（２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸、それらのエステルおよび中間体を調製する方法
本発明は、同種および異種のパラジウム触媒を使用して式（Ｉ）の置換および非置換（２，４ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸ならびにそれらのエステルを調製するための新規な方法に関し、さらに中間体の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸、ならびにそれらの調製のための方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同種および異種のパラジウム触媒を使用して置換および非置換（２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸およびそれらのエステルを調製する方法に関し、さらに中間体４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸、ならびにそれらの調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビアリール化合物、特にビフェニル化合物は、例えば医薬化合物または農業化学品の調製において重要な中間体である（例えば、ＥＰ−Ａ−８３５２４３、ＷＯ２００４／０６５３６６を参照のこと。）。
【０００３】
ビアリールを合成するために頻繁に使用される方法は、ヨード芳香族またはブロモ芳香族および例外的にはクロロ芳香族が、同種および異種のパラジウム触媒の存在下においてアリールボロン酸誘導体と反応する鈴木反応である。この方法を記載している概説は、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７およびＢｅｌｌｉｎａ、Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４、２４１９で見出すことができる。ＥＰ−Ａ−１ １８６ ５８３は、担持Ｐｄ触媒の使用を教示している。
【０００４】
全ての同種の方法は、調製するのが高価もしくは困難であるパラジウム錯体を使用し、または良好な収率を達成するために過剰なアリールボロン酸の存在下で処理することが必要とされる。これは、貴重なアリールボロン酸の損失によるだけでなく、過剰ボロン酸ならびに脱ホウ素化芳香族およびホモカップリング生成物などこれから形成された副生成物を除去するのに必要とされる、より複雑な精製および単離の方法によっても方法のコストを増加させる。
【０００５】
鈴木反応の過程は、使用されるボロン酸またはボリン酸の反応性によっても決定的に影響され、ここで特に、電子吸引性の置換基によって非活性化された芳香族はもっとゆっくり反応し、ホモカップリング生成物が得られることがある。しかし、大抵の場合、反応が大過剰のボロン酸中で実施され、収率がハロゲン化芳香族の変換だけに基づいているので、この問題が論理的指向の文献において取り組まれるのは稀である。従来技術において記載されている方法のさらなる不利な点は、したがって、ハロゲン化芳香族のホモカップリング反応と「対称」ビフェニルの形成との競合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第８３５２４３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０６５３６６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１８６５８３号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌｉｎａ、Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４、２４１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記されている不利な点および問題の観点から、工業規模で、ならびに工業規模での置換および非置換フェニル酢酸の選択的鈴木カップリングのための経済的様式において、ならびに容易に入手可能および安価な出発原料を使用して実施され得る、単純化された方法が緊急に必要とされている。
【０００９】
既知方法の不利な点を有することなく、工業規模での実現に適当であり、最適な触媒生産性で高い収率および純度のビアリール化合物をもたらす、ビアリールを調製するための新規方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）の置換および非置換（２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸およびそれらのエステルは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンと式（ＶＩ）のグリオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式（Ｖ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびそれらのエステルを得、次いで、原則として知られている方法によりこれらを式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびそれらのエステルに還元することによって、驚くほど高い収率および異性体純度で得られることが今般見出された。これらは、ｔｅｒｔ−ブチル基の除去によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換され、臭素化で式（ＩＩ）の化合物を得、これらは同種および異種のパラジウム触媒を使用して式（Ｉ）のビフェニル化合物に変換される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
【００１２】
【化１】
ハロゲン化フェニル酢酸およびそれらのエステルは、例えばビフェニル化合物を調製するための重要な前駆体である。
【００１３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸を合成するための実現可能な方法は、例えば５−ｔｅｒｔ−ブチル−メタ−キシレン（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン）から出発することができる。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンにクロロメチル化を行うことは既に知られている（Ｂｕｕ−ＨｏｉおよびＰ．Ｃａｇｎｉａｎｔ、Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．１９４２、８８９−９２；Ｍ．ＣｒａｗｆｏｒｄおよびＪ．Ｈ．Ｍａｇｉｌｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、３２７５−８；Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ、ＵＳ ２，８６０，１６９（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐ．、１９５８））。アルカリ金属シアン化物とのシアノ化の後、このようにして得られたニトリルを加水分解することで、対応するフェニル酢酸（Ｂｕｕ−ＨｏｉおよびＰ．Ｃａｇｎｉａｎｔ、Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．１９４２、８８９−９２）を得ることができる。
【００１４】
この方法は、クロロメチル化の条件下で高毒性のビス（クロロメチル）エーテルも形成されることが知られている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９（１９７２）４２２；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、Ｔｏｐｉｃ「Ｅｔｈｅｒｓ」）という重大な不利な点を有する。結果として、ビス（クロロメチル）エーテルとの可能な接触を回避するために、技術的に複雑および高価な予防措置を取なければならない。
【００１５】
クロロメチル化の代わりに、この合成方法の第１ステップとしてブロモメチル化を実施するのも可能である。しかし、ビス（ブロモメチルエーテル）との接触をやはり回避しなければならない。
【００１６】
特定の置換フェニル酢酸を調製する別の代替形態は、ジクロロアセチルクロリドとのフリーデル・クラフツ反応において対応置換芳香族をアシル化すること、生じた２，２−ジクロロ−１−アリールエタノンをアルカリ金属水酸化物を用いて置換マンデル酸に変換すること、および次いでこれをフェニル酢酸に最終的に還元することにある。
【００１７】
しかし、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとジクロロアセチルクロリドとのフリーデル・クラフツ反応において、質量異性体生成物の混合物が形成されることが判明した。これらの異性体生成物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとジクロロアセチルクロリドとの非選択反応によって、またはフリーデル・クラフツ触媒の存在下における１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンもしくはフリーデル・クラフツ生成物のいずれかの異性化によってのいずれかで形成する恐れがある。
【００１８】
したがって、この合成経路は、単純な様式において良好な収率および純度で４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこれから４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸を調製するのに適当でない。
【００１９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを含めた置換フェニル酢酸およびそれらのエステルは、一部が作物保護における活性化合物の前駆体として重要であるビフェニル化合物のための重要な前駆体なので、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製するための技術的に単純な方法が必要とされている。
【００２０】
式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンと式（ＶＩ）のグリオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式（Ｖ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこのエステルを得、次いで、原則として知られている方法によりこれらを還元することで式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを得ることによって、驚くほど高い収率および異性体純度で得られることが今般見出された。
【００２１】
フリーデル・クラフツ反応の結果に基づいて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとグリオキシル酸との縮合がこうした高い選択性および収率で行われることは予測されなかった。
【００２２】
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
【００２３】
【化２】
式（ＶＩ）、（Ｖ）および（ＩＶ）において、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ’は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
好ましくは、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
特に好ましくは、
Ｒは、水素またはメチル（特に水素）を表し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（特にメチル）を表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
【００２４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこのエステルは、これまでに開示されていない。したがって、式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明の主題の一部を形成する。式（ＩＶ）の化合物は文献から知られている。
【００２５】
上記の式に示されている記号の定義において、以下の置換基に関して一般に代表的である総称が使用された。
【００２６】
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
【００２７】
アルキル：１個から６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ１−Ｃ６−アルキル。
【００２８】
本発明による方法の第１ステップのための適当な溶媒は、例えば塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または水などの不活性有機溶媒である。
【００２９】
式（ＶＩ）の適当な化合物は、グリオキシル酸、メチルグリオキシレート、エチルグリオキシレート、プロピルグリオキシレート、ブチルグリオキシレートおよびフェニルグリオキシレートである。
【００３０】
優先されるのは、グリオキシル酸、メチルグリオキシレートまたはエチルグリオキシレートを使用することである。
【００３１】
非常に特に優先されるのはグリオキシル酸である。
【００３２】
グリオキシル酸が使用される場合、反応は好ましくは、水と例えばギ酸、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸との溶媒混合物中で実施される。グリオキシル酸は、例えば市販の５０％濃度の水溶液として、またはグリオキシル酸水和物として用いることができる。
【００３３】
優先されるのは、水と酢酸またはプロピオン酸との混合物である。
【００３４】
特に優先されるのは、水と酢酸との混合物である。
【００３５】
使用されるべきグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンに基づいており、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンの１モル当たり０．９から２ｍｏｌのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。優先されるのは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンの１モル当たり１から１．５ｍｏｌのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。
【００３６】
適当な触媒は、例えばパラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、塩酸または硫酸などの強有機酸および強無機酸である。
【００３７】
優先されるのは、硫酸を使用することである。
【００３８】
該酸は、使用されるグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量に対して０．１から２００ｍｏｌパーセントの量で用いることができる。優先されるのは１から１８０ｍｏｌパーセントの量であり、特に優先されるのは５から１５０ｍｏｌパーセントの量である。
【００３９】
本発明による方法の第１ステップは、０から１００℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、２０から８０℃の間の温度である。
【００４０】
本発明による方法の第１ステップのための反応時間は、１から２４時間の間である。
【００４１】
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧下または減圧下でも実施することができる。
【００４２】
本発明による方法の第１ステップが、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸の存在下で実施されると、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレート、例えばマンデル酸アセテートまたはマンデル酸プロピオネートとの混合物が当然得られる。
【００４３】
こうした混合物は次いで、アルカリ性または酸性加水分解によって単純化することでマンデル酸を生成することができ、この生成物は次いで、本発明による方法の第２ステップに使用することができる。しかし、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレートとの混合物を本発明による方法の第２ステップで使用することも可能である。
【００４４】
本発明による方法の第２ステップは、原則として知られている方法によって実施することができる。したがって、例えば、マンデル酸を触媒上にて水素で還元することで、対応するフェニル酢酸を得ることが可能である（例えば、ＥＰ−Ａ−５５４ ６３６を参照のこと。）。
【００４５】
代替形態はヨウ化物でのマンデル酸の還元である。ヨウ化物は、例えばヨウ化水素酸の形態で用いることができる（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．１（１９９７）１３７−４８）。さらに、ヨウ化物の準化学量論量にて強酸の存在下で作業し、例えば赤リンを使用して形成されたヨウ素をその場で再還元することも可能である（例えば、Ｈｅｌｙ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２２（１９３９）６０１−１０を参照のこと。）。
【００４６】
赤リンは、本発明による方法の第２ステップにおいて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸の１モル当たり０．６７から３ｍｏｌの量で用いられる。優先されるのは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸１モル当たり１から２ｍｏｌである。過剰の赤リンは回収および再使用することができる。
【００４７】
本発明による方法の第２ステップにおいて使用されるヨウ化物供給源は、ヨウ化水素、ＫＩまたはＮａＩである。原則として、ヨウ素を使用することも可能である。優先されるのは、ＮａＩまたはＫＩを使用することである。
【００４８】
ヨウ化物の量は、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸に対して）１から３０ｍｏｌパーセントであり、優先されるのは、５から２０ｍｏｌパーセントを使用することである。
【００４９】
本発明による方法の第２ステップのための適当な溶媒は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など、これらの溶媒の混合物、または７０から８５％濃度の水性リン酸である。優先されるのは７０から８５％濃度の水性リン酸および酢酸であり、特に優先されるのは酢酸である。
【００５０】
本発明による方法の第２ステップにおいて使用される強酸は、濃硫酸、濃塩酸、または８０から８５％濃度の水性リン酸である。優先されるのは濃硫酸および濃塩酸である。特に優先されるのは濃塩酸である。
【００５１】
使用される溶媒が８０から８５％濃度の水性リン酸であると、さらなる酸の添加が当然省かれ得る。
【００５２】
本発明による方法の第２ステップは、＋２０から＋１２０℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、＋６０から＋１１０℃の間の温度である。
【００５３】
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもできる。本発明による方法の第２ステップのための反応時間は、１から２４時間の間である。
【００５４】
本発明による方法の第２ステップがヨウ化物を使用して実施されると、第１ステップの生成物の単離も省くことができ、両ステップは、ワンストップ反応で組み合わせることができる。
【００５５】
本発明による方法による４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルの調製は、調製実施例によって例示される。
【００５６】
さらに、本発明は、式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルが、ｔｅｒｔ−ブチル基が除去される条件下で原則として知られている様式において反応されることを特徴とする、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
【００５７】
【化３】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
一般に、これは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルのｔｅｒｔ−ブチル基を触媒の存在下でアクセプターに転移させることによって行われる。
【００５８】
使用されるアクセプターは、例えばトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、エチルベンゼンまたは１，２，４−トリメチルベンゼンなどの芳香族炭化水素であってよい。優先されるのはトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレンおよびパラ−キシレンである。特に優先されるのはトルエンおよびメタ−キシレンである。
【００５９】
アクセプターは通常、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルに対して過剰に用いられる。ここで、アクセプターの量は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり３から５０ｍｏｌである。優先されるのは、１モル当たり３から２５ｍｏｌである。
【００６０】
ｔｅｒｔ−ブチル基を４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルからアクセプターに転移するための適当な触媒は、原則として、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＦｅＣｌ３、ＨＦまたは強酸イオン交換体などの典型的なフリーデル・クラフツ触媒である。該反応は好ましくは、無水ＨＦ中で実施される。
【００６１】
無水ＨＦは通常、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルに対して過剰に用いられる。ここで、無水ＨＦの量は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり５から５０ｍｏｌであり、優先されるのは、１モル当たり７から２５ｍｏｌである。
【００６２】
ｔｅｒｔ−ブチル基の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルからアクセプターへの転移は、−２０から１５０℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、０から１２０℃の間の温度、特に好ましくは３０から８０℃の間の温度である。
【００６３】
反応は、１から１００バールの圧力、好ましくは３から２０バールの圧力で実施される。
【００６４】
反応時間は１から２４時間の間である。
【００６５】
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルの臭素化によって式（ＩＩ）の３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
【００６６】
【化４】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
好ましくは、臭素化は、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル上で実施され、式中、Ｒ＝メチルまたは水素であり、特に好ましくはＲ＝水素である。
【００６７】
臭素化用溶媒としての使用に適当なのは、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸またはプロピオン酸など、通例用いられる不活性有機溶媒である。優先されるのは塩化メチレン、酢酸およびプロピオン酸であり、特に優先されるのは酢酸である。
【００６８】
臭素は通常、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり１から２ｍｏｌの量で用いられる。優先されるのは、１モル当たり１．１から１．５ｍｏｌの量である。
【００６９】
臭素化のための反応温度は０から１００℃の間である。優先されるのは、２０から８０℃の間の温度である。
【００７０】
反応は通常大気圧下で実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもできる。
【００７１】
臭素化のための反応時間は１から２４時間の間である。
【００７２】
この臭素化がこうした高い選択性および収率で３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルを生成することは、特に類似の塩素化の結果を考慮しても、非常に驚くべきことであると考えることができる（調製実施例を参照のこと。）。
【００７３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）
【００７４】
【化５】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に好ましくは水素またはフッ素、特に４−フルオロ）を表し、
ｎは、０、１、２または３（特に１）を表す。）
のビフェニル化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【００７５】
【化６】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｘは、ハロゲン（好ましくは塩素または臭素；特に好ましくは臭素）を表す。）
の化合物が、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、以下の基から選択することができる式（Ａ）
【００７６】
【化７】
の化合物と反応されることを特徴とする方法に関する。
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成する。優先されるのは下記の群分けである。
【００７７】
【化８】
（Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。））
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）。
【００７８】
ホウ素化合物の反応は、好ましくは、例えば水、脂肪族エーテル、場合によってハロゲン化芳香族または脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、芳香族または脂肪族ニトリルおよびジアルキルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒、脂肪族カルボン酸のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、またはアルキル化ラクタムからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。
【００７９】
特に優先されるのは、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒である。
【００８０】
非常に特に優先されるのは、環境に優しい溶媒水との混合物である。
【００８１】
さらに、少量の水を有機溶媒に添加することは、競合するホモカップリング反応の実質的な抑制に寄与することが観察された。
【００８２】
しかし、出発原料および形成された生成物の溶解性により、溶媒の存在を完全に省くことは一般に可能ではない。したがって、有機溶媒は、好ましくは共溶媒として使用される。
【００８３】
本発明による溶媒混合物は、水と有機溶媒との混合物に対して０．１から９５容量％、好ましくは１から６０容量％の水を含むことができる。
【００８４】
該反応において酸が形成されるので、塩基の添加によって形成された酸を掃去するのが有利である。塩基は最初から存在する、または反応中に連続して計量供給するかのいずれかでよい（セミバッチ法）。
【００８５】
本発明に従った適当な塩基は、例えば、環状または開鎖であってよい例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンなどの第１級、第２級および第３級アミン；酢酸塩、プロピオン酸塩または安息香酸塩など、脂肪族および／または芳香族カルボン酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素および／または水酸化物；ならびにさらに金属アルコキシド、特に、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属イソアミル酸塩などのアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドである。好ましくは、塩基は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはセシウムの炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩である。特に優先されるのは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、カリおよびソーダである。
【００８６】
形成された酸の中和に加えて、用いられる塩基は、アリールボロン酸をアニオン性ボロン酸種に活性化することによって、反応の過程に対してプラス効果も有する場合がある。上述されている塩基に加えて、こうした活性化は、例えばＣａＦ、ＮａＦ、ＫＦ、ＬｉＦ、ＣｓＦまたはＴＢＡＦなどのフッ化物塩の添加によっても達成することができる。
【００８７】
触媒活性のパラジウム触媒またはプレ触媒として使用するのに適当なのは、任意のパラジウム（ＩＩ）化合物、パラジウム（０）化合物、および例えばアルミナ、シリカ、ジルコニア、二酸化チタンまたは炭素など任意の通例の無機担体材料上のパラジウム、特に好ましくは活性炭素上のパラジウムである。本方法には、触媒活性金属化合物（金属として算出）が出発原料に対して０．０００１から５ｍｏｌ％、好ましくは０．００１から３ｍｏｌ％の量で十分であることがわかった。
【００８８】
用いられるパラジウム触媒は一般に、少なくとも１種のパラジウム（ＩＩ）塩またはパラジウム（０）化合物および適切なホスフィンリガンドからその場で生成される。しかし、それらは、最初の触媒活性を全く低減することなく、パラジウム（０）化合物として直接用いることもできる。
【００８９】
異種のパラジウム触媒は、水湿性もしくは乾燥粉末として、または造形品に圧縮された水湿性もしくは乾燥粉末として使用することができる。
【００９０】
適当なパラジウム供給源は、例えば、トリフルオロ酢酸パラジウム、フルオロアセチルアセトン酸パラジウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトネート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｌｉ［ＰｄＣｌ４］、Ｐｄ／Ｃまたはパラジウムナノ粒子からなる群から選択される。
【００９１】
好ましい実施形態は、アルキル部分において分枝しているメチル−ジ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンもしくはトリ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンリガンドまたはこれらの塩、特に好ましくはリガンドとしてのメチル−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの使用を提供する。
【００９２】
トリアルキルホスフィンは、例えば、テトラフルオロホウ酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１、３、４２９５）、過塩素酸塩または硫酸水素塩などのトリアルキルホスホニウム塩として用いることもでき、塩基を使用してその場でこれらから放出することもできる。
【００９３】
パラジウム対ホスフィンリガンドのモル比は、４：１から１：１００の間、好ましくは１：１から１：５の間、特に好ましくは１：１から１：２の間であるべきである。
【００９４】
しかし、本発明によると、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕｔ）３］２を直接用いることも可能であったが、この調製は、（ＪＡＣＳ １９７６、９８、５８５０；ＪＡＣＳ １９７７、９９、２１３４；ＪＡＣＳ ２００１、１２３、２７１９）に記載されている。
【００９５】
該反応を実施する場合、触媒系（Ｐｄ＋リガンド）は、一緒にまたは別々に室温または高温のいずれかで添加することができる。該系は、Ｐｄ塩およびリガンドを組み合わせることによって反応の直前に別々に調製することができ（その場方法）、または結晶質形態で添加することができる。最初にリガンドおよび次いでパラジウム塩を直接反応物に添加することも可能である。
【００９６】
本発明によると、式（ＩＩ）のハロゲン化芳香族および式（Ａ−ａ）から（Ａ−ｃ）のホウ素化合物は等モル比で用いられる。しかし、別法として、２種の成分（ＩＩまたはＡ）のうちの１種、好ましくはホウ素化合物（Ａ−ａ）から（Ａ−ｃ）は過剰に用いることができる。２種の反応成分のうちの１種が反応中にゆっくり計量供給される計量制御様式で反応を実施することもできる。この目的で、例えばボロン酸またはボロネートの溶液を使用するのが好ましく、一方ハロゲン成分、触媒および適切な場合塩基は最初に充填される。
【００９７】
式（Ａ−ｄ）および（Ａ−ｆ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．５から０．７当量（好ましくは０．５５当量）が用いられる。
【００９８】
式（Ａ−ｅ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．３から０．５当量（好ましくは０．３５当量）が用いられる。
【００９９】
式（Ａ−ｇ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．２５から０．４当量（好ましくは０．３当量）が用いられる。
【０１００】
該反応は一般に、１０から２００℃の間、好ましくは２０から１４０℃の間の温度で、および最大１００バールの圧力、好ましくは大気圧から４０バールの間の圧力で実施される。
【０１０１】
該反応は好ましくは、大気酸素を排除し、保護ガスの雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施される。
【０１０２】
触媒活性および安定性により、本発明による方法においては微量の触媒を使用することが可能なので、既知の鈴木反応と比較して、当該の方法では触媒コストが制限されない。
【０１０３】
本発明による方法において、ハロゲン成分に対して０．０００１から５ｍｏｌ％、特に好ましくは＜０．１ｍｏｌ％の触媒含有量が使用される。
【０１０４】
少量の触媒により、大抵の場合、触媒は最終生成物中に残存し得る。しかし、別法として、例えばセライトに通す濾過によって得られるビアリールの精製もあり得る。
【０１０５】
式（Ａ−ａ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のボロン酸は、ハロゲン化アリールマグネシウム（グリニャール試薬）とホウ酸トリアルキルとを、好ましくは例えばＴＨＦなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。アリールボリン酸の競合する形成を抑制するため、Ｒ．Ｍ．Ｗａｓｈｂｕｒｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ４巻、６８またはＢｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００５、２８頁以下に記載されている通り、反応は低温（−６０℃）で実施しなければならず、過剰の試薬は回避しなければならない。
【０１０６】
式（Ａ−ｂ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは各場合においてＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ原子は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成する。）
の環式ボロン酸エステルは、Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００５、２８頁以下に記載されている通りに調製することができる。
【０１０７】
式（Ａ−ｃ）（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し（好ましくは、Ｑはフッ素を表す。）、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、下記の式
【０１０８】
【化９】
によって例示されるカチオンによって補われる。）
のボロネートは、Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２８８−３２５に記載されている通りに得ることができる。
【０１０９】
本発明の文脈において、一般式（Ａ−ｃ）のボロネートは、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋またはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオン（Ｍ＋）を含有する。
【０１１０】
式（Ａ−ｄ）（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のジフェニルボリン酸は、場合によって置換されているハロゲン化フェニルマグネシウムとホウ酸トリアルキルとを、スキーム１に記載されている通りに反応させることによって得ることができる。
【０１１１】
【化１０】
（Ｒ２は、上記に示されている意味を有し、
Ｈａｌは、塩素、臭素、ヨウ素を表す。）
特に好ましい出発原料はビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸である。
【０１１２】
該方法のこのステップは、１０から７０℃の間の温度で実施することができ、優先されるのは、１５から５５℃の間の温度である。
【０１１３】
式（Ａ−ｅ）（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のトリアリールボレート塩は、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８、７３およびＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら「Ｂｏｒａｎｅ ｒｅａｇｅｎｔｓ」、Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ Ｊｏｖａｎｏｖｉｃｈ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（１９８８）に記載されている通りに得ることができる。
【０１１４】
式（Ａ−ｆ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋もしくはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のボリン酸のジフルオロボレート塩は、Ｔ．Ｉｔｏら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３、１０号、１４３５−１４３８に記載されている通りに得ることができる。
【０１１５】
式（Ａ−ｇ）（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋もしくはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオンによって補われる。）
のテトラアリールボレート塩は、Ｊ．Ｓｅｒｗａｔｏｗｓｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３、４４、７３２９に記載されている通りに得ることができる。
【０１１６】
上記に示されている一般または好ましい基の定義または例示は、所望の通りに、即ちそれぞれの範囲および好ましい範囲の間の組合せを含めて互いに組み合わせることができる。
【０１１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、従来技術（例えばＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ２００５／０１６８７３、ＷＯ ２００８／０６７９１１、Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ｅｔ ｄｅ ｌａ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ、７９、１９６０、１２１１−１２２２、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１７、５、１９６３、１２５２−１２６１、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、９、１９４２、８８９−８９２）から知られている。
【実施例】
【０１１８】
本発明による方法によるビフェニル化合物の調製は、調製実施例によって例示される。
【０１１９】
調製実施例
【０１２０】
［実施例１］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート
【０１２１】
【化１１】
５０％グリオキシル酸水溶液８９ｇ［０．６ｍｏｌ］、氷酢酸４００ｍｌおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン８１．１ｇ［０．５ｍｏｌ］の混合物を最初に充填する。室温で出発し、９６％濃度の硫酸８５．８ｇ［０．８４ｍｏｌ］を、１５分の時間をかけて滴下により添加し、この時間の間、反応混合物の温度は約３５℃に上昇する。混合物を６０℃に加熱し、この温度で９時間撹拌する。冷却した反応混合物を次いで氷水７５０ｍｌに入れて撹拌する。混合物を各場合において塩化メチレン１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより黄色がかった濃厚なオイル１３６．７ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）によると、以下の組成を有する。
【０１２２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン２．６面積％（用いられる出発原料４．４％）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２３．７面積％（理論２７．４％）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート６７．２面積％（理論６６％）
【０１２３】
比較例１
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジクロロエタノン
【０１２４】
【化１２】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルベンゼン４．０６ｇ［２５ｍｍｏｌ］およびジクロロアセチルクロリド４ｇ［２７ｍｍｏｌ］を、二硫化炭素２５ｍｌ中に最初に充填する。大気水分を排除し、ＡｌＣｌ３１０ｇ［７５ｍｍｏｌ］を次いで１０−１５℃で約２５分の時間をかけて少しずつ添加する。混合物を次いで１０−１５℃で２時間撹拌し、室温まで温め、さらに２時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレン約５０ｍｌで希釈し、氷水に入れて撹拌する。該相を分離し、水相を塩化メチレン３０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより茶色オイル６．４ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳによると、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジクロロエタノン７．９面積％（理論７．４％）を含む。
【０１２５】
［実施例２］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸
【０１２６】
【化１３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート６４．２面積％および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２４．８面積％を含む混合物１２７．４ｇを、水３３５ｍｌ中に最初に充填する。混合物を６５℃に加熱し、７５−８０℃で、４５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液１６３．７ｇを次いで滴下により添加する。８０℃で４時間後、混合物を室温に冷却し、４８％濃度の硫酸１９６ｇを滴下により添加し、懸濁液を水５００ｍｌで撹拌し、固体を吸引濾別し、各場合において水１００ｍｌで４回洗浄する。乾燥した後、固体約１００ｇが残存する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ｍ．ｐ．：１２０．５−１２２℃
【０１２７】
［実施例３］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１２８】
【化１４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸４７．２ｇ［０．２ｍｏｌ］、３７％濃度の塩酸２１．７ｇ、赤リン９．３ｇおよびＫＩ３．３ｇの氷酢酸１５０ｍｌ中混合物を１００℃で１６時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸７０ｍｌで３回洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター上にて５０℃／６０ｍｂａｒの浴温で実質的に濃縮する。生じた残渣を水１８０ｍｌ中で撹拌し、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液約２１５ｇの添加によって溶解する。この溶液を各場合においてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍｌで２回抽出し、次いで４８％濃度の硫酸を使用してｐＨ１に調節する。沈殿した固体を吸引濾別し、各場合において水５０ｍｌで４回洗浄し、乾燥させる。これにより４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸３７．２ｇが９９．１ＧＣ面積％の純度で得られる（理論収率約８３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ｍ．ｐ．：１６３．５−１６４．５℃
【０１２９】
［実施例４］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３０】
【化１５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２．８９ｇおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート７．７５ｇ、３７％濃度の塩酸４．５ｇ、赤リン１．８６ｇならびにＫＩ０．６６ｇの氷酢酸３０ｍｌ中混合物を、１００℃で１６時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸１０ｍｌで３回洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター上にて５０℃／６０ｍｂａｒの浴温で実質的に濃縮する。生じた残渣を水２５ｍｌで希釈し、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって溶解する。この溶液を各場合においてＭＴＢＥ２０ｍｌで２回抽出し、次いで４８％濃度の硫酸を使用してｐＨ１に調節する。生じた脂様固体を塩化メチレン中に溶かす。この溶液を水２５ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。これにより４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸７．６６ｇが９９．０ＧＣ面積％の純度で得られる（理論収率約８６％）。
【０１３１】
［実施例５］
２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３２】
【化１６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸１６．５２ｇ［７５ｍｍｏｌ］およびトルエン１００ｍｌを、２５０ｍｌの高圧滅菌器に最初に充填する。０℃に冷却した後、ＨＦ４０ｍｌを添加し、高圧滅菌器を閉じる。反応混合物を次いで、３８−４０℃で４時間撹拌する。トルエンおよびＨＦを次いで、２０℃／１００ｍｂａｒで留出させる。残渣を水６５ｍｌで希釈し、氷冷却しながら、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを使用してアルカリ性にする。溶液をＭＴＢＥ６５ｍｌで１回およびＭＴＢＥ３５ｍｌで１回抽出し、水相を次いで、氷冷却しながら、３２％濃度の塩酸を使用してｐＨ１に調節し、次いで、形成した沈殿物を塩化メチレン１３０ｍｌ中に溶解し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより白色固体１１．９１ｇが得られ、これは、ＧＣ（ｓｉｌ．）によると、２，６−ジメチルフェニル酢酸９５．８％を含む（理論９２．６％）。
【０１３３】
［実施例６］
３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３４】
【化１７】
４５℃で、臭素６２．５ｇ［３９１ｍｍｏｌ］の氷酢酸１２０ｍｌ中溶液を、１時間の時間をかけて、２，６−ジメチルフェニル酢酸４７．６ｇ［２９０ｍｍｏｌ］の氷酢酸３００ｍｌ中溶液に、滴下により添加する。反応混合物を次いで、４５℃でさらに１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮する。得られた固体をメチルシクロヘキサン１８０ｍｌ中にて室温で４時間撹拌する。濾過後、残渣を各場合においてメチルシクロヘキサン６０ｍｌで２回洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固体６４．９ｇが得られる。ＧＣ（ｓｉｌ．）分析：９７．７％の純度（理論８９．９％）。
【０１３５】
［実施例７］
３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３６】
【化１８】
４５℃で、臭素８．５ｋｇ［５３．２ｍｏｌ］の氷酢酸１０ｌ中溶液を、２，６−ジメチルフェニル酢酸６．８６ｋｇ［４０．４５ｍｏｌ］の氷酢酸４０ｌ中溶液に、滴下により添加する。反応混合物を次いで、４５℃でさらに１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮する。得られた固体をシクロヘキサン１０ｌ中にて室温で撹拌する。濾過後、残渣をシクロヘキサン１０ｌで少しずつ洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固体８．４３ｋｇが得られる。
ＧＣ分析：９９．３％の純度（理論８５．３％）。
【０１３７】
［実施例８］
メチル３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアセテート
【０１３８】
【化１９】
約１５℃で、臭素３．６７ｋｇ［２３ｍｏｌ］の氷酢酸９ｌ中溶液を、メチル２，６−ジメチルフェニルアセテート３．１７５ｋｇ［１７．８２ｍｏｌ］の氷酢酸１８ｌ中溶液に、滴下により添加する。混合物を次いで、１５℃でさらに２．５時間撹拌することで室温に温め、室温で４８時間撹拌する。反応混合物を氷水１７０ｌ中に注ぎ、各場合において塩化メチレン６０ｌで２回抽出する。溶媒の除去後、残渣４ｋｇが残存し、これは、ＧＣ／ＭＳによると、メチル３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアセテート８１．２％を含む（理論７０．９％）。
【０１３９】
比較例２
３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１４０】
【化２０】
１０−１５℃で、塩素ガス９．２２ｇ［１３０ｍｍｏｌ］を、２，６−ジメチルフェニル酢酸１６．４ｇ［１００ｍｍｏｌ］の氷酢酸１００ｍｌ中溶液にゆっくり導入する。反応混合物を次いで、室温で１６時間撹拌し、次いで水５００ｍｌに注ぐ。沈殿した固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより白色固体１８．８ｇが得られ、これは、ＧＣ（ｓｉｌ．）によると、以下の組成を有する。３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸８６．４％（理論８１．８％の収率に対応）、ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸８．８％（異性体１）、ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸３．８％（異性体２）。
【０１４１】
４−フルオロフェニルボロン酸からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
【０１４２】
【化２１】
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸１０１．６ｇ［４１５ｍｍｏｌ］、４−フルオロフェニルボロン酸５９．２６ｇ［４１５ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド２．６７ｇ［８．２９ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液７４．１ｇ［８３３ｍｍｏｌ、４５％濃度］と水２１０ｇとの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム２１８ｍｇ［０．２０５ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物を約４０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液［４５％濃度］２２．８ｇおよびシクロヘキサン５０ｇを添加する。有機相を４０℃で分離し、減圧下で濃縮する。これにより４，４’−ジフルオロビフェニル３１２ｍｇが得られる。
【０１４３】
水相をトルエン２００ｇと添加混合し、次いで３２％濃度の塩酸を使用してｐＨ１．２５に調節する。懸濁液を６５℃に加熱し、有機相をこの温度で分離する。水相を６５℃にてトルエン２００ｇで抽出し、合わせた有機相を次いでセライトに通して濾過し、セライトをトルエン１００ｇで洗浄し、濾液を約５℃に冷却する。沈殿した固体を吸引濾別し、予冷されたトルエンで洗浄し、乾燥させる。これにより４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸１０１．２ｇ［９８．６％の純度、理論９３％］が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、６．９７−７．３０（ｍ，６Ｈ）、１２．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
４−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
【０１４４】
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸４．５０ｇ［１８．３４ｍｍｏｌ］、４−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩３．９４ｇ［１９．４８ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド５９．２ｍｇ［０．１８ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液３．４３ｇ［３８．６１ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール４ｇおよび水２０ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム９．７８ｍｇを添加し、反応混合物を８４℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、水５ｇおよび酢酸エチル４０ｇを添加する。３２％濃度の塩酸を有し、混合物のｐＨを２に調節し、混合物を次いでセライトを通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体３．８ｇが得られ、これは、ＧＣ−ＭＳによると、以下の組成を有する。（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸９４．１％および（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸３．４％。
【０１４５】
ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸６ｇ［２４．５ｍｍｏｌ］、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸３ｇ［１３．５ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド７９ｍｇ［０．２４ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液４．５８ｇ［５１ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール３．２４ｇおよび水２０ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム１３ｍｇ［０．０１２ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水１０ｇおよび酢酸エチル５０ｇを添加する。混合物のｐＨを、３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸６．８１ｇ［８９．８％の純度、理論９６．４％］が得られる。
【０１４６】
ジフルオロ［ビス（４−フルオロフェニル）］ボレートカリウム塩からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸２．９ｇ［１１．８５ｍｍｏｌ］、ジフルオロ［ビス（４−フルオロフェニル）］ボレートカリウム塩１．９８ｇ［７．１ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド３８．２ｍｇ［０．１２ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液２．２１ｇ［２４．８８ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール２．３ｇおよび水１２ｇの混合物中に懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム６．３ｍｇ［０．００６ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水７ｇおよび酢酸エチル４０ｇを添加する。混合物のｐＨを３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸３ｇが得られる［理論９８％］。
【０１４７】
ナトリウムテトラキス（４−フルオロフェニル）ボレート二水和物からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸３５０ｍｇ［１．４４ｍｍｏｌ］、ナトリウムテトラキス（４−フルオロフェニル）ボレート二水和物１９８ｍｇ［０．４３ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド４．６ｍｇ［０．０１４ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液２６８ｍｇ［３．０２ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール４０５ｍｇおよび水２ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム１．５３ｍｇを添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水１ｇおよび酢酸エチル２０ｇを添加する。混合物のｐＨを３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節し、混合物を次いでセライトに通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体が得られ、これは、ＧＣ−ＭＳによると、以下の組成を有する。４，４’−ジフルオロビフェニル１．６％、（２，６−ジメチルフェニル）酢酸０．７８％および（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸９６．４４％［理論９８％］。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、同種および異種のパラジウム触媒を使用して置換および非置換（２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸およびそれらのエステルを調製する方法に関し、さらに中間体４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸、ならびにそれらの調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビアリール化合物、特にビフェニル化合物は、例えば医薬化合物または農業化学品の調製において重要な中間体である（例えば、ＥＰ−Ａ−８３５２４３、ＷＯ２００４／０６５３６６を参照のこと。）。
【０００３】
ビアリールを合成するために頻繁に使用される方法は、ヨード芳香族またはブロモ芳香族および例外的にはクロロ芳香族が、同種および異種のパラジウム触媒の存在下においてアリールボロン酸誘導体と反応する鈴木反応である。この方法を記載している概説は、例えば、Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７およびＢｅｌｌｉｎａ、Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４、２４１９で見出すことができる。ＥＰ−Ａ−１ １８６ ５８３は、担持Ｐｄ触媒の使用を教示している。
【０００４】
全ての同種の方法は、調製するのが高価もしくは困難であるパラジウム錯体を使用し、または良好な収率を達成するために過剰なアリールボロン酸の存在下で処理することが必要とされる。これは、貴重なアリールボロン酸の損失によるだけでなく、過剰ボロン酸ならびに脱ホウ素化芳香族およびホモカップリング生成物などこれから形成された副生成物を除去するのに必要とされる、より複雑な精製および単離の方法によっても方法のコストを増加させる。
【０００５】
鈴木反応の過程は、使用されるボロン酸またはボリン酸の反応性によっても決定的に影響され、ここで特に、電子吸引性の置換基によって非活性化された芳香族はもっとゆっくり反応し、ホモカップリング生成物が得られることがある。しかし、大抵の場合、反応が大過剰のボロン酸中で実施され、収率がハロゲン化芳香族の変換だけに基づいているので、この問題が論理的指向の文献において取り組まれるのは稀である。従来技術において記載されている方法のさらなる不利な点は、したがって、ハロゲン化芳香族のホモカップリング反応と「対称」ビフェニルの形成との競合である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第８３５２４３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０６５３６６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１１８６５８３号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌｉｎａ、Ｆ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００４、２４１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記されている不利な点および問題の観点から、工業規模で、ならびに工業規模での置換および非置換フェニル酢酸の選択的鈴木カップリングのための経済的様式において、ならびに容易に入手可能および安価な出発原料を使用して実施され得る、単純化された方法が緊急に必要とされている。
【０００９】
既知方法の不利な点を有することなく、工業規模での実現に適当であり、最適な触媒生産性で高い収率および純度のビアリール化合物をもたらす、ビアリールを調製するための新規方法を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
式（Ｉ）の置換および非置換（２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸およびそれらのエステルは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンと式（ＶＩ）のグリオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式（Ｖ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびそれらのエステルを得、次いで、原則として知られている方法によりこれらを式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびそれらのエステルに還元することによって、驚くほど高い収率および異性体純度で得られることが今般見出された。これらは、ｔｅｒｔ−ブチル基の除去によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換され、臭素化で式（ＩＩ）の化合物を得、これらは同種および異種のパラジウム触媒を使用して式（Ｉ）のビフェニル化合物に変換される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
【００１２】
【化１】
ハロゲン化フェニル酢酸およびそれらのエステルは、例えばビフェニル化合物を調製するための重要な前駆体である。
【００１３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸を合成するための実現可能な方法は、例えば５−ｔｅｒｔ−ブチル−メタ−キシレン（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン）から出発することができる。１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンにクロロメチル化を行うことは既に知られている（Ｂｕｕ−ＨｏｉおよびＰ．Ｃａｇｎｉａｎｔ、Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．１９４２、８８９−９２；Ｍ．ＣｒａｗｆｏｒｄおよびＪ．Ｈ．Ｍａｇｉｌｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５７、３２７５−８；Ｍ．Ｊ．Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ、ＵＳ ２，８６０，１６９（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｐ．、１９５８））。アルカリ金属シアン化物とのシアノ化の後、このようにして得られたニトリルを加水分解することで、対応するフェニル酢酸（Ｂｕｕ−ＨｏｉおよびＰ．Ｃａｇｎｉａｎｔ、Ｂｕｌｌ．ｓｏｃ．ｃｈｉｍ．１９４２、８８９−９２）を得ることができる。
【００１４】
この方法は、クロロメチル化の条件下で高毒性のビス（クロロメチル）エーテルも形成されることが知られている（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９（１９７２）４２２；Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９、Ｔｏｐｉｃ「Ｅｔｈｅｒｓ」）という重大な不利な点を有する。結果として、ビス（クロロメチル）エーテルとの可能な接触を回避するために、技術的に複雑および高価な予防措置を取なければならない。
【００１５】
クロロメチル化の代わりに、この合成方法の第１ステップとしてブロモメチル化を実施するのも可能である。しかし、ビス（ブロモメチルエーテル）との接触をやはり回避しなければならない。
【００１６】
特定の置換フェニル酢酸を調製する別の代替形態は、ジクロロアセチルクロリドとのフリーデル・クラフツ反応において対応置換芳香族をアシル化すること、生じた２，２−ジクロロ−１−アリールエタノンをアルカリ金属水酸化物を用いて置換マンデル酸に変換すること、および次いでこれをフェニル酢酸に最終的に還元することにある。
【００１７】
しかし、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとジクロロアセチルクロリドとのフリーデル・クラフツ反応において、質量異性体生成物の混合物が形成されることが判明した。これらの異性体生成物は、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとジクロロアセチルクロリドとの非選択反応によって、またはフリーデル・クラフツ触媒の存在下における１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンもしくはフリーデル・クラフツ生成物のいずれかの異性化によってのいずれかで形成する恐れがある。
【００１８】
したがって、この合成経路は、単純な様式において良好な収率および純度で４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこれから４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸を調製するのに適当でない。
【００１９】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを含めた置換フェニル酢酸およびそれらのエステルは、一部が作物保護における活性化合物の前駆体として重要であるビフェニル化合物のための重要な前駆体なので、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製するための技術的に単純な方法が必要とされている。
【００２０】
式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンと式（ＶＩ）のグリオキシル酸またはグリオキシル酸エステルとを最初に反応させることで式（Ｖ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこのエステルを得、次いで、原則として知られている方法によりこれらを還元することで式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを得ることによって、驚くほど高い収率および異性体純度で得られることが今般見出された。
【００２１】
フリーデル・クラフツ反応の結果に基づいて、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンとグリオキシル酸との縮合がこうした高い選択性および収率で行われることは予測されなかった。
【００２２】
本発明による方法は、下記スキームによって例示することができる。
【００２３】
【化２】
式（ＶＩ）、（Ｖ）および（ＩＶ）において、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ’は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
好ましくは、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
特に好ましくは、
Ｒは、水素またはメチル（特に水素）を表し、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（特にメチル）を表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表す。
【００２４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸およびこのエステルは、これまでに開示されていない。したがって、式（Ｖ）の化合物は新規であり、本発明の主題の一部を形成する。式（ＩＶ）の化合物は文献から知られている。
【００２５】
上記の式に示されている記号の定義において、以下の置換基に関して一般に代表的である総称が使用された。
【００２６】
ハロゲン：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
【００２７】
アルキル：１個から６個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝の炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ１−Ｃ６−アルキル。
【００２８】
本発明による方法の第１ステップのための適当な溶媒は、例えば塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、ギ酸、酢酸、プロピオン酸または水などの不活性有機溶媒である。
【００２９】
式（ＶＩ）の適当な化合物は、グリオキシル酸、メチルグリオキシレート、エチルグリオキシレート、プロピルグリオキシレート、ブチルグリオキシレートおよびフェニルグリオキシレートである。
【００３０】
優先されるのは、グリオキシル酸、メチルグリオキシレートまたはエチルグリオキシレートを使用することである。
【００３１】
非常に特に優先されるのはグリオキシル酸である。
【００３２】
グリオキシル酸が使用される場合、反応は好ましくは、水と例えばギ酸、酢酸またはプロピオン酸などの有機酸との溶媒混合物中で実施される。グリオキシル酸は、例えば市販の５０％濃度の水溶液として、またはグリオキシル酸水和物として用いることができる。
【００３３】
優先されるのは、水と酢酸またはプロピオン酸との混合物である。
【００３４】
特に優先されるのは、水と酢酸との混合物である。
【００３５】
使用されるべきグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量は１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンに基づいており、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンの１モル当たり０．９から２ｍｏｌのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。優先されるのは、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンの１モル当たり１から１．５ｍｏｌのグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物である。
【００３６】
適当な触媒は、例えばパラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、塩酸または硫酸などの強有機酸および強無機酸である。
【００３７】
優先されるのは、硫酸を使用することである。
【００３８】
該酸は、使用されるグリオキシル酸またはグリオキシル酸水和物の量に対して０．１から２００ｍｏｌパーセントの量で用いることができる。優先されるのは１から１８０ｍｏｌパーセントの量であり、特に優先されるのは５から１５０ｍｏｌパーセントの量である。
【００３９】
本発明による方法の第１ステップは、０から１００℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、２０から８０℃の間の温度である。
【００４０】
本発明による方法の第１ステップのための反応時間は、１から２４時間の間である。
【００４１】
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧下または減圧下でも実施することができる。
【００４２】
本発明による方法の第１ステップが、例えば酢酸またはプロピオン酸などの有機酸の存在下で実施されると、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレート、例えばマンデル酸アセテートまたはマンデル酸プロピオネートとの混合物が当然得られる。
【００４３】
こうした混合物は次いで、アルカリ性または酸性加水分解によって単純化することでマンデル酸を生成することができ、この生成物は次いで、本発明による方法の第２ステップに使用することができる。しかし、マンデル酸とマンデル酸カルボキシレートとの混合物を本発明による方法の第２ステップで使用することも可能である。
【００４４】
本発明による方法の第２ステップは、原則として知られている方法によって実施することができる。したがって、例えば、マンデル酸を触媒上にて水素で還元することで、対応するフェニル酢酸を得ることが可能である（例えば、ＥＰ−Ａ−５５４ ６３６を参照のこと。）。
【００４５】
代替形態はヨウ化物でのマンデル酸の還元である。ヨウ化物は、例えばヨウ化水素酸の形態で用いることができる（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．＆ Ｄｅｖ．１（１９９７）１３７−４８）。さらに、ヨウ化物の準化学量論量にて強酸の存在下で作業し、例えば赤リンを使用して形成されたヨウ素をその場で再還元することも可能である（例えば、Ｈｅｌｙ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２２（１９３９）６０１−１０を参照のこと。）。
【００４６】
赤リンは、本発明による方法の第２ステップにおいて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸の１モル当たり０．６７から３ｍｏｌの量で用いられる。優先されるのは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸１モル当たり１から２ｍｏｌである。過剰の赤リンは回収および再使用することができる。
【００４７】
本発明による方法の第２ステップにおいて使用されるヨウ化物供給源は、ヨウ化水素、ＫＩまたはＮａＩである。原則として、ヨウ素を使用することも可能である。優先されるのは、ＮａＩまたはＫＩを使用することである。
【００４８】
ヨウ化物の量は、（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸に対して）１から３０ｍｏｌパーセントであり、優先されるのは、５から２０ｍｏｌパーセントを使用することである。
【００４９】
本発明による方法の第２ステップのための適当な溶媒は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など、これらの溶媒の混合物、または７０から８５％濃度の水性リン酸である。優先されるのは７０から８５％濃度の水性リン酸および酢酸であり、特に優先されるのは酢酸である。
【００５０】
本発明による方法の第２ステップにおいて使用される強酸は、濃硫酸、濃塩酸、または８０から８５％濃度の水性リン酸である。優先されるのは濃硫酸および濃塩酸である。特に優先されるのは濃塩酸である。
【００５１】
使用される溶媒が８０から８５％濃度の水性リン酸であると、さらなる酸の添加が当然省かれ得る。
【００５２】
本発明による方法の第２ステップは、＋２０から＋１２０℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、＋６０から＋１１０℃の間の温度である。
【００５３】
反応は大気圧下で通常実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもできる。本発明による方法の第２ステップのための反応時間は、１から２４時間の間である。
【００５４】
本発明による方法の第２ステップがヨウ化物を使用して実施されると、第１ステップの生成物の単離も省くことができ、両ステップは、ワンストップ反応で組み合わせることができる。
【００５５】
本発明による方法による４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルの調製は、調製実施例によって例示される。
【００５６】
さらに、本発明は、式（ＩＶ）の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルが、ｔｅｒｔ−ブチル基が除去される条件下で原則として知られている様式において反応されることを特徴とする、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
【００５７】
【化３】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
一般に、これは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルのｔｅｒｔ−ブチル基を触媒の存在下でアクセプターに転移させることによって行われる。
【００５８】
使用されるアクセプターは、例えばトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、エチルベンゼンまたは１，２，４−トリメチルベンゼンなどの芳香族炭化水素であってよい。優先されるのはトルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレンおよびパラ−キシレンである。特に優先されるのはトルエンおよびメタ−キシレンである。
【００５９】
アクセプターは通常、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルに対して過剰に用いられる。ここで、アクセプターの量は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり３から５０ｍｏｌである。優先されるのは、１モル当たり３から２５ｍｏｌである。
【００６０】
ｔｅｒｔ−ブチル基を４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルからアクセプターに転移するための適当な触媒は、原則として、ＡｌＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＦｅＣｌ３、ＨＦまたは強酸イオン交換体などの典型的なフリーデル・クラフツ触媒である。該反応は好ましくは、無水ＨＦ中で実施される。
【００６１】
無水ＨＦは通常、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルに対して過剰に用いられる。ここで、無水ＨＦの量は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり５から５０ｍｏｌであり、優先されるのは、１モル当たり７から２５ｍｏｌである。
【００６２】
ｔｅｒｔ−ブチル基の４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルからアクセプターへの転移は、−２０から１５０℃の間の温度で実施することができる。優先されるのは、０から１２０℃の間の温度、特に好ましくは３０から８０℃の間の温度である。
【００６３】
反応は、１から１００バールの圧力、好ましくは３から２０バールの圧力で実施される。
【００６４】
反応時間は１から２４時間の間である。
【００６５】
さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルの臭素化によって式（ＩＩ）の３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸およびこのエステルを調製する方法に関する。
【００６６】
【化４】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
好ましくは、臭素化は、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル上で実施され、式中、Ｒ＝メチルまたは水素であり、特に好ましくはＲ＝水素である。
【００６７】
臭素化用溶媒としての使用に適当なのは、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、酢酸またはプロピオン酸など、通例用いられる不活性有機溶媒である。優先されるのは塩化メチレン、酢酸およびプロピオン酸であり、特に優先されるのは酢酸である。
【００６８】
臭素は通常、式（ＩＩＩ）の２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステル１モル当たり１から２ｍｏｌの量で用いられる。優先されるのは、１モル当たり１．１から１．５ｍｏｌの量である。
【００６９】
臭素化のための反応温度は０から１００℃の間である。優先されるのは、２０から８０℃の間の温度である。
【００７０】
反応は通常大気圧下で実施されるが、原則として、加圧または減圧で実施することもできる。
【００７１】
臭素化のための反応時間は１から２４時間の間である。
【００７２】
この臭素化がこうした高い選択性および収率で３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸またはこのエステルを生成することは、特に類似の塩素化の結果を考慮しても、非常に驚くべきことであると考えることができる（調製実施例を参照のこと。）。
【００７３】
さらに、本発明は、式（Ｉ）
【００７４】
【化５】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、（好ましくは水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に好ましくは水素またはフッ素、特に４−フルオロ）を表し、
ｎは、０、１、２または３（特に１）を表す。）
のビフェニル化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【００７５】
【化６】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｘは、ハロゲン（好ましくは塩素または臭素；特に好ましくは臭素）を表す。）
の化合物が、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、以下の基から選択することができる式（Ａ）
【００７６】
【化７】
の化合物と反応されることを特徴とする方法に関する。
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成する。優先されるのは下記の群分けである。
【００７７】
【化８】
（Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。））
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）。
【００７８】
ホウ素化合物の反応は、好ましくは、例えば水、脂肪族エーテル、場合によってハロゲン化芳香族または脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、芳香族または脂肪族ニトリルおよびジアルキルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒、脂肪族カルボン酸のＮ，Ｎ−ジアルキルアミド、またはアルキル化ラクタムからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒の存在下で実施される。
【００７９】
特に優先されるのは、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジグリム、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ｔｅｒｔ−アミルメチルエーテル（ＴＡＭＥ）、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、ブチロニトリル、トルエン、キシレン、メシチレン、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水、およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒である。
【００８０】
非常に特に優先されるのは、環境に優しい溶媒水との混合物である。
【００８１】
さらに、少量の水を有機溶媒に添加することは、競合するホモカップリング反応の実質的な抑制に寄与することが観察された。
【００８２】
しかし、出発原料および形成された生成物の溶解性により、溶媒の存在を完全に省くことは一般に可能ではない。したがって、有機溶媒は、好ましくは共溶媒として使用される。
【００８３】
本発明による溶媒混合物は、水と有機溶媒との混合物に対して０．１から９５容量％、好ましくは１から６０容量％の水を含むことができる。
【００８４】
該反応において酸が形成されるので、塩基の添加によって形成された酸を掃去するのが有利である。塩基は最初から存在する、または反応中に連続して計量供給するかのいずれかでよい（セミバッチ法）。
【００８５】
本発明に従った適当な塩基は、例えば、環状または開鎖であってよい例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンなどの第１級、第２級および第３級アミン；酢酸塩、プロピオン酸塩または安息香酸塩など、脂肪族および／または芳香族カルボン酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、リン酸水素および／または水酸化物；ならびにさらに金属アルコキシド、特に、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはアルカリ金属イソアミル酸塩などのアルカリ金属アルコキシドまたはアルカリ土類金属アルコキシドである。好ましくは、塩基は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはセシウムの炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩である。特に優先されるのは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、カリおよびソーダである。
【００８６】
形成された酸の中和に加えて、用いられる塩基は、アリールボロン酸をアニオン性ボロン酸種に活性化することによって、反応の過程に対してプラス効果も有する場合がある。上述されている塩基に加えて、こうした活性化は、例えばＣａＦ、ＮａＦ、ＫＦ、ＬｉＦ、ＣｓＦまたはＴＢＡＦなどのフッ化物塩の添加によっても達成することができる。
【００８７】
触媒活性のパラジウム触媒またはプレ触媒として使用するのに適当なのは、任意のパラジウム（ＩＩ）化合物、パラジウム（０）化合物、および例えばアルミナ、シリカ、ジルコニア、二酸化チタンまたは炭素など任意の通例の無機担体材料上のパラジウム、特に好ましくは活性炭素上のパラジウムである。本方法には、触媒活性金属化合物（金属として算出）が出発原料に対して０．０００１から５ｍｏｌ％、好ましくは０．００１から３ｍｏｌ％の量で十分であることがわかった。
【００８８】
用いられるパラジウム触媒は一般に、少なくとも１種のパラジウム（ＩＩ）塩またはパラジウム（０）化合物および適切なホスフィンリガンドからその場で生成される。しかし、それらは、最初の触媒活性を全く低減することなく、パラジウム（０）化合物として直接用いることもできる。
【００８９】
異種のパラジウム触媒は、水湿性もしくは乾燥粉末として、または造形品に圧縮された水湿性もしくは乾燥粉末として使用することができる。
【００９０】
適当なパラジウム供給源は、例えば、トリフルオロ酢酸パラジウム、フルオロアセチルアセトン酸パラジウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ２ＣＨ３）２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｄＣｌ２、ＰｄＢｒ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２（ａｃａｃ＝アセチルアセトネート）、Ｐｄ（ＮＯ３）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３（ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン）、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＮ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、Ｌｉ［ＰｄＣｌ４］、Ｐｄ／Ｃまたはパラジウムナノ粒子からなる群から選択される。
【００９１】
好ましい実施形態は、アルキル部分において分枝しているメチル−ジ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンもしくはトリ（Ｃ３−８−アルキル）ホスフィンリガンドまたはこれらの塩、特に好ましくはリガンドとしてのメチル−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンおよびトリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンの使用を提供する。
【００９２】
トリアルキルホスフィンは、例えば、テトラフルオロホウ酸塩（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１、３、４２９５）、過塩素酸塩または硫酸水素塩などのトリアルキルホスホニウム塩として用いることもでき、塩基を使用してその場でこれらから放出することもできる。
【００９３】
パラジウム対ホスフィンリガンドのモル比は、４：１から１：１００の間、好ましくは１：１から１：５の間、特に好ましくは１：１から１：２の間であるべきである。
【００９４】
しかし、本発明によると、Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕｔ）３］２を直接用いることも可能であったが、この調製は、（ＪＡＣＳ １９７６、９８、５８５０；ＪＡＣＳ １９７７、９９、２１３４；ＪＡＣＳ ２００１、１２３、２７１９）に記載されている。
【００９５】
該反応を実施する場合、触媒系（Ｐｄ＋リガンド）は、一緒にまたは別々に室温または高温のいずれかで添加することができる。該系は、Ｐｄ塩およびリガンドを組み合わせることによって反応の直前に別々に調製することができ（その場方法）、または結晶質形態で添加することができる。最初にリガンドおよび次いでパラジウム塩を直接反応物に添加することも可能である。
【００９６】
本発明によると、式（ＩＩ）のハロゲン化芳香族および式（Ａ−ａ）から（Ａ−ｃ）のホウ素化合物は等モル比で用いられる。しかし、別法として、２種の成分（ＩＩまたはＡ）のうちの１種、好ましくはホウ素化合物（Ａ−ａ）から（Ａ−ｃ）は過剰に用いることができる。２種の反応成分のうちの１種が反応中にゆっくり計量供給される計量制御様式で反応を実施することもできる。この目的で、例えばボロン酸またはボロネートの溶液を使用するのが好ましく、一方ハロゲン成分、触媒および適切な場合塩基は最初に充填される。
【００９７】
式（Ａ−ｄ）および（Ａ−ｆ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．５から０．７当量（好ましくは０．５５当量）が用いられる。
【００９８】
式（Ａ−ｅ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．３から０．５当量（好ましくは０．３５当量）が用いられる。
【００９９】
式（Ａ−ｇ）のホウ素化合物から、式（ＩＩ）の化合物に対して０．２５から０．４当量（好ましくは０．３当量）が用いられる。
【０１００】
該反応は一般に、１０から２００℃の間、好ましくは２０から１４０℃の間の温度で、および最大１００バールの圧力、好ましくは大気圧から４０バールの間の圧力で実施される。
【０１０１】
該反応は好ましくは、大気酸素を排除し、保護ガスの雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施される。
【０１０２】
触媒活性および安定性により、本発明による方法においては微量の触媒を使用することが可能なので、既知の鈴木反応と比較して、当該の方法では触媒コストが制限されない。
【０１０３】
本発明による方法において、ハロゲン成分に対して０．０００１から５ｍｏｌ％、特に好ましくは＜０．１ｍｏｌ％の触媒含有量が使用される。
【０１０４】
少量の触媒により、大抵の場合、触媒は最終生成物中に残存し得る。しかし、別法として、例えばセライトに通す濾過によって得られるビアリールの精製もあり得る。
【０１０５】
式（Ａ−ａ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑはヒドロキシル基を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のボロン酸は、ハロゲン化アリールマグネシウム（グリニャール試薬）とホウ酸トリアルキルとを、好ましくは例えばＴＨＦなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。アリールボリン酸の競合する形成を抑制するため、Ｒ．Ｍ．Ｗａｓｈｂｕｒｎら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ ４巻、６８またはＢｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００５、２８頁以下に記載されている通り、反応は低温（−６０℃）で実施しなければならず、過剰の試薬は回避しなければならない。
【０１０６】
式（Ａ−ｂ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは各場合においてＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ原子は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成する。）
の環式ボロン酸エステルは、Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ、Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００５、２８頁以下に記載されている通りに調製することができる。
【０１０７】
式（Ａ−ｃ）（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し（好ましくは、Ｑはフッ素を表す。）、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、下記の式
【０１０８】
【化９】
によって例示されるカチオンによって補われる。）
のボロネートは、Ｊ．Ｐ．Ｇｅｎｅｔら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８、１０８、２８８−３２５に記載されている通りに得ることができる。
【０１０９】
本発明の文脈において、一般式（Ａ−ｃ）のボロネートは、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋またはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオン（Ｍ＋）を含有する。
【０１１０】
式（Ａ−ｄ）（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のジフェニルボリン酸は、場合によって置換されているハロゲン化フェニルマグネシウムとホウ酸トリアルキルとを、スキーム１に記載されている通りに反応させることによって得ることができる。
【０１１１】
【化１０】
（Ｒ２は、上記に示されている意味を有し、
Ｈａｌは、塩素、臭素、ヨウ素を表す。）
特に好ましい出発原料はビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸である。
【０１１２】
該方法のこのステップは、１０から７０℃の間の温度で実施することができ、優先されるのは、１５から５５℃の間の温度である。
【０１１３】
式（Ａ−ｅ）（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のトリアリールボレート塩は、Ｈ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９８８、７３およびＨ．Ｃ．Ｂｒｏｗｎら「Ｂｏｒａｎｅ ｒｅａｇｅｎｔｓ」、Ｈａｒｃｏｕｒｔ Ｂｒａｃｅ Ｊｏｖａｎｏｖｉｃｈ、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（１９８８）に記載されている通りに得ることができる。
【０１１４】
式（Ａ−ｆ）（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋もしくはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
のボリン酸のジフルオロボレート塩は、Ｔ．Ｉｔｏら、Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３、１０号、１４３５−１４３８に記載されている通りに得ることができる。
【０１１５】
式（Ａ−ｇ）（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷は、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ、ＣａおよびＢａなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属から、または例えばＮＭｅ４＋、ＮＥｔ４＋、ＮＢｕ４＋などのテトラアルキルアンモニウムカチオンから、またはＨＮＥｔ３＋もしくはＭｇＸ＋などのトリアルキルアンモニウムカチオン、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｍｇから選択されるカチオンによって補われる。）
のテトラアリールボレート塩は、Ｊ．Ｓｅｒｗａｔｏｗｓｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００３、４４、７３２９に記載されている通りに得ることができる。
【０１１６】
上記に示されている一般または好ましい基の定義または例示は、所望の通りに、即ちそれぞれの範囲および好ましい範囲の間の組合せを含めて互いに組み合わせることができる。
【０１１７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、従来技術（例えばＷＯ ９７／３６８６８、ＷＯ ２００５／０１６８７３、ＷＯ ２００８／０６７９１１、Ｒｅｃｕｅｉｌ ｄｅｓ Ｔｒａｖａｕｘ Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ ｄｅｓ Ｐａｙｓ−Ｂａｓ ｅｔ ｄｅ ｌａ Ｂｅｌｇｉｑｕｅ、７９、１９６０、１２１１−１２２２、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、１７、５、１９６３、１２５２−１２６１、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ、９、１９４２、８８９−８９２）から知られている。
【実施例】
【０１１８】
本発明による方法によるビフェニル化合物の調製は、調製実施例によって例示される。
【０１１９】
調製実施例
【０１２０】
［実施例１］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート
【０１２１】
【化１１】
５０％グリオキシル酸水溶液８９ｇ［０．６ｍｏｌ］、氷酢酸４００ｍｌおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン８１．１ｇ［０．５ｍｏｌ］の混合物を最初に充填する。室温で出発し、９６％濃度の硫酸８５．８ｇ［０．８４ｍｏｌ］を、１５分の時間をかけて滴下により添加し、この時間の間、反応混合物の温度は約３５℃に上昇する。混合物を６０℃に加熱し、この温度で９時間撹拌する。冷却した反応混合物を次いで氷水７５０ｍｌに入れて撹拌する。混合物を各場合において塩化メチレン１５０ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液１００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより黄色がかった濃厚なオイル１３６．７ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳ（ｓｉｌ．）によると、以下の組成を有する。
【０１２２】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼン２．６面積％（用いられる出発原料４．４％）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２３．７面積％（理論２７．４％）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート６７．２面積％（理論６６％）
【０１２３】
比較例１
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジクロロエタノン
【０１２４】
【化１２】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルベンゼン４．０６ｇ［２５ｍｍｏｌ］およびジクロロアセチルクロリド４ｇ［２７ｍｍｏｌ］を、二硫化炭素２５ｍｌ中に最初に充填する。大気水分を排除し、ＡｌＣｌ３１０ｇ［７５ｍｍｏｌ］を次いで１０−１５℃で約２５分の時間をかけて少しずつ添加する。混合物を次いで１０−１５℃で２時間撹拌し、室温まで温め、さらに２時間撹拌する。反応混合物を塩化メチレン約５０ｍｌで希釈し、氷水に入れて撹拌する。該相を分離し、水相を塩化メチレン３０ｍｌで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液２５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。これにより茶色オイル６．４ｇが得られ、これは、ＧＣ／ＭＳによると、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）−２，２−ジクロロエタノン７．９面積％（理論７．４％）を含む。
【０１２５】
［実施例２］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸
【０１２６】
【化１３】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート６４．２面積％および４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２４．８面積％を含む混合物１２７．４ｇを、水３３５ｍｌ中に最初に充填する。混合物を６５℃に加熱し、７５−８０℃で、４５％濃度の水酸化ナトリウム水溶液１６３．７ｇを次いで滴下により添加する。８０℃で４時間後、混合物を室温に冷却し、４８％濃度の硫酸１９６ｇを滴下により添加し、懸濁液を水５００ｍｌで撹拌し、固体を吸引濾別し、各場合において水１００ｍｌで４回洗浄する。乾燥した後、固体約１００ｇが残存する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２４（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ｍ．ｐ．：１２０．５−１２２℃
【０１２７】
［実施例３］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１２８】
【化１４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸４７．２ｇ［０．２ｍｏｌ］、３７％濃度の塩酸２１．７ｇ、赤リン９．３ｇおよびＫＩ３．３ｇの氷酢酸１５０ｍｌ中混合物を１００℃で１６時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸７０ｍｌで３回洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター上にて５０℃／６０ｍｂａｒの浴温で実質的に濃縮する。生じた残渣を水１８０ｍｌ中で撹拌し、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液約２１５ｇの添加によって溶解する。この溶液を各場合においてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１５０ｍｌで２回抽出し、次いで４８％濃度の硫酸を使用してｐＨ１に調節する。沈殿した固体を吸引濾別し、各場合において水５０ｍｌで４回洗浄し、乾燥させる。これにより４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸３７．２ｇが９９．１ＧＣ面積％の純度で得られる（理論収率約８３．６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．
ｍ．ｐ．：１６３．５−１６４．５℃
【０１２９】
［実施例４］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３０】
【化１５】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸２．８９ｇおよび４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルマンデル酸アセテート７．７５ｇ、３７％濃度の塩酸４．５ｇ、赤リン１．８６ｇならびにＫＩ０．６６ｇの氷酢酸３０ｍｌ中混合物を、１００℃で１６時間加熱する。過剰のリンを吸引濾別し、各場合において氷酢酸１０ｍｌで３回洗浄する。濾液をロータリーエバポレーター上にて５０℃／６０ｍｂａｒの浴温で実質的に濃縮する。生じた残渣を水２５ｍｌで希釈し、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって溶解する。この溶液を各場合においてＭＴＢＥ２０ｍｌで２回抽出し、次いで４８％濃度の硫酸を使用してｐＨ１に調節する。生じた脂様固体を塩化メチレン中に溶かす。この溶液を水２５ｍｌで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。これにより４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸７．６６ｇが９９．０ＧＣ面積％の純度で得られる（理論収率約８６％）。
【０１３１】
［実施例５］
２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３２】
【化１６】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル酢酸１６．５２ｇ［７５ｍｍｏｌ］およびトルエン１００ｍｌを、２５０ｍｌの高圧滅菌器に最初に充填する。０℃に冷却した後、ＨＦ４０ｍｌを添加し、高圧滅菌器を閉じる。反応混合物を次いで、３８−４０℃で４時間撹拌する。トルエンおよびＨＦを次いで、２０℃／１００ｍｂａｒで留出させる。残渣を水６５ｍｌで希釈し、氷冷却しながら、１０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを使用してアルカリ性にする。溶液をＭＴＢＥ６５ｍｌで１回およびＭＴＢＥ３５ｍｌで１回抽出し、水相を次いで、氷冷却しながら、３２％濃度の塩酸を使用してｐＨ１に調節し、次いで、形成した沈殿物を塩化メチレン１３０ｍｌ中に溶解し、有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。これにより白色固体１１．９１ｇが得られ、これは、ＧＣ（ｓｉｌ．）によると、２，６−ジメチルフェニル酢酸９５．８％を含む（理論９２．６％）。
【０１３３】
［実施例６］
３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３４】
【化１７】
４５℃で、臭素６２．５ｇ［３９１ｍｍｏｌ］の氷酢酸１２０ｍｌ中溶液を、１時間の時間をかけて、２，６−ジメチルフェニル酢酸４７．６ｇ［２９０ｍｍｏｌ］の氷酢酸３００ｍｌ中溶液に、滴下により添加する。反応混合物を次いで、４５℃でさらに１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮する。得られた固体をメチルシクロヘキサン１８０ｍｌ中にて室温で４時間撹拌する。濾過後、残渣を各場合においてメチルシクロヘキサン６０ｍｌで２回洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固体６４．９ｇが得られる。ＧＣ（ｓｉｌ．）分析：９７．７％の純度（理論８９．９％）。
【０１３５】
［実施例７］
３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１３６】
【化１８】
４５℃で、臭素８．５ｋｇ［５３．２ｍｏｌ］の氷酢酸１０ｌ中溶液を、２，６−ジメチルフェニル酢酸６．８６ｋｇ［４０．４５ｍｏｌ］の氷酢酸４０ｌ中溶液に、滴下により添加する。反応混合物を次いで、４５℃でさらに１６時間撹拌し、ロータリーエバポレーター上にて濃縮する。得られた固体をシクロヘキサン１０ｌ中にて室温で撹拌する。濾過後、残渣をシクロヘキサン１０ｌで少しずつ洗浄し、次いで乾燥させる。これにより固体８．４３ｋｇが得られる。
ＧＣ分析：９９．３％の純度（理論８５．３％）。
【０１３７】
［実施例８］
メチル３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアセテート
【０１３８】
【化１９】
約１５℃で、臭素３．６７ｋｇ［２３ｍｏｌ］の氷酢酸９ｌ中溶液を、メチル２，６−ジメチルフェニルアセテート３．１７５ｋｇ［１７．８２ｍｏｌ］の氷酢酸１８ｌ中溶液に、滴下により添加する。混合物を次いで、１５℃でさらに２．５時間撹拌することで室温に温め、室温で４８時間撹拌する。反応混合物を氷水１７０ｌ中に注ぎ、各場合において塩化メチレン６０ｌで２回抽出する。溶媒の除去後、残渣４ｋｇが残存し、これは、ＧＣ／ＭＳによると、メチル３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアセテート８１．２％を含む（理論７０．９％）。
【０１３９】
比較例２
３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸
【０１４０】
【化２０】
１０−１５℃で、塩素ガス９．２２ｇ［１３０ｍｍｏｌ］を、２，６−ジメチルフェニル酢酸１６．４ｇ［１００ｍｍｏｌ］の氷酢酸１００ｍｌ中溶液にゆっくり導入する。反応混合物を次いで、室温で１６時間撹拌し、次いで水５００ｍｌに注ぐ。沈殿した固体を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより白色固体１８．８ｇが得られ、これは、ＧＣ（ｓｉｌ．）によると、以下の組成を有する。３−クロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸８６．４％（理論８１．８％の収率に対応）、ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸８．８％（異性体１）、ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル酢酸３．８％（異性体２）。
【０１４１】
４−フルオロフェニルボロン酸からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
【０１４２】
【化２１】
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸１０１．６ｇ［４１５ｍｍｏｌ］、４−フルオロフェニルボロン酸５９．２６ｇ［４１５ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド２．６７ｇ［８．２９ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液７４．１ｇ［８３３ｍｍｏｌ、４５％濃度］と水２１０ｇとの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム２１８ｍｇ［０．２０５ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物を約４０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液［４５％濃度］２２．８ｇおよびシクロヘキサン５０ｇを添加する。有機相を４０℃で分離し、減圧下で濃縮する。これにより４，４’−ジフルオロビフェニル３１２ｍｇが得られる。
【０１４３】
水相をトルエン２００ｇと添加混合し、次いで３２％濃度の塩酸を使用してｐＨ１．２５に調節する。懸濁液を６５℃に加熱し、有機相をこの温度で分離する。水相を６５℃にてトルエン２００ｇで抽出し、合わせた有機相を次いでセライトに通して濾過し、セライトをトルエン１００ｇで洗浄し、濾液を約５℃に冷却する。沈殿した固体を吸引濾別し、予冷されたトルエンで洗浄し、乾燥させる。これにより４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸１０１．２ｇ［９８．６％の純度、理論９３％］が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、６．９７−７．３０（ｍ，６Ｈ）、１２．３６（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
４−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
【０１４４】
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸４．５０ｇ［１８．３４ｍｍｏｌ］、４−フルオロフェニルトリフルオロボレートカリウム塩３．９４ｇ［１９．４８ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド５９．２ｍｇ［０．１８ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液３．４３ｇ［３８．６１ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール４ｇおよび水２０ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム９．７８ｍｇを添加し、反応混合物を８４℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物を室温に冷却し、水５ｇおよび酢酸エチル４０ｇを添加する。３２％濃度の塩酸を有し、混合物のｐＨを２に調節し、混合物を次いでセライトを通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体３．８ｇが得られ、これは、ＧＣ−ＭＳによると、以下の組成を有する。（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸９４．１％および（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸３．４％。
【０１４５】
ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸６ｇ［２４．５ｍｍｏｌ］、ビス（４−フルオロフェニル）ボリン酸３ｇ［１３．５ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド７９ｍｇ［０．２４ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液４．５８ｇ［５１ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール３．２４ｇおよび水２０ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム１３ｍｇ［０．０１２ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水１０ｇおよび酢酸エチル５０ｇを添加する。混合物のｐＨを、３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸６．８１ｇ［８９．８％の純度、理論９６．４％］が得られる。
【０１４６】
ジフルオロ［ビス（４−フルオロフェニル）］ボレートカリウム塩からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸２．９ｇ［１１．８５ｍｍｏｌ］、ジフルオロ［ビス（４−フルオロフェニル）］ボレートカリウム塩１．９８ｇ［７．１ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド３８．２ｍｇ［０．１２ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液２．２１ｇ［２４．８８ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール２．３ｇおよび水１２ｇの混合物中に懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム６．３ｍｇ［０．００６ｍｍｏｌ］を添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水７ｇおよび酢酸エチル４０ｇを添加する。混合物のｐＨを３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸３ｇが得られる［理論９８％］。
【０１４７】
ナトリウムテトラキス（４−フルオロフェニル）ボレート二水和物からの（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸の調製
酸素を排除し、（３−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）酢酸３５０ｍｇ［１．４４ｍｍｏｌ］、ナトリウムテトラキス（４−フルオロフェニル）ボレート二水和物１９８ｍｇ［０．４３ｍｍｏｌ］およびｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド４．６ｍｇ［０．０１４ｍｍｏｌ］を、水酸化ナトリウム溶液２６８ｍｇ［３．０２ｍｍｏｌ、４５％濃度］、ｎ−ブタノール４０５ｍｇおよび水２ｇの混合物中に、アルゴン下で懸濁する。炭素［１０％］担持パラジウム１．５３ｍｇを添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌する。反応が終了した後（ＧＣによってモニタリング）、反応混合物をＲＴに冷却し、水１ｇおよび酢酸エチル２０ｇを添加する。混合物のｐＨを３２％濃度の塩酸を使用して１．５に調節し、混合物を次いでセライトに通して濾過する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮する。これにより白色固体が得られ、これは、ＧＣ−ＭＳによると、以下の組成を有する。４，４’−ジフルオロビフェニル１．６％、（２，６−ジメチルフェニル）酢酸０．７８％および（４’−フルオロ−２，４−ジメチルビフェニル−３−イル）酢酸９６．４４％［理論９８％］。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンを式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を得、続いてこれを式（ＩＶ）の化合物に還元し、これらをｔｅｒｔ−ブチル基の除去によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、臭素化により式（ＩＩ）の化合物を得、これらを、式（Ａ）の化合物を使用して塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で式（Ｉ）のビフェニル化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
【化１】
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ’は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
Ａは、下記の基から選択することができる：
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）］。
【請求項２】
Ｒが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
ｎが、０、１、２または３を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、水素またはメチルを表し、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
ｎが、０、１、２または３を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、水素を表し、
Ｒ’が、メチルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、フッ素を表し、
ｎが、１を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化２】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンを式（ＶＩ）
ＯＨＣ−ＣＯＯＲ
（ＶＩ）
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物と、
適切な場合Ｒ’−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ’は、上記に示されている意味を有する。）の存在下で反応させることで、式（Ｖ）
【化３】
（式中、ＲおよびＲ”は、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次いで還元することを特徴とする方法。
【請求項６】
式（Ｖ）
【化４】
（式中、ＲおよびＲ”は、上記に示されている意味を有する。）
の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化５】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）
【化６】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物において、ｔｅｒｔ−ブチル基を除去することを特徴とする方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を臭素化することを特徴とする方法。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化９】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
ｎは、０、１、２または３を表す。）
の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１０】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｘは、ハロゲンを表す。）
の化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、式（Ａ）の化合物と反応させることを特徴とする方法
【化１１】
［式中、Ａは、下記の基から選択することができる：
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）］。
【請求項１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンを式（ＶＩ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を得、続いてこれを式（ＩＶ）の化合物に還元し、これらをｔｅｒｔ−ブチル基の除去によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、臭素化により式（ＩＩ）の化合物を得、これらを、式（Ａ）の化合物を使用して塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で式（Ｉ）のビフェニル化合物に変換することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を調製する方法：
【化１】
［式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルを表し、
Ｒ’は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”は、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
Ａは、下記の基から選択することができる：
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素イオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）］。
【請求項２】
Ｒが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
ｎが、０、１、２または３を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒが、水素またはメチルを表し、
Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、水素またはフッ素を表し、
ｎが、０、１、２または３を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒが、水素を表し、
Ｒ’が、メチルを表し、
Ｒ”が、水素またはＲ’ＣＯ基を表し、
Ｒ２が、フッ素を表し、
ｎが、１を表す、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化２】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチルベンゼンを式（ＶＩ）
ＯＨＣ−ＣＯＯＲ
（ＶＩ）
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物と、
適切な場合Ｒ’−ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ’は、上記に示されている意味を有する。）の存在下で反応させることで、式（Ｖ）
【化３】
（式中、ＲおよびＲ”は、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を得、この化合物を次いで還元することを特徴とする方法。
【請求項６】
式（Ｖ）
【化４】
（式中、ＲおよびＲ”は、上記に示されている意味を有する。）
の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）
【化５】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）
【化６】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物において、ｔｅｒｔ−ブチル基を除去することを特徴とする方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）
【化７】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩＩ）
【化８】
（式中、Ｒは、上記に示されている意味を有する。）
の化合物を臭素化することを特徴とする方法。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化９】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ、シアノ、ニトロを表し、
ｎは、０、１、２または３を表す。）
の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩ）
【化１０】
（式中、
Ｒは、上記に示されている意味を有し、
Ｘは、ハロゲンを表す。）
の化合物を、塩基およびパラジウム触媒の存在下、適切な場合溶媒中で、式（Ａ）の化合物と反応させることを特徴とする方法
【化１１】
［式中、Ａは、下記の基から選択することができる：
（ａ）式（Ａ−ａ）のボロン酸（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシル基、またはこれから形成された無水物、二量体および三量体を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｂ）式（Ａ−ｂ）の環式ボロン酸エステル（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表し、ここで、２個のＱ置換基は、これらが酸素原子を介して結合しているホウ素原子と一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキルによって置換されていてよい５員環または６員環を形成し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｃ）式（Ａ−ｃ）のボロネート（式中、
ｍは、３を表し、
ｐは、１を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｄ）式（Ａ−ｄ）のジフェニルホウ酸（式中、
ｍは、１を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ６−Ｃ１０−アリールオキシを表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｅ）式（Ａ−ｅ）のトリアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、３を表し、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｆ）式（Ａ−ｆ）のボリン酸のジフルオロボレート塩（式中、
ｍは、２を表し、
ｐは、２を表し、
Ｑは、フッ素を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）
（ｇ）式（Ａ−ｇ）のテトラアリールボレート塩（式中、
ｍは、０を表し、
ｐは、４を表し、
ここで、ホウ素アニオンの負電荷はカチオンによって補われ、
Ｒ２およびｎは、上記に示されている意味を有する。）］。
【公表番号】特表２０１２−５３２１５８（Ｐ２０１２−５３２１５８Ａ）
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８７９０（Ｐ２０１２−５１８７９０）
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３９１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３５３０
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月１３日（２０１２．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月２５日（２０１０．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００３９１１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３５３０
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５０７２０３３５３）バイエル・クロップサイエンス・アーゲー (172)
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＥＲ ＣＲＯＰＳＣＩＥＮＣＥ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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