（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
本発明は、Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害（例えば、リンパ球によって媒介される疾患および障害、移植片拒絶、自己免疫疾患および障害、炎症性疾患および障害（例えば、急性および慢性の炎症状態）、癌、ならびに血管完全性の根底にある欠陥によって特徴付けられる状態かまたは病的であり得るような（例えば、炎症、腫瘍発生およびアテローム性動脈硬化症において起こり得るような）脈管形成と関連する状態）の処置において有用である、Ｓ１Ｐ１レセプター調節因子である、式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製において有用なプロセスおよび中間体に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ３は、エチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記結晶性形態は、図５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール、もしくは図８に実質的に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィールを有する。請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、プロセス。
【請求項１９】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする該個体に、治療上有効な量の、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、もしくは請求項１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２２】
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２３】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２４】
前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法、請求項２１に記載の使用または請求項２３に記載の式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
Ｒ３は、エチルである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである、請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、プロセス。
【請求項３６】
Ｒ３は、エチルである、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、請求項３５または３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記アルキル化は、約１５℃〜約９０℃の温度で行われる、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
プロセス。
【請求項４３】
Ｒ３は、エチルである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
Ｒ３は、エチルである、請求項５０または５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
である、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、請求項５０〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、請求項５０〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
【請求項６１】
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩：
【化１０２】
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０３】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程；および
ｂ）該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（式（Ｉａ））と、Ｌ−アルギニンもしくはその塩とを、接触工程の溶媒およびＨ２Ｏの存在下で接触させて、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
Ｒ３は、エチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０４】
であり、前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項８】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記工程ａ）における加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記接触工程の溶媒は、イソプロピルアルコールを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに含み、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、ＨＰＬＣによって決定される場合に、約９５％以上の純度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩を単離する工程をさらに包含し、ここで、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、結晶性形態である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記結晶性形態は、図５に実質的に示される粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン、図６に実質的に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース、図７に実質的に示される熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィール、もしくは図８に実質的に示される動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）プロフィールを有する。請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物であって、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、薬学的組成物。
【請求項１８】
薬学的組成物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩および薬学的に受容可能なキャリアを混合する工程を包含し、ここで該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩は、請求項１〜１５のいずれか１項に従って調製される、プロセス。
【請求項１９】
個体におけるＳ１Ｐ１レセプター関連障害を処置するための方法であって、該方法は、それを必要とする該個体に、治療上有効な量の、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩、もしくは請求項１７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２１】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための医薬の製造における、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩の使用。
【請求項２２】
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置のための方法における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２３】
Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害の処置のための方法における使用のための、請求項１６に記載の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２４】
前記Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害は、乾癬、関節リウマチ、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、Ｉ型糖尿病、高血圧性腎症、糸球体硬化症、心筋虚血−再灌流傷害、および座瘡からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法、請求項２１に記載の使用または請求項２３に記載の式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸のＬ−アルギニン塩。
【請求項２５】
式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸：
【化１０５】
を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０６】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を、リパーゼおよび加水分解工程の溶媒の存在下で加水分解して、該式（Ｉａ）の（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２６】
Ｒ３は、エチルである、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢである、請求項２５または２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記加水分解工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはアセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記式（ＩＩｋ）の化合物は、
【化１０７】
であり、
前記リパーゼは、固定化されたＣａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ リパーゼＢであり；そして
前記加水分解工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、
請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記加水分解する工程は、ｐＨ約７．６〜約８．０のリン酸緩衝液の存在下で行われる、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記リン酸緩衝液は、リン酸カリウム緩衝液である、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記加水分解する工程は、約３０℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項２５〜３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記加水分解する工程は、前記（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸を単離する工程をさらに包含し、ここで該単離する工程の後、該（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸は、約９５％以上のエナンチオマー過剰を有する、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３５】
式（ＩＩｋ）の化合物：
【化１０８】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１０９】
を、アルキル化工程の塩基およびアルキル化工程の溶媒の存在下、４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（式（ＩＩｃ））：
【化１１０】
でアルキル化して、該式（ＩＩｋ）の化合物を形成する工程
を包含し、ただし、該アルキル化工程の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）からなる群の溶媒以外である、プロセス。
【請求項３６】
Ｒ３は、エチルである、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含む、請求項３５または３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記式（ＩＩｊ）の化合物は、
【化１１１】
であり；
前記アルキル化工程の塩基は、炭酸セシウムを含み；そして
前記アルキル化工程の溶媒は、アセトニトリルを含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記４−（クロロメチル）−１−シクロペンチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと、前記式（ＩＩｊ）の化合物もしくはその塩と、前記アルキル化工程の塩基との間のモル比は、約１．０：１．０：１．０〜約１．２：１．０：１．５である、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記アルキル化は、約１５℃〜約９０℃の温度で行われる、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４２】
式（ＩＩｊ）の化合物：
【化１１２】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１３】
であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を、還元工程の剤および還元工程の触媒の存在下で還元して、該式（ＩＩｊ）の化合物を形成する工程を包含する、
プロセス。
【請求項４３】
Ｒ３は、エチルである、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記還元工程の剤は、ギ酸および還元塩基を含む、請求項４２または４３に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記還元塩基は、トリエチルアミンを含む、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記還元工程の触媒は、パラジウムを含む、請求項４２〜４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記還元する工程は、還元工程の溶媒の存在下で行われ、該還元工程の溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項４２〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記式（ＩＩｉ）の化合物と、ギ酸と、前記還元塩基との間のモル比は、約１．０：２．０：２．０〜約１．０：４．０：４．０である、請求項４２〜４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記還元する工程は、約１５℃〜約５５℃の温度で行われる、請求項４２〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１４】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１５】
であって、ここでＲ１およびＲ２は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらがともに結合される窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の複素環式環を形成する化合物と、式（ＩＩｈ）の化合物：
【化１１６】
もしくはその塩であって、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される化合物とを、インドール形成酸の存在下で反応させて、式（ＩＩｉ）の化合物を形成する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２はこれらがともに結合される窒素原子と一緒になって、モルホリニルを形成する、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
Ｒ３は、エチルである、請求項５０または５１に記載のプロセス。
【請求項５３】
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記式（ＩＩｈ）の化合物は、（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ヒドラジンヒドロクロリドである、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記式（ＩＩｇ）の化合物：
【化１１７】
である、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記インドール形成酸は、酢酸を含む、請求項５０〜５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記反応させる工程は、Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒の存在下で行われ、ここで、該Ｃ１−Ｃ４アルキルアルコール溶媒は、エタノールを含む、請求項５０〜５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記式（ＩＩｇ）の化合物と、前記式（ＩＩｈ）の化合物もしくはその塩との間のモル比は、約１．０：１．０〜約１．０：１．３である、請求項５０〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５９】
前記反応させる工程は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６０】
式（ＩＩｉ）の化合物：
【化１１８】
であって、ここでＲ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、およびニトロからなる群より各々独立して選択される、化合物。
【請求項６１】
Ｒ３は、エチルであり、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、各々Ｈである、請求項４２に記載の化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５１８１０６（Ｐ２０１３−５１８１０６Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５１１７５（Ｐ２０１２−５５１１７５）
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９４００８
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０００１５３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９４００８
【国際公開日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【出願人】（５００４７８０９７）アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (97)
【Ｆターム（参考）】
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