(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規の結晶形態に関する。この形態の調製プロセス、この形態を含む組成物およびその使用方法も同様に記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、参照により本明細書にその内容全体が援用されている2009年11月6日出願の米国仮特許出願第61/258,652号の利益を主張する。
【0002】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物、およびこれらの形態の使用方法も同様に記述されている。
【背景技術】
【0003】
米国特許第7,005,452号は、例えば不安障害およびうつ病(例えば大うつ病性障害)などの、ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5−HT)の再摂取の阻害により管理可能である障害の治療において有用である新規の療法を開示している。’452特許に開示され、このタイプの障害を治療するために特に有効と考えられている1つの化合物が(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの構造式は、
【化1】
である。
【0004】
’452特許の全内容は、全体が参照により本明細書に援用されている。
【0005】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの固体物理学特性に関する。これらの特性は、この化合物を固体形態で得る時の条件を制御することによって影響されるかもしれない。固体物理学特性には、例えば粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品への加工中の材料の取扱い易さに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が互いにすれ違って容易に流動しない場合、調合専門家は、錠剤またはカプセル調合物を開発するにあたりその事実を考慮に入れなければならず、これには、コロイド二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用が必要となるかもしれない。
【0006】
医薬化合物の別の重要な固体物理学特性として、溶液中のその溶解速度があり、これは、経口投与された活性成分が患者の血流に到達し得る速度に上限を課すことから、治療上の重要性を有するかもしれない。化合物の固体形態は同様に、その圧密挙動およびその貯蔵安定性に影響を与えるかもしれない。
【0007】
これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の結晶形態または多形形態を定義づける単位格子内の分子の立体構造および配向により影響される。結晶形態または多形形態は、非晶質材料または別の結晶形態または多形形態のものとは異なる熱挙動を発生させるかもしれない。熱挙動は、毛管融点、熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定法(DSC)などの技術により実験室内で測定され、一部の結晶形態または多形形態を他の形態と区別するために使用されてよい。特定の結晶形態または多形形態は同様に、X線粉末回折(XRPD)、固体核磁気共鳴(NMR)分光分析、ラマン分光法および赤外線(IR)分光分析によって検出可能であってよい全く異なる分光学的特性をも発生させるかもしれない。
【0008】
どの多形体または結晶形態が好ましいかを決定するにあたっては、多形体または結晶形態の数多くの特性を比較しなくてはならず、好ましい多形体または結晶形態を、多数の物理的特性変数に基づいて選択しなければならない。調製の容易さ、安定性などの一部の側面が非常に重大とみなされる一部の状況においては、1つの多形体または結晶形態が好適であり得ることは全面的に可能である。他の状況下では、より高い溶解度および/またはより優れた薬物動態を得るために異なる結晶形態または多形体が好まれるかもしれない。
【0009】
医薬的に有用な化合物の新しい結晶形態または多形形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する新たな機会を提供する。それは、例えば標的放出プロファイルまたは他の所望の特性を有する薬剤の薬学的剤形などを考案するために製剤科学者が利用できる材料のレパートリーを広げる。今、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新しい結晶形態が発見されたのである。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規の結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物およびその使用方法も同様に記載されている。
【0011】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物に関する。
【0012】
一部の実施形態において、本発明は、セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害によって管理可能である障害(例えば大うつ病性障害)を治療および/または予防するための方法において、治療を要する患者に対し、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む有効量の薬学組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【0013】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
【図2】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図3】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図4】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図5】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図6】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図7】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図8】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図9】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図10】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図11】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図12】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図13】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図14】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての示差走査熱量測定法のトレースを示す。
【図15】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての熱重量分析を示す。
【図16】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のラマンスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書においては、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態、ならびにこれらの形態を含む組成物、これらの結晶形態を使用する治療方法およびこれらの形態を調製する方法が提供されている。
【0016】
米国特許第7,005,452号は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを用いた治療方法を開示している。さらに、’452特許は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドが米国特許第4,478,836号に開示されているプロセスを用いて調製されることを教示している。このプロセスは、エタノールおよびエチルエーテル中で発生する最終沈殿ステップを含んでいる。先行技術においてエタノールとエチルエーテルの混合物を形成している(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、本出願の実施例1の中で提供されている。この結晶形態は「形態A」として以下に言及される。
【0017】
形態AについてのX線粉末回折パターンは、図1に提供される。形態Aは5.9、11.9、24.0、30.1および36.3度2θに特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを示す。
【0018】
発明力のある結晶形態
一部の実施形態において、本発明は、表2に提供されている通りの1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を提供する。本明細書中で使用される「1つ以上のピーク」という語句は、別段の指示のないかぎり、(i)この語句の後に記されている全てのピーク値にXRDピークを有する結晶形態、(ii)この語句の後に記されているピーク値の1つのみにXPDピークを有する結晶形態、ならびに(iii)この語句の後に記されているピーク値の2つ以上(例えば3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上さらには7つ以上)にXRDピークを有する結晶形態を包含するものとして理解すべきものである。
【0019】
【表1】
【0020】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0021】
一部の実施形態では、約12.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0022】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0023】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0024】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0025】
一部の実施形態では、約6.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0026】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0027】
一部の実施形態では、約6.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0028】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4、約18.2、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0029】
一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.7、約32.7および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約30.7および約32.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0030】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図2に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。「実質的に」という用語に関しては、当業者であれば、ピークの相対的XRD強度が、試料の調製技術、試料取付け手順および用いられる特定の計器に応じて変動しうることを理解するものと考えられる。その上、計器の変動および他の因子は、2θの値に影響を及ぼしうる。したがって、XRDピークの割当ては、±約0.2度2θだけ変動し得る。
【0031】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表2に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピーク、例えば約2.7、約3.1、約3.6、約4.0、約4.4、および/または約5.1ű0.2オングストロームに1つ以上のピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約4.0、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0032】
一部の実施形態では、結晶形態は同様に、例えば実質的に図14に示されている通りのDSCトレースなどの特徴的な示差走査熱量測定法(DSC)トレースによっても識別可能である。一部の実施形態では、結晶形態は、約200℃で開始する第1の吸熱遷移を示すDSCを特徴とする。
【0033】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態についての熱重量分析(TGA)トレースは、図15に示されている。
【0034】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図15に示されている通りのTGAトレースを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0035】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図16に示されている通りのラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に表14に示されている通りのピークの1つ以上を有するラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0036】
【表2】
【0037】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約695、約735および約1435cm−1に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0038】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表3に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0039】
【表3】
【0040】
一部の実施形態では、約16.9、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約30.8、約32.9および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約16.9、約20.1、約22.5、約24.6および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1、約22.5および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0041】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図3に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0042】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表3に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.9および約4.4ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0043】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表4に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0044】
【表4】
【0045】
一部の実施形態では、約17.4、約20.2および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0046】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図4に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0047】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表4に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.6、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0048】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表5に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0049】
【表5】
【0050】
一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6および約32.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0051】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図5に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0052】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表5に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.9、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0053】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表6に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0054】
【表6】
【0055】
一部の実施形態では、約17.4、約24.0、約24.6および約37.9±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0056】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図6に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0057】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表6に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約5.1、約3.7、約3.6および約2.4ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0058】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表7に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0059】
【表7】
【0060】
一部の実施形態では、約17.4、約24.6および約28.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0061】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図7に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0062】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表7に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約5.1、約3.6および約3.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0063】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表8に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0064】
【表8】
【0065】
一部の実施形態では、約12.3、約16.8、約17.5、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.8、約32.6および約35.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約16.8、約17.5、約20.1、約22.5および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.5、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0066】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図8に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0067】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表8に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約7.2、約4.4および約4.0ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0068】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表9に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0069】
【表9】
【0070】
一部の実施形態では、約12.4、約16.8、約17.5、約20.1、約22.4、約24.6、約30.8、約32.6、約35.3および約37.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1、約22.4および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1および約22.4±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1および約22.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0071】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図9に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0072】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表9に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約7.2、約4.4および約4.0ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0073】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表10に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0074】
【表10】
【0075】
一部の実施形態では、約12.4、約17.5、約20.1、約22.5、約24.7、約30.8および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.5、約22.5および約24.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.5および約24.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0076】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図10に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0077】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表10に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0078】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表11に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0079】
【表11】
【0080】
一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.8および約33.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4および約20.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0081】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図11に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0082】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表11に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0083】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表12に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0084】
【表12】
【0085】
一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.0、約22.4、約24.8、約26.6、約30.7、約32.7および約35.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.0、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約20.0、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0086】
一部の実施形態では、約12.3、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.8、約30.7、約32.7および約35.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0087】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図12に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0088】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表12に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0089】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表13に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図13に示されているXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0090】
【表13】
【0091】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表13に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0092】
一部の実施形態では、約10.4、約10.6、約12.2、約12.3、約12.4、約12.5、約16.8、約17.3、約17.4、約17.5、約17.9、約18.0、約18.1、約20.0、約20.1、約20.2、約20.8、約20.9、約22.4、約22.5、約24.0、約24.6、約24.8、約26.6、約27.7、約28.5、約29.0、約29.1、約29.2、約30.7、約30.8、約32.6、約32.7、約32.9、約33.1、約33.6、約35.0、約35.1、約35.2、約35.3、約37.3、約37.9、約38.0、約39.0、約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0093】
一部の実施形態では、約10.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約10.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0094】
一部の実施形態では、約12.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約16.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0095】
一部の実施形態では、約17.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約18.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約18.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0096】
一部の実施形態では、約20.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0097】
一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0098】
一部の実施形態では、約24.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約26.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約27.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約28.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0099】
一部の実施形態では、約29.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0100】
一部の実施形態では、約32.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0101】
一部の実施形態では、約35.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約37.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約37.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0102】
一部の実施形態では、約39.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約41.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0103】
一部の実施形態では、約12.4±0.2度2θに1つのピークそして任意には約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されているが提供されている。一部の実施形態では、約12.4および約17.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1、約24.6および約29.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1、約24.6および約30.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4および約17.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0104】
一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θ、約20.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約24.6±0.2度2θに1つのピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0105】
一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0106】
一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8、約22.4および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0107】
一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θにピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θにピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約32.7、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0108】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0109】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約33.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0110】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約33.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0111】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約39.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0112】
一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0113】
一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0114】
一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0115】
一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0116】
一部の実施形態では、約33.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0117】
一部の実施形態では、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0118】
一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0119】
一部の実施形態では、約39.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0120】
一部の実施形態では、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0121】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は構造式(I)を有する。
【0122】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態である。
【0123】
当業者であれば、2θ値が、面間隔dが恒常にとどまる場合でさえ、X線の波長λに応じて変化するかもしれないということを理解するものである。
【0124】
一部の実施形態において、特定の実施形態について本明細書中に記載されているXRPDピークは、±0.05度2θ、±0.1度2θ、±0.3度2θ、±0.4度2θ、さらには±0.5度2θだけ変動し得る。
【0125】
本発明は同様に、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するためのプロセスも提供する。
【0126】
一部の実施形態においては、適切な溶媒と(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を混合するステップと;任意にはこの混合物を音波処理および/または加熱するステップと;結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製してよい。
【0127】
再結晶化は、溶媒を冷却または蒸発させて沈殿を誘発することなどの当該技術分野における数多くの日常的方法によって発生させてよい。一部の実施形態においては、結晶化は、溶解後の混合物の冷却によって誘発される。例えば、冷却は、約−10℃〜約10℃の温度で実施される。別の実施形態においては、結晶は、室温で飽和溶液から得られる。
【0128】
結晶形態を乾燥させてよい。例えば、大気圧で(例えば溶媒を蒸発させることによって)または減圧下(1atm未満)で、例えば約100mmHg未満で、乾燥が行なわれる。例えば、乾燥は、大気圧、室温で実施される。
【0129】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と脱イオン水の混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。
【0130】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とメタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0131】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とエタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0132】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロパノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0133】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と1−ブタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0134】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩二水和物とメタノールおよび脱イオン水を含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、水:メタノール比は約90:10〜約70:30v/v;約85:15〜約75:25;約80:20〜約75:25であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、水:メタノールの比は約10:90〜約30:70v/v;約15:85〜約25:75;約20:80〜約25:75であり、この中のすべての範囲および下位範囲が包含される。
【0135】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と酢酸エチルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸エチル:エタノール比は約99:1〜約70:30v/v;約95:15〜約25:75;約90:10〜約80:20であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0136】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロピルアルコールおよび/または酢酸イソプロピルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸イソプロピル:エタノール比は約99:1〜約70:30v/v;約95:15〜約25:75;約90:10〜約80:20であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0137】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に純粋な形で単離される。
【0138】
一部の実施形態において、結晶形態は無水である。
【0139】
当業者であれば、XRPDにより得られるピークと赤外線またはラマン分光法によって得られるバンドの相対的強度および位置が、なかでも試料調製技術、試料取付け手順および使用された特定の計器に応じて変動するかもしれないということを理解するものである。
【0140】
組成物
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独でまたは一調合物の一活性成分として投与可能である。したがって、例えば(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの1つ以上の結晶形態および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む薬学組成物が提供される。さらに、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の1つ以上の結晶形態と1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物が提供される。
【0141】
本発明に係る化合物を投与するのに適したさまざまな調合物を調製するための手順を説明する数多くの標準的参考文献が入手可能である。可能性ある調合物および調製物の例は、例えば「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、American Pharmaceutical Association(現行版);「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets」(Lieberman、Lachman and Schwartz、編集者)現行版、Marcel Dekker、Inc.発行、ならびに「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(Arthur Osol、編集者)、1553−1593(現行版)中に含まれている。
【0142】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の投与は、患者のニーズに応じて、例えば経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋内、胸骨内および輸液)、吸入、直腸内、膣内、局所および眼内投与により行ってよい。
【0143】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、口中錠および原薬粉末などの固体形態を含めたさまざまな固体経口剤形を、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用することができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独で、またはさまざまな薬学的に許容される担体、希釈剤(例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)および懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、着香剤、潤滑剤などを含む(ただしこれらに限定されない)当該技術分野において公知の賦形剤と組合せた形で投与可能である。本発明の化合物を投与するにあたっては、徐放性カプセル、錠剤およびジェルも同様に有利である。
【0144】
水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含めたさまざまな液体経口剤形も、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用可能である。このような剤形は同様に当該技術分野において公知の水などの適切な不活性希釈剤、および当該技術分野において公知の適切な賦形剤、例えば防腐剤、湿潤剤、甘味料、着香剤ならびに本発明の化合物を乳化および/または懸濁させるための作用物質も含むことができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、例えば等張滅菌溶液の形で静脈内に注射されてよい。他の調製物も同様に可能である。
【0145】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の直腸内投与のための坐薬は、ココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と化合物を混合することにより調製できる。膣内投与向けの調合物は、活性成分に加えて当該技術分野において公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペーストフォーム、またはスプレー処方の形をとることができる。
【0146】
局所性投与向けには、薬学組成物は、皮膚、眼、耳または鼻に投与するのに適したクリーム、軟こう、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ジェル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよび滴剤の形をとることができる。局所性投与には同様に、経皮パッチなどの手段を介した経皮的投与も含み得る。
【0147】
吸入を介した投与に適したエアロゾル調合物も製造可能である。例えば、気道の障害を治療するためには、本発明に係る化合物を粉末(例えば微粉化されたもの)の形でまたは霧化された溶液または懸濁液の形で、吸入により投与可能である。エアロゾル調合物は、加圧された許容可能な高圧ガス内に入れることができる。
【0148】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む組成物を提供する。
【0149】
一部の実施形態では、非晶質形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約0.0001wt.%超、約0.001wt.%超、約0.01wt.%超、約0.1wt.%超、約0.5wt.%超、約1wt.%超、約5wt.%超、約10wt.%超、約20wt.%超、約40wt.%超、約60wt.%超、約80wt.%超、約90wt.%超、約95wt.%超、さらには約99wt.%超)の本発明の1つ以上の結晶形態を有する組成物が提供されている。
【0150】
一部の実施形態では、非晶質形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約0.00001〜2.0wt%、例えば0.0001〜1.5wt%さらには0.001〜1.0wt%の本発明の1つ以上の結晶形態を有する医薬組成物(例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤)が提供されている。
【0151】
本発明は同様に、5−HTおよびNEの再摂取を阻害することによって管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病(例えば大うつ病性障害)の治療向けの薬品の製造における本発明の化合物の使用も提供している。
【0152】
本発明はさらに、哺乳動物(例えばヒト)における5−HTおよびNEの再摂取の阻害(例えば2重阻害および/または選択的阻害)により管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病(例えば大うつ病性障害)を、この哺乳動物に対し本発明の結晶形態を1つ以上含む有効量の薬学組成物を投与することによって治療する方法を提供する。一部の実施形態において、薬学組成物の投与は、少なくとも約2:1というNE再摂取阻害対5−HT再摂取阻害の比を達成する。
【0153】
5−HTおよびNEの再摂取の阻害により管理可能である障害としては、うつ病(例えば大うつ病性障害、深い抑うつ状態、難治性うつ病、高齢者のうつ病、心因性うつ病、インターフェロン治療により誘発されたうつ病、抑うつ状態、躁うつ病症候群、季節性抑うつ障害、全身的健康状態に関係するうつ病症状発現、向精神物質に関係するうつ病症状発現)、不安神経症(例えば全般性不安)、双極性疾患、統合失調症、不気嫌および消耗症状態、ストレス関連疾患、パニック発作、恐怖症、特に広場恐怖症、強迫神経症、行動障害、反抗性障害、外傷後ストレス障害、免疫系うつ病、疲労および随伴疼痛症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、および他の機能性身体疾患、自閉症、全身的健康状態に起因する注意欠陥を特徴とする障害、多動に起因する注意障害、摂食障害、神経性過食症、神経性拒食症、肥満、精神障害、無気力症、偏頭痛、疼痛、特に慢性疼痛、過敏性腸症候群、心臓血管疾患、特に心筋梗塞症または高血圧症における不安神経症−うつ病症候群、神経変性疾患および関連する不安神経症−うつ病症候群(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病)、尿失禁、特にストレスおよび遺尿症に関係する尿失禁、薬物依存症特に不安によるタバコ特にニコチン、アルコール、麻薬、薬物依存症およびこれらの依存状態からの離脱において用いられる鎮痛剤に対する依存症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【0154】
一部の実施形態においては、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が単剤療法として投与される。他の実施形態においては、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物が有用である疾病または身体条件の治療、予防、抑制または改善のために用いられる他の薬剤または療法と組合せて、本発明の結晶形態を1つ以上含む薬学組成物を使用してもよい。
【0155】
このような他の1つまたは複数の薬剤は、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物と同時または逐次的に、そのために一般的に用いられる量および経路で投与されてよい。本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が、1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、薬学組成物は本発明の1つまたは複数の結晶形態と他の薬剤または活性成分の両方を含んでいてよい。したがって、本発明の薬学組成物は、本発明の化合物に加えて1つ以上の他の活性成分も含む薬学組成物を含んでいる。
【0156】
本発明の化合物は、通常0.1mg〜500mg、例えば1mg〜400mg、例えば10mg〜250mgの経口用量などの一日投与量計画(成人患者用)で投与可能である。一部の実施形態において、活性成分は、約0.1mg、約0.1、約1mg、約8mg、約10mg、約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約240mg、約300mg、約360mgさらには約480mgの量で投与される。
【0157】
本発明の化合物は一日1〜4回、例えば一日一回、一日二回投与可能である。本発明の化合物は、例えば一週間以上という連続的療法期間中投与するのが適切であり得る。
【0158】
例えばうつ病または上記の他の身体条件のいずれかを患い治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの1つ以上の結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【0159】
例えば統合失調症、急性躁病および上述の他の身体条件を患い、治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【0160】
治療用化合物の投与が疾病または障害に対する有効な治療計画である対象つまり患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況下での実験動物を含めた任意の動物であり得る。したがって、当業者であれば容易に認識できるように、本発明の方法、化合物および組成物は、あらゆる動物特にヒト、愛玩動物例えば猫科動物、犬科動物の対象、家畜類例えばウシ亜科動物、ウマ科動物、ヤギ、ヒツジおよびブタ科動物の対象(ただし決してこれらに限定されない)、野生動物(野生でいるかまたは動物園にいるかに関わらず)を非限定的に含む研究動物すなわち獣医学的用途向けの例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど鳥類例えばニワトリ、七面鳥、鳴き鳥に対する投与に特に適している。
【0161】
本明細書で使用されるように、別段の指示のないかぎり、「約(about)」および「およそ(approximately)」という用語は、一部にはその値の測定または決定方法により左右される当業者が決定する特定値についての許容可能な誤差の範囲内、すなわち測定システムの限界内を意味するものと理解すべきものである。例えば、「約」とは、当該技術分野における実践方法によって、1または1を超える標準偏差内を意味することができる。代替的には、「約」は、所与の値の最高20%、好ましくは最高10%、より好ましくは最高5%そしてさらに好ましくは最高1%の範囲を意味することができる。
【0162】
本明細書中で使用するように、別段の指示のないかぎり、「実質的に純粋な」という用語は、例えば約90重量%超、例えば約91重量%超、約92重量%超、約93重量%超、約94重量%超、約95重量%超、約96重量%超、約97重量%超、約97.5重量%超、約98重量%超、約99重量%超、約99.5重量%超、または約99.9重量%超の純度を有する組成物を意味する。
【0163】
「治療する」という用語は本明細書中では、別段の指示のないかぎり、対象の1つの身体条件の少なくとも1つの症候を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善または予防することを意味するように使用されている。「治療する」という用語は、1つの身体条件の発生または悪化の危険性を止める、その発現(すなわち疾病の臨床的徴候に先立つ期間)を遅延させるおよび/またはこの危険性を低減させることをも意味してよい。
【0164】
「有効量」とは、セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害により治療されてよい身体条件または障害(例えば大うつ病性障害または不安神経症)を治療するために患者(例えばヒトまたは他の動物)に投与された場合に、身体条件または障害のこのような治療をもたらすのに充分である(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の量、または患者の体内のセロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害にとって充分である化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾病およびその重症度ならびに治療すべき患者の年令、体重などに応じて変動するものである。
【0165】
以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、本開示を読むことで当業者には本発明により包含される数多くの変形形態および等価物が明らかとなるものである。
【実施例】
【0166】
X線粉末回折法(XRD)
ゼロ−バックグラウンド試料ホルダー上に少量の試料を装填し、広角ベンチトップX線回折計(D8型、Bruker AXS Inc.,Madison WI)内でCuKα放射線(40kV×40mA)に曝露した。計器を0.05°2θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は5〜40°2θであり、走査速度は1.0〜3.5°2θ/分の範囲内であった。データ収集と分析を市販のソフトウェア(JADE、version7.1、Materials Data、Inc.、Livermore、CA)を用いて実施した。
【0167】
フーリエ変換ラマンおよびIR分光法(FT−RamanおよびFT−IR)
FT−Ramanのためには、スライドガラス上に少量の試料(LT 1mg)を装填し、Nicolet EZ Omnic 5.1ソフトウェアを用いるラマン分光光度計(Thermo Nicolet Nexus 670 FT−IR/FT−Raman spectrometer、Thermo Electron、Waltham MA)内でラマンレーザーに曝露した。全てのスペクトルを、0.8〜0.9ワットのレーザー出力で2cm−1の分解能、3600−100cm−1のストークスシフト、走査回数300で実行した。FT−IRについては、DurascopeTMのダイアモンドのステージ上に少量の試料(LT 1mg)を装填し、減衰全拡散反射(ATR)モードを用いてFT−IR分光計内でIRビームに曝露した。全てのスペクトルを、4000−525cm−1の波数、走査回数16、2cm−1の分解能で実行した。
【0168】
示差走査熱量測定法(DSC)
低音冷却用付属部品を備えた示差走査熱量計(MDSC Q1000、TA Instruments、New Castle、DE)を使用した。インジウムの純粋試料を用いて計器を較正した。約2〜5mgの試料をフタ付きの開放した非密閉型アルミニウムパンの中で秤量し、10℃/分で乾燥窒素パージ(流速50mL/分)下で加熱した。Universal Analysis 2000(TA instruments、New Castle、DE)を用いてデータを分析した。
【0169】
熱重量分析(TGA)
空冷付き熱重量分析器(Q5000IR TGA、TA Instruments、New Castle、DE)を使用した。白金TGAパン内で約2〜10mgの試料を秤量し、10℃/分で乾燥窒素パージ(流速25mL/分)下で加熱した。Universal Analysis 2000(TA instruments、New Castle、DE)を用いてデータを分析した。
【0170】
実施例1:形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
10×75mm入り培養管内におよそ100mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を投入し、約350mLのエタノールと約200mLのエチルエーテル中にそれを溶解させることにより、形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を形成した。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒混合物中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.45μmのナイロン膜フィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、空気流で乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図1に示したXRPDパターンを有する形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドであった。図1中のXRPDパターンについてのピーク位置を表1に示す。
【0171】
【表14】
【0172】
実施例2:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の分析
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の第1の結晶形態を、ゼロバックグラウンドホルダー上に装填し、広角ベンチトップX線回折計(D8型、Bruker AXS Inc.,Madison WI)内でCuKα放射線(40kV×40mA)に曝露した。計器を0.05°2θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は5〜40°2θであり、走査速度は1.0〜3.5°2θ/分の範囲内であった。結晶形態のXRPDパターンは図2に提供され、XRPDについてのピーク位置は、本明細書中の表2に提供されている。
【0173】
実施例3:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLの脱イオン水をバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図3に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図3中のXRPDパターンについてのピーク位置を表3に示す。
【0174】
実施例4:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
約20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのメタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図4に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図4中のXRPDパターンについてのピーク位置を表4に示す。
【0175】
実施例5:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をおよそ20mgの数量でガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのエタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図5に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図5中のXRPDパターンについてのピーク位置を表5に示す。
【0176】
実施例6:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ2mLのイソプロパノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図6に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図6中のXRPDパターンについてのピーク位置を表6に示す。
【0177】
実施例7:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ3mLの1−ブタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図7に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図7中のXRPDパターンについてのピーク位置を表7に示す。
【0178】
実施例8:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのN,Nジメチルアセトアミドをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図8に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図8中のXRPDパターンについてのピーク位置を表8に示す。
【0179】
実施例9:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約80:20の水:アセトニトリル比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図9に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図9中のXRPDパターンについてのピーク位置を表9に示す。
【0180】
実施例10:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約80:20の水:メタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図10に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図10中のXRPDパターンについてのピーク位置を表10に示す。
【0181】
実施例11:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約20:80の水:メタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図11に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図11中のXRPDパターンについてのピーク位置を表11に示す。
【0182】
実施例12:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ3mLのジクロロメタンをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図12に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図12中のXRPDパターンについてのピーク位置を表12に示す。
【0183】
実施例13:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約90:10の酢酸イソプロピル:エタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図13に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図13中のXRPDパターンについてのピーク位置を表13に示す。
【0184】
実施例で実証されている通り、かつ本出願において論述している通り、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は、非晶質(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または他の結晶形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドに比べて、意外かつ予想外の物理的特性(例えば固体物理学特性)を有することができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は同様に、他の活性または不活性成分との相乗作用も有し、結果として本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物に増強された性能特性または物性をもたらすことができる。
【0185】
本発明について、その例示的実施形態を参照することにより描写し記述してきたが、このような参照が、本発明に対する限定を意味するわけではなく、このような限定は一切推測されるべきではない。本発明は、本開示の利益を享受する関連技術の当業者が思い付くような形態および機能的な多大な修正、変更および等価物の対象となることができるものである。
【0186】
描写され記述された本発明の実施形態は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を網羅するわけではない。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定され、あらゆる点における等価性を完全に認知するように意図されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0187】
【特許文献1】米国特許第7005452号明細書
【特許文献2】米国特許第4478836号明細書
【技術分野】
【0001】
本出願は、参照により本明細書にその内容全体が援用されている2009年11月6日出願の米国仮特許出願第61/258,652号の利益を主張する。
【0002】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物、およびこれらの形態の使用方法も同様に記述されている。
【背景技術】
【0003】
米国特許第7,005,452号は、例えば不安障害およびうつ病(例えば大うつ病性障害)などの、ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5−HT)の再摂取の阻害により管理可能である障害の治療において有用である新規の療法を開示している。’452特許に開示され、このタイプの障害を治療するために特に有効と考えられている1つの化合物が(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドである。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの構造式は、
【化1】
である。
【0004】
’452特許の全内容は、全体が参照により本明細書に援用されている。
【0005】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの固体物理学特性に関する。これらの特性は、この化合物を固体形態で得る時の条件を制御することによって影響されるかもしれない。固体物理学特性には、例えば粉砕された固体の流動性が含まれる。流動性は、医薬品への加工中の材料の取扱い易さに影響を及ぼす。粉末化された化合物の粒子が互いにすれ違って容易に流動しない場合、調合専門家は、錠剤またはカプセル調合物を開発するにあたりその事実を考慮に入れなければならず、これには、コロイド二酸化ケイ素、タルク、デンプンまたは第三リン酸カルシウムなどの流動促進剤の使用が必要となるかもしれない。
【0006】
医薬化合物の別の重要な固体物理学特性として、溶液中のその溶解速度があり、これは、経口投与された活性成分が患者の血流に到達し得る速度に上限を課すことから、治療上の重要性を有するかもしれない。化合物の固体形態は同様に、その圧密挙動およびその貯蔵安定性に影響を与えるかもしれない。
【0007】
これらの実際的な物理的特性は、物質の特定の結晶形態または多形形態を定義づける単位格子内の分子の立体構造および配向により影響される。結晶形態または多形形態は、非晶質材料または別の結晶形態または多形形態のものとは異なる熱挙動を発生させるかもしれない。熱挙動は、毛管融点、熱重量分析(TGA)および示差走査熱量測定法(DSC)などの技術により実験室内で測定され、一部の結晶形態または多形形態を他の形態と区別するために使用されてよい。特定の結晶形態または多形形態は同様に、X線粉末回折(XRPD)、固体核磁気共鳴(NMR)分光分析、ラマン分光法および赤外線(IR)分光分析によって検出可能であってよい全く異なる分光学的特性をも発生させるかもしれない。
【0008】
どの多形体または結晶形態が好ましいかを決定するにあたっては、多形体または結晶形態の数多くの特性を比較しなくてはならず、好ましい多形体または結晶形態を、多数の物理的特性変数に基づいて選択しなければならない。調製の容易さ、安定性などの一部の側面が非常に重大とみなされる一部の状況においては、1つの多形体または結晶形態が好適であり得ることは全面的に可能である。他の状況下では、より高い溶解度および/またはより優れた薬物動態を得るために異なる結晶形態または多形体が好まれるかもしれない。
【0009】
医薬的に有用な化合物の新しい結晶形態または多形形態の発見は、医薬品の性能特性を改善する新たな機会を提供する。それは、例えば標的放出プロファイルまたは他の所望の特性を有する薬剤の薬学的剤形などを考案するために製剤科学者が利用できる材料のレパートリーを広げる。今、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新しい結晶形態が発見されたのである。
【発明の概要】
【0010】
本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規の結晶形態に関する。これらの形態の調製プロセス、これらの形態を含む組成物およびその使用方法も同様に記載されている。
【0011】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物に関する。
【0012】
一部の実施形態において、本発明は、セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害によって管理可能である障害(例えば大うつ病性障害)を治療および/または予防するための方法において、治療を要する患者に対し、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む有効量の薬学組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【0013】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【図1】形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドのX線粉末回折(XRPD)パターンを示す。
【図2】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図3】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図4】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図5】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図6】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図7】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図8】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図9】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図10】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図11】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図12】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図13】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のXRPDパターンを示す。
【図14】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての示差走査熱量測定法のトレースを示す。
【図15】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態についての熱重量分析を示す。
【図16】本発明の一実施形態に係る(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの一結晶形態のラマンスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書においては、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの新規結晶形態、ならびにこれらの形態を含む組成物、これらの結晶形態を使用する治療方法およびこれらの形態を調製する方法が提供されている。
【0016】
米国特許第7,005,452号は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを用いた治療方法を開示している。さらに、’452特許は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドが米国特許第4,478,836号に開示されているプロセスを用いて調製されることを教示している。このプロセスは、エタノールおよびエチルエーテル中で発生する最終沈殿ステップを含んでいる。先行技術においてエタノールとエチルエーテルの混合物を形成している(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、本出願の実施例1の中で提供されている。この結晶形態は「形態A」として以下に言及される。
【0017】
形態AについてのX線粉末回折パターンは、図1に提供される。形態Aは5.9、11.9、24.0、30.1および36.3度2θに特徴的ピークを有するX線粉末回折パターンを示す。
【0018】
発明力のある結晶形態
一部の実施形態において、本発明は、表2に提供されている通りの1つ以上のピークを含むX線粉末回折(XRPD)パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を提供する。本明細書中で使用される「1つ以上のピーク」という語句は、別段の指示のないかぎり、(i)この語句の後に記されている全てのピーク値にXRDピークを有する結晶形態、(ii)この語句の後に記されているピーク値の1つのみにXPDピークを有する結晶形態、ならびに(iii)この語句の後に記されているピーク値の2つ以上(例えば3つ以上、4つ以上、5つ以上、6つ以上さらには7つ以上)にXRDピークを有する結晶形態を包含するものとして理解すべきものである。
【0019】
【表1】
【0020】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0021】
一部の実施形態では、約12.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0022】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0023】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0024】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0025】
一部の実施形態では、約6.0、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0026】
一部の実施形態では、約6.0、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0027】
一部の実施形態では、約6.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0028】
一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約18.2および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約18.2および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約6.0、約12.0、約17.4、約18.2、約20.1および約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0029】
一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.7、約32.7および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約30.7および約32.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0030】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図2に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。「実質的に」という用語に関しては、当業者であれば、ピークの相対的XRD強度が、試料の調製技術、試料取付け手順および用いられる特定の計器に応じて変動しうることを理解するものと考えられる。その上、計器の変動および他の因子は、2θの値に影響を及ぼしうる。したがって、XRDピークの割当ては、±約0.2度2θだけ変動し得る。
【0031】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表2に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピーク、例えば約2.7、約3.1、約3.6、約4.0、約4.4、および/または約5.1ű0.2オングストロームに1つ以上のピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約4.0、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0032】
一部の実施形態では、結晶形態は同様に、例えば実質的に図14に示されている通りのDSCトレースなどの特徴的な示差走査熱量測定法(DSC)トレースによっても識別可能である。一部の実施形態では、結晶形態は、約200℃で開始する第1の吸熱遷移を示すDSCを特徴とする。
【0033】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態についての熱重量分析(TGA)トレースは、図15に示されている。
【0034】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図15に示されている通りのTGAトレースを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0035】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図16に示されている通りのラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に表14に示されている通りのピークの1つ以上を有するラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0036】
【表2】
【0037】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約695、約735および約1435cm−1に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0038】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表3に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0039】
【表3】
【0040】
一部の実施形態では、約16.9、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約30.8、約32.9および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約16.9、約20.1、約22.5、約24.6および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1、約22.5および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0041】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図3に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0042】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表3に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.9および約4.4ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0043】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表4に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0044】
【表4】
【0045】
一部の実施形態では、約17.4、約20.2および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0046】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図4に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0047】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表4に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.6、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0048】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表5に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0049】
【表5】
【0050】
一部の実施形態では、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6および約32.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0051】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図5に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0052】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表5に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約3.9、約4.4および約5.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0053】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表6に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0054】
【表6】
【0055】
一部の実施形態では、約17.4、約24.0、約24.6および約37.9±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0056】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図6に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0057】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表6に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約5.1、約3.7、約3.6および約2.4ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0058】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表7に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0059】
【表7】
【0060】
一部の実施形態では、約17.4、約24.6および約28.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0061】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図7に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0062】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表7に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約5.1、約3.6および約3.1ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0063】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表8に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0064】
【表8】
【0065】
一部の実施形態では、約12.3、約16.8、約17.5、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.8、約32.6および約35.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約16.8、約17.5、約20.1、約22.5および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.5、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0066】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図8に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0067】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表8に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約7.2、約4.4および約4.0ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0068】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表9に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0069】
【表9】
【0070】
一部の実施形態では、約12.4、約16.8、約17.5、約20.1、約22.4、約24.6、約30.8、約32.6、約35.3および約37.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1、約22.4および約24.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1および約22.4±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約20.1および約22.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0071】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図9に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0072】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表9に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、約7.2、約4.4および約4.0ű0.2オングストロームに面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0073】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表10に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0074】
【表10】
【0075】
一部の実施形態では、約12.4、約17.5、約20.1、約22.5、約24.7、約30.8および約35.3±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.5、約22.5および約24.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.5および約24.7±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0076】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図10に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0077】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表10に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0078】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表11に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0079】
【表11】
【0080】
一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.1、約22.5、約24.6、約29.2、約30.8および約33.6±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.1および約22.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4および約20.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0081】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図11に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0082】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表11に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0083】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表12に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。
【0084】
【表12】
【0085】
一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.0、約22.4、約24.8、約26.6、約30.7、約32.7および約35.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約17.4、約20.0、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3、約20.0、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0086】
一部の実施形態では、約12.3、約22.4および約24.8±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.8、約30.7、約32.7および約35.1±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0087】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図12に示されている通りのXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0088】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表12に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0089】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表13に提供されている通りの1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、実質的に図13に示されているXRPDパターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0090】
【表13】
【0091】
一部の実施形態では、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態において、表13に提供されている通りの1つ以上の面間隔dピークをさらに含むX線回折パターンを特徴とする結晶形態が提供されている。
【0092】
一部の実施形態では、約10.4、約10.6、約12.2、約12.3、約12.4、約12.5、約16.8、約17.3、約17.4、約17.5、約17.9、約18.0、約18.1、約20.0、約20.1、約20.2、約20.8、約20.9、約22.4、約22.5、約24.0、約24.6、約24.8、約26.6、約27.7、約28.5、約29.0、約29.1、約29.2、約30.7、約30.8、約32.6、約32.7、約32.9、約33.1、約33.6、約35.0、約35.1、約35.2、約35.3、約37.3、約37.9、約38.0、約39.0、約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0093】
一部の実施形態では、約10.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約10.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0094】
一部の実施形態では、約12.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約16.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0095】
一部の実施形態では、約17.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約18.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約18.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0096】
一部の実施形態では、約20.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0097】
一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0098】
一部の実施形態では、約24.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約26.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約27.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約28.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0099】
一部の実施形態では、約29.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0100】
一部の実施形態では、約32.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0101】
一部の実施形態では、約35.2±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約35.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約37.3±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約37.9±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0102】
一部の実施形態では、約39.0±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約41.5±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0103】
一部の実施形態では、約12.4±0.2度2θに1つのピークそして任意には約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されているが提供されている。一部の実施形態では、約12.4および約17.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4および約20.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1、約24.6および約29.1±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4、約17.4、約20.1、約24.6および約30.8±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約12.4および約17.4±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0104】
一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θ、約20.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.1および約24.6±0.2度2θに1つのピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0105】
一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.1±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0106】
一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約17.4、約20.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約20.1、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約20.8、約22.4および約24.6±0.2度2θにピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0107】
一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約24.6±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θにピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θにピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約22.4±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θにピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約32.7、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0108】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0109】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約33.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0110】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約33.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0111】
一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約39.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約24.6±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0112】
一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約29.1±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0113】
一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θ、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約30.8±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0114】
一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約32.7±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0115】
一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約33.1±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0116】
一部の実施形態では、約33.6±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約37.3、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0117】
一部の実施形態では、約37.3±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約38.0、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0118】
一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約39.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。一部の実施形態では、約38.0±0.2度2θ、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0119】
一部の実施形態では、約39.0±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約41.5±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0120】
一部の実施形態では、約41.5±0.2度2θに1つのピークをそして任意には、約12.4、約17.4、約20.1、約20.8、約22.4、約24.6、約29.1、約30.8、約32.7、約33.1、約33.6、約37.3、約38.0および約39.0±0.2度2θに1つ以上のピークを含むXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態が提供されている。
【0121】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は構造式(I)を有する。
【0122】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態である。
【0123】
当業者であれば、2θ値が、面間隔dが恒常にとどまる場合でさえ、X線の波長λに応じて変化するかもしれないということを理解するものである。
【0124】
一部の実施形態において、特定の実施形態について本明細書中に記載されているXRPDピークは、±0.05度2θ、±0.1度2θ、±0.3度2θ、±0.4度2θ、さらには±0.5度2θだけ変動し得る。
【0125】
本発明は同様に、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製するためのプロセスも提供する。
【0126】
一部の実施形態においては、適切な溶媒と(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を混合するステップと;任意にはこの混合物を音波処理および/または加熱するステップと;結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を調製してよい。
【0127】
再結晶化は、溶媒を冷却または蒸発させて沈殿を誘発することなどの当該技術分野における数多くの日常的方法によって発生させてよい。一部の実施形態においては、結晶化は、溶解後の混合物の冷却によって誘発される。例えば、冷却は、約−10℃〜約10℃の温度で実施される。別の実施形態においては、結晶は、室温で飽和溶液から得られる。
【0128】
結晶形態を乾燥させてよい。例えば、大気圧で(例えば溶媒を蒸発させることによって)または減圧下(1atm未満)で、例えば約100mmHg未満で、乾燥が行なわれる。例えば、乾燥は、大気圧、室温で実施される。
【0129】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と脱イオン水の混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。
【0130】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とメタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0131】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とエタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0132】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロパノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップと、を含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0133】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と1−ブタノールの混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0134】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩二水和物とメタノールおよび脱イオン水を含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、水:メタノール比は約90:10〜約70:30v/v;約85:15〜約75:25;約80:20〜約75:25であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、水:メタノールの比は約10:90〜約30:70v/v;約15:85〜約25:75;約20:80〜約25:75であり、この中のすべての範囲および下位範囲が包含される。
【0135】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と酢酸エチルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸エチル:エタノール比は約99:1〜約70:30v/v;約95:15〜約25:75;約90:10〜約80:20であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0136】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、(i)(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩とイソプロピルアルコールおよび/または酢酸イソプロピルおよびエタノールを含む溶媒との混合物を形成するステップと;(ii)この混合物を一定の時間維持するステップと;(iii)結晶形態を単離するステップとを含むプロセスによって調製されてよい。一部の実施形態において、このプロセスはさらに、単離ステップに先立ち混合物を音波処理および/または加熱するステップを含む。一部の実施形態において、酢酸イソプロピル:エタノール比は約99:1〜約70:30v/v;約95:15〜約25:75;約90:10〜約80:20であり、この中の全ての範囲および下位範囲が包含される。一部の実施形態において、混合物はステップ(ii)で室温に維持される。
【0137】
一部の実施形態において、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、実質的に純粋な形で単離される。
【0138】
一部の実施形態において、結晶形態は無水である。
【0139】
当業者であれば、XRPDにより得られるピークと赤外線またはラマン分光法によって得られるバンドの相対的強度および位置が、なかでも試料調製技術、試料取付け手順および使用された特定の計器に応じて変動するかもしれないということを理解するものである。
【0140】
組成物
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独でまたは一調合物の一活性成分として投与可能である。したがって、例えば(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの1つ以上の結晶形態および1つ以上の薬学的に許容される担体を含む薬学組成物が提供される。さらに、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の1つ以上の結晶形態と1つ以上の薬学的に許容される担体とを含む薬学組成物が提供される。
【0141】
本発明に係る化合物を投与するのに適したさまざまな調合物を調製するための手順を説明する数多くの標準的参考文献が入手可能である。可能性ある調合物および調製物の例は、例えば「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、American Pharmaceutical Association(現行版);「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets」(Lieberman、Lachman and Schwartz、編集者)現行版、Marcel Dekker、Inc.発行、ならびに「Remington’s Pharmaceutical Sciences」(Arthur Osol、編集者)、1553−1593(現行版)中に含まれている。
【0142】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の投与は、患者のニーズに応じて、例えば経口、経鼻、非経口(皮下、静脈内、筋内、胸骨内および輸液)、吸入、直腸内、膣内、局所および眼内投与により行ってよい。
【0143】
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、口中錠および原薬粉末などの固体形態を含めたさまざまな固体経口剤形を、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用することができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、単独で、またはさまざまな薬学的に許容される担体、希釈剤(例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デンプン)および懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、着香剤、潤滑剤などを含む(ただしこれらに限定されない)当該技術分野において公知の賦形剤と組合せた形で投与可能である。本発明の化合物を投与するにあたっては、徐放性カプセル、錠剤およびジェルも同様に有利である。
【0144】
水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含めたさまざまな液体経口剤形も、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を投与するために使用可能である。このような剤形は同様に当該技術分野において公知の水などの適切な不活性希釈剤、および当該技術分野において公知の適切な賦形剤、例えば防腐剤、湿潤剤、甘味料、着香剤ならびに本発明の化合物を乳化および/または懸濁させるための作用物質も含むことができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態は、例えば等張滅菌溶液の形で静脈内に注射されてよい。他の調製物も同様に可能である。
【0145】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の直腸内投与のための坐薬は、ココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と化合物を混合することにより調製できる。膣内投与向けの調合物は、活性成分に加えて当該技術分野において公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペーストフォーム、またはスプレー処方の形をとることができる。
【0146】
局所性投与向けには、薬学組成物は、皮膚、眼、耳または鼻に投与するのに適したクリーム、軟こう、塗布薬、ローション、エマルジョン、懸濁液、ジェル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよび滴剤の形をとることができる。局所性投与には同様に、経皮パッチなどの手段を介した経皮的投与も含み得る。
【0147】
吸入を介した投与に適したエアロゾル調合物も製造可能である。例えば、気道の障害を治療するためには、本発明に係る化合物を粉末(例えば微粉化されたもの)の形でまたは霧化された溶液または懸濁液の形で、吸入により投与可能である。エアロゾル調合物は、加圧された許容可能な高圧ガス内に入れることができる。
【0148】
一部の実施形態において、本発明は、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を含む組成物を提供する。
【0149】
一部の実施形態では、非晶質形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約0.0001wt.%超、約0.001wt.%超、約0.01wt.%超、約0.1wt.%超、約0.5wt.%超、約1wt.%超、約5wt.%超、約10wt.%超、約20wt.%超、約40wt.%超、約60wt.%超、約80wt.%超、約90wt.%超、約95wt.%超、さらには約99wt.%超)の本発明の1つ以上の結晶形態を有する組成物が提供されている。
【0150】
一部の実施形態では、非晶質形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの他の結晶形態との関係において、約0.00001〜2.0wt%、例えば0.0001〜1.5wt%さらには0.001〜1.0wt%の本発明の1つ以上の結晶形態を有する医薬組成物(例えば、丸薬、カプセルまたは錠剤)が提供されている。
【0151】
本発明は同様に、5−HTおよびNEの再摂取を阻害することによって管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病(例えば大うつ病性障害)の治療向けの薬品の製造における本発明の化合物の使用も提供している。
【0152】
本発明はさらに、哺乳動物(例えばヒト)における5−HTおよびNEの再摂取の阻害(例えば2重阻害および/または選択的阻害)により管理可能な障害、例えば不安障害またはうつ病(例えば大うつ病性障害)を、この哺乳動物に対し本発明の結晶形態を1つ以上含む有効量の薬学組成物を投与することによって治療する方法を提供する。一部の実施形態において、薬学組成物の投与は、少なくとも約2:1というNE再摂取阻害対5−HT再摂取阻害の比を達成する。
【0153】
5−HTおよびNEの再摂取の阻害により管理可能である障害としては、うつ病(例えば大うつ病性障害、深い抑うつ状態、難治性うつ病、高齢者のうつ病、心因性うつ病、インターフェロン治療により誘発されたうつ病、抑うつ状態、躁うつ病症候群、季節性抑うつ障害、全身的健康状態に関係するうつ病症状発現、向精神物質に関係するうつ病症状発現)、不安神経症(例えば全般性不安)、双極性疾患、統合失調症、不気嫌および消耗症状態、ストレス関連疾患、パニック発作、恐怖症、特に広場恐怖症、強迫神経症、行動障害、反抗性障害、外傷後ストレス障害、免疫系うつ病、疲労および随伴疼痛症候群、慢性疲労症候群、線維筋痛、および他の機能性身体疾患、自閉症、全身的健康状態に起因する注意欠陥を特徴とする障害、多動に起因する注意障害、摂食障害、神経性過食症、神経性拒食症、肥満、精神障害、無気力症、偏頭痛、疼痛、特に慢性疼痛、過敏性腸症候群、心臓血管疾患、特に心筋梗塞症または高血圧症における不安神経症−うつ病症候群、神経変性疾患および関連する不安神経症−うつ病症候群(アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病)、尿失禁、特にストレスおよび遺尿症に関係する尿失禁、薬物依存症特に不安によるタバコ特にニコチン、アルコール、麻薬、薬物依存症およびこれらの依存状態からの離脱において用いられる鎮痛剤に対する依存症が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【0154】
一部の実施形態においては、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が単剤療法として投与される。他の実施形態においては、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が併用療法の一部として投与される。例えば、本発明の化合物が有用である疾病または身体条件の治療、予防、抑制または改善のために用いられる他の薬剤または療法と組合せて、本発明の結晶形態を1つ以上含む薬学組成物を使用してもよい。
【0155】
このような他の1つまたは複数の薬剤は、本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物と同時または逐次的に、そのために一般的に用いられる量および経路で投与されてよい。本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物が、1つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、薬学組成物は本発明の1つまたは複数の結晶形態と他の薬剤または活性成分の両方を含んでいてよい。したがって、本発明の薬学組成物は、本発明の化合物に加えて1つ以上の他の活性成分も含む薬学組成物を含んでいる。
【0156】
本発明の化合物は、通常0.1mg〜500mg、例えば1mg〜400mg、例えば10mg〜250mgの経口用量などの一日投与量計画(成人患者用)で投与可能である。一部の実施形態において、活性成分は、約0.1mg、約0.1、約1mg、約8mg、約10mg、約20mg、約40mg、約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約240mg、約300mg、約360mgさらには約480mgの量で投与される。
【0157】
本発明の化合物は一日1〜4回、例えば一日一回、一日二回投与可能である。本発明の化合物は、例えば一週間以上という連続的療法期間中投与するのが適切であり得る。
【0158】
例えばうつ病または上記の他の身体条件のいずれかを患い治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの1つ以上の結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【0159】
例えば統合失調症、急性躁病および上述の他の身体条件を患い、治療を要する対象は、例えば非限定的に、本明細書に記載の組成物および剤形にしたがって調合された(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態を治療上有効な量投与することによって治療され得る。
【0160】
治療用化合物の投与が疾病または障害に対する有効な治療計画である対象つまり患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況下での実験動物を含めた任意の動物であり得る。したがって、当業者であれば容易に認識できるように、本発明の方法、化合物および組成物は、あらゆる動物特にヒト、愛玩動物例えば猫科動物、犬科動物の対象、家畜類例えばウシ亜科動物、ウマ科動物、ヤギ、ヒツジおよびブタ科動物の対象(ただし決してこれらに限定されない)、野生動物(野生でいるかまたは動物園にいるかに関わらず)を非限定的に含む研究動物すなわち獣医学的用途向けの例えばマウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど鳥類例えばニワトリ、七面鳥、鳴き鳥に対する投与に特に適している。
【0161】
本明細書で使用されるように、別段の指示のないかぎり、「約(about)」および「およそ(approximately)」という用語は、一部にはその値の測定または決定方法により左右される当業者が決定する特定値についての許容可能な誤差の範囲内、すなわち測定システムの限界内を意味するものと理解すべきものである。例えば、「約」とは、当該技術分野における実践方法によって、1または1を超える標準偏差内を意味することができる。代替的には、「約」は、所与の値の最高20%、好ましくは最高10%、より好ましくは最高5%そしてさらに好ましくは最高1%の範囲を意味することができる。
【0162】
本明細書中で使用するように、別段の指示のないかぎり、「実質的に純粋な」という用語は、例えば約90重量%超、例えば約91重量%超、約92重量%超、約93重量%超、約94重量%超、約95重量%超、約96重量%超、約97重量%超、約97.5重量%超、約98重量%超、約99重量%超、約99.5重量%超、または約99.9重量%超の純度を有する組成物を意味する。
【0163】
「治療する」という用語は本明細書中では、別段の指示のないかぎり、対象の1つの身体条件の少なくとも1つの症候を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善または予防することを意味するように使用されている。「治療する」という用語は、1つの身体条件の発生または悪化の危険性を止める、その発現(すなわち疾病の臨床的徴候に先立つ期間)を遅延させるおよび/またはこの危険性を低減させることをも意味してよい。
【0164】
「有効量」とは、セロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害により治療されてよい身体条件または障害(例えば大うつ病性障害または不安神経症)を治療するために患者(例えばヒトまたは他の動物)に投与された場合に、身体条件または障害のこのような治療をもたらすのに充分である(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の量、または患者の体内のセロトニン(5−HT)およびノルエピネフリン(NE)の再摂取の阻害にとって充分である化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾病およびその重症度ならびに治療すべき患者の年令、体重などに応じて変動するものである。
【0165】
以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、本開示を読むことで当業者には本発明により包含される数多くの変形形態および等価物が明らかとなるものである。
【実施例】
【0166】
X線粉末回折法(XRD)
ゼロ−バックグラウンド試料ホルダー上に少量の試料を装填し、広角ベンチトップX線回折計(D8型、Bruker AXS Inc.,Madison WI)内でCuKα放射線(40kV×40mA)に曝露した。計器を0.05°2θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は5〜40°2θであり、走査速度は1.0〜3.5°2θ/分の範囲内であった。データ収集と分析を市販のソフトウェア(JADE、version7.1、Materials Data、Inc.、Livermore、CA)を用いて実施した。
【0167】
フーリエ変換ラマンおよびIR分光法(FT−RamanおよびFT−IR)
FT−Ramanのためには、スライドガラス上に少量の試料(LT 1mg)を装填し、Nicolet EZ Omnic 5.1ソフトウェアを用いるラマン分光光度計(Thermo Nicolet Nexus 670 FT−IR/FT−Raman spectrometer、Thermo Electron、Waltham MA)内でラマンレーザーに曝露した。全てのスペクトルを、0.8〜0.9ワットのレーザー出力で2cm−1の分解能、3600−100cm−1のストークスシフト、走査回数300で実行した。FT−IRについては、DurascopeTMのダイアモンドのステージ上に少量の試料(LT 1mg)を装填し、減衰全拡散反射(ATR)モードを用いてFT−IR分光計内でIRビームに曝露した。全てのスペクトルを、4000−525cm−1の波数、走査回数16、2cm−1の分解能で実行した。
【0168】
示差走査熱量測定法(DSC)
低音冷却用付属部品を備えた示差走査熱量計(MDSC Q1000、TA Instruments、New Castle、DE)を使用した。インジウムの純粋試料を用いて計器を較正した。約2〜5mgの試料をフタ付きの開放した非密閉型アルミニウムパンの中で秤量し、10℃/分で乾燥窒素パージ(流速50mL/分)下で加熱した。Universal Analysis 2000(TA instruments、New Castle、DE)を用いてデータを分析した。
【0169】
熱重量分析(TGA)
空冷付き熱重量分析器(Q5000IR TGA、TA Instruments、New Castle、DE)を使用した。白金TGAパン内で約2〜10mgの試料を秤量し、10℃/分で乾燥窒素パージ(流速25mL/分)下で加熱した。Universal Analysis 2000(TA instruments、New Castle、DE)を用いてデータを分析した。
【0170】
実施例1:形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの調製
10×75mm入り培養管内におよそ100mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を投入し、約350mLのエタノールと約200mLのエチルエーテル中にそれを溶解させることにより、形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を形成した。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒混合物中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.45μmのナイロン膜フィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、空気流で乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図1に示したXRPDパターンを有する形態Aの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドであった。図1中のXRPDパターンについてのピーク位置を表1に示す。
【0171】
【表14】
【0172】
実施例2:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の分析
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の第1の結晶形態を、ゼロバックグラウンドホルダー上に装填し、広角ベンチトップX線回折計(D8型、Bruker AXS Inc.,Madison WI)内でCuKα放射線(40kV×40mA)に曝露した。計器を0.05°2θの増分でステップ走査モードで作動させた。角度範囲は5〜40°2θであり、走査速度は1.0〜3.5°2θ/分の範囲内であった。結晶形態のXRPDパターンは図2に提供され、XRPDについてのピーク位置は、本明細書中の表2に提供されている。
【0173】
実施例3:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLの脱イオン水をバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図3に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図3中のXRPDパターンについてのピーク位置を表3に示す。
【0174】
実施例4:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
約20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのメタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図4に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図4中のXRPDパターンについてのピーク位置を表4に示す。
【0175】
実施例5:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をおよそ20mgの数量でガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのエタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図5に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図5中のXRPDパターンについてのピーク位置を表5に示す。
【0176】
実施例6:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ2mLのイソプロパノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図6に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図6中のXRPDパターンについてのピーク位置を表6に示す。
【0177】
実施例7:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ3mLの1−ブタノールをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図7に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図7中のXRPDパターンについてのピーク位置を表7に示す。
【0178】
実施例8:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ1mLのN,Nジメチルアセトアミドをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図8に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図8中のXRPDパターンについてのピーク位置を表8に示す。
【0179】
実施例9:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約80:20の水:アセトニトリル比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図9に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図9中のXRPDパターンについてのピーク位置を表9に示す。
【0180】
実施例10:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約80:20の水:メタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図10に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図10中のXRPDパターンについてのピーク位置を表10に示す。
【0181】
実施例11:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約20:80の水:メタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図11に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図11中のXRPDパターンについてのピーク位置を表11に示す。
【0182】
実施例12:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。およそ3mLのジクロロメタンをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図12に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図12中のXRPDパターンについてのピーク位置を表12に示す。
【0183】
実施例13:(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態の調製
およそ20mgの(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩をガラスバイアル内に秤量した。約90:10の酢酸イソプロピル:エタノール比を含む溶媒およそ1mLをバイアルに添加し、バイアルに蓋をして、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩が溶媒中に適切に溶解するまで、結果として得た混合物を加熱し音波処理した。その後混合物を(0.2μmのフィルターを用いて)別個のガラスバイアル内に入念に濾過し、加熱器(およそ30℃)上で空気流を用いて乾燥させた。バイアルから単離した生成物は、図13に示したXRPDパターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態であった。図13中のXRPDパターンについてのピーク位置を表13に示す。
【0184】
実施例で実証されている通り、かつ本出願において論述している通り、(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は、非晶質(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドおよび/または他の結晶形態の(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドに比べて、意外かつ予想外の物理的特性(例えば固体物理学特性)を有することができる。(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態および(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の結晶形態は同様に、他の活性または不活性成分との相乗作用も有し、結果として本発明の1つ以上の結晶形態を含む薬学組成物に増強された性能特性または物性をもたらすことができる。
【0185】
本発明について、その例示的実施形態を参照することにより描写し記述してきたが、このような参照が、本発明に対する限定を意味するわけではなく、このような限定は一切推測されるべきではない。本発明は、本開示の利益を享受する関連技術の当業者が思い付くような形態および機能的な多大な修正、変更および等価物の対象となることができるものである。
【0186】
描写され記述された本発明の実施形態は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を網羅するわけではない。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲によってのみ限定され、あらゆる点における等価性を完全に認知するように意図されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0187】
【特許文献1】米国特許第7005452号明細書
【特許文献2】米国特許第4478836号明細書
【特許請求の範囲】
【請求項1】
12.0、20.1および22.5±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項2】
X線粉末回折パターンがさらに、32.7±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項3】
X線粉末回折パターンがさらに、6.0±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項4】
6.0、12.0および20.1±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項5】
X線粉末回折パターンがさらに、22.5±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項6】
示差走査熱量測定法により決定した場合に約200℃で溶融吸熱を有する、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項7】
約695、約735および約1435cm−1に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項8】
X線粉末回折パターンがさらに、4.0および4.4±0.2Åに面間隔dピークを含んでいる、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項9】
請求項1に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項10】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項1に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項11】
請求項4に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項12】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項4に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項13】
実質的に図5に示されている通りのX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項14】
6.0、13.3および23.6±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項15】
X線粉末回折パターンがさらに、12.0±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項14に記載の結晶形態。
【請求項16】
請求項14に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項17】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項14に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項18】
14.2、21.6および24.6±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項19】
請求項16に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項20】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項16に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項21】
5.9、18.3および36.4±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項22】
請求項19に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項23】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項19に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項24】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを溶解させるステップと結晶形態を沈殿させるステップとを含む、請求項1に記載の結晶形態を調製する方法。
【請求項1】
12.0、20.1および22.5±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項2】
X線粉末回折パターンがさらに、32.7±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項3】
X線粉末回折パターンがさらに、6.0±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項1に記載の結晶形態。
【請求項4】
6.0、12.0および20.1±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項5】
X線粉末回折パターンがさらに、22.5±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項6】
示差走査熱量測定法により決定した場合に約200℃で溶融吸熱を有する、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項7】
約695、約735および約1435cm−1に特徴的ピークを含むラマンスペクトルを有する、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項8】
X線粉末回折パターンがさらに、4.0および4.4±0.2Åに面間隔dピークを含んでいる、請求項4に記載の結晶形態。
【請求項9】
請求項1に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項10】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項1に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項11】
請求項4に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項12】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項4に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項13】
実質的に図5に示されている通りのX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項14】
6.0、13.3および23.6±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項15】
X線粉末回折パターンがさらに、12.0±0.2度2θに特徴的ピークを含んでいる、請求項14に記載の結晶形態。
【請求項16】
請求項14に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項17】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項14に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項18】
14.2、21.6および24.6±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項19】
請求項16に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項20】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項16に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項21】
5.9、18.3および36.4±0.2度2θに特徴的ピークを含むX線粉末回折パターンを有する(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。
【請求項22】
請求項19に記載の結晶形態と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項23】
治療を要する患者におけるノルエピネフリンおよびセロトニン再摂取の阻害により管理可能な障害を、前記患者に請求項19に記載の結晶形態を含む有効量の医薬組成物を投与することにより治療する方法。
【請求項24】
(1S,2R)−2−(アミノメチル)−N,N−ジエチル−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミドを溶解させるステップと結晶形態を沈殿させるステップとを含む、請求項1に記載の結晶形態を調製する方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【公表番号】特表2013−510176(P2013−510176A)
【公表日】平成25年3月21日(2013.3.21)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−538058(P2012−538058)
【出願日】平成22年11月8日(2010.11.8)
【国際出願番号】PCT/US2010/055783
【国際公開番号】WO2011/057176
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(504249145)
【氏名又は名称原語表記】PIERRE FABRE MEDICAMENT
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年3月21日(2013.3.21)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年11月8日(2010.11.8)
【国際出願番号】PCT/US2010/055783
【国際公開番号】WO2011/057176
【国際公開日】平成23年5月12日(2011.5.12)
【出願人】(504249145)
【氏名又は名称原語表記】PIERRE FABRE MEDICAMENT
【Fターム(参考)】
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