（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールの使用
本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールの新規使用、特に、下肢静止不能症候群の処置におけるその使用および周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置におけるその使用に関連付けられる。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールの新規使用、特に、下肢静止不能症候群の処置におけるその使用または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置におけるその使用に関連付けられる。
【０００２】
（背景技術）
塩酸ブプロピオン、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−プロパノン・塩酸塩は、鬱病の処置のために米国において市販されているＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）の活性成分である。それは、禁煙補助剤として米国において市販されているＺｙｂａｎ（登録商標）の活性成分でもある。ブプロピオンは、ノルアドレナリン（ＮＡ）およびドーパミン（ＤＡ）のニューロン取り込み阻害剤であるが、モノアミンオキシダーゼを阻害せず、そして、セレトニンのニューロン取り込みへは僅かな効果しか有さない。他の抗鬱剤と同様に、ブプロピオンの作用機序は十分には理解されていないが、この作用はノルアドレナリン作動性および／またはドーパミン作動性機序により介されると推定される。初期の臨床的証拠は、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）が動物実験において抗鬱活性と考えられる用量でノルアドレナリン（ＮＡ）の選択的阻害剤であることを示唆した（Ａｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．，ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６：ｐ．３９５−４０１，１９９５）。ごく最近の分析（Ｓｔａｈｌ，Ｓ．Ｍ．ら．，Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６（４），ｐ１５９−１６６，２００４）は、ブプロピオンが、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込みの二重阻害を介して作用し、ドーパミントランスポーターにおいてわずかに高い機能的効力を伴うことを結論付けた。
【０００３】
【化１】
ブプロピオン・ＨＣｌ
【０００４】
ブプロピオンはヒトおよび実験動物において広範に代謝される。尿および血漿代謝産物は、ブプロピオンのｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化および／またはカルボニル基の還元を介して形成された生体内変換産物を含む。４つの基本的な代謝産物が同定されている。それらは、ブプロピオンのエリトロ−およびトレオ−アミノアルコール、ブプロピオンのエリトロ−アミノジオール（尿において見出されるが、血漿においては見出されない）およびモルホリノール代謝産物である。
【０００５】
モルホリノール代謝産物である（＋／−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールは、ブプロピオンのｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化から形成されると考えられる。
【化２】
ブプロピオンのモルホリノール代謝産物
【０００６】
ヒト血漿試料中、著しく多く見られるのはモルホリノール代謝産物の（−）形態であるにも関わらず、最適なモノアミン再取り込み阻害活性が存在するのは、（＋）エナンチオマー、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールであることが見出され、以下、式（Ｉ）：
【化３】
（Ｉ）
の化合物と言う。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、鬱病（大鬱病（ＭＤＤ）、双極性鬱病（Ｉ型およびＩＩ型）、大（単極性）鬱病および非定型特徴（例えば、嗜眠、過食／肥満、過眠症）を伴う鬱病を含む）、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、偏頭痛、疼痛（神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経症、非特異的背下部痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、ならびに身体的外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態に起因する疼痛を含む）、性機能障害（性的関心欠損症（性欲減退）、性的興奮障害、オルガスム障害、女性オルガスム障害、男性オルガスム障害、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的関心障害（ＦＳＤＤ）およびＳＳＲＩ類の抗鬱剤を用いた処置により引き起こされる性機能障害の副作用を含む）、パーキンソン病（意図した動作における障害が徐々に増大することを含む歩行障害および／または運動機能障害、振戦、動作緩慢、運動亢進症（中程度および重度）、無動症、硬直、バランスおよび協調障害ならびに姿勢障害を含むがこれらに限定されないパーキンソン病の徴候からの緩和を包含する）、アルツハイマー病またはコカインもしくはニコチン含有（特にタバコ）製品への中毒の処置において使用されるものとして開示されている（ＷＯ ９９／３７３０５およびＵＳ２００３−００６４９８８；共に、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）。
【０００８】
ＵＳ２００３−００３２６４３（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、季節性情動障害、慢性疲労、ナルコレプシーおよび認知障害の処置における、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【０００９】
ＵＳ２００３−００８３３３０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、アルコール中毒の処置における、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【００１０】
ＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７（共に、Ｓｅｐａｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）は、ニューロンのモノアミン再取り込みの阻害により改善される障害、性機能障害（勃起不全を含む）、情動障害（鬱病、不安障害、注意欠損多動性障害、双極性および躁状態、性機能障害、精神的な性機能障害、食欲亢進、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群および薬物中毒または乱用を含む）、ニコチン中毒、脳機能障害（老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、癲癇、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レンノックス症候群、自閉性障害、自閉症、多動症候群、総合失調症、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症および頭部損傷を含む）、癲癇、禁煙および失禁の処置におけるブプロピオン代謝産物の使用を開示している。
【００１１】
ドーパミン作動薬、例えば、Ｌ−Ｄｏｐａ、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）ならびにＤ２受容体のＤ３サブタイプのアゴニスト、例えば、ロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）およびプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）は、ＲＬＳの処置に用いられる第一選択薬として医者により推奨されている（Ｓｔｉａｓｎｙ Ｋ．，ら．，Ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，７，ｐ２１−２５，２００１；Ｃｈｅｓｓｏｎ Ａ．Ｌ．，Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｓｌｅｅｐ，２２（７），ｐ９６１−９６８，１９９９）。鬱病患者におけるブプロピオンＳＲの小さな後ろ向き試験も参照のこと（Ｎｏｆｚｉｎｇｅｒ Ｅ．Ａ．ら．，Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ＳＲ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｒｏｕｓａｌｓ ｆｒｏｍ ｓｌｅｅｐ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６１，ｐ８５８−８６２，２０００）。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる一の態様は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置のための医薬の製造における、エナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる一層の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量のエナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる一の態様は、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる一の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる一の態様は、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置のための医薬の製造における、エナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる一層の一の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量のエナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
（発明の詳細な記載）
本明細書中、「処置」への言及は、徴候（軽度、中程度または重度に関わらず）の予防、再発の予防および抑制または改善ならびに確立した状態の処置にまで及ぶことが理解されよう。
【００２１】
本明細書中用いるように、「下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）」はエクボン症候群としても知られており、そして一般集団における有病率が５−１０％の感覚運動障害である。ＲＬＳは、診断マニュアルＩＣＤ １０（Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩ，Ｇ２５．８；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ，１９９４）、ＤＳＭ ＩＶ（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ３０７．４７）およびｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ）（Ｔｈｏｒｐｙ Ｍ．Ｊ，Ｃｈａｉｒｍａｎ ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，１９９０）に記載されている国際的に認識されている障害である。ＲＬＳは、典型的には睡眠中の常同的な下肢痙攣（周期性四肢運動（ＰＬＭｓ）を含む）により特徴付けられる。ＲＬＳは、通常夕方に生じる筋肉および骨における不快な単収縮、灼熱感または疼痛感として特徴付けられてもよく、患者により「蟻が這う感じ」または「ぜん虫がもがく感じ」と表現される。該感覚は、通常はふくらはぎ、場合により大腿部および足に生じ、そしてそれらが一旦生じると、その感覚および一般的な不快感から逃れるために足を動かしたいという抑えがたい衝動に駆られる。徴候は、夕方および夜間の安静時に悪化するかまたはもっぱら出現し、そして運動により緩和される。平均して２０ないし４０秒ごとに動く必要が生じ、そしてその運動は約１ないし５秒間続く。一部の患者については、ＲＬＳは軽度であり、かつほとんど不都合を感じないが、他の患者においては、睡眠への影響が相当なもので、仕事および社会活動に支障を来す（Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．およびＥａｒｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ；１８：１２８−１４７およびＥａｒｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３４８：２１０３−２１０９）。少数のＲＬＳ症例は、既存状態（妊娠、腎不全および鉄欠乏性貧血）に続発し、そしてその基礎状態と一緒に解決する。ＲＬＳ診断のための最小限の基準は、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＩＲＬＳＳＧ）により１９９５年（Ｗａｌｔｅｒｓ，Ａ．Ｓ．（１９９５）Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ；１０：６３４−６４２）および改訂版が２００３年（Ａｌｌｅｎら．（２００３）Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ；４：１０１−１１９）に出版されている。
【００２２】
ＲＬＳの処置における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用は、対象の状態に改善をもたらしてもよく、それは、投与後に、１またはそれ以上の以下の臨床手段：ＰＬＭＩ（周期性四肢運動の指標）、ＰＬＭＡＩ（覚醒を伴う周期性足運動の指標）、ＰＬＭＷ（覚醒状態の周期性足運動）およびＩＲＬＳ（国際的な下肢静止不能症候群）評価スケールにより決定されるが、必要に応じて他の手段（例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ、ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ（ＭＯＳ） Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅ、Ｓｔ．Ｍａｒｙ’ｓ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｓｃａｌｅおよび睡眠周期の様々な段階における不快感、睡眠効率、睡眠潜時または睡眠時間％についての他の手段）も用いられてもよい。
【００２３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＲＬＳの処置において、Ｌ−Ｄｏｐａなどの伝統的な剤を用いる場合よりも増大を惹起しない傾向があってもよい。
【００２４】
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）はＲＬＳに関連する状態であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ）（Ｔｈｏｒｐｙ Ｍ．Ｊ，Ｃｈａｉｒｍａｎ ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，１９９０）にも記載されている。ＰＬＭＤは、睡眠時の肢の常同運動により特徴付けられる。該運動は足において最も一般的であるが、腕にも及び得る。患者は睡眠時の運動に気付いているかもしれないし、または気付いていないかもしれない。典型的には、これらの運動は、２０ないし４０秒ごとに生じ、そして、覚醒の繰り返しおよび睡眠の激しい断片化に関連付けられてもよい。一般的に、該障害と診断されるためには、睡眠時に一時間ごとに５回またはそれ以上の回数で周期性四肢運動（ＰＬＭｓ）が生じているだろう。ＰＬＭは、夜の前半に通常生じるノンレム（急速眼球運動）睡眠として知られている睡眠段階において最も一般的である。該障害は、睡眠不足および／または続いて日中の眠気を惹起し得る。
【００２５】
ＲＬＳおよびＰＬＭＤは共に肢に影響し、そして共に、夜眠りかつ日中普通に機能する個人の能力に影響するが、それらは２つの異なる障害である。ＲＬＳの運動は、多くの場合、個人が覚醒している時に生じ、そして、足における不快感または疼痛感に対する随意反応である。ＰＬＭＤの運動は、多くの場合、個人が眠っている時に生じ、そして、不随意（意識的に制御できない）なものである。周期性四肢運動を有する人々は、多くの場合、これらの運動に気付いていないが、まれな場合、彼らは未だ覚醒している時にＰＬＭＤの不随意運動に気付くかもしれない。ＲＬＳ患者の約８０％が周期性四肢運動障害も有すると推定されているが、ＰＬＭＤを有する患者は、多くの場合、ＲＬＳを有さない。
【００２６】
ＰＬＭＤの処置における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用は、対象の状態に改善をもたらしてもよく、それは、投与後に、１またはそれ以上の以下の臨床手段：ＰＬＭＩ（周期性四肢運動の指標）およびＰＬＭＡＩ（覚醒を伴う周期性足運動の指標）により決定されるが、必要に応じて他の手段も用いられてもよい。
【００２７】
本明細書中用いるように、「エナンチオマー的に純粋である」は、約９０重量％より高い所望のエナンチオマー、好ましくは約９５重量％より高い所望のエナンチオマー、より好ましくは、約９９重量％より高い所望のエナンチオマー、最も好ましくは、９９．５重量％より高い所望のエナンチオマーを含む組成物を意味し、該重量％は、式（Ｉ）の化合物の全重量に基づく。
【００２８】
本発明に記載の使用のために好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物であり、特に、米国特許第６，３４２，４９６ Ｂ１、米国特許第６，３３７，３２８ Ｂ１、米国特許第６，３９１，８７５ Ｂ１、米国特許第６，２７４，５７９ Ｂ１、米国特許出願公開番号２００２／００５２３４０ Ａ１、２００２／００５２３４１ Ａ１および２００３／００２７８２７ Ａ１ならびにＷＯ ０１／６２２５７、ＷＯ ９９／３７３０５、ＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７において記載のものである。適当な医薬上許容される塩は、塩酸塩、硫酸水素塩および他の硫酸塩、リン酸水素塩および他のリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、洒石酸塩などを含み得るが、これらに限定されない。これらの中でも、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩が特に好ましい。
【００２９】
（調製）
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＷＯ ９９／３７３０５、ＵＳ２００３−００６４９８８、ＵＳ２００３−００３２６４３およびＵＳ２００３−００２７８２７（全て、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）またはＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７（共に、Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ．）に記載の手順に従って、単離形態および好ましくはエナンチオマー的に純粋な形態にて調製されてもよく、該文献の手順は出典明示により本明細書の一部となる。
【００３０】
（用量および処方）
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、単離形態および好ましくはエナンチオマー的に純粋な形態にて投与される。
【００３１】
もちろん、所望の治療効果を成し遂げるために必要な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、多数の因子、例えば、投与方法および処置されるべきレシピエントに依存し得る。一般的に、１日用量は、０．０２ないし５．０ｍｇ／ｋｇ、より詳細には、０．１ないし１．５ｍｇ／ｋｇまたは０．１５ないし１．２ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。１日１回の単一用量としてか、または１日を通して単一もしくは分割用量として考えると、より詳細な範囲は、０．０２ないし２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし１．０ｍｇ／ｋｇ、０．１ないし１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし０．１５ｍｇ／ｋｇおよび０．０２ないし０．０７ｍｇ／ｋｇを含む。好ましくは、ＲＬＳの処置において、式（Ｉ）の化合物の血漿濃度ピークが深夜または就寝時に相当するように、１日のうちの適切な時間に投与され得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置において、化合物それ自体として用いられてもよいが、好ましくは、１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に医薬処方形態中に配合される。もちろん、担体、希釈剤および賦形剤は処方の他の成分に適合するという意味で許容される必要があり、およびレシピエントに対して有害でない必要がある。担体は、固体または液体またはその両方であってもよく、そして好ましくは、単位投与処方、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、より好ましくは１０−８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する錠剤として該剤と一緒に処方される。本発明における使用に適する処方は、持続放出固形投与処方、所望によりフィルムコーティングされている固形投与処方、および特に、式（Ｉ）の化合物をとりわけ１日１回経口投与するための錠剤およびカプセル剤処方、例えば、以下の実施例１ないし５において例示するものを含む。
【００３３】
処方は、経口、直腸、局所、頬側（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋内、皮内または静脈内）投与に適するものを含む。
【００３４】
頬側（舌下）投与に適する処方は、風味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはラガカントゴム中に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に該剤を含有するパステルを含む。
【００３５】
非経口投与に適する本発明の処方は、有利には、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の滅菌水性調製物を含み、該調製物は、好ましくは、対象レシピエントの血液に等張である。好ましくは、これらの調製物は静脈内投与されるが、投与は、皮下、筋内または皮内注入により行われてもよい。有利には、かかる調製物は、剤を水と混合し、次いで、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより、調製されてもよい。
【００３６】
好ましくは、直腸投与に適する処方は、単位投与坐剤として提供される。これらは、式（Ｉ）の化合物と１またはそれ以上の慣用的な固形担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで、得られた混合物を成形することにより、調製されてもよい。
【００３７】
好ましくは、皮膚への局所投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、経皮パッチ、エアロゾルまたはオイルの形態をとる。用いられてもよい担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせを含んでもよい。
【００３８】
特に上記した成分に加えて、該処方は、問題となっている処方の型を考慮した当該分野において慣用的な他の剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００３９】
（処方実施例）
以下の実施例は、本発明における使用、特に１日１回投与に適する処方を例示するが、これらに限定されない。
【００４０】
実施例１
【表１】
（＊）２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４１】
実施例２
【表２】
（＊）４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４２】
実施例３
【表３】
（＊）６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４３】
実施例４
【表４】
（＊）８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４４】
実施例５
【表５】
（＊）１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４５】
上の実施例１ないし５を、以下の一般的方法と同様の方法により調製した：薬剤物質を、速度制御ポリマーとしてＨＰＭＣを含む上記した医薬上許容される賦形剤と混合し、次いで、造粒する。初めに、酸性安定剤（重硫酸ナトリウム）を精製水中に溶解して造粒溶液を作成し、次いで、慣用的な加工技法、例えば、高剪断または流動床法のいずれかにより、乾燥、粉砕、混合、打錠、次いで最後に水性フィルムコーティングを行うことで、顆粒を形成する。
【００４６】
（生物学的データ）
インビトロシナプトソーム取り込み
以前報告されているように、輸送基質としてそれぞれ［３Ｈ］−ドーパミン、［３Ｈ］−ＮＡおよび［３Ｈ］−セロトニンを用いてラット尾状核被殻（ドーパミン取り込みのために）および視床下部（ＮＡおよびセロトニン取り込みのために）から調製したシナプトソームを用いて、インビトロ取り込みを測定した。Ｅｃｋｈａｒｄｔ，Ｓ．Ｂ．，Ｒ．Ａ．ＭａｘｗｅｌｌおよびＲ．Ｍ．Ｆｅｒｒｉｓ，Ａ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｎｄ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ Ｕｐｔａｋｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１：ｐ．３７４−９，１９８２を参照のこと。
【００４７】
モノアミンオキシダーゼを阻害するためにリン酸イプロニアジドを含有する０．３Ｍのスクロース／２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．４バッファー中に組織を穏やかにホモジナイズすることにより、インビトロ取り込みデータを得る際に用いるシナプトソームを視床下部または線条体から調製した。そのホモジネートを１１００×ｇ、４℃で１０分間遠心し、次いで、上清を取り込み研究のために用いた。上清（約１ｍｇの組織蛋白質）を、Ｋｍ濃度の［３Ｈ］−ノルアドレナリン、［３Ｈ］−ドーパミンまたは［３Ｈ］−セロトニンと一緒に、薬剤の不在および存在下、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ変法バッファー（１１８ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，２５ｍＭのＮａＨＣＯ３，１．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，１．２ｍＭのＭｇＳＯ４，１１ｍＭのブドウ糖，２．５ｍＭのＣａＣｌ２）中、３７℃で５分間、インキュベートした。これらの条件下、取り込みは、基質および組織の両方に関して直線的であった（輸送された全基質＜５％）。非特異的取り込みを０℃での取り込みとして定義した。ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、次いで、冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーを用いて洗浄することにより、シナプトソームに輸送された［３Ｈ］−基質を遊離［３Ｈ］−基質から分離した。そのフィルターを、液体シンチレーションスペクトロメーターにてトリチウムについて計測した。
【００４８】
インビトロシナプトソーム取り込みについてのデータを以下の表１に示す。ノルアドレナリン（ＮＡ）取り込みを阻害した式（Ｉ）の化合物は、１．１μＭのＩＣ５０を有した。ドーパミン（ＤＡ）取り込みの際に、式（Ｉ）の化合物は、約１０μＭのＩＣ５０を有した。式（Ｉ）の化合物は、３０μＭで、セロトニン取り込みの阻害を全く示さなかった。
【００４９】
表１
【表６】
取り込み値は、３つの別々の実験の平均±ＳＥＭである。ＩＣ５０値は、取り込みの５０％阻害に必要な濃度（μＭ）である。
【００５０】
ヒトモノアミントランスポーターでの再取り込み阻害機能
ドーパミン（ｈＤＡＴ）、ノルアドレナリン（ｈＮＥＴ）およびセロトニン（ｈＳＥＲＴ）についてのヒトモノアミントランスポーターを発現する３つの別々の細胞株を用いて、式（Ｉ）の化合物（その塩酸塩として）の再取り込み阻害機能特性を決定した。以下の方法を利用した。
【００５１】
ヒトノルアドレナリントランスポーター（ｈＮＥＴ）：アッセイ１日前に、ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現するＭＤＣＫ／ｈＮＥＴ（イヌ腎臓）細胞（４×１０４細胞／ウェル）を、９６−ウェルフォーマット上にセットした。細胞が８０％集密になったら、細胞単層を洗浄し、次いで、試験化合物および／またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間プレインキュベーションした。次いで、２５ｎＭの［３Ｈ］ノルエピネフリンを加えて、全量を２００μｌにし、次いで、細胞をさらに１０分間インキュベーションした。次いで、ウェル中の細胞を２回リンスし、１％のＳＤＳ溶解バッファーを用いて溶解し、次いで、溶解物をカウントして、［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みを測定した。１０μＭのデシプラミンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５２】
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）：アッセイ１日前に、ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１／ｈＤＡＴ細胞（８×１０４細胞／ウェル）を、９６−ウェルフォーマット上にセットした。試験化合物および／またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間、細胞をプレインキュベーションし、次いで、５０ｎＭの［３Ｈ］ドーパミンを加え、全量を２００μｌにし、次いで、さらに１０分間インキュベーションした。次いで、ウェル中の細胞を２回リンスし、１％のＳＤＳ溶解バッファーを用いて溶解し、溶解物をカウントし、［３Ｈ］ドーパミン取り込みを測定した。１０μＭのノミフェンシンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］ドーパミン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５３】
ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）：アッセイ前に、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を発現するＨＥＫ−２９３／ｈＳＥＲＴ細胞（５×１０４細胞／チューブ）を、９６−チューブホルダーにセットしたミニチューブへ加えた。試験化合物またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間、細胞をプレインキュベーションし、次いで、６５ｎＭの［３Ｈ］セロトニンを加え、全量を２００μｌにし、次いで、さらに１０分間インキュベーションした。次いで、０．１％のＢＳＡを含有するＰＢＳバッファーを用いてセルハーベスターを通して濾過することにより細胞を４回洗浄し、次いで、ＧＦ／Ｂフィルターをカウントし、［３Ｈ］セロトニン取り込みを測定した。１０μＭのフルオキセチンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］セロトニン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５４】
化合物を、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。同時に、未処理細胞からなる別の群にこれらと同濃度を適用し、そして、取り込みの有意な阻害が観察される場合にのみ、化合物誘発の細胞毒性の可能性について評価した。Ｐａｃｋａｒｄシンチレーションカウンターを用いて、一晩、シンチレーション計測することにより、フィルター上に保持された放射能を測定した。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩についてのモノアミン再取り込み阻害効力を、その各々を２回ずつ行う（ｎ＝３）、３つの別々の実験に従って得られたＩＣ５０（μＭ；平均±ＳＥＭ）として以下の表２に示す。化合物は、ｈＤＡＴ（ｐＩＣ５０＝６．３６）およびｈＮＥＴ（ｐＩＣ５０＝６．７０）の両方で再取り込み阻害を示したが、試験した最高濃度（１０μＭ）では、ｈＳＥＲＴ（ｐＩＣ５０＜５）において再取り込み阻害は観察されなかった。再取り込み阻害を惹起するいずれの濃度においても、細胞毒性は全く観察されなかった。
【００５６】
表２
【表７】
【００５７】
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）受容体占有率研究
２つのパートにて研究を実施した。パートＡは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を利用し、疑似定常状態へ式（Ｉ）の化合物を静脈内投与した後、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）について、濃度パーセントと占有率の関係を特徴付けた。パートＢはＰＥＴを利用して、放出調節経口用処方を介して式（Ｉ）の化合物を定常状態へ投与した後、ドーパミントランスポーターにおける経時の占有率を評価した。ＤＡＴにおける占有率を評価するために本研究において用いたトレーサーは１１Ｃ−βＣＩＴ−ＦＥであった。
【００５８】
パートＡ．６人の健常男性ボランティアそれぞれに、２時間のローディング注入を介して２０．６ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物を静脈内投与し、続いて、２時間の維持注入を介して投与し、疑似定常状態をもたらした。次いで、各対象にさらに２用量（６１．８ｍｇおよび９１．２ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物を投与した。各用量は３週間の間隔をあけた。式（Ｉ）を初めて投与する１ないし７日前に、ベースラインのＰＥＴスキャンを行い、次いで、各投与後のＰＥＴスキャンを、３つの投与計画それぞれの開始から２．５時間後に実施した。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩として１ｍＬあたり１０ｍｇの遊離塩基等価物を含むように注入用濃縮溶液を処方した。該溶液は無色透明溶液からなり、ｐＨを約４．５に調節し、５０ｍｍｏｌのクエン酸バッファーを用いて緩衝化した。投与する前に、容量に対する重量比（ｗ／ｖ）が０．９％の塩化ナトリウム注入液を用いて該生成物を希釈して、全量を２５０ｍＬにした。
【００６０】
該研究は、式（Ｉ）の化合物が線条体にあるドーパミントランスポーターに効果的に結合することを示した。明らかに濃度に依存するトランスポーター占有率が観察され、観察された受容体占有率の値は、２０．６ｍｇ、６１．８ｍｇおよび９１．２ｍｇ用量それぞれについて、１４±０．３８％、３７±８．０％および４７±６．８％であった。
【００６１】
パートＢ．６人の健常男性ボランティアに、放出調節経口用処方を介して６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を６日間毎日１回投与し、最終日までに定常状態をもたらした。各対象について１１Ｃ−βＣＩＴ−ＦＥ ＰＥＴスキャンを４回実施した。投与１ないし７日前に１回目、次いで、６日目の最終投与から６、１２および２４時間後に残りの３回を実施した。経口用処方は、２０ｍｇおよび４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を塩酸塩として含む非コーティング錠剤であり；処方の詳細は以下の実施例６および７（上の実施例１ないし５と類似する方法により調製した）に示す。
【００６２】
６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のこの経口投与は、薬剤の最終投与から６時間後において２９％（２９±５．３％）の平均受容体占有率をもたらした。さらにＰＥＴ研究は、続く６時間の間も、受容体占有率の程度はほぼ同じレベルのままであり、平均２７％（２７±１１．３％）であることを示した。パートＢからの結果はパートＡからの結果に一致した。
【００６３】
【表８】
（＊）４０．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
（§）２０．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００６４】
上記した生物学的データは、式（Ｉ）の化合物がヒト対象においてドーパミントランスポーターを阻害することを実証している。故に、式（Ｉ）の化合物は、ＲＬＳまたはＰＬＭＤにかかっている患者においてドーパミン作動活性を増強する結果として、ＲＬＳまたはＰＬＭＤのための有効な処置であり得る。
【００６５】
本発明はこのように記載されているが、本発明は多くの点で変更されてもよいことが明かであろう。かかるバリエーションは本発明の精神および範囲から逸脱したものとは見なされず、そして当業者に明かであろう全てのかかる変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（技術分野）
本発明は、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールの新規使用、特に、下肢静止不能症候群の処置におけるその使用または周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置におけるその使用に関連付けられる。
【０００２】
（背景技術）
塩酸ブプロピオン、（±）−１−（３−クロロフェニル）−２−［（１，１−ジメチルエチル）−アミノ］−１−プロパノン・塩酸塩は、鬱病の処置のために米国において市販されているＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）の活性成分である。それは、禁煙補助剤として米国において市販されているＺｙｂａｎ（登録商標）の活性成分でもある。ブプロピオンは、ノルアドレナリン（ＮＡ）およびドーパミン（ＤＡ）のニューロン取り込み阻害剤であるが、モノアミンオキシダーゼを阻害せず、そして、セレトニンのニューロン取り込みへは僅かな効果しか有さない。他の抗鬱剤と同様に、ブプロピオンの作用機序は十分には理解されていないが、この作用はノルアドレナリン作動性および／またはドーパミン作動性機序により介されると推定される。初期の臨床的証拠は、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）が動物実験において抗鬱活性と考えられる用量でノルアドレナリン（ＮＡ）の選択的阻害剤であることを示唆した（Ａｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．，ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５６：ｐ．３９５−４０１，１９９５）。ごく最近の分析（Ｓｔａｈｌ，Ｓ．Ｍ．ら．，Ｐｒｉｍ．Ｃａｒｅ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６（４），ｐ１５９−１６６，２００４）は、ブプロピオンが、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込みの二重阻害を介して作用し、ドーパミントランスポーターにおいてわずかに高い機能的効力を伴うことを結論付けた。
【０００３】
【化１】
ブプロピオン・ＨＣｌ
【０００４】
ブプロピオンはヒトおよび実験動物において広範に代謝される。尿および血漿代謝産物は、ブプロピオンのｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化および／またはカルボニル基の還元を介して形成された生体内変換産物を含む。４つの基本的な代謝産物が同定されている。それらは、ブプロピオンのエリトロ−およびトレオ−アミノアルコール、ブプロピオンのエリトロ−アミノジオール（尿において見出されるが、血漿においては見出されない）およびモルホリノール代謝産物である。
【０００５】
モルホリノール代謝産物である（＋／−）−（２Ｒ＊，３Ｒ＊）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールは、ブプロピオンのｔｅｒｔ−ブチル基のヒドロキシル化から形成されると考えられる。
【化２】
ブプロピオンのモルホリノール代謝産物
【０００６】
ヒト血漿試料中、著しく多く見られるのはモルホリノール代謝産物の（−）形態であるにも関わらず、最適なモノアミン再取り込み阻害活性が存在するのは、（＋）エナンチオマー、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールであることが見出され、以下、式（Ｉ）：
【化３】
（Ｉ）
の化合物と言う。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物は、鬱病（大鬱病（ＭＤＤ）、双極性鬱病（Ｉ型およびＩＩ型）、大（単極性）鬱病および非定型特徴（例えば、嗜眠、過食／肥満、過眠症）を伴う鬱病を含む）、注意欠損多動性障害（ＡＤＨＤ）、肥満、偏頭痛、疼痛（神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経症、非特異的背下部痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、例えば、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛、ならびに身体的外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症状態に起因する疼痛を含む）、性機能障害（性的関心欠損症（性欲減退）、性的興奮障害、オルガスム障害、女性オルガスム障害、男性オルガスム障害、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ）、女性性的関心障害（ＦＳＤＤ）およびＳＳＲＩ類の抗鬱剤を用いた処置により引き起こされる性機能障害の副作用を含む）、パーキンソン病（意図した動作における障害が徐々に増大することを含む歩行障害および／または運動機能障害、振戦、動作緩慢、運動亢進症（中程度および重度）、無動症、硬直、バランスおよび協調障害ならびに姿勢障害を含むがこれらに限定されないパーキンソン病の徴候からの緩和を包含する）、アルツハイマー病またはコカインもしくはニコチン含有（特にタバコ）製品への中毒の処置において使用されるものとして開示されている（ＷＯ ９９／３７３０５およびＵＳ２００３−００６４９８８；共に、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）。
【０００８】
ＵＳ２００３−００３２６４３（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、季節性情動障害、慢性疲労、ナルコレプシーおよび認知障害の処置における、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【０００９】
ＵＳ２００３−００８３３３０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）は、アルコール中毒の処置における、式（Ｉ）の化合物およびその塩および溶媒和物の使用を開示している。
【００１０】
ＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７（共に、Ｓｅｐａｒａｃｏｒ Ｉｎｃ）は、ニューロンのモノアミン再取り込みの阻害により改善される障害、性機能障害（勃起不全を含む）、情動障害（鬱病、不安障害、注意欠損多動性障害、双極性および躁状態、性機能障害、精神的な性機能障害、食欲亢進、肥満または体重増加、ナルコレプシー、慢性疲労症候群、季節性情動障害、月経前症候群および薬物中毒または乱用を含む）、ニコチン中毒、脳機能障害（老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、記憶喪失、健忘症／健忘症候群、癲癇、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、パーキンソン病、レンノックス症候群、自閉性障害、自閉症、多動症候群、総合失調症、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化症、脳静脈血栓症および頭部損傷を含む）、癲癇、禁煙および失禁の処置におけるブプロピオン代謝産物の使用を開示している。
【００１１】
ドーパミン作動薬、例えば、Ｌ−Ｄｏｐａ、ペルゴリド（ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）ならびにＤ２受容体のＤ３サブタイプのアゴニスト、例えば、ロピネロール（ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）およびプラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）は、ＲＬＳの処置に用いられる第一選択薬として医者により推奨されている（Ｓｔｉａｓｎｙ Ｋ．，ら．，Ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｙ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，７，ｐ２１−２５，２００１；Ｃｈｅｓｓｏｎ Ａ．Ｌ．，Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｔｌｅｓｓ ｌｅｇｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｓｌｅｅｐ，２２（７），ｐ９６１−９６８，１９９９）。鬱病患者におけるブプロピオンＳＲの小さな後ろ向き試験も参照のこと（Ｎｏｆｚｉｎｇｅｒ Ｅ．Ａ．ら．，Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ ＳＲ ｒｅｄｕｃｅｓ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｒｏｕｓａｌｓ ｆｒｏｍ ｓｌｅｅｐ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｌｉｍｂ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６１，ｐ８５８−８６２，２０００）。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１４】
本発明のさらなる一の態様は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置のための医薬の製造における、エナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１５】
本発明のさらなる一層の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量のエナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明のさらなる一の態様は、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１７】
本発明のさらなる一の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらなる一の態様は、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）の処置のための医薬の製造における、エナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる一層の一の態様は、哺乳類（ヒトまたは動物対象）において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量のエナンチオマー的に純粋である（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
（発明の詳細な記載）
本明細書中、「処置」への言及は、徴候（軽度、中程度または重度に関わらず）の予防、再発の予防および抑制または改善ならびに確立した状態の処置にまで及ぶことが理解されよう。
【００２１】
本明細書中用いるように、「下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）」はエクボン症候群としても知られており、そして一般集団における有病率が５−１０％の感覚運動障害である。ＲＬＳは、診断マニュアルＩＣＤ １０（Ｃｈａｐｔｅｒ ＶＩ，Ｇ２５．８；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，Ｇｅｎｅｖａ，１９９４）、ＤＳＭ ＩＶ（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ３０７．４７）およびｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ）（Ｔｈｏｒｐｙ Ｍ．Ｊ，Ｃｈａｉｒｍａｎ ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，１９９０）に記載されている国際的に認識されている障害である。ＲＬＳは、典型的には睡眠中の常同的な下肢痙攣（周期性四肢運動（ＰＬＭｓ）を含む）により特徴付けられる。ＲＬＳは、通常夕方に生じる筋肉および骨における不快な単収縮、灼熱感または疼痛感として特徴付けられてもよく、患者により「蟻が這う感じ」または「ぜん虫がもがく感じ」と表現される。該感覚は、通常はふくらはぎ、場合により大腿部および足に生じ、そしてそれらが一旦生じると、その感覚および一般的な不快感から逃れるために足を動かしたいという抑えがたい衝動に駆られる。徴候は、夕方および夜間の安静時に悪化するかまたはもっぱら出現し、そして運動により緩和される。平均して２０ないし４０秒ごとに動く必要が生じ、そしてその運動は約１ないし５秒間続く。一部の患者については、ＲＬＳは軽度であり、かつほとんど不都合を感じないが、他の患者においては、睡眠への影響が相当なもので、仕事および社会活動に支障を来す（Ａｌｌｅｎ，Ｒ．Ｐ．およびＥａｒｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．（２００１）Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ；１８：１２８−１４７およびＥａｒｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．（２００３）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３４８：２１０３−２１０９）。少数のＲＬＳ症例は、既存状態（妊娠、腎不全および鉄欠乏性貧血）に続発し、そしてその基礎状態と一緒に解決する。ＲＬＳ診断のための最小限の基準は、ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ（ＩＲＬＳＳＧ）により１９９５年（Ｗａｌｔｅｒｓ，Ａ．Ｓ．（１９９５）Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ；１０：６３４−６４２）および改訂版が２００３年（Ａｌｌｅｎら．（２００３）Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄ；４：１０１−１１９）に出版されている。
【００２２】
ＲＬＳの処置における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用は、対象の状態に改善をもたらしてもよく、それは、投与後に、１またはそれ以上の以下の臨床手段：ＰＬＭＩ（周期性四肢運動の指標）、ＰＬＭＡＩ（覚醒を伴う周期性足運動の指標）、ＰＬＭＷ（覚醒状態の周期性足運動）およびＩＲＬＳ（国際的な下肢静止不能症候群）評価スケールにより決定されるが、必要に応じて他の手段（例えば、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｓｃｏｒｅ、ｄｏｍａｉｎｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｓｔｕｄｙ（ＭＯＳ） Ｓｌｅｅｐ Ｓｃａｌｅ、Ｓｔ．Ｍａｒｙ’ｓ Ｓｌｅｅｐ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ Ｓｃａｌｅおよび睡眠周期の様々な段階における不快感、睡眠効率、睡眠潜時または睡眠時間％についての他の手段）も用いられてもよい。
【００２３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、ＲＬＳの処置において、Ｌ−Ｄｏｐａなどの伝統的な剤を用いる場合よりも増大を惹起しない傾向があってもよい。
【００２４】
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）はＲＬＳに関連する状態であり、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｌｅｅｐ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの睡眠障害国際分類（ＩＣＳＤ）（Ｔｈｏｒｐｙ Ｍ．Ｊ，Ｃｈａｉｒｍａｎ ＩＣＳＤ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｔｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，１９９０）にも記載されている。ＰＬＭＤは、睡眠時の肢の常同運動により特徴付けられる。該運動は足において最も一般的であるが、腕にも及び得る。患者は睡眠時の運動に気付いているかもしれないし、または気付いていないかもしれない。典型的には、これらの運動は、２０ないし４０秒ごとに生じ、そして、覚醒の繰り返しおよび睡眠の激しい断片化に関連付けられてもよい。一般的に、該障害と診断されるためには、睡眠時に一時間ごとに５回またはそれ以上の回数で周期性四肢運動（ＰＬＭｓ）が生じているだろう。ＰＬＭは、夜の前半に通常生じるノンレム（急速眼球運動）睡眠として知られている睡眠段階において最も一般的である。該障害は、睡眠不足および／または続いて日中の眠気を惹起し得る。
【００２５】
ＲＬＳおよびＰＬＭＤは共に肢に影響し、そして共に、夜眠りかつ日中普通に機能する個人の能力に影響するが、それらは２つの異なる障害である。ＲＬＳの運動は、多くの場合、個人が覚醒している時に生じ、そして、足における不快感または疼痛感に対する随意反応である。ＰＬＭＤの運動は、多くの場合、個人が眠っている時に生じ、そして、不随意（意識的に制御できない）なものである。周期性四肢運動を有する人々は、多くの場合、これらの運動に気付いていないが、まれな場合、彼らは未だ覚醒している時にＰＬＭＤの不随意運動に気付くかもしれない。ＲＬＳ患者の約８０％が周期性四肢運動障害も有すると推定されているが、ＰＬＭＤを有する患者は、多くの場合、ＲＬＳを有さない。
【００２６】
ＰＬＭＤの処置における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用は、対象の状態に改善をもたらしてもよく、それは、投与後に、１またはそれ以上の以下の臨床手段：ＰＬＭＩ（周期性四肢運動の指標）およびＰＬＭＡＩ（覚醒を伴う周期性足運動の指標）により決定されるが、必要に応じて他の手段も用いられてもよい。
【００２７】
本明細書中用いるように、「エナンチオマー的に純粋である」は、約９０重量％より高い所望のエナンチオマー、好ましくは約９５重量％より高い所望のエナンチオマー、より好ましくは、約９９重量％より高い所望のエナンチオマー、最も好ましくは、９９．５重量％より高い所望のエナンチオマーを含む組成物を意味し、該重量％は、式（Ｉ）の化合物の全重量に基づく。
【００２８】
本発明に記載の使用のために好ましいものは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩または溶媒和物であり、特に、米国特許第６，３４２，４９６ Ｂ１、米国特許第６，３３７，３２８ Ｂ１、米国特許第６，３９１，８７５ Ｂ１、米国特許第６，２７４，５７９ Ｂ１、米国特許出願公開番号２００２／００５２３４０ Ａ１、２００２／００５２３４１ Ａ１および２００３／００２７８２７ Ａ１ならびにＷＯ ０１／６２２５７、ＷＯ ９９／３７３０５、ＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７において記載のものである。適当な医薬上許容される塩は、塩酸塩、硫酸水素塩および他の硫酸塩、リン酸水素塩および他のリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、洒石酸塩などを含み得るが、これらに限定されない。これらの中でも、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩が特に好ましい。
【００２９】
（調製）
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、ＷＯ ９９／３７３０５、ＵＳ２００３−００６４９８８、ＵＳ２００３−００３２６４３およびＵＳ２００３−００２７８２７（全て、Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ）またはＷＯ ００／５１５４６およびＷＯ ０１／６２２５７（共に、Ｓｅｐｒａｃｏｒ Ｉｎｃ．）に記載の手順に従って、単離形態および好ましくはエナンチオマー的に純粋な形態にて調製されてもよく、該文献の手順は出典明示により本明細書の一部となる。
【００３０】
（用量および処方）
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、単離形態および好ましくはエナンチオマー的に純粋な形態にて投与される。
【００３１】
もちろん、所望の治療効果を成し遂げるために必要な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、多数の因子、例えば、投与方法および処置されるべきレシピエントに依存し得る。一般的に、１日用量は、０．０２ないし５．０ｍｇ／ｋｇ、より詳細には、０．１ないし１．５ｍｇ／ｋｇまたは０．１５ないし１．２ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得る。１日１回の単一用量としてか、または１日を通して単一もしくは分割用量として考えると、より詳細な範囲は、０．０２ないし２．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし１．０ｍｇ／ｋｇ、０．１ないし１．５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ないし０．１５ｍｇ／ｋｇおよび０．０２ないし０．０７ｍｇ／ｋｇを含む。好ましくは、ＲＬＳの処置において、式（Ｉ）の化合物の血漿濃度ピークが深夜または就寝時に相当するように、１日のうちの適切な時間に投与され得る。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）の処置において、化合物それ自体として用いられてもよいが、好ましくは、１またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に医薬処方形態中に配合される。もちろん、担体、希釈剤および賦形剤は処方の他の成分に適合するという意味で許容される必要があり、およびレシピエントに対して有害でない必要がある。担体は、固体または液体またはその両方であってもよく、そして好ましくは、単位投与処方、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇおよび２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、より好ましくは１０−８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有する錠剤として該剤と一緒に処方される。本発明における使用に適する処方は、持続放出固形投与処方、所望によりフィルムコーティングされている固形投与処方、および特に、式（Ｉ）の化合物をとりわけ１日１回経口投与するための錠剤およびカプセル剤処方、例えば、以下の実施例１ないし５において例示するものを含む。
【００３３】
処方は、経口、直腸、局所、頬側（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋内、皮内または静脈内）投与に適するものを含む。
【００３４】
頬側（舌下）投与に適する処方は、風味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはラガカントゴム中に式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含有するロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に該剤を含有するパステルを含む。
【００３５】
非経口投与に適する本発明の処方は、有利には、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の滅菌水性調製物を含み、該調製物は、好ましくは、対象レシピエントの血液に等張である。好ましくは、これらの調製物は静脈内投与されるが、投与は、皮下、筋内または皮内注入により行われてもよい。有利には、かかる調製物は、剤を水と混合し、次いで、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることにより、調製されてもよい。
【００３６】
好ましくは、直腸投与に適する処方は、単位投与坐剤として提供される。これらは、式（Ｉ）の化合物と１またはそれ以上の慣用的な固形担体、例えば、カカオ脂と混合し、次いで、得られた混合物を成形することにより、調製されてもよい。
【００３７】
好ましくは、皮膚への局所投与に適する処方は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、経皮パッチ、エアロゾルまたはオイルの形態をとる。用いられてもよい担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびそれらの２またはそれ以上の組み合わせを含んでもよい。
【００３８】
特に上記した成分に加えて、該処方は、問題となっている処方の型を考慮した当該分野において慣用的な他の剤を含んでもよいことが理解されるべきである。
【００３９】
（処方実施例）
以下の実施例は、本発明における使用、特に１日１回投与に適する処方を例示するが、これらに限定されない。
【００４０】
実施例１
【表１】
（＊）２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４１】
実施例２
【表２】
（＊）４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４２】
実施例３
【表３】
（＊）６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４３】
実施例４
【表４】
（＊）８０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４４】
実施例５
【表５】
（＊）１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００４５】
上の実施例１ないし５を、以下の一般的方法と同様の方法により調製した：薬剤物質を、速度制御ポリマーとしてＨＰＭＣを含む上記した医薬上許容される賦形剤と混合し、次いで、造粒する。初めに、酸性安定剤（重硫酸ナトリウム）を精製水中に溶解して造粒溶液を作成し、次いで、慣用的な加工技法、例えば、高剪断または流動床法のいずれかにより、乾燥、粉砕、混合、打錠、次いで最後に水性フィルムコーティングを行うことで、顆粒を形成する。
【００４６】
（生物学的データ）
インビトロシナプトソーム取り込み
以前報告されているように、輸送基質としてそれぞれ［３Ｈ］−ドーパミン、［３Ｈ］−ＮＡおよび［３Ｈ］−セロトニンを用いてラット尾状核被殻（ドーパミン取り込みのために）および視床下部（ＮＡおよびセロトニン取り込みのために）から調製したシナプトソームを用いて、インビトロ取り込みを測定した。Ｅｃｋｈａｒｄｔ，Ｓ．Ｂ．，Ｒ．Ａ．ＭａｘｗｅｌｌおよびＲ．Ｍ．Ｆｅｒｒｉｓ，Ａ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ Ｓｉｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ａｎｄ Ｓｔｒｉａｔａｌ Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ Ｕｐｔａｋｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１：ｐ．３７４−９，１９８２を参照のこと。
【００４７】
モノアミンオキシダーゼを阻害するためにリン酸イプロニアジドを含有する０．３Ｍのスクロース／２５ｍＭのトリス、ｐＨ７．４バッファー中に組織を穏やかにホモジナイズすることにより、インビトロ取り込みデータを得る際に用いるシナプトソームを視床下部または線条体から調製した。そのホモジネートを１１００×ｇ、４℃で１０分間遠心し、次いで、上清を取り込み研究のために用いた。上清（約１ｍｇの組織蛋白質）を、Ｋｍ濃度の［３Ｈ］−ノルアドレナリン、［３Ｈ］−ドーパミンまたは［３Ｈ］−セロトニンと一緒に、薬剤の不在および存在下、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ変法バッファー（１１８ｍＭのＮａＣｌ，５ｍＭのＫＣｌ，２５ｍＭのＮａＨＣＯ３，１．２ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４，１．２ｍＭのＭｇＳＯ４，１１ｍＭのブドウ糖，２．５ｍＭのＣａＣｌ２）中、３７℃で５分間、インキュベートした。これらの条件下、取り込みは、基質および組織の両方に関して直線的であった（輸送された全基質＜５％）。非特異的取り込みを０℃での取り込みとして定義した。ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過し、次いで、冷Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファーを用いて洗浄することにより、シナプトソームに輸送された［３Ｈ］−基質を遊離［３Ｈ］−基質から分離した。そのフィルターを、液体シンチレーションスペクトロメーターにてトリチウムについて計測した。
【００４８】
インビトロシナプトソーム取り込みについてのデータを以下の表１に示す。ノルアドレナリン（ＮＡ）取り込みを阻害した式（Ｉ）の化合物は、１．１μＭのＩＣ５０を有した。ドーパミン（ＤＡ）取り込みの際に、式（Ｉ）の化合物は、約１０μＭのＩＣ５０を有した。式（Ｉ）の化合物は、３０μＭで、セロトニン取り込みの阻害を全く示さなかった。
【００４９】
表１
【表６】
取り込み値は、３つの別々の実験の平均±ＳＥＭである。ＩＣ５０値は、取り込みの５０％阻害に必要な濃度（μＭ）である。
【００５０】
ヒトモノアミントランスポーターでの再取り込み阻害機能
ドーパミン（ｈＤＡＴ）、ノルアドレナリン（ｈＮＥＴ）およびセロトニン（ｈＳＥＲＴ）についてのヒトモノアミントランスポーターを発現する３つの別々の細胞株を用いて、式（Ｉ）の化合物（その塩酸塩として）の再取り込み阻害機能特性を決定した。以下の方法を利用した。
【００５１】
ヒトノルアドレナリントランスポーター（ｈＮＥＴ）：アッセイ１日前に、ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現するＭＤＣＫ／ｈＮＥＴ（イヌ腎臓）細胞（４×１０４細胞／ウェル）を、９６−ウェルフォーマット上にセットした。細胞が８０％集密になったら、細胞単層を洗浄し、次いで、試験化合物および／またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間プレインキュベーションした。次いで、２５ｎＭの［３Ｈ］ノルエピネフリンを加えて、全量を２００μｌにし、次いで、細胞をさらに１０分間インキュベーションした。次いで、ウェル中の細胞を２回リンスし、１％のＳＤＳ溶解バッファーを用いて溶解し、次いで、溶解物をカウントして、［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みを測定した。１０μＭのデシプラミンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］ノルエピネフリン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５２】
ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）：アッセイ１日前に、ヒトドーパミントランスポーター（ｈＤＡＴ）を発現するＣＨＯ−Ｋ１／ｈＤＡＴ細胞（８×１０４細胞／ウェル）を、９６−ウェルフォーマット上にセットした。試験化合物および／またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間、細胞をプレインキュベーションし、次いで、５０ｎＭの［３Ｈ］ドーパミンを加え、全量を２００μｌにし、次いで、さらに１０分間インキュベーションした。次いで、ウェル中の細胞を２回リンスし、１％のＳＤＳ溶解バッファーを用いて溶解し、溶解物をカウントし、［３Ｈ］ドーパミン取り込みを測定した。１０μＭのノミフェンシンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］ドーパミン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５３】
ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）：アッセイ前に、ヒトセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を発現するＨＥＫ−２９３／ｈＳＥＲＴ細胞（５×１０４細胞／チューブ）を、９６−チューブホルダーにセットしたミニチューブへ加えた。試験化合物またはビヒクルと一緒に、トリス−ＨＥＰＥＳ変法バッファー、ｐＨ７．１中、２５℃で２０分間、細胞をプレインキュベーションし、次いで、６５ｎＭの［３Ｈ］セロトニンを加え、全量を２００μｌにし、次いで、さらに１０分間インキュベーションした。次いで、０．１％のＢＳＡを含有するＰＢＳバッファーを用いてセルハーベスターを通して濾過することにより細胞を４回洗浄し、次いで、ＧＦ／Ｂフィルターをカウントし、［３Ｈ］セロトニン取り込みを測定した。１０μＭのフルオキセチンの存在下、非特異的シグナルを測定した。ビヒクル対照に比べて５０％またはそれ以上（≧５０％）だけ［３Ｈ］セロトニン取り込みが減少することにより、有意な阻害活性が示された。
【００５４】
化合物を、１０、１、０．１、０．０１および０．００１μＭでスクリーニングした。同時に、未処理細胞からなる別の群にこれらと同濃度を適用し、そして、取り込みの有意な阻害が観察される場合にのみ、化合物誘発の細胞毒性の可能性について評価した。Ｐａｃｋａｒｄシンチレーションカウンターを用いて、一晩、シンチレーション計測することにより、フィルター上に保持された放射能を測定した。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩についてのモノアミン再取り込み阻害効力を、その各々を２回ずつ行う（ｎ＝３）、３つの別々の実験に従って得られたＩＣ５０（μＭ；平均±ＳＥＭ）として以下の表２に示す。化合物は、ｈＤＡＴ（ｐＩＣ５０＝６．３６）およびｈＮＥＴ（ｐＩＣ５０＝６．７０）の両方で再取り込み阻害を示したが、試験した最高濃度（１０μＭ）では、ｈＳＥＲＴ（ｐＩＣ５０＜５）において再取り込み阻害は観察されなかった。再取り込み阻害を惹起するいずれの濃度においても、細胞毒性は全く観察されなかった。
【００５６】
表２
【表７】
【００５７】
ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）受容体占有率研究
２つのパートにて研究を実施した。パートＡは、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を利用し、疑似定常状態へ式（Ｉ）の化合物を静脈内投与した後、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）について、濃度パーセントと占有率の関係を特徴付けた。パートＢはＰＥＴを利用して、放出調節経口用処方を介して式（Ｉ）の化合物を定常状態へ投与した後、ドーパミントランスポーターにおける経時の占有率を評価した。ＤＡＴにおける占有率を評価するために本研究において用いたトレーサーは１１Ｃ−βＣＩＴ−ＦＥであった。
【００５８】
パートＡ．６人の健常男性ボランティアそれぞれに、２時間のローディング注入を介して２０．６ｍｇ用量の式（Ｉ）の化合物を静脈内投与し、続いて、２時間の維持注入を介して投与し、疑似定常状態をもたらした。次いで、各対象にさらに２用量（６１．８ｍｇおよび９１．２ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物を投与した。各用量は３週間の間隔をあけた。式（Ｉ）を初めて投与する１ないし７日前に、ベースラインのＰＥＴスキャンを行い、次いで、各投与後のＰＥＴスキャンを、３つの投与計画それぞれの開始から２．５時間後に実施した。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩として１ｍＬあたり１０ｍｇの遊離塩基等価物を含むように注入用濃縮溶液を処方した。該溶液は無色透明溶液からなり、ｐＨを約４．５に調節し、５０ｍｍｏｌのクエン酸バッファーを用いて緩衝化した。投与する前に、容量に対する重量比（ｗ／ｖ）が０．９％の塩化ナトリウム注入液を用いて該生成物を希釈して、全量を２５０ｍＬにした。
【００６０】
該研究は、式（Ｉ）の化合物が線条体にあるドーパミントランスポーターに効果的に結合することを示した。明らかに濃度に依存するトランスポーター占有率が観察され、観察された受容体占有率の値は、２０．６ｍｇ、６１．８ｍｇおよび９１．２ｍｇ用量それぞれについて、１４±０．３８％、３７±８．０％および４７±６．８％であった。
【００６１】
パートＢ．６人の健常男性ボランティアに、放出調節経口用処方を介して６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を６日間毎日１回投与し、最終日までに定常状態をもたらした。各対象について１１Ｃ−βＣＩＴ−ＦＥ ＰＥＴスキャンを４回実施した。投与１ないし７日前に１回目、次いで、６日目の最終投与から６、１２および２４時間後に残りの３回を実施した。経口用処方は、２０ｍｇおよび４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を塩酸塩として含む非コーティング錠剤であり；処方の詳細は以下の実施例６および７（上の実施例１ないし５と類似する方法により調製した）に示す。
【００６２】
６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物のこの経口投与は、薬剤の最終投与から６時間後において２９％（２９±５．３％）の平均受容体占有率をもたらした。さらにＰＥＴ研究は、続く６時間の間も、受容体占有率の程度はほぼ同じレベルのままであり、平均２７％（２７±１１．３％）であることを示した。パートＢからの結果はパートＡからの結果に一致した。
【００６３】
【表８】
（＊）４０．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
（§）２０．００ｍｇの式（Ｉ）の化合物に対応する
【００６４】
上記した生物学的データは、式（Ｉ）の化合物がヒト対象においてドーパミントランスポーターを阻害することを実証している。故に、式（Ｉ）の化合物は、ＲＬＳまたはＰＬＭＤにかかっている患者においてドーパミン作動活性を増強する結果として、ＲＬＳまたはＰＬＭＤのための有効な処置であり得る。
【００６５】
本発明はこのように記載されているが、本発明は多くの点で変更されてもよいことが明かであろう。かかるバリエーションは本発明の精神および範囲から逸脱したものとは見なされず、そして当業者に明かであろう全てのかかる変更は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下肢静止不能症候群の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項２】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
哺乳類において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項４または請求項５記載の方法。
【請求項７】
周期性四肢運動障害の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項８】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項７または請求項８記載の使用。
【請求項１０】
哺乳類において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項１０または請求項１１記載の方法。
【請求項１】
下肢静止不能症候群の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項２】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１記載の使用。
【請求項３】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項１または請求項２記載の使用。
【請求項４】
哺乳類において下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項５】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項４または請求項５記載の方法。
【請求項７】
周期性四肢運動障害の処置のための医薬の製造における、（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物の使用。
【請求項８】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項７または請求項８記載の使用。
【請求項１０】
哺乳類において周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）を処置する方法であって、該対象へ有効量の（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノールまたはその塩もしくは溶媒和物がエナンチオマー的に純粋である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
塩が（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−３，５，５−トリメチル−２−モルホリノール・塩酸塩である、請求項１０または請求項１１記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１１５７７（Ｐ２００７−５１１５７７Ａ）
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４０３６３（Ｐ２００６−５４０３６３）
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３７００
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月１９日（２００４．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１３２４８
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５３７００
【国際公開日】平成１７年６月１６日（２００５．６．１６）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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