１０４】
別の実施形態によると、不定形形態の化合物１は形態Ｅから生成される。
【０１０５】
結晶形態（例えば、本発明の多形体形態）の処方に適している不定形形態への変換のための適切な方法は、当該分野で周知である。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」；Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９５，第１９版、第２巻（その全体が引用により本明細書中に組み入れられる）を参照のこと。
【０１０６】
本明細書中に記載される本発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が示される。これらの実施例は例示の目的のためのものにすぎず、いかなる様式においても本発明を限定するとは解釈されないことが理解されるはずである。
【実施例】
【０１０７】
実験方法
粉末Ｘ線回折
分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００粉末Ｘ線結晶回折装置で、Ｃｕ Ｋ α線を使用して行った。この機器には、長距離高精度焦点Ｘ線管が取り付けられている。管電圧およびアンペア数は、それぞれ、４０ｋＶと４０ｍＡに設定した。発散および分散スリットを１°に設定し、受け入れスリットは０．１５ｍｍに設定した。回折された電磁波を、ＮａＩシンチレーション検出器で検出した。３°／分（０．４秒／０．０２°のステップ）での２．５から４０°２θまでの、θ〜２θの連続読み取りを使用した。シリコン標準物を分析して、機器のアラインメントをチェックした。試料を、アルミニウム／シリコン試料保持器に試料を入れることによって、分析のために準備した。
【０１０８】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計２９２０で行った。機器を、参照物質としてインジウムを使用して較正した。試料を、波型の蓋の構造の標準的なアルミニウムのＤＳＣパンに載せ、重さを正確に記録した。試料セルを２５℃で平衡化させ、１０℃／分の速度の窒素パージ下で加熱して、最終的な温度を３５０℃まで上げた。ＤＳＣを使用して、多形体形態の融点もまた得た。
【０１０９】
（実施例１）
化合物１を、’１７８号特許に記載されている方法を使用して合成した。
【０１１０】
以下の実施例で使用する省略形および用語としては、以下が挙げられる：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
Ｎ２：窒素ガス
Ｌ：リットル
Ｔｍａｘ：最高温度
ＳＬＳ：硫酸ドデシル、ナトリウム塩
Ｎｕｔｓｃｈｅ：Ｎｕｔｓｃｈｅフィルター
Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ：Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ加圧フィルター
Ｋｇ：キログラム。
【０１１１】
形態Ａの調製
約７２ｋｇのＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）中の化合物１を仕上げ濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）し、その後、減圧下で濃縮して、約３２Ｌの全容量とした。トルエン（１０９ｋｇ）を反応器に３時間かけてチャージした。得られたスラリーを、数日間室温で攪拌し、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で２０時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。この生成物（１０．８９ｋｇ）を２０．２ｋｇのＭＥＫ（メチルエチルケトン）に、７０℃で溶解させた。トルエン（８３．２ｋｇ）を添加し、混合物をゆっくりと２０℃に冷却させ、ここでこれを１９時間攪拌し、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。得られた生成物を６５ｋｇのヘプタンを用いて、室温で５時間かけてスラリーとし、その後、遠心分離した。濾過ケーキを、５０℃で３４時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ａを得た。
【０１１２】
形態Ａの調製
３００ｇａｌの反応器の中で、化合物１（５０ｋｇ）を、４８０ＬのＥｔＯＡｃに７０〜７７℃で溶解させ、その後、３０〜４０℃で仕上げ濾過した（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。これを２５〜３０℃に冷却し、１５０ｇの形態Ａを播種した。その後、反応混合物を３０〜４０℃で減圧下で濃縮して、１５０Ｌの容量にした。温度を２０〜３０℃に調節し、１時間攪拌した。その結果、バッチは完全に結晶化した。これに対して、４２５ＬのＥｔＯＡｃをチャージし、反応混合物を４０〜５０℃に加熱した。５７５Ｌのヘプタンを、４０〜５０℃で１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を２０〜２５℃に１〜２時間かけて冷却し、２０〜２５℃で５時間攪拌した。生成物を、１ｍ２のＲｏｓｅｎｍｕｎｄ上で濾過し、３７０Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１でリンスした。その後、濾過ケーキを、４５〜５５℃で１２時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ａを得た。
【０１１３】
形態Ａの調製
蒸留水中の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ａを得た。
【０１１４】
形態Ａの調製
ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．００１〜０．１重量％の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ａを得た。
【０１１５】
形態Ｂの調製
１．１３５ｋｇの化合物１を２．４ＬのＭＥＫに６５℃で溶解させ、その後、仕上げ濾過した（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。この溶液に対して、６５℃で、１１．５Ｌのトルエンを添加した。混合物を、攪拌しながら一晩冷却した。生成物を濾過し、トルエンでリンスし、その後、５０℃で５日間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。この物質を、１０倍量のヘプタン中に、室温で一晩かけてスラリーとし、その後、濾過し、リンスし、そして５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させた。さらに１回のヘプタンスラリーを、残留トルエンを除去するために行った。その後、濾過ケーキを、５０℃で一晩、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｂを得た。
【０１１６】
形態Ｂの調製
２．２９ｋｇの化合物１を４．６ＬのＭＥＫに６０℃で溶解させた。この溶液に対して、１３．８Ｌのトルエンを添加し、混合物を、攪拌せずに一晩、室温に冷却させた。沈殿した固形物を１時間攪拌し、その後、濾過し、トルエンでリンスした。得られた濾過ケーキを、２３Ｌのヘキサン中に懸濁させ、一晩還流させた。懸濁液を高温で濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、得られた濾過ケーキをヘキサンでリンスした。その後、生成物を、５０℃で数日間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｂを得た。
【０１１７】
形態Ｂの調製
化合物１をトリフルオロエタノールに溶解させ、形態Ｂを、ジエチルエーテルを使用した抗溶媒結晶化によって得た。
【０１１８】
形態Ｃの調製
Ｎ−プロパノールとヘプタンを、化合物１についてのクラッシュクール（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌ）手順に使用した。形成した生成物を吸引濾過し、乾燥させて、形態Ｃを得た。
【０１１９】
形態Ｄの調製
２．２９ｋｇの化合物１を４．６ＬのＭＥＫに６０℃で溶解させた。これに対して、１３．８Ｌのトルエンを添加し、溶液を、攪拌せずに一晩、室温に冷却させた。翌朝、固形物を１時間攪拌し、その後、濾過し、トルエンでリンスした。得られた濾過ケーキを、２３Ｌのヘキサン中に懸濁させ、一晩還流させた。この懸濁液を高温で濾過し（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｈｏｔ）、風乾させて、形態Ｄを得た。
【０１２０】
形態Ｄの調製
化合物１を、ニトロメタン／トルエン溶媒系、またはトリフルオロエタノール／トルエン溶媒系を用いた蒸発技術を使用して結晶化させた。得られた生成物を風乾させて、形態Ｄを得た。
【０１２１】
形態Ｅの調製
化合物１（約１１５ｇ）を２５０ｍＬのＭＥＫに７０℃で溶解させた。１Ｌのへプランを７０℃で添加して、混合物を冷却した。生成物は油状であり（ｏｉｌｅｄ ｏｕｔ）、３０℃で油が固化した（ｏｉｌ ｓｏｌｉｄｉｆｉｅｄ）。懸濁液を、室温で一晩、攪拌した。スラリーを濾過し、リンスし、漏斗上で吸引乾燥させて、形態Ｅを得た。
【０１２２】
形態Ｅの調製
３００ｇａｌの反応器の中で、ＥｔＯＡｃ中の化合物１を、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２５０Ｌの全容量とした。ＥｔＯＡｃ（４００Ｌ）を反応器にチャージした。得られた溶液を仕上げ濾過し（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）、その後、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２００Ｌの全容量とした。別の３９０ＬのＥｔＯＡｃを添加し、混合物を、減圧下で、Ｔｍａｘ＝４０℃で濃縮して、１５０〜２００Ｌの全容量とした。これにより、生成物の沈殿が生じた。混合物を２０〜３５℃で１時間攪拌し、その後、４２４ＬのＥｔＯＡｃをチャージした。混合物を４０〜５０℃に温め、７００Ｌのヘプタンを、２時間かけてゆっくりと添加した。混合物を１５〜２５℃に、２時間かけて冷却し、その後、同じ温度で１時間攪拌した。懸濁液を、１ｍ２のｎｕｔｓｃｈｅフィルターで濾過し、その後、４２６Ｌのヘプタン／ＥｔＯＡｃ、３：１でリンスした。得られた濾過ケーキを、４５〜５５℃で１２時間、Ｎ２を抽気しながら減圧下で乾燥させて、形態Ｅを得た。
【０１２３】
形態Ｅの調製
ＳＬＳの界面活性剤溶液の容量に対して０．１重量％の形態Ｂの懸濁液を、５〜１０日間、室温で攪拌しながら維持したか、または攪拌せずに静置した。生成物を、濾過または遠心分離し、蒸留水で洗浄（３回）し、その後、室温で減圧乾燥して、形態Ｅを得た。
【０１２４】
形態Ｆの調製
化合物１を、アセトン／水溶媒系を用いた徐冷技術を使用して結晶化させた。得られた生成物を風乾させて、形態Ｆを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１２５】
【図１】図１は、形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】図３は、形態Ｃの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、形態Ｄの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図５】図５は、形態Ｅの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は、形態Ｆの粉末Ｘ線回折パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．７６、７．８２、８．１０、１０．０８、および１５．７３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ａ。
【請求項２】
前記Ｘ線回折パターンが図１と実質的に同様である、請求項１に記載の多形体形態Ａ。
【請求項３】
前記形態Ａが、約１４８℃から約１５６℃の間の融点を特徴とする、請求項１に記載の多形体形態Ａ。
【請求項４】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．７２、１４．５７、１８．２５、２２．４０、および２７．７２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｂ。
【請求項５】
前記形態Ｂが、図２と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４に記載の多形体形態Ｂ。
【請求項６】
前記形態Ｂが、約１３１℃の融点を特徴とする、請求項４に記載の多形体形態Ｂ。
【請求項７】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３．８２、８．５、１０．７４、１５．２２、１７．０２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｃ。
【請求項８】
前記形態Ｃが、図３と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の多形体形態Ｃ。
【請求項９】
前記形態Ｃが、約７７℃の融点を特徴とする、請求項７に記載の多形体形態Ｃ。
【請求項１０】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０６、９．５３、および２３．８６度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｄ。
【請求項１１】
前記形態Ｄが、図４と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の多形体形態Ｄ。
【請求項１２】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．１５、１４．７６、２０．８６、２４．２８、２４．９４度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｅ。
【請求項１３】
前記形態Ｅが、図５と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の多形体形態Ｅ。
【請求項１４】
前記形態Ｅが、約１５１℃の融点を特徴とする、請求項１２に記載の多形体形態Ｅ。
【請求項１５】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．８２、８．１６、１２．９３、１９．０１、２３．８３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｆ。
【請求項１６】
前記形態Ｆが、図６と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１５に記載の多形体形態Ｆ。
【請求項１７】
（ａ）請求項２、５、８、１１、１３、または１６のいずれか１項に記載の多形体形態；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント
を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの不定形形態であって、請求項２、５、８、１１、１３、または１６のいずれか１項に記載の多形体形態から生成される、不定形形態。
【請求項１９】
前記不定形形態が多形体形態Ｅから生成される、請求項１８に記載の不定形形態。
【請求項２０】
請求項１８に記載の不定形形態を含む薬学的組成物であって、該組成物が：
（ｉ）多形体形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを該不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）該不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程
によって生成される、薬学的組成物。
【請求項２１】
前記多形体形態Ｅが前記不定形形態に変換される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を生成する方法であって：
（ｉ）多形体形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを該不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）該不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程
を含む、方法。
【請求項２３】
前記多形体形態Ｅが前記不定形形態に変換される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２に記載の形態Ａの多形体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）該溶液を、適切な温度で適切な媒質を通じて濾過して、適切な濾液を得る工程；
ｃ）該濾液をほぼ室温に冷却する工程；
ｄ）適切な量の形態Ａを該濾液に播種する工程；
ｅ）該濾液を適切な減圧および適切な温度下で、もとの容量のおよそ３分の１に濃縮して、スラリーを得る工程；
ｆ）該スラリーを適切な温度で適切な時間攪拌する工程；
ｇ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｈ）約１容量の適切な溶媒を適切な時間をかけて、適切な温度で攪拌しながら添加して、スラリーを得る工程；
ｉ）該スラリーをほぼ室温に冷却し、適切な時間攪拌する工程；
ｊ）濾過または遠心分離によって生成物を単離する工程；
ｋ）該生成物を、適切な溶媒の約１：１混合物でリンスする工程；ならびに
ｌ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【請求項２５】
請求項５に記載の形態Ｂの多形体形態を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）該溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）該スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）該生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）該生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）該生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）該生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項１１に記載の形態Ｄの多形体形態を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）該溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）該スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）該生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）該生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）該生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）該生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【請求項１】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．７６、７．８２、８．１０、１０．０８、および１５．７３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ａ。
【請求項２】
前記Ｘ線回折パターンが図１と実質的に同様である、請求項１に記載の多形体形態Ａ。
【請求項３】
前記形態Ａが、約１４８℃から約１５６℃の間の融点を特徴とする、請求項１に記載の多形体形態Ａ。
【請求項４】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．７２、１４．５７、１８．２５、２２．４０、および２７．７２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｂ。
【請求項５】
前記形態Ｂが、図２と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４に記載の多形体形態Ｂ。
【請求項６】
前記形態Ｂが、約１３１℃の融点を特徴とする、請求項４に記載の多形体形態Ｂ。
【請求項７】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約３．８２、８．５、１０．７４、１５．２２、１７．０２度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｃ。
【請求項８】
前記形態Ｃが、図３と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項７に記載の多形体形態Ｃ。
【請求項９】
前記形態Ｃが、約７７℃の融点を特徴とする、請求項７に記載の多形体形態Ｃ。
【請求項１０】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約６．０６、９．５３、および２３．８６度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｄ。
【請求項１１】
前記形態Ｄが、図４と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の多形体形態Ｄ。
【請求項１２】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．１５、１４．７６、２０．８６、２４．２８、２４．９４度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｅ。
【請求項１３】
前記形態Ｅが、図５と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１２に記載の多形体形態Ｅ。
【請求項１４】
前記形態Ｅが、約１５１℃の融点を特徴とする、請求項１２に記載の多形体形態Ｅ。
【請求項１５】
Ｃｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．８２、８．１６、１２．９３、１９．０１、２３．８３度の２θの１つ以上のピークを特徴とする、（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの多形体形態Ｆ。
【請求項１６】
前記形態Ｆが、図６と実質的に同様であるＣｕ Ｋ α線を使用して得られる粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１５に記載の多形体形態Ｆ。
【請求項１７】
（ａ）請求項２、５、８、１１、１３、または１６のいずれか１項に記載の多形体形態；および
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント
を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
（１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルの不定形形態であって、請求項２、５、８、１１、１３、または１６のいずれか１項に記載の多形体形態から生成される、不定形形態。
【請求項１９】
前記不定形形態が多形体形態Ｅから生成される、請求項１８に記載の不定形形態。
【請求項２０】
請求項１８に記載の不定形形態を含む薬学的組成物であって、該組成物が：
（ｉ）多形体形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを該不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）該不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程
によって生成される、薬学的組成物。
【請求項２１】
前記多形体形態Ｅが前記不定形形態に変換される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
化合物１の不定形形態を含む薬学的組成物を生成する方法であって：
（ｉ）多形体形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、または形態Ｆのいずれか１つを該不定形形態へと変換させる工程；および
（ｉｉ）該不定形形態を１つ以上の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと混合する工程
を含む、方法。
【請求項２３】
前記多形体形態Ｅが前記不定形形態に変換される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項２に記載の形態Ａの多形体を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）該溶液を、適切な温度で適切な媒質を通じて濾過して、適切な濾液を得る工程；
ｃ）該濾液をほぼ室温に冷却する工程；
ｄ）適切な量の形態Ａを該濾液に播種する工程；
ｅ）該濾液を適切な減圧および適切な温度下で、もとの容量のおよそ３分の１に濃縮して、スラリーを得る工程；
ｆ）該スラリーを適切な温度で適切な時間攪拌する工程；
ｇ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｈ）約１容量の適切な溶媒を適切な時間をかけて、適切な温度で攪拌しながら添加して、スラリーを得る工程；
ｉ）該スラリーをほぼ室温に冷却し、適切な時間攪拌する工程；
ｊ）濾過または遠心分離によって生成物を単離する工程；
ｋ）該生成物を、適切な溶媒の約１：１混合物でリンスする工程；ならびに
ｌ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【請求項２５】
請求項５に記載の形態Ｂの多形体形態を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）該溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）該スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）該生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）該生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）該生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）該生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【請求項２６】
請求項１１に記載の形態Ｄの多形体形態を調製するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）１−｛３−［３−（４−シアノ−３−メトキシ−フェニル）ウレイド］−フェニル｝−エチル）−カルバミン酸−２−シアノ−１−エチル−エチルエステルを、適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら溶解させて、適切な溶液を得る工程；
ｂ）適切な量の適切な溶媒を適切な温度で添加して、適切な溶液を得る工程；
ｃ）該溶液を適切な時間をかけて、適切に攪拌しながら、または攪拌せずに、ほぼ室温に冷却して、スラリーを得る工程；
ｄ）該スラリーを適切な時間攪拌する工程；
ｅ）沈殿した生成物を濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｆ）該生成物を適切な溶媒でリンスする工程；
ｇ）該生成物を適切な溶媒に、適切な温度で適切に攪拌しながら懸濁させる工程；
ｈ）該生成物を、適切な温度での濾過または遠心分離によって単離する工程；
ｉ）該生成物を、適切な溶媒でリンスする工程；ならびに
ｊ）該生成物を、適切な温度で適切な減圧下で、適切な時間乾燥させて、恒量とする工程、
のうちの少なくとも１つを包含する、プロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００７−５３０５６２（Ｐ２００７−５３０５６２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５０９９（Ｐ２００７−５０５０９９）
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９５１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３３３
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００９５１６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９５３３３
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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