（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造方法及びそれに用いられる中間体
本発明は（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法、及び前記方法に中間体として用いられる（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法、及び前記方法に中間体として用いられる（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンは式（Ｉａ）の構造である互変異性体の形態で存在することができ、これは精密化学品または医薬品原薬（ＡＰＩ）の製造に用いられる重要な中間体である。
【化１】
【０００３】
例えば、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンは、テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ（登録商標））などのオキセタノンの合成に用いられる中間体であって、その製造方法は米国特許第４，９８３，７４６号、第５，２４５，０５６号、第５，３９９，７２０号、第５，２７４，１４３号、及び第５，４２０，３０５号に開示されている。
【０００４】
米国特許第４，９８３，７４６号は、ジアルキル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンをジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬を用いて酸化させて３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造することを開示している。しかし、産業上の有用性を持たないｎ−ブチルリチウムやＬＤＡ（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）などのような強い塩基を用いてジアルキル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造し、所望の光学的異性体を得るためには３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを更に還元させなければならないという問題がある。
【０００５】
米国特許第５，２４５，０５６号及び第５，３９９，７２０号では３−ヒドロキシテトラデカン酸をカルボジイミドで活性化させて（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する段階を含む方法を開示しているが、この反応の収率がわずか３４％と低い。
【０００６】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの収率を改善するために、米国特許第５，２７４，１４３号及び第５，４２０，３０５号は、（Ｒ）−３−［２−ブロモ−１−オキソオクチルオキシ］−テトラデカン酸を亜鉛存在下で分子内環化反応させて、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを６１〜６７％の収率で製造する方法を開示しており、また米国特許第６，５４５，１６５号は、（Ｒ）−３−［２−ブロモ−１−オキソオクチルオキシ］−テトラデカン酸を塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下で分子内環化反応させて、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを７８％の収率で製造する方法を開示している。
【０００７】
なお、米国特許第６，５５２，２０４号は、（ｉ）保護されたβ−ヒドロキシハロゲン化アシルをケテンアセタールと反応させてδ−ヒドロキシ−β−エノールエーテルまたは保護されたδ−ヒドロキシ−β−エノールエーテルを得るか、（ｉｉ）β−ヒドロキシハロゲン化アシルをマロン酸ハーフエステルと反応させてδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを得た後、前記δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを酸で処理することで、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造する工程を開示している。しかし、所望の光学異性体を生成するためには出発物質を高圧条件下で製造しなければならないが、これは工程の非効率性をもたらす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを高純度かつ高収率で製造する改善された方法を提供することである。
【０００９】
本発明のまた他の目的は、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造に用いられる中間体を提供することである。
【００１０】
本発明の一実施態様によれば、
１）式（ＩＩ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル誘導体と式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルとを亜鉛存在下で反応させて、式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を得る段階；
２）式（ＩＶ）の化合物を酸水溶液で処理して、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る段階；及び
３）式（Ｖ）の化合物を酸性または塩基性条件下で環化させる段階を含む、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法が得られる。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００１１】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去（脱保護基化）可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００１２】
本発明の他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明の方法において、出発物質として用いられた式（ＩＩ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル誘導体は文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，２９４５］に開示された方法によって製造されることができる。
【００１４】
本発明によれば、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルまたは保護基で保護されたヒドロキシ基を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルを亜鉛存在下で式（ＩＩＩ）の化合物とブレーズ(Ｂｌａｉｓｅ)反応させて式（ＩＶａ）の化合物または式（ＩＶｂ）の化合物を得る段階；式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を酸水溶液で処理して式（Ｖ）の化合物を得る段階；及び式（Ｖ）の化合物を環化させる段階によって式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００１５】
特に、式（Ｉ）の化合物を製造する本発明の方法は反応式１で示すように行われることができる。
【化７】
【００１６】
前記式中、
Ｐ’は、酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれるヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００１７】
反応式１の段階Ａにおいては、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルと式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルを亜鉛存在下で適切な溶媒中で反応させて式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を得る。式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルとしては、例えば２−ブロモオクタン酸メチル、２−ブロモオクタン酸エチル、及び２−ブロモオクタン酸プロピルなどが挙げられる。２−ブロモオクタン酸アルキルは式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜３モル当量の範囲の量で使われる。
【００１８】
亜鉛は、前記段階Ａの反応を効率良く進めるために、粉末や埃の形態であることが良く、特に活性化した亜鉛粉末の形態が最も好ましい。前記亜鉛は式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し１〜１０モル当量、好ましくは３〜５モル当量の範囲の量で使われる。また、亜鉛の活性化のための触媒添加剤が、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し０．０１〜０．２モル当量の量で更に使われる。前記添加剤としては、例えばＩ２、１，２−ジブロモエタン、メタンスルホン酸、及び塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。前記塩化トリメチルシリル添加剤の場合、反応溶媒として用いても良い。
【００１９】
また、段階Ａの再現性を向上させるために、少量の鉛を亜鉛と共に用いることができる。例えば、鉛粉末は亜鉛の総重量に対し２〜１０％、好ましくは３〜５％の範囲の量で用いられることができる。このような亜鉛関連反応において、鉛が用いられる例は文献［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００１，２８］に開示されている。
【００２０】
また、段階Ａに使用可能な溶媒としては、エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンなどのような非プロトン性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらのうち好ましくはエチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及びトルエンである。
【００２１】
段階Ａは０℃から溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の温度範囲で行うことができる。
【００２２】
段階Ｂでは、式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を適切な溶媒中で、酸水溶液で処理して式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る。前記酸としては、例えば塩酸、硫酸、及び臭酸などのような無機酸だけではなく、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びカンファースルホン酸などのような有機酸が挙げられ、前記酸は酸水溶液の形態で式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体１モルに対し０．０１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の範囲の量で使われる。
【００２３】
段階Ｂに使用可能な溶媒としては、水、メタノール、及びエタノールなどのようなプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンなどのような非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２４】
これにより得られた式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体は更なる精製過程を経ることなく段階Ｆに直ちに用いることができる。
【００２５】
段階Ｂの過程中に、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体の少量を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが得られる。
【００２６】
段階Ｂは０℃から溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは１０℃〜６０℃の温度範囲で行われることができる。
【００２７】
段階Ｃは、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルのヒドロキシ基に、容易に除去可能なヒドロキシ保護基を導入する過程である。保護基としては、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びトリエチルシリルのようなトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、及び１−エトキシ−１−エチル（ＥＥ）のようなアルコキシアルキル基などが挙げられ、これらは酸性条件下で容易に除去され得る。
【００２８】
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルのヒドロキシ基のトリメチルシリル化は公知の方法（文献［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．， ｐｐ１７１−１７８］参照）によって行われることができ、テトラヒドロピランの保護基は、ジヒドロフランとｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いる公知の方法（文献［
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ５９−６８， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ］参照）によって導入され得る。
【００２９】
このように保護された式（ＩＩｂ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルは分離または精製過程を経ることなく、段階Ｄに用いられることができる。段階Ｄでは、保護された式（ＩＶｂ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を段階Ａと類似した方法によって得られる。
【００３０】
段階Ｅでは、保護された式（ＩＶｂ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を酸性条件下で段階Ｂと類似した方法によって脱保護基化して式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る。このように得られた式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体は更なる精製過程を経ることなく段階Ｆに直ちに用いることができる。
【００３１】
段階Ｅの過程中に、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体の少量を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが得られる。
【００３２】
段階Ｆでは、段階ＢまたはＥで得た式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが製造される。前記環化反応は米国特許第６，５５２，２０４号に開示されているように、適切な溶媒中に酸または塩基の存在下で行われることができる。
【００３３】
前記酸または塩基は式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体１モルに対し０．０１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜３モル当量範囲の量で用いられ得る。
【００３４】
前記酸としては、例えば硫酸及び塩酸などのような無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びカンファースルホン酸などのような有機酸；またはこれらの混合物が挙げられ、これらのうち好ましくはメタンスルホン酸である。前記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどが挙げられる。
【００３５】
段階Ｆで使用可能な溶媒としては、水、メタノール、及びエタノールなどのようなプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンなどの非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち好ましくはアセトニトリルである。
【００３６】
以下、下記実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３７】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
実施例１
【化８】
【００３８】
活性化した亜鉛粉末４．３５ｇ、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル５ｇ、及びテトラヒドロフラン３０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、それにメタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加し、前記反応混合物を１時間還流させてから、それに２−ブロモオクタン酸エチル９．５３ｍｌをトルエン１０ｍｌで希釈させた溶液を約１時間かけて滴下し、１時間還流させた。得られた反応混合物を室温に冷却し、それに３Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌを３０分間かけて滴下した後、約１時間攪拌した。次いで、前記反応混合物を約５０℃に加熱させて約２時間攪拌した。
【００３９】
セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて、生成された固体をろ過し、酢酸エチル２５ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物をアセトニトリル２０ｍｌに溶解させ、それにメタンスルホン酸４．２２ｇを添加した後、約１２時間攪拌し、５℃に冷却してから、更に約２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離し、冷却されたアセトニトリル５ｍｌで洗浄して乾燥させることで、微白色固体状の標題化合物４．８５ｇ（収率：６２％）を得た。
【００４０】
融点：１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４１】
実施例２
【化９】
【００４２】
活性化した亜鉛粉末２．９ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにクロロトリメチルシラン６ｍｌを添加し、前記反応混合物を１時間還流させた後、これに（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル２ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約５分間かけて徐々に添加した後、約５分間攪拌した。次いで、２−ブロモオクタン酸エチル５．６ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を３０分間かけて滴下した後、１時間還流させた。得られた反応混合物を約５℃に冷却し、これに３Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを３０分間かけて滴下した。その後、前記反応混合物を約５０℃に加熱して１時間攪拌した。
【００４３】
セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水２０ｍｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸１．５ｇを添加した後、室温で１２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離し、冷却されたアセトニトリル２ｍｌで洗浄した後、乾燥させることで、微白色固体状の標題化合物１．０ｇ（収率：３２％）を得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４５】
実施例３
段階１：（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−テトラデカンニトリルの製造
【化１０】
【００４６】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル２．１６ｇ、ジヒドロピラン１．９３ｍｌ、及びテトラヒドロフラン２０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２６６ｍｇを添加し、５０℃に加熱した後、約２時間攪拌した。前記反応混合物を室温に冷却させた後、これに水３０ｍｌとヘキサン３０ｍｌを添加し、５分間激しく攪拌した。得られた反応混合物を相分離が起こるように放置しておいた後、水層を除去した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮することで、オイル状の標題化合物２．９７ｇ（収率：１００％）を得た。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４８】
段階２：５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化１１】
【００４９】
活性化した亜鉛粉末１．２７ｇ、段階１で得た（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−テトラデカンニトリル２．０ｇ、及びテトラヒドロフラン８ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにメタンスルホン酸０．０７ｍｌを添加した。しかるのち、前記反応混合物を１時間還流させてから、２−ブロモオクタン酸エチル２．７７ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約１時間かけて滴下した後、更に１時間還流させた。
【００５０】
前記反応混合物を約５℃に冷却させ、３Ｎ ＨＣｌ ８ｍｌを３０分間かけて滴下した後、４０℃で約２時間攪拌した。セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル８ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸０．１２ｇを添加した後、室温で５時間攪拌し、５℃に冷却させてから更に約１時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離することで、微白色固体状の標題化合物１．４６ｇ（収率：６４％）を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００５２】
実施例４
段階１：（Ｒ）−３−［トリメチルシリルオキシ］−テトラデカンニトリルの製造
【化１２】
【００５３】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル５ｇ及び塩化メチレン３５ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した。前記反応混合物を０℃に冷却させ、これにトリエチルアミン３．８７ｍｌを添加した後、これに塩化トリメチルシリル３．３８ｍｌを約３０分間かけて添加し、約１時間攪拌した。次いで、前記反応反応混合物を室温まで徐々に加熱して約１時間攪拌した後、これに水５０ｍｌを添加し、５分間激しく攪拌した。それから水層を除去した。有機層を水５０ｍｌと混合して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮することで、オイル状の標題化合物６．６６ｇ（収率：１００％）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８−１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．１８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８２−４．００（ｍ，１Ｈ）
【００５５】
段階２：５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化１３】
【００５６】
活性化した亜鉛粉末２．２ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、及びメタンスルホン酸０．０２ｍｌを反応器に仕込み、前記反応混合物を１時間還流させた後、これに段階１で得た（Ｒ）−３−トリメチルシリルオキシテトラデカンニトリル２ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約５分間かけて徐々に添加し、更に約５分間攪拌した。これに２−ブロモオクタン酸エチル３．６ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を３０分間かけて滴下し、更に１時間還流させた。
【００５７】
前記反応混合物を約５℃に冷却させ、３Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを３０分間かけて滴下した後、４０℃で２時間攪拌した。セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水２０ｍｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸１．１ｇを添加した後、室温で１２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離することで、微白色固体状の標題化合物１．５４ｇ（収率：６５％）を得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００５９】
以上、本発明を具体的な実施例に基づいて説明したが、本発明の技術分野における熟練者であれば、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の要旨を逸脱しない範囲内において、種々変形及び変更を加えることが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法、及び前記方法に中間体として用いられる（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンは式（Ｉａ）の構造である互変異性体の形態で存在することができ、これは精密化学品または医薬品原薬（ＡＰＩ）の製造に用いられる重要な中間体である。
【化１】
【０００３】
例えば、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンは、テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ（登録商標））などのオキセタノンの合成に用いられる中間体であって、その製造方法は米国特許第４，９８３，７４６号、第５，２４５，０５６号、第５，３９９，７２０号、第５，２７４，１４３号、及び第５，４２０，３０５号に開示されている。
【０００４】
米国特許第４，９８３，７４６号は、ジアルキル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンをジョーンズ（Ｊｏｎｅ’ｓ）試薬を用いて酸化させて３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造することを開示している。しかし、産業上の有用性を持たないｎ−ブチルリチウムやＬＤＡ（ｌｉｔｈｉｕｍ ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｄｅ）などのような強い塩基を用いてジアルキル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造し、所望の光学的異性体を得るためには３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを更に還元させなければならないという問題がある。
【０００５】
米国特許第５，２４５，０５６号及び第５，３９９，７２０号では３−ヒドロキシテトラデカン酸をカルボジイミドで活性化させて（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する段階を含む方法を開示しているが、この反応の収率がわずか３４％と低い。
【０００６】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの収率を改善するために、米国特許第５，２７４，１４３号及び第５，４２０，３０５号は、（Ｒ）−３−［２−ブロモ−１−オキソオクチルオキシ］−テトラデカン酸を亜鉛存在下で分子内環化反応させて、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを６１〜６７％の収率で製造する方法を開示しており、また米国特許第６，５４５，１６５号は、（Ｒ）−３−［２−ブロモ−１−オキソオクチルオキシ］−テトラデカン酸を塩化ｔ−ブチルマグネシウムの存在下で分子内環化反応させて、（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを７８％の収率で製造する方法を開示している。
【０００７】
なお、米国特許第６，５５２，２０４号は、（ｉ）保護されたβ−ヒドロキシハロゲン化アシルをケテンアセタールと反応させてδ−ヒドロキシ−β−エノールエーテルまたは保護されたδ−ヒドロキシ−β−エノールエーテルを得るか、（ｉｉ）β−ヒドロキシハロゲン化アシルをマロン酸ハーフエステルと反応させてδ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを得た後、前記δ−ヒドロキシ−β−ケトエステルを酸で処理することで、３，６−ジアルキル−５，６−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−ピラン−２−オンを製造する工程を開示している。しかし、所望の光学異性体を生成するためには出発物質を高圧条件下で製造しなければならないが、これは工程の非効率性をもたらす。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを高純度かつ高収率で製造する改善された方法を提供することである。
【０００９】
本発明のまた他の目的は、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造に用いられる中間体を提供することである。
【００１０】
本発明の一実施態様によれば、
１）式（ＩＩ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル誘導体と式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルとを亜鉛存在下で反応させて、式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を得る段階；
２）式（ＩＶ）の化合物を酸水溶液で処理して、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る段階；及び
３）式（Ｖ）の化合物を酸性または塩基性条件下で環化させる段階を含む、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法が得られる。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００１１】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去（脱保護基化）可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００１２】
本発明の他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明の方法において、出発物質として用いられた式（ＩＩ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル誘導体は文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，２９４５］に開示された方法によって製造されることができる。
【００１４】
本発明によれば、（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルまたは保護基で保護されたヒドロキシ基を有する（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルを亜鉛存在下で式（ＩＩＩ）の化合物とブレーズ(Ｂｌａｉｓｅ)反応させて式（ＩＶａ）の化合物または式（ＩＶｂ）の化合物を得る段階；式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を酸水溶液で処理して式（Ｖ）の化合物を得る段階；及び式（Ｖ）の化合物を環化させる段階によって式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００１５】
特に、式（Ｉ）の化合物を製造する本発明の方法は反応式１で示すように行われることができる。
【化７】
【００１６】
前記式中、
Ｐ’は、酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれるヒドロキシル保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００１７】
反応式１の段階Ａにおいては、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルと式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルを亜鉛存在下で適切な溶媒中で反応させて式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を得る。式（ＩＩＩ）の２−ブロモオクタン酸アルキルとしては、例えば２−ブロモオクタン酸メチル、２−ブロモオクタン酸エチル、及び２−ブロモオクタン酸プロピルなどが挙げられる。２−ブロモオクタン酸アルキルは式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し１〜１０モル当量、好ましくは１．５〜３モル当量の範囲の量で使われる。
【００１８】
亜鉛は、前記段階Ａの反応を効率良く進めるために、粉末や埃の形態であることが良く、特に活性化した亜鉛粉末の形態が最も好ましい。前記亜鉛は式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し１〜１０モル当量、好ましくは３〜５モル当量の範囲の量で使われる。また、亜鉛の活性化のための触媒添加剤が、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル１モルに対し０．０１〜０．２モル当量の量で更に使われる。前記添加剤としては、例えばＩ２、１，２−ジブロモエタン、メタンスルホン酸、及び塩化トリメチルシリルなどが挙げられる。前記塩化トリメチルシリル添加剤の場合、反応溶媒として用いても良い。
【００１９】
また、段階Ａの再現性を向上させるために、少量の鉛を亜鉛と共に用いることができる。例えば、鉛粉末は亜鉛の総重量に対し２〜１０％、好ましくは３〜５％の範囲の量で用いられることができる。このような亜鉛関連反応において、鉛が用いられる例は文献［Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００１，２８］に開示されている。
【００２０】
また、段階Ａに使用可能な溶媒としては、エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンなどのような非プロトン性溶媒、またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。これらのうち好ましくはエチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、及びトルエンである。
【００２１】
段階Ａは０℃から溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の温度範囲で行うことができる。
【００２２】
段階Ｂでは、式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を適切な溶媒中で、酸水溶液で処理して式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る。前記酸としては、例えば塩酸、硫酸、及び臭酸などのような無機酸だけではなく、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びカンファースルホン酸などのような有機酸が挙げられ、前記酸は酸水溶液の形態で式（ＩＶａ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体１モルに対し０．０１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の範囲の量で使われる。
【００２３】
段階Ｂに使用可能な溶媒としては、水、メタノール、及びエタノールなどのようなプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンなどのような非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００２４】
これにより得られた式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体は更なる精製過程を経ることなく段階Ｆに直ちに用いることができる。
【００２５】
段階Ｂの過程中に、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体の少量を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが得られる。
【００２６】
段階Ｂは０℃から溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは１０℃〜６０℃の温度範囲で行われることができる。
【００２７】
段階Ｃは、式（ＩＩａ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルのヒドロキシ基に、容易に除去可能なヒドロキシ保護基を導入する過程である。保護基としては、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びトリエチルシリルのようなトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、及び１−エトキシ−１−エチル（ＥＥ）のようなアルコキシアルキル基などが挙げられ、これらは酸性条件下で容易に除去され得る。
【００２８】
（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルのヒドロキシ基のトリメチルシリル化は公知の方法（文献［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．， ｐｐ１７１−１７８］参照）によって行われることができ、テトラヒドロピランの保護基は、ジヒドロフランとｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを用いる公知の方法（文献［
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ５９−６８， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐｓ］参照）によって導入され得る。
【００２９】
このように保護された式（ＩＩｂ）の（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリルは分離または精製過程を経ることなく、段階Ｄに用いられることができる。段階Ｄでは、保護された式（ＩＶｂ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を段階Ａと類似した方法によって得られる。
【００３０】
段階Ｅでは、保護された式（ＩＶｂ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を酸性条件下で段階Ｂと類似した方法によって脱保護基化して式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を得る。このように得られた式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体は更なる精製過程を経ることなく段階Ｆに直ちに用いることができる。
【００３１】
段階Ｅの過程中に、式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体の少量を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが得られる。
【００３２】
段階Ｆでは、段階ＢまたはＥで得た式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体を環化反応させて目的化合物である式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンが製造される。前記環化反応は米国特許第６，５５２，２０４号に開示されているように、適切な溶媒中に酸または塩基の存在下で行われることができる。
【００３３】
前記酸または塩基は式（Ｖ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサデカン酸誘導体１モルに対し０．０１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜３モル当量範囲の量で用いられ得る。
【００３４】
前記酸としては、例えば硫酸及び塩酸などのような無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びカンファースルホン酸などのような有機酸；またはこれらの混合物が挙げられ、これらのうち好ましくはメタンスルホン酸である。前記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどが挙げられる。
【００３５】
段階Ｆで使用可能な溶媒としては、水、メタノール、及びエタノールなどのようなプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンなどの非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち好ましくはアセトニトリルである。
【００３６】
以下、下記実施例によって本発明をより詳細に説明する。しかし、本発明の範囲がこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００３７】
（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンの製造
実施例１
【化８】
【００３８】
活性化した亜鉛粉末４．３５ｇ、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル５ｇ、及びテトラヒドロフラン３０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、それにメタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加し、前記反応混合物を１時間還流させてから、それに２−ブロモオクタン酸エチル９．５３ｍｌをトルエン１０ｍｌで希釈させた溶液を約１時間かけて滴下し、１時間還流させた。得られた反応混合物を室温に冷却し、それに３Ｎ ＨＣｌ ２０ｍｌを３０分間かけて滴下した後、約１時間攪拌した。次いで、前記反応混合物を約５０℃に加熱させて約２時間攪拌した。
【００３９】
セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて、生成された固体をろ過し、酢酸エチル２５ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物をアセトニトリル２０ｍｌに溶解させ、それにメタンスルホン酸４．２２ｇを添加した後、約１２時間攪拌し、５℃に冷却してから、更に約２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離し、冷却されたアセトニトリル５ｍｌで洗浄して乾燥させることで、微白色固体状の標題化合物４．８５ｇ（収率：６２％）を得た。
【００４０】
融点：１１０〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４１】
実施例２
【化９】
【００４２】
活性化した亜鉛粉末２．９ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにクロロトリメチルシラン６ｍｌを添加し、前記反応混合物を１時間還流させた後、これに（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカンニトリル２ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約５分間かけて徐々に添加した後、約５分間攪拌した。次いで、２−ブロモオクタン酸エチル５．６ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を３０分間かけて滴下した後、１時間還流させた。得られた反応混合物を約５℃に冷却し、これに３Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを３０分間かけて滴下した。その後、前記反応混合物を約５０℃に加熱して１時間攪拌した。
【００４３】
セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水２０ｍｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸１．５ｇを添加した後、室温で１２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離し、冷却されたアセトニトリル２ｍｌで洗浄した後、乾燥させることで、微白色固体状の標題化合物１．０ｇ（収率：３２％）を得た。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４５】
実施例３
段階１：（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−テトラデカンニトリルの製造
【化１０】
【００４６】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル２．１６ｇ、ジヒドロピラン１．９３ｍｌ、及びテトラヒドロフラン２０ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム２６６ｍｇを添加し、５０℃に加熱した後、約２時間攪拌した。前記反応混合物を室温に冷却させた後、これに水３０ｍｌとヘキサン３０ｍｌを添加し、５分間激しく攪拌した。得られた反応混合物を相分離が起こるように放置しておいた後、水層を除去した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮することで、オイル状の標題化合物２．９７ｇ（収率：１００％）を得た。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００４８】
段階２：５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化１１】
【００４９】
活性化した亜鉛粉末１．２７ｇ、段階１で得た（Ｒ）−３−（テトラヒドロピラン−２−イル−オキシ）−テトラデカンニトリル２．０ｇ、及びテトラヒドロフラン８ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した後、これにメタンスルホン酸０．０７ｍｌを添加した。しかるのち、前記反応混合物を１時間還流させてから、２−ブロモオクタン酸エチル２．７７ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約１時間かけて滴下した後、更に１時間還流させた。
【００５０】
前記反応混合物を約５℃に冷却させ、３Ｎ ＨＣｌ ８ｍｌを３０分間かけて滴下した後、４０℃で約２時間攪拌した。セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル８ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸０．１２ｇを添加した後、室温で５時間攪拌し、５℃に冷却させてから更に約１時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離することで、微白色固体状の標題化合物１．４６ｇ（収率：６４％）を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００５２】
実施例４
段階１：（Ｒ）−３−［トリメチルシリルオキシ］−テトラデカンニトリルの製造
【化１２】
【００５３】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−テトラデカンニトリル５ｇ及び塩化メチレン３５ｍｌを反応器に仕込んで攪拌した。前記反応混合物を０℃に冷却させ、これにトリエチルアミン３．８７ｍｌを添加した後、これに塩化トリメチルシリル３．３８ｍｌを約３０分間かけて添加し、約１時間攪拌した。次いで、前記反応反応混合物を室温まで徐々に加熱して約１時間攪拌した後、これに水５０ｍｌを添加し、５分間激しく攪拌した。それから水層を除去した。有機層を水５０ｍｌと混合して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮することで、オイル状の標題化合物６．６６ｇ（収率：１００％）を得た。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：δ０．１５（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１８−１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．１８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８２−４．００（ｍ，１Ｈ）
【００５５】
段階２：５，６−ジヒドロ−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造
【化１３】
【００５６】
活性化した亜鉛粉末２．２ｇ、テトラヒドロフラン１０ｍｌ、及びメタンスルホン酸０．０２ｍｌを反応器に仕込み、前記反応混合物を１時間還流させた後、これに段階１で得た（Ｒ）−３−トリメチルシリルオキシテトラデカンニトリル２ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を約５分間かけて徐々に添加し、更に約５分間攪拌した。これに２−ブロモオクタン酸エチル３．６ｍｌをテトラヒドロフラン４ｍｌに希釈させた溶液を３０分間かけて滴下し、更に１時間還流させた。
【００５７】
前記反応混合物を約５℃に冷却させ、３Ｎ ＨＣｌ ６ｍｌを３０分間かけて滴下した後、４０℃で２時間攪拌した。セライトパッド付きブフナー漏斗を用いて生成された固体をろ過し、酢酸エチル２０ｍｌで洗浄した。結合された有機層を水２０ｍｌ及び塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。得られた油性残留物をアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、これにメタンスルホン酸１．１ｇを添加した後、室温で１２時間攪拌した。生成された固体をろ過によって分離することで、微白色固体状の標題化合物１．５４ｇ（収率：６５％）を得た。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ケト形とエンド形との混合物，ｐｐｍ）：δ０．８０−０．９９（ｍ，６Ｈ），１．１６−２．０３（ｍ，３０Ｈ），２．１６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｔ，０．１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４１（ｔ，０．９Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２５−４．４０（ｍ，０．１Ｈ），４．４８−４．６２（ｍ，０．１Ｈ），４．６２−４．７５（ｍ，０．８Ｈ，６．７５−６．９６（ｂｒｓ，０．１Ｈ）
【００５９】
以上、本発明を具体的な実施例に基づいて説明したが、本発明の技術分野における熟練者であれば、添付した特許請求の範囲によって定義される本発明の要旨を逸脱しない範囲内において、種々変形及び変更を加えることが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを亜鉛存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る段階；
２）式（ＩＶ）の化合物を酸水溶液で処理して、式（Ｖ）の化合物を得る段階；及び
３）式（Ｖ）の化合物を酸性または塩基性条件下で環化させる段階を含む、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法：
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【請求項２】
Ｐ’が水素であり、Ｒがメチル、エチル、またはイソプロピルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルコキシアルキル基が、テトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、２−メトキシ−２−プロピル、または１−エトキシ−１−エチルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、２−ブロモオクタン酸メチル、２−ブロモオクタン酸エチル、または２−ブロモオクタン酸プロピルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階１）において、前記亜鉛が式（ＩＩ）の化合物１モルに対し１〜１０モル当量範囲の量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
段階１）において、Ｉ２、１，２−ジブロモエタン、メタンスルホン酸、及び塩化トリメチルシリルからなる群から選ばれる添加剤をさらに添加することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階１）において、鉛をさらに添加することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階１）が、エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる溶媒中で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階２）で用いられる酸が、塩酸、硫酸、及び臭化水素酸からなる群から選ばれる無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びカンファースルホン酸からなる群から選ばれる有機酸；またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
段階２）で用いられる前記酸が、前記式（ＩＶ）の化合物１モルに対し、０．０１〜５モル当量範囲の量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
段階２）が、水、メタノール、及びエタノールからなる群から選ばれるプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンからなる群から選ばれる非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体：
【化６】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物を活性化した亜鉛の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる段階を含む、式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を製造する方法：
【化７】
【化８】
【化９】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【請求項１】
１）式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とを亜鉛存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を得る段階；
２）式（ＩＶ）の化合物を酸水溶液で処理して、式（Ｖ）の化合物を得る段階；及び
３）式（Ｖ）の化合物を酸性または塩基性条件下で環化させる段階を含む、式（Ｉ）の（６Ｒ）−３−ヘキシル−４−ヒドロキシ−６−ウンデシル−５，６−ジヒドロピラン−２−オンを製造する方法：
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【請求項２】
Ｐ’が水素であり、Ｒがメチル、エチル、またはイソプロピルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記アルコキシアルキル基が、テトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、２−メトキシ−２−プロピル、または１−エトキシ−１−エチルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、２−ブロモオクタン酸メチル、２−ブロモオクタン酸エチル、または２−ブロモオクタン酸プロピルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
段階１）において、前記亜鉛が式（ＩＩ）の化合物１モルに対し１〜１０モル当量範囲の量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
段階１）において、Ｉ２、１，２−ジブロモエタン、メタンスルホン酸、及び塩化トリメチルシリルからなる群から選ばれる添加剤をさらに添加することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
段階１）において、鉛をさらに添加することを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
段階１）が、エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、及びこれらの混合物からなる群から選ばれる溶媒中で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
段階２）で用いられる酸が、塩酸、硫酸、及び臭化水素酸からなる群から選ばれる無機酸；トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びカンファースルホン酸からなる群から選ばれる有機酸；またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１０】
段階２）で用いられる前記酸が、前記式（ＩＶ）の化合物１モルに対し、０．０１〜５モル当量範囲の量で用いられることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
段階２）が、水、メタノール、及びエタノールからなる群から選ばれるプロトン性溶媒；エチルエテール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸メチル、酢酸エチル、ベンゼン、及びトルエンからなる群から選ばれる非プロトン性溶媒；またはこれらの混合溶媒中で行われることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体：
【化６】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物を活性化した亜鉛の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる段階を含む、式（ＩＶ）の（５Ｒ）−２−ヘキシル−５−ヒドロキシ−３−イミノヘキサデカン酸誘導体を製造する方法：
【化７】
【化８】
【化９】
前記式中、
Ｐ’は、水素、または酸性条件下で除去可能なトリアルキルシリル及びアルコキシアルキルから選ばれる保護基であり、
Ｒは、メチル、エチル、またはプロピルである。
【公表番号】特表２０１１−５０３０５２（Ｐ２０１１−５０３０５２Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３２９９８（Ｐ２０１０−５３２９９８）
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５７９３８
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６３７１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５７９３８
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（５９９１３９５３４）ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． (56)
【Ｆターム（参考）】
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