（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態
本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態、その方法、その薬学的組成物およびその使用に関する。（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルはＩＭＰＤＨ媒介疾患の処置に有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態、その方法、その薬学的組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、以下の構造式を有する（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル（以下「化合物１」とする）の多形形態に関する。
【０００３】
【化１】
本発明は、化合物１の多形形態を調製する方法にも関する。
【０００４】
化合物１は、ＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するのに有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害剤である。化合物１、その組成物およびそれを用いた方法は、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（以下「化合物１特許」とする）に開示されている。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【特許文献１】米国特許第５，８０７，８７６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０５４，４７２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３４４，４６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５４１，４９６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、化合物１の５つの多形形態、すなわち形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４および形態Ｅ５を提供する。本発明は、それらの多形形態を作製するための方法にも関する。本発明は、治療方法におけるこれらの多形形態の使用、およびそうした多形形態を含む薬学的組成物の調製にも関する。本発明は、化合物１の非晶質形態、およびそうした非晶質形態を作製するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル（化合物１）はＩＭＰＤＨ媒介疾患の処置に有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害剤である。遊離塩基の化合物１の３つの多形形態（形態Ａ１、形態Ｂ２および形態Ｃ３）が特定されている。化合物１のＨＣｌ塩の２つの多形形態（形態Ｄ４および形態Ｅ５）も特定されている。
【０００７】
本発明の多形体は、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物として存在することができ、可能性のあるそのすべての異性体および混合物が本発明に含まれる。
【０００８】
一実施形態によれば、本発明は、本明細書の化合物１の構造で示す（Ｓ）立体配置を有する化合物１の多形形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４および形態Ｅ５を提供する。
【０００９】
一実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ａ１を提供する。
【００１０】
他の実施形態によれば、本発明は、約５重量％未満の非晶質形態を含む、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な多形形態Ａ１を提供する。
【００１１】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２１．８度の２θでピーク位置を有する化合物１の多形形態Ａ１を提供する。
【００１２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．８度、１６．０度、１８．５度、２０．１度または２３．６度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、化合物１の多形形態Ａ１を提供する。
【００１３】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す化合物１の多形形態Ａ１を提供する。実施するＤＳＣ分析での加熱速度または走査速度、使用する較正基準、相対湿度および化学的純度に応じて、対応する形態Ａ１、Ｂ２、Ｃ３、Ｄ４、Ｅ５および非晶質形態の吸熱は、各図に示した吸熱を約０．０１〜１００℃上回るかまたは下回って変わる可能性がある。任意の所与のサンプルについて、観察される吸熱も計器によって変わってよいが、計器が同じように校正されていれば、それは概ね本明細書で規定する範囲内となるであろう。
【００１４】
他の実施形態によれば、形態Ａ１は約２１５℃の溶融／分解温度を有する無水の結晶形態である。ＤＳＣは約２１５℃で単一の吸熱を示す。これは、熱重量分析（ＴＧＡ）において有意の重量減少が開始される温度に対応する。この温度になるまでに、約０．４重量％の減少が観察された。形態Ａ１は非吸湿性であり、２５℃、９０％相対湿度（ＲＨ）での水分の取り込みは０．５％未満である。形態Ａ１の顕微分析によれば３０〜７５μｍサイズの粒子を有しており、複屈折性であることが分かった。
【００１５】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ａ１を調製するための方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物１の非晶質形態をその融点を超えて加熱して溶融物を生成させ、次いで前記溶融物を冷却し、前記溶融物を約１２０℃〜約１６０℃で再結晶化させて形態Ａ１にすることによって、形態Ａ１を調製するための方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、手を加えていない（ｎｅａｔ）形態Ｂ２または形態Ｃ３を、適切な時間、適切な高温に曝し、次いで冷却することによって形態Ａ１にする、多形体形態Ｂ２または形態Ｃ３を形態Ａ１に変換する方法を提供する。
【００１８】
他の実施形態では、温度を上昇させると、形態Ｂ２または形態Ｃ３の形態Ａ１への変換速度が加速される。他の実施形態では、変換速度は、約２０℃〜約２００℃の温度範囲で加速される。さらに他の実施形態では、その温度は約３０℃〜約１００℃の範囲である。
【００１９】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または溶媒の混合物中の形態Ｂ２または形態Ｃ３の溶液またはスラリーを、適切な時間、適切な温度に曝し、次いでスラリーまたは溶液を冷却し、最終的に固体の形態Ａ１を集めることによって、多形体形態Ｂ２または形態Ｃ３を形態Ａ１に変換する方法を提供する。他の実施形態では、前記適切な溶媒または溶媒の混合物は本明細書の以下の表１に示す溶媒から選択される。
【００２０】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または溶媒の混合物中で適切に攪拌しながら、適切な時間、適切な温度で加熱することによって、形態Ａ１とＢ２、形態Ａ１とＣ３、あるいは形態Ｂ２とＣ３の混合物を形態Ａ１に変換する方法を提供する。一実施形態では、前記適切な溶媒は、酢酸エチル、１０％水／ジオキサン、２５％水／エタノールまたはテトラヒドロフランを含み、前記適切な時間は約２４時間であり、前記適切な攪拌は振とうを含む。
【００２１】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ａ１および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ａ１を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００２３】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ａ１、または形態Ａ１を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ａ１の多形体を調製するための方法であって、以下のステップ、すなわち、
ａ）適切に攪拌しながら、適切な温度で（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルを適切な溶媒中に溶解させて適切な溶液を得るステップ、
ｂ）攪拌しながら、適切な温度で適切な容量の適切な溶媒を、適切な時間にわたって加えてスラリーを得るステップ、
ｃ）前記スラリーを適切な温度に冷却するステップ、
ｄ）ステップ（ｂ）と同じ溶媒を適切な量スラリーに加えるステップ、
ｅ）前記スラリーをほぼ室温に冷却するステップ、
ｆ）前記スラリーをろ過するかまたは遠心分離にかけて多形体形態Ａを得るステップ、
ｇ）前記形態Ａを、適切な溶媒で適切な回数濯ぐステップ、および
ｈ）適切な減圧下、適切な温度で前記形態Ａを、恒量になるまで適切な時間乾燥するステップ
の少なくとも１つを含む方法を提供する。
【００２５】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２を提供する。
【００２６】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００２７】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００２８】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００２９】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００３０】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００３１】
他の実施形態によれば、多形形態Ｂ２は様々な溶媒レベルを含む結晶形態である。ＤＳＣ分析は３つの事象、すなわち、サンプルからの溶媒の減少または固相転移に一致する８０℃〜１００℃の幅広く弱い吸熱、約１４６℃〜約１５０℃での溶融／再結晶化事象、および約２１５℃で開始される最終溶融／分解吸熱を示す。形態Ｂ２の顕微分析では、これは、３０〜７５μｍのサイズの粒子を含み、複屈折性であることが分かった。
【００３２】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｂ２を調製するための方法を提供する。
【００３３】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｂ２および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｂ２を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００３５】
他の実施形態によれば、本発明は患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｂ２、または形態Ｂ２を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２を提供する。
【００３７】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００３８】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００３９】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４０】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４１】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４２】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｃ３を提供する。
【００４３】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．７度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｃ３を提供する。
【００４４】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．２度、１５．５度、１７．５度または２２．５度、２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｃ３を提供する。
【００４５】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４５℃〜約１６０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｃ３を提供する。
【００４６】
他の実施形態によれば、形態Ｃ３は化合物１の無水の結晶形態である。サンプルの熱分析は、約１４５℃〜１６０℃で溶融／再結晶化転移を受けていることを示している。温度可変ＸＲＰＤによって、約１４０℃〜約１６０℃での形態Ｃ３から形態Ａ１への転移が確認される。形態Ｃ３は吸湿性が中程度あり、２５℃、９０％相対湿度で３重量％の取り込みを示す。
【００４７】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｃ３を調製するための方法を提供する。
【００４８】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｃ３および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００４９】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｃ３を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００５０】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｃ３、または形態Ｃ３を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５１】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｄ４を提供する。
【００５２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２４．９４度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｄ４を提供する。
【００５３】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．１度、１５．７度、１６．９度、１８．８度または２７．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｄ４を提供する。
【００５４】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１００℃〜約１７０℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｄ４を提供する。
【００５５】
他の実施形態によれば、形態Ｄ４は化合物１の弱い結晶性のＨＣｌ塩の形態である。形態Ｄ４の顕微分析によれば、弱い結晶性のサンプルに典型的な複屈折をほとんど示さず、サンプルを加熱すると溶融／分解、それに続く材料の再結晶化が観察される。この変化は、温度可変ＸＲＰＤ分析によって確認される。それによれば１４０℃〜１６０℃で、遊離塩基の形態Ａ１と類似したＸＲＰＤパターンへのパターンの変化が示される。これは塩からのＨＣｌの損失、および溶融物からの遊離塩基の再結晶化と一致する。塩の熱重量分析では１７０℃までに６．５％（理論では７．４％）の減少を示す。これは塩からのＨＣｌの損失に予想されるおおよその重量減少である。サンプルからのこのＨＣｌの損失はそれ自体、ＤＳＣにおける約１００℃〜約１７０℃での幅広い吸熱を示している。
【００５６】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｄ４を調製するための方法を提供する。
【００５７】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｄ４・ＨＣｌ塩および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００５８】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｄ４を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１のＨＣｌ塩の無定物を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００５９】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｄ４・ＨＣｌ塩、または形態Ｄ４・ＨＣｌ塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｅ５を提供する。
【００６１】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１４．８度の２θで少なくとも１つのピーク位置を有する多形形態Ｅ５を提供する。
【００６２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．４度、２１．４度、２２．５度または２５．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｅ５を提供する。
【００６３】
他の実施形態によれば、ＨＣｌ塩としての多形形態Ｅ５は化合物１の弱い結晶性塩の形態である。形態Ｅ５の顕微分析によれば、弱い結晶性のサンプルに典型的な複屈折をほとんど示さず、サンプルを加熱すると溶融／分解それに続く材料の再結晶化が観察される。これは、約１２０℃〜約１５０℃でパターンの変化を示す温度可変ＸＲＰＤ分析によって確認される。これは塩からのＨＣｌの損失、および溶融物からの遊離塩基の再結晶化と一致する。形態Ｅ５・ＨＣｌ塩は非常に吸湿性であり、９０％相対湿度で２２重量／重量％の取り込みを有する。サンプルのＤＳＣ分析は、サンプルからの水／溶媒の最初の損失、それに続く溶融およびＨＣｌの損失を示している。後者の２つの事象は、高温顕微鏡および熱重量／温度可変ＸＲＰＤによって確認される。
【００６４】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を調製するための方法を提供する。
【００６５】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｅ５・ＨＣｌ塩および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００６６】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００６７】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｅ５・ＨＣｌ塩、または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６８】
他の実施形態によれば、本発明は、５重量％未満の形態Ａ１を含む、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な非晶質形態を提供する。
【００６９】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル非晶質形態を提供する。
【００７０】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物中の多形形態Ｂ２または形態Ｃ３の溶液を蒸発させることによって、形態Ｂ２または形態Ｃ３から化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。
【００７１】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物中の形態Ｄ４・ＨＣｌ塩または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩の溶液を蒸発させることによって、形態Ｄ４・ＨＣｌ塩または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩から化合物１の非晶質形態ＨＣｌ塩を調製する方法を提供する。
【００７２】
他の実施形態によれば、本発明は、２，２，２−トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールまたはその混合物中の形態Ａ１の溶液を蒸発させることによって、多形形態Ａ１から化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。
【００７３】
他の実施形態によれば、本発明は、結晶形態の（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの結晶形態の溶融サンプルを冷却することによって、化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。一実施形態によれば、化合物１の非晶質形態は、化合物１の結晶形態、例えば形態Ａ１を化合物１の非晶質形態に変換することによって作製する。
【００７４】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書の実施形態のいずれかによる非晶質形態を含む薬学的組成物であって、前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと合わせることによって作製される組成物を提供する。
【００７５】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物１の非晶質形態および薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００７６】
一実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置する方法を提供する。
【００７７】
他の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置する方法を提供する。
【００７８】
他の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するための方法を提供する。
【００７９】
他の実施形態によれば、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス感染、パラミクソウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、肝親和性ウイルス、ブンヤウイルス、ハンターンウイルス、カラパルウイルス（Ｃａｒａｐａｒｕ ｖｉｒｕｓ）、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ラッサ熱ウイルス、トガウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、ルベオーラ（ｒｕｂｉｏｌａ）または風疹から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症に罹患している哺乳動物を処置するための方法を提供する。
【００８０】
化合物１、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３および非晶質形態の塩の形態を作製するため、ならびに、形態Ｄ４およびＥ５のためのＨＣｌ塩以外の塩を作製するために有用な具体的な酸塩は、当業界で周知の酸から選択することができる。例えば、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、 Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎｅａｌ Ｇ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２０００年を参照されたい。その内容を参照により本明細書に組み込む。
【００８１】
「適切な（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」という用語は本明細書では、溶媒、温度、ろ液、攪拌、溶液、媒体、量、時間等について説明するのに用いる。そうした適切な溶媒、温度、ろ液、攪拌、溶液、媒体、量、時間等は当業者に容易に知られている。
【００８２】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」という用語は、それを用いて処方する化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性キャリア、アジュバントまたは媒介物を指す。本発明の組成物に用いることができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは媒介物には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。それ自体は薬学的に受容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸を、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
【００８４】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。
【００８５】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣でまたは埋め込み式リザーバーによって投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内での注射または注入技術を含む。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌した注射投薬形態は水性懸濁剤であっても油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で周知の技術によって処方することができる。滅菌した注射可能な調製物は、非経口で受け入れられる非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。用いられる許容媒介物および溶媒は水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌した不揮発性油が通常用いられる。
【００８６】
このためには、合成のモノ−もしくはジ−グリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を用いることができる。注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が有用であり、また、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に受容可能な天然の油類、特にそのポリオキシエチル化物も有用である。これらの油性の溶液または懸濁液は、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方に通常用いられるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコールの希釈剤または分散剤も含むことができる。薬学的に受容可能な固形剤、液剤または他の投薬形態の製造に一般に用いられるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤または生物学的利用能増進剤などの通常用いられる他の界面活性剤も、その処方のために用いることができる。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口で受け入れられる任意の投薬形態で、経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も一般に加えられる。カプセルの形態での経口投与のためには、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性の懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は乳化剤や懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることもできる。
【００８８】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与することができる。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出することになる、適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、特に処置の標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所施用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。これらの領域または器官のそれぞれについて、それに適した局所処方剤が容易に調製される。
【００９０】
下部腸管のための局所施用は、肛門坐剤処方（上記参照）または適切な注腸処方で実施することができる。局所的な経皮貼布も用いることができる。
【００９１】
局所施用のために、薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９２】
眼部での使用には、薬学的に受容可能な組成物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存剤を用いるかまたは用いないで、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細化された懸濁液として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼部での使用には、薬学的に受容可能な組成物はワセリンなどの軟膏で処方することができる。
【００９３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経鼻でのエアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そうした組成物は、製剤処方の技術分野でよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増進させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または通常の他の可溶化剤または分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９４】
一実施形態では、本発明の薬学的に受容可能な組成物は経口投与用に処方される。
【００９５】
単一の投薬形態の組成物を作製するのにキャリア材料と混合することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与の方式によって変わることになる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投薬量を、これらの組成物を受け入れる患者に投与できるように処方すべきである。
【００９６】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および処置レジメンは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の併用ならびに処置する医師の判断および処置する具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子によって変わることも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量も組成物中の具体的な化合物によって変わることになる。
【００９７】
処置されるかまたは予防される具体的な病態または疾患に応じて、その病態を処置または防止するために通常投与される他の治療薬が、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で用いるように、特定の疾患または病態を処置または予防するために通常投与される他の治療薬は、「処置される疾患または病態に適している」ものとして知られているものである。
【００９８】
本発明の組成物が、本発明のＩＭＰＤＨ阻害剤と本明細書で開示するものなどの１種または複数の追加の治療薬または予防薬の組合せを含む場合、ＩＭＰＤＨ阻害剤と追加の薬剤の両方は、単剤治療レジメンで通常投与される投薬量の約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の投薬量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってよい。
【００９９】
本発明の組成物が、本発明のＩＭＰＤＨ阻害剤と、１種または複数の他の治療薬または予防薬の組合せを含む場合、化合物と他の薬剤の両方は約１０〜１００％の投薬量レベルで存在すべきであり、他の実施形態では、単剤治療レジメンで通常投与される投薬量の約１０〜８０％である。
【０１００】
一実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は他の免疫抑制剤を含む。他の免疫抑制剤の例には、これらに限定されないが、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、ミゾリビン、ならびにＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）などのα−インターフェロンを含むインターフェロンが含まれる。
【０１０１】
本明細書で用いる「インターフェロン」という用語は、インターフェロンα、インターフェロンβまたはインターフェロンγなどの、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する高度に相同性の種特異性タンパクのファミリーのメンバーを意味する。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， ｅｎｔｒｙ ５０１５、第１２版。
【０１０２】
本発明の一実施形態によれば、インターフェロンはα−インターフェロンである。他の実施形態によれば、本発明の治療の組合せには天然のαインターフェロン２ａを用いる。あるいは、本発明の治療組合せには天然のαインターフェロン２ｂを用いる。他の実施形態では、本発明の治療組合せには組み換えαインターフェロン２ａまたは２ｂを用いる。さらに他の実施形態では、インターフェロンはペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適したインターフェロンには：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロン−α ２Ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、
（ｂ）Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ）Ｐｅｇａｓｙｓ、
（ｄ）Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ）Ｂｅｒｏｆｏｒ、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ）Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手できるコンセンサスαインターフェロン、
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ、
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）、および
（ｋ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）
が含まれる。
【０１０３】
別の実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は抗癌剤をさらに含むことができる。抗癌剤の例には、これらに限定されないが、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タクソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン、インターフェロンおよびチオキサンテレスが含まれる。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明の組成物は抗ＨＣＶ剤を含む他の抗ウイルス剤をさらに含む。そうした抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、α−、β−およびγ−インターフェロン、ペグ化された誘導インターフェロン−α化合物ならびにチモシンなどの免疫調節剤；リバビリン（およびリバビリンとペグ化されたインターフェロン［Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標）］の併用療法）、ｄ４Ｔ、ｄｄｌ、ＡＺＴ、アンプレナビル、ホス−アンプレナビル、アシクロビル、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／０１８３６９に開示されているものなどのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤、アマンタジン、サイトベン、ガンシクロビル、リトニビル（ｒｉｔｏｎｉｖｉｒ）、トリナトリウムホスホノギ酸およびテルビブジンなどの他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；これらに限定されないが、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ならびにＩＭＰＤＨ阻害剤などの広範囲のウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号および同６，４９８，１７８号に開示のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）が含まれる。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、α−インターフェロン、ペグ化されたα−インターフェロンまたはリバビリンから選択される他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の組成物はチトクロームＰ−４５０阻害剤を含む他の薬剤をさらに含む。そうしたチトクロームＰ−４５０阻害剤はこれらに限定されないが、リトナビルを含む。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓中の濃度および／または血中濃度を増大させるのに有用である。
【０１０７】
本発明の実施形態でＣＹＰ阻害剤を用いる場合、ＩＭＰＤＨ阻害剤の薬物動態を改善するそんなＣＹＰ阻害剤も本発明の方法において用いることができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。リトナビルの好ましい投薬形態については、米国特許第６，０３７，１５７号およびそこに引用された文書、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願第０８／４０２，６９０号ならびに国際特許出願ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４）を参照されたい。
【０１０８】
化合物がチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力の測定方法は周知である（米国特許第６，０３７，１５７号およびＹｕｎら、 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２１巻、４０３〜４０７頁（１９９３年）を参照されたい。
【０１０９】
さらに別の実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は抗血管過剰増殖剤をさらに含むことができる。抗血管過剰増殖剤の例には、これらに限定されないが、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、トロンボキサンＡ２シンテターゼ阻害剤、エイコサペンタン酸、シプロステン、トラピジル、ＡＣＥ阻害剤、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシンおよび５−（３’−ピリジニルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが含まれる。
【０１１０】
患者の病態を改善させる際、望むなら、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを投与することができる。したがって、投薬量もしくは投与の頻度またはその両方を、症状に応じて、症状が所望のレベルに緩和され、処置を中止するべき場合、改善された状態が維持されるレベルに落とすことができる。しかし、何らかの病徴の再発の際は、患者は長期的なベースで間欠的な処置を要求することができる
一実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語には、免疫系関連疾患、例えば、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸ならびに皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片）、移植片対宿主拒絶反応、ならびに自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、ぜんそく、炎症性大腸炎（クローン病、潰瘍性大腸炎）、ループス、糖尿病、重症筋無力症（ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、肺炎症、目のブドウ膜炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ／口）、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、特発性副腎機能障害、多腺性自己免疫症候群、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（皮膚の脱色素）、自己免疫甲状腺炎および肺胞炎を含む。
【０１１１】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、例えば、オルトミクソウイルス感染（インフルエンザウイルスのＡ型およびＢ型）、パラミクソウイルス（呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）ウイルス）はしか、およびパラインフルエンザ３型）、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）および水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ））、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、フラビウイルスおよびペスチウイルス（黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、肝炎ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）、Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）、クリミアコンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）、ブンヤウイルス（プンタトロウイルス（Ｐｕｎｔａ Ｔｏｒｏ ｖｉｒｕｓ）、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、およびサシチョウバエ熱シシリアンウイルス）、ハンターンウイルス、カラパルウイルス）、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス（ラクロスウイルス）、アレナウイルス（フニンウイルスおよびタカリベウイルス）、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ））、ラッサ熱ウイルスおよびトガウイルス（シンドビスウイルスおよびセムリキ森林熱ウイルス）およびポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、アデノウイルス、ルベオーラならびに風疹による感染症によって引き起こされるＤＮＡおよびＲＮＡウイルス性疾患などのウイルス性疾患を含む。
【０１１２】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、再狭窄、狭窄、アテローム性動脈硬化症および他の過剰増殖性血管疾患などの血管細胞の過剰増殖性疾患を含む。
【０１１３】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、腫瘍およびリンパ腫などの悪性腫瘍、白血病ならびに乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌などの他の形態の癌を含む。
【０１１４】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそくおよび成人呼吸窮迫症候群などの炎症性疾患を含む。
【０１１５】
本発明の多形形態などの結晶形態を、製剤に適した非晶質形態に変換するための適切な方法は当業界でよく知られている。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５年、第１９版、第２巻を参照されたい。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１６】
本明細書で説明する本発明がより完全に理解されるように、以下の実験方法、アッセイおよび実施例を示す。以下の実験方法、アッセイおよび実施例は、限定的なものではなく説明のために示すものである。
【０１１７】
（実験方法）
（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
サンプルについての粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計、自動発散および受入スリット、グラファイト二次単色光分光器およびシンチレーションカウンタを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計で求めた。データは、０．０２°２θのステップサイズと１秒のステップ時間を用いて、連続走査方式で２°〜４２°２θの角度範囲にわたって収集した。周囲条件下で試験するサンプルは、粉砕することなく受け入れた粉末を用いて平板サンプル片として作製した。約２５〜５０ｍｇのサンプルを、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハー中にカットした１２ｍｍ径、０．５ｍｍ深さの空洞（Ｔｈｅ Ｇｅｍ Ｄｕｇｏｕｔ，１６５２ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ１６８０３，ＵＳＡ）の中に静かに充填した。分析の際、すべてのサンプル片は静止状態と、それ自体の面内で回転させる形の両方で試験した。ピーク位置のずれがあった場合の補正をするための内部標準としてシリコン粉末を用いて他のサンプル片を試験した。非周囲条件下で試験するサンプルは、温度監視用のＰｔ１００熱電対を備えたステンレス製の空洞サンプルホルダー中に充填した。低温データは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／ＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００回折計に取り付けたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０可変温度カメラを用いて記録した。低温スキャニングのための機器の条件は平板サンプルについて上記した条件と同様とした。すべてのＸＲＰＤ分析はＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒソフトウェアｖ２．３．１を用いて実施した。回折データは、ＥＶＡを用いてＫα１成分をストリップした後、Ｃｕ Ｋα１（λ＝１．５４０６Å）を用いて記録し、粉末パターンはＷＩＮ−ＩＮＤＥＸを用いてＩＴＯ法で指標化し、生データの格子定数はＷＩＮ−ＭＥＴＲＩＣを用いて加工する。
【０１１８】
あるいは、サンプルについての粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動サンプル位置決めのための自動化ＸＹＺ段、レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２−次元面積検出器を用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で求めた。Ｘ線光学システムは０．３ｍｍのピンホールコリメータを備えた単一のＧｏｂｅｌ多層膜鏡からなる。ビーム発散、すなわちサンプル上でのＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。θ−θ連続走査方式では、３．２〜２９．８°の有効な２θ範囲をもたらすサンプルと検出器間の距離２０ｃｍを用いた。サンプルの典型的な曝露時間は１２０秒である。周囲条件下で試験するサンプルは、粉砕することなく受け入れた粉末を用いて平板サンプル片として作製した。約１〜２ｍｇのサンプルをスライドガラス上に軽く押し付けて平らな表面にした。非周囲条件下で試験するサンプルを、熱伝導性化合物を有するシリコンウエハー上に搭載した。次いでサンプルを約２０℃／分で適切な温度まで加熱し、続いて約１分間等温で保持し、次いでデータの収集を開始した。
【０１１９】
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
示差走査熱量測定データは、５０の位置で自動サンプラーを備えたＴＡ装置Ｑ１０００で収集した。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。サンプルを１０〜２３０℃で１０℃／分の速度で加熱した。サンプル上に３０ｍｌ／分で窒素パージを維持した。別段の指定のない限り１〜３ｍｇのサンプルを用い、すべてのサンプルを、密封したアルミニウム皿の中にクリンプした。
【０１２０】
（高温顕微鏡）
高温顕微鏡は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＭＴＦＰ８２ＨＴ（高温型）を備えたＬｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡を用いて、１０〜２０℃／分の範囲の通常の加熱速度、２５〜２３０℃の温度範囲で検討した。少量のサンプルを、個々の粒子をできるだけ分離させながらスライドガラス上に分散させた。サンプルを、ｘ２０対物レンズを用いて、通常光または交差偏光（λ疑似カラーフィルターに連結された）下で観察した。
【０１２１】
（熱重量分析（ＴＧＡ））
ＴＧＡデータは、ニッケル／アルメルで較正したＴＡ装置 Ｑ５００ＴＧＡを用いて、１０℃／分の走査速度で収集した。サンプル上に６０ｍｌ／分で窒素パージを維持した。典型的には、１０〜２０ｍｇのサンプルを、風袋をとった白金るつぼ上に載せた。
【０１２２】
（ＦＴ−ＩＲ（ＩＲ）による赤外分光法）
サンプルを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲサンプリング用付属品を備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅで試験した。データを、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｖ５．０．１ソフトウェアを用いて収集し解析した。
【０１２３】
（急速蒸発（ＦＥ））
様々な溶媒中の溶液を調製し、溶解を助けるために分割量間で超音波処理した。目視で判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。ろ液を開放バイアル中、周囲温度で蒸発させた。生成した固形物を単離し分析した。
【０１２４】
（緩速蒸発（ＳＥ））
様々な溶媒中の溶液を調製し、溶解を助けるために分割量間で超音波処理した。目視で判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。ろ液を、ピンホールをあけたアルミホイルでカバーしたバイアル中、周囲温度で蒸発させた。生成した固形物を単離し分析した。
【０１２５】
（緩速冷却（ＳＣ））
様々な溶媒中に高温（約６０℃）で飽和溶液を調製し、０．２μｍナイロンフィルターでろ過して温かいまま開放バイアル中に入れた。バイアルにカバーをし、徐々に室温まで冷却した。固形分の有無を確認した。固形分が存在しないか、または固形分の量がＸＲＰＤ分析には少な過ぎると判断された場合、バイアルを冷蔵庫の中に終夜置いた。固形分の有無を再度確認し、固形分が存在しなかった場合、バイアルを冷凍庫の中に終夜置いた。生成した固形分をろ別し、分析する前に乾燥した。
【０１２６】
（回転方式による蒸発）
様々な溶媒中に溶液を調製した。次いで溶液をろ過して丸底フラスコ中に入れ、溶媒を回転式蒸発で除去した。固形分を回収し分析した。
【０１２７】
（冷却沈澱）
様々な溶媒中に溶液を高温（約６０℃）で調製し、０．２μｍナイロンフィルターでろ過し、周囲温度より低い温度で（水を用いる場合、約０℃の氷水浴、他のすべての溶媒については約−７８℃のドライアイス／アセトン浴で）、アンチソルベントに入れた。得られた固形分をろ過により単離し、分析する前に乾燥した。
【０１２８】
（スラリー実験（ＳＥ））
未溶解の固形分が存在するように、所与の溶媒に十分な固体を加えて溶液を調製した。次いで混合物を密封したバイアル中、所与の温度で攪拌した。所与の時間の後、吸引ろ過により固形分を単離し分析した。
【０１２９】
以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明がより完全に理解されるように説明のために示すものである。
【０１３０】
（アッセイ）
（ＩＭＰＤＨ活性阻害アッセイ）
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ活性を、Ｍａｇａｓａｎｉｋ． ［Ｂ． Ｍａｇａｓａｎｉｋら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２２６、３３９頁（１９５７年）（その開示を参照により本明細書に組み込む）によって最初に報告された方法を適用してアッセイした。酵素活性を、ＮＡＤＨの生成による３４０ｎｍでの吸光度（λ３４０は６２２０Ｍ−１ｃｍ−１）の増大を監視することによって分光学的に測定した。反応混合物は、０．１Ｍりん酸カリウム８．０、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、２００μＭ ＩＭＰおよび１５〜５０ｎＭの濃度の酵素（ＩＭＰＤＨヒトＩＩ型）を含有した。この溶液を３７℃で１０分間インキュベートする。２００μＭの最終濃度になるまでＮＡＤを加えて反応を開始させ、初速度を、３４０ｎｍでの吸光度の線形増加にしたがって１０分間測定する。標準的分光光度計（経路長さ１ｃｍ）での読み取りのためには容器中の最終容量は１．０ｍｌである。このアッセイも９６ウェルマイクロタイター平板方式に合わせた。この場合すべての試薬の濃度は同じ濃度に保持し、最終容積は２００μｌに減少させる。阻害剤の分析のために、当該化合物を２０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、予備インキュベーションのための初期アッセイ混合物に、２〜５％（容積／容積）の最終容量で酵素を有するように加える。ＮＡＤを加えて反応を開始させ、上記のようにして初速度を測定する。様々な量の阻害剤の存在下での初期速度を測定し、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎの強束縛式（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐ． Ｊ． Ｆ．（１９７２年） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．、第１２７巻、３２１頁）を用いてデータをフィッティングさせてＫｉを決定する。
【０１３１】
（細胞アッセイ）
Ａ．末梢血単核細胞の単離（ＰＢＭＣ）：抗凝血剤としてヘパリンを用いて、健常なボランティアからヒトの静脈血を抜き取った。ＰＢＭＣは、標準的条件を用いて、フィコールペーク勾配Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ ｇｒａｄｉｅｎｔまたはＣＰＴチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で遠心分離にかけて血液から単離した。ＰＢＭＣを収集して洗浄し、完全ＲＰＭＩに再懸濁させ、カウントし、１×１０６細胞／ｍＬに希釈した。
【０１３２】
Ｂ．ＰＢＭＣおよび脾細胞増殖アッセイ：９６ウェルの平板のウェル当たり、５×１０４細胞（ヒトＰＢＭＣ Ｔ細胞用）または１×１０５細胞（ヒトＰＢＭＣ Ｂ細胞用）を加えた。Ｔ細胞アッセイについては、フィトヘマアグルチニン（ＰＨＡ）を、細胞がウェル当たり１０〜２０μｇ／ｍＬの最終濃度になるように加えた。Ｂ細胞アッセイについては、ブドウ球菌タンパク質Ａ（ＳＰＡＳ）を、ウェル当たり２μｇ／ｍＬの最終濃度になるように加えた。完全ＲＰＭＩ媒体で阻害剤ストックの４倍段階希釈を行い、それを、化合物の最終濃度が２０μＭ〜２０ｎＭの範囲になるように細胞に加え、同時に、ＤＭＳＯを０．１％の最終濃度に保持した。次いで細胞を３日間インキュベートした。すべてのサンプルを三通りで試験した。トリチウム化したチミジン（０．４μＣｉ／ウェル）をアッセイの最後の２４時間で加えた。細胞をＢｅｔａｐｌａｔｅフィルター上に収集し、シンチレーションカウンタでカウントした。細胞増殖を５０％（ＩＣ５０値）阻害するのに要する化合物の濃度を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）コンピュータソフトウェアパッケージを用いて算出した。
【０１３３】
（抗ウイルスアッセイ）
化合物の抗ウイルス効力は、種々のインビトロおよびインビボでのアッセイで評価することができる。例えば、インビトロでのウイルス複製アッセイで化合物を試験することができる。インビトロでのアッセイには、全細胞または単離した細胞成分を用いることができる。インビボでのアッセイはウイルス性疾患のための動物モデルを含む。そうした動物モデルの例には、これらに限定されないが、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症のためのげっ歯類モデル、ＨＢＶ感染症のためのＷｏｏｄｃｈｕｃｋモデルおよびＨＣＶ感染症のためのチンパンジーモデルが含まれる。
【０１３４】
以下の実施例、および本明細書全般において用いる略語および用語は以下のものを含む。
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ｉ−ＢｕＯＡｃ： 酢酸イソブチル
ｉ−ＰｒＯＡｃ： 酢酸イソプロピル
ＭＥＫ： メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ： メチルイソブチルケトン
ＴＢＭＥ： ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＥｔＯＨ： エチルアルコール
ＴＦＥ： ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＨＦＩＰＡ： ヘキサフルオロイソプロパノール
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ： 塩酸
Ｎ２： 窒素ガス
Ｌ： リットル
ｍｌ： ミリリットル
Ｔｍａｘ： 最大温度
ｇ： グラム
Ｋｇ： キログラム
ｍｇ： ミリグラム
Ｍ： モル
ＶＴ： 可変温度
ＰＢＭＣ： 末梢血単核細胞
ＰＨＡ： フィトヘマアグルチニン
ＳＰＡＳ： ブドウ球菌タンパク質Ａ
ＤＴＴ： ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＮＡＤ： ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＣＰＴ： 細胞調製チューブ
ＲＰＭＩ： Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＨＢＶ： Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ： Ｃ型肝炎ウイルス
【実施例】
【０１３５】
（実施例１）
本発明の多形体の調製に用いる化合物１は、化合物１特許に記載の方法を用いて調製することができる。さらに、本発明の化合物１は、当業者に周知の方法の標準的な操作によって調製することができる。
【０１３６】
（実施例２）
形態Ａ１の調製
５０ｍｌ丸底フラスコ中で３．６ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の１．８ｇの化合物１を６０℃に加熱した。４容積部の（７．２ｍｌ）のメタノールを加えると、すぐに６０℃で結晶化するのが認められた。懸濁液を５０℃に冷却し、追加のメタノール（１４．４ｍｌ）を加え、最後に混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液をメタノールで２回（各３．６ｍｌ）洗浄し、次いで真空下で乾燥して１．６５ｇの形態Ａ１（９２％収率）を得た。
【０１３７】
（実施例３）
形態Ａ１の熟成検討
約１０ｍｇの形態Ａ１を５００μｌの溶媒（以下の表１参照）中でスラリー化し、２５〜３０℃で２４時間振とうさせた。過剰の固形物をろ別し、ＸＲＰＤで分析した。２４時間後でのＸＲＰＤ分析の結果を以下の表に示す。表１でスクリーニングした３１のすべての溶媒から、観察されたＸＲＰＤパターンは形態Ａ１のパターンと一致した。
【０１３８】
【表１】
（実施例４）
化合物を用いた結晶化実験１
以下の表２に、本明細書で述べた種々の溶媒と条件を用いて化合物１について実施した結晶化実験のまとめを示す。得られた形態Ａ１または非晶質形態を真空下で乾燥し次いでＸＲＰＤにより分析した。
【０１３９】
【表２】
ａ．ＦＥ＝急速蒸発；ＳＥ＝緩速蒸発；ＳＣ＝緩速冷却、ｒｏｔｏｖａｐ＝ロータリーエバポレーション
ｂ．ＬＣ＝低結晶化度。
【０１４０】
（実施例５）
冷却沈澱による形態Ｂ２の調製
溶媒としてＤＭＦ、アンチソルベントとしてトルエンまたは酢酸エチルを用いて、形態Ｂ２を冷却沈澱実験により得た。ここで、ＤＭＦ中の化合物１の約６０℃の溶液を０．２μｍナイロンフィルターでろ過して約−７８℃でトルエン中にとった。得られた固形物をろ過により単離し、乾燥して形態Ｂ２を得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｂ２と一致した。
【０１４１】
（実施例６）
冷却沈澱による形態Ｂ２の調製
５００ｍｇの形態Ａ１を周囲温度でＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶解して透明な溶液を得た。透明溶液をろ過して未溶解の形態Ａ１をすべて除去した。透明溶液を−７８℃で酢酸エチル（１５０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を−２０℃で５日間置いた。沈澱した固形物を真空下でろ別し、真空下４０℃で乾燥して形態Ｂ２を白色固形物として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｂ２と一致した。
【０１４２】
（実施例７）
加熱による形態Ｃ３の調製
多形体形態Ｂ２のサンプルを１００℃で１時間加熱すると形態Ｃ３のサンプルが生成した。ＸＲＰＤ分析は形態Ｃ３と一致した。
【０１４３】
（実施例８）
形態Ｄ４・ＨＣｌ塩の調製
３０ｍｇの化合物１を、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌと酢酸中の１Ｍ ＨＣｌの２ｍｌの５０：５０混合物中に室温で溶解させた。少量の残留固形物をろ過により除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を透明溶液に加え、サンプルを−２０℃で終夜置いた。得られた白色固形物をろ取し、次いで室温で真空乾燥して形態Ｄ４をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｄ４・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４４】
（実施例９）
形態Ｄ４・ＨＣｌ塩の調製
３０ｍｇの化合物１を、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌと酢酸中の１Ｍ ＨＣｌの２ｍｌの５０：５０混合物中に室温で溶解させた。少量の残留固形物をろ過により除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を透明溶液に加え、サンプルを−２０℃で終夜置いた。得られた白色固形物をろ取し、次いで室温で真空乾燥して形態Ｄ４をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｄ４・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４５】
（実施例１０）
形態Ｅ５・ＨＣｌ塩の調製
２００ｍｇの化合物１を１０ｍｌの３７．５重量％ＨＣｌ溶液中に溶解した。水（１０ｍｌ）を加えると、すぐに白色沈殿物が生成した。スラリーを０〜５℃で置き、１時間攪拌した。沈殿した固形物をろ取し、真空下で２時間空気乾燥し、真空下、４０℃で３日間真空下で乾燥して形態Ｅ５をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｅ５・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４６】
（実施例１１）
形態Ａ１からの非晶質形態材料の調製
１３０ｍｇの化合物１（形態Ａ１）を、室温で２，２，２−トリフルオロエタノール（６ｍｌ）中に溶解して透明溶液を得た。トルエンを加え（１部）、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥し、非結晶固体を得た。サンプルを真空下４０℃で２４時間乾燥した。オーブン乾燥した後、サンプルを乳鉢で粉砕し、すりつぶして非結晶度を増進させた。ＸＲＰＤ分析は非結晶形態と一致した。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ａ１の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】図２は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｂ２のＸＲＰＤを示す図である。
【図３】図３は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｃ３のＸＲＰＤを示す図である。
【図４】図４は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｄ４のＸＲＰＤを示す図である。
【図５】図５は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｅ５のＸＲＰＤを示す図である。
【図６】図６は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｄ４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと熱重量分析（ＴＧＡ）の組合せを示す図である。
【図７】図７は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｅ５のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】図８は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ａ１のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図９】図９は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｂ２のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１０】図１０は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｃ３のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１１】図１１は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態のＸＲＰＤを示す図である。
【図１２】図１２は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態、その方法、その薬学的組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、以下の構造式を有する（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル（以下「化合物１」とする）の多形形態に関する。
【０００３】
【化１】
本発明は、化合物１の多形形態を調製する方法にも関する。
【０００４】
化合物１は、ＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するのに有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害剤である。化合物１、その組成物およびそれを用いた方法は、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４（以下「化合物１特許」とする）に開示されている。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【特許文献１】米国特許第５，８０７，８７６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，０５４，４７２号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３４４，４６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，５４１，４９６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、化合物１の５つの多形形態、すなわち形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４および形態Ｅ５を提供する。本発明は、それらの多形形態を作製するための方法にも関する。本発明は、治療方法におけるこれらの多形形態の使用、およびそうした多形形態を含む薬学的組成物の調製にも関する。本発明は、化合物１の非晶質形態、およびそうした非晶質形態を作製するための方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
（発明の詳細な説明）
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル（化合物１）はＩＭＰＤＨ媒介疾患の処置に有用な強力なＩＭＰＤＨ阻害剤である。遊離塩基の化合物１の３つの多形形態（形態Ａ１、形態Ｂ２および形態Ｃ３）が特定されている。化合物１のＨＣｌ塩の２つの多形形態（形態Ｄ４および形態Ｅ５）も特定されている。
【０００７】
本発明の多形体は、ラセミ化合物、ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物として存在することができ、可能性のあるそのすべての異性体および混合物が本発明に含まれる。
【０００８】
一実施形態によれば、本発明は、本明細書の化合物１の構造で示す（Ｓ）立体配置を有する化合物１の多形形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４および形態Ｅ５を提供する。
【０００９】
一実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ａ１を提供する。
【００１０】
他の実施形態によれば、本発明は、約５重量％未満の非晶質形態を含む、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な多形形態Ａ１を提供する。
【００１１】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２１．８度の２θでピーク位置を有する化合物１の多形形態Ａ１を提供する。
【００１２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．８度、１６．０度、１８．５度、２０．１度または２３．６度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、化合物１の多形形態Ａ１を提供する。
【００１３】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す化合物１の多形形態Ａ１を提供する。実施するＤＳＣ分析での加熱速度または走査速度、使用する較正基準、相対湿度および化学的純度に応じて、対応する形態Ａ１、Ｂ２、Ｃ３、Ｄ４、Ｅ５および非晶質形態の吸熱は、各図に示した吸熱を約０．０１〜１００℃上回るかまたは下回って変わる可能性がある。任意の所与のサンプルについて、観察される吸熱も計器によって変わってよいが、計器が同じように校正されていれば、それは概ね本明細書で規定する範囲内となるであろう。
【００１４】
他の実施形態によれば、形態Ａ１は約２１５℃の溶融／分解温度を有する無水の結晶形態である。ＤＳＣは約２１５℃で単一の吸熱を示す。これは、熱重量分析（ＴＧＡ）において有意の重量減少が開始される温度に対応する。この温度になるまでに、約０．４重量％の減少が観察された。形態Ａ１は非吸湿性であり、２５℃、９０％相対湿度（ＲＨ）での水分の取り込みは０．５％未満である。形態Ａ１の顕微分析によれば３０〜７５μｍサイズの粒子を有しており、複屈折性であることが分かった。
【００１５】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ａ１を調製するための方法を提供する。
【００１６】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物１の非晶質形態をその融点を超えて加熱して溶融物を生成させ、次いで前記溶融物を冷却し、前記溶融物を約１２０℃〜約１６０℃で再結晶化させて形態Ａ１にすることによって、形態Ａ１を調製するための方法を提供する。
【００１７】
他の実施形態によれば、本発明は、手を加えていない（ｎｅａｔ）形態Ｂ２または形態Ｃ３を、適切な時間、適切な高温に曝し、次いで冷却することによって形態Ａ１にする、多形体形態Ｂ２または形態Ｃ３を形態Ａ１に変換する方法を提供する。
【００１８】
他の実施形態では、温度を上昇させると、形態Ｂ２または形態Ｃ３の形態Ａ１への変換速度が加速される。他の実施形態では、変換速度は、約２０℃〜約２００℃の温度範囲で加速される。さらに他の実施形態では、その温度は約３０℃〜約１００℃の範囲である。
【００１９】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または溶媒の混合物中の形態Ｂ２または形態Ｃ３の溶液またはスラリーを、適切な時間、適切な温度に曝し、次いでスラリーまたは溶液を冷却し、最終的に固体の形態Ａ１を集めることによって、多形体形態Ｂ２または形態Ｃ３を形態Ａ１に変換する方法を提供する。他の実施形態では、前記適切な溶媒または溶媒の混合物は本明細書の以下の表１に示す溶媒から選択される。
【００２０】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または溶媒の混合物中で適切に攪拌しながら、適切な時間、適切な温度で加熱することによって、形態Ａ１とＢ２、形態Ａ１とＣ３、あるいは形態Ｂ２とＣ３の混合物を形態Ａ１に変換する方法を提供する。一実施形態では、前記適切な溶媒は、酢酸エチル、１０％水／ジオキサン、２５％水／エタノールまたはテトラヒドロフランを含み、前記適切な時間は約２４時間であり、前記適切な攪拌は振とうを含む。
【００２１】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ａ１および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００２２】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ａ１を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００２３】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ａ１、または形態Ａ１を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００２４】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ａ１の多形体を調製するための方法であって、以下のステップ、すなわち、
ａ）適切に攪拌しながら、適切な温度で（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルを適切な溶媒中に溶解させて適切な溶液を得るステップ、
ｂ）攪拌しながら、適切な温度で適切な容量の適切な溶媒を、適切な時間にわたって加えてスラリーを得るステップ、
ｃ）前記スラリーを適切な温度に冷却するステップ、
ｄ）ステップ（ｂ）と同じ溶媒を適切な量スラリーに加えるステップ、
ｅ）前記スラリーをほぼ室温に冷却するステップ、
ｆ）前記スラリーをろ過するかまたは遠心分離にかけて多形体形態Ａを得るステップ、
ｇ）前記形態Ａを、適切な溶媒で適切な回数濯ぐステップ、および
ｈ）適切な減圧下、適切な温度で前記形態Ａを、恒量になるまで適切な時間乾燥するステップ
の少なくとも１つを含む方法を提供する。
【００２５】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２を提供する。
【００２６】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００２７】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００２８】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００２９】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００３０】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００３１】
他の実施形態によれば、多形形態Ｂ２は様々な溶媒レベルを含む結晶形態である。ＤＳＣ分析は３つの事象、すなわち、サンプルからの溶媒の減少または固相転移に一致する８０℃〜１００℃の幅広く弱い吸熱、約１４６℃〜約１５０℃での溶融／再結晶化事象、および約２１５℃で開始される最終溶融／分解吸熱を示す。形態Ｂ２の顕微分析では、これは、３０〜７５μｍのサイズの粒子を含み、複屈折性であることが分かった。
【００３２】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｂ２を調製するための方法を提供する。
【００３３】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｂ２および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｂ２を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００３５】
他の実施形態によれば、本発明は患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｂ２、または形態Ｂ２を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２を提供する。
【００３７】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００３８】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｂ２を提供する。
【００３９】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４０】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４１】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す多形形態Ｂ２を提供する。
【００４２】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｃ３を提供する。
【００４３】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．７度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｃ３を提供する。
【００４４】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．２度、１５．５度、１７．５度または２２．５度、２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｃ３を提供する。
【００４５】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１４５℃〜約１６０℃で溶融／再結晶化事象を示す多形形態Ｃ３を提供する。
【００４６】
他の実施形態によれば、形態Ｃ３は化合物１の無水の結晶形態である。サンプルの熱分析は、約１４５℃〜１６０℃で溶融／再結晶化転移を受けていることを示している。温度可変ＸＲＰＤによって、約１４０℃〜約１６０℃での形態Ｃ３から形態Ａ１への転移が確認される。形態Ｃ３は吸湿性が中程度あり、２５℃、９０％相対湿度で３重量％の取り込みを示す。
【００４７】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｃ３を調製するための方法を提供する。
【００４８】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｃ３および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００４９】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｃ３を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００５０】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｃ３、または形態Ｃ３を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００５１】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｄ４を提供する。
【００５２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２４．９４度の２θでピーク位置を有する多形形態Ｄ４を提供する。
【００５３】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．１度、１５．７度、１６．９度、１８．８度または２７．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｄ４を提供する。
【００５４】
他の実施形態によれば、本発明は、示差走査熱量計で測定して約１００℃〜約１７０℃で幅広い吸熱的事象を示す多形形態Ｄ４を提供する。
【００５５】
他の実施形態によれば、形態Ｄ４は化合物１の弱い結晶性のＨＣｌ塩の形態である。形態Ｄ４の顕微分析によれば、弱い結晶性のサンプルに典型的な複屈折をほとんど示さず、サンプルを加熱すると溶融／分解、それに続く材料の再結晶化が観察される。この変化は、温度可変ＸＲＰＤ分析によって確認される。それによれば１４０℃〜１６０℃で、遊離塩基の形態Ａ１と類似したＸＲＰＤパターンへのパターンの変化が示される。これは塩からのＨＣｌの損失、および溶融物からの遊離塩基の再結晶化と一致する。塩の熱重量分析では１７０℃までに６．５％（理論では７．４％）の減少を示す。これは塩からのＨＣｌの損失に予想されるおおよその重量減少である。サンプルからのこのＨＣｌの損失はそれ自体、ＤＳＣにおける約１００℃〜約１７０℃での幅広い吸熱を示している。
【００５６】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｄ４を調製するための方法を提供する。
【００５７】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｄ４・ＨＣｌ塩および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００５８】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｄ４を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１のＨＣｌ塩の無定物を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００５９】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｄ４・ＨＣｌ塩、または形態Ｄ４・ＨＣｌ塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｅ５を提供する。
【００６１】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１４．８度の２θで少なくとも１つのピーク位置を有する多形形態Ｅ５を提供する。
【００６２】
他の実施形態によれば、本発明は、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．４度、２１．４度、２２．５度または２５．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する多形形態Ｅ５を提供する。
【００６３】
他の実施形態によれば、ＨＣｌ塩としての多形形態Ｅ５は化合物１の弱い結晶性塩の形態である。形態Ｅ５の顕微分析によれば、弱い結晶性のサンプルに典型的な複屈折をほとんど示さず、サンプルを加熱すると溶融／分解それに続く材料の再結晶化が観察される。これは、約１２０℃〜約１５０℃でパターンの変化を示す温度可変ＸＲＰＤ分析によって確認される。これは塩からのＨＣｌの損失、および溶融物からの遊離塩基の再結晶化と一致する。形態Ｅ５・ＨＣｌ塩は非常に吸湿性であり、９０％相対湿度で２２重量／重量％の取り込みを有する。サンプルのＤＳＣ分析は、サンプルからの水／溶媒の最初の損失、それに続く溶融およびＨＣｌの損失を示している。後者の２つの事象は、高温顕微鏡および熱重量／温度可変ＸＲＰＤによって確認される。
【００６４】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書で以下に例示する形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を調製するための方法を提供する。
【００６５】
他の実施形態によれば、本発明は、形態Ｅ５・ＨＣｌ塩および薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバントを含む薬学的組成物を提供する。
【００６６】
他の実施形態によれば、本発明は、
（ｉ）形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を非晶質形態に変換するステップと、
（ｉｉ）前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬剤用のキャリアまたはアジュバントと合わせるステップと
を含む化合物１の非晶質形態を含む薬学的組成物を処方する方法を提供する。
【００６７】
他の実施形態によれば、本発明は、患者のＩＭＰＤＨ媒介疾患を処置するための方法であって、前記患者に治療有効量の形態Ｅ５・ＨＣｌ塩、または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩を含む薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００６８】
他の実施形態によれば、本発明は、５重量％未満の形態Ａ１を含む、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な非晶質形態を提供する。
【００６９】
他の実施形態によれば、本発明は、（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル非晶質形態を提供する。
【００７０】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物中の多形形態Ｂ２または形態Ｃ３の溶液を蒸発させることによって、形態Ｂ２または形態Ｃ３から化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。
【００７１】
他の実施形態によれば、本発明は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物中の形態Ｄ４・ＨＣｌ塩または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩の溶液を蒸発させることによって、形態Ｄ４・ＨＣｌ塩または形態Ｅ５・ＨＣｌ塩から化合物１の非晶質形態ＨＣｌ塩を調製する方法を提供する。
【００７２】
他の実施形態によれば、本発明は、２，２，２−トリフルオロエタノールまたはヘキサフルオロイソプロパノールまたはその混合物中の形態Ａ１の溶液を蒸発させることによって、多形形態Ａ１から化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。
【００７３】
他の実施形態によれば、本発明は、結晶形態の（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの結晶形態の溶融サンプルを冷却することによって、化合物１の非晶質形態を調製する方法を提供する。一実施形態によれば、化合物１の非晶質形態は、化合物１の結晶形態、例えば形態Ａ１を化合物１の非晶質形態に変換することによって作製する。
【００７４】
他の実施形態によれば、本発明は、本明細書の実施形態のいずれかによる非晶質形態を含む薬学的組成物であって、前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと合わせることによって作製される組成物を提供する。
【００７５】
他の実施形態によれば、本発明は、化合物１の非晶質形態および薬学的に受容可能なアジュバントまたはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【００７６】
一実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置する方法を提供する。
【００７７】
他の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置する方法を提供する。
【００７８】
他の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物に、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３、形態Ｄ４、形態Ｅ５または非晶質形態を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、前記哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するための方法を提供する。
【００７９】
他の実施形態によれば、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス感染、パラミクソウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、肝親和性ウイルス、ブンヤウイルス、ハンターンウイルス、カラパルウイルス（Ｃａｒａｐａｒｕ ｖｉｒｕｓ）、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ラッサ熱ウイルス、トガウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、ルベオーラ（ｒｕｂｉｏｌａ）または風疹から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症に罹患している哺乳動物を処置するための方法を提供する。
【００８０】
化合物１、形態Ａ１、形態Ｂ２、形態Ｃ３および非晶質形態の塩の形態を作製するため、ならびに、形態Ｄ４およびＥ５のためのＨＣｌ塩以外の塩を作製するために有用な具体的な酸塩は、当業界で周知の酸から選択することができる。例えば、「Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓ， Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、 Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｎｅａｌ Ｇ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、２０００年を参照されたい。その内容を参照により本明細書に組み込む。
【００８１】
「適切な（ｓｕｉｔａｂｌｅ）」という用語は本明細書では、溶媒、温度、ろ液、攪拌、溶液、媒体、量、時間等について説明するのに用いる。そうした適切な溶媒、温度、ろ液、攪拌、溶液、媒体、量、時間等は当業者に容易に知られている。
【００８２】
「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」という用語は、それを用いて処方する化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性キャリア、アジュバントまたは媒介物を指す。本発明の組成物に用いることができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたは媒介物には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【００８３】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、薬学的に受容可能な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。それ自体は薬学的に受容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸を、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いることができる。
【００８４】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって、水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物を得ることができる。
【００８５】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣でまたは埋め込み式リザーバーによって投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内での注射または注入技術を含む。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌した注射投薬形態は水性懸濁剤であっても油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で周知の技術によって処方することができる。滅菌した注射可能な調製物は、非経口で受け入れられる非毒性の希釈剤または溶媒中の滅菌した注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。用いられる許容媒介物および溶媒は水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌した不揮発性油が通常用いられる。
【００８６】
このためには、合成のモノ−もしくはジ−グリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を用いることができる。注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が有用であり、また、オリーブ油またはヒマシ油などの薬学的に受容可能な天然の油類、特にそのポリオキシエチル化物も有用である。これらの油性の溶液または懸濁液は、乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な投薬形態の処方に通常用いられるカルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコールの希釈剤または分散剤も含むことができる。薬学的に受容可能な固形剤、液剤または他の投薬形態の製造に一般に用いられるＴｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤または生物学的利用能増進剤などの通常用いられる他の界面活性剤も、その処方のために用いることができる。
【００８７】
本発明の薬学的組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口で受け入れられる任意の投薬形態で、経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も一般に加えられる。カプセルの形態での経口投与のためには、有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性の懸濁剤が必要とされる場合、活性成分は乳化剤や懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤を加えることもできる。
【００８８】
あるいは、本発明の薬学的組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与することができる。これらは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出することになる、適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。そうした材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００８９】
本発明の薬学的組成物は、特に処置の標的が目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所施用によって容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。これらの領域または器官のそれぞれについて、それに適した局所処方剤が容易に調製される。
【００９０】
下部腸管のための局所施用は、肛門坐剤処方（上記参照）または適切な注腸処方で実施することができる。局所的な経皮貼布も用いることができる。
【００９１】
局所施用のために、薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切な軟膏で処方することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含む適切なローションまたはクリームで処方することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【００９２】
眼部での使用には、薬学的に受容可能な組成物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存剤を用いるかまたは用いないで、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微細化された懸濁液として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として処方することができる。あるいは、眼部での使用には、薬学的に受容可能な組成物はワセリンなどの軟膏で処方することができる。
【００９３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経鼻でのエアロゾルまたは吸入によって投与することもできる。そうした組成物は、製剤処方の技術分野でよく知られている技術によって調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増進させるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または通常の他の可溶化剤または分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００９４】
一実施形態では、本発明の薬学的に受容可能な組成物は経口投与用に処方される。
【００９５】
単一の投薬形態の組成物を作製するのにキャリア材料と混合することができる本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与の方式によって変わることになる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の化合物の投薬量を、これらの組成物を受け入れる患者に投与できるように処方すべきである。
【００９６】
任意の特定の患者のための具体的な投薬量および処置レジメンは、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物の併用ならびに処置する医師の判断および処置する具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子によって変わることも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量も組成物中の具体的な化合物によって変わることになる。
【００９７】
処置されるかまたは予防される具体的な病態または疾患に応じて、その病態を処置または防止するために通常投与される他の治療薬が、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で用いるように、特定の疾患または病態を処置または予防するために通常投与される他の治療薬は、「処置される疾患または病態に適している」ものとして知られているものである。
【００９８】
本発明の組成物が、本発明のＩＭＰＤＨ阻害剤と本明細書で開示するものなどの１種または複数の追加の治療薬または予防薬の組合せを含む場合、ＩＭＰＤＨ阻害剤と追加の薬剤の両方は、単剤治療レジメンで通常投与される投薬量の約１０〜１００％、より好ましくは約１０〜８０％の投薬量レベルで存在すべきである。追加の薬剤は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中の本発明の化合物と一緒に混合された単一投薬形態の一部であってよい。
【００９９】
本発明の組成物が、本発明のＩＭＰＤＨ阻害剤と、１種または複数の他の治療薬または予防薬の組合せを含む場合、化合物と他の薬剤の両方は約１０〜１００％の投薬量レベルで存在すべきであり、他の実施形態では、単剤治療レジメンで通常投与される投薬量の約１０〜８０％である。
【０１００】
一実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は他の免疫抑制剤を含む。他の免疫抑制剤の例には、これらに限定されないが、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、プレドニゾン、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、ミゾリビン、ならびにＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）およびＰｅｇａｓｙｓ（登録商標）などのα−インターフェロンを含むインターフェロンが含まれる。
【０１０１】
本明細書で用いる「インターフェロン」という用語は、インターフェロンα、インターフェロンβまたはインターフェロンγなどの、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する高度に相同性の種特異性タンパクのファミリーのメンバーを意味する。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， ｅｎｔｒｙ ５０１５、第１２版。
【０１０２】
本発明の一実施形態によれば、インターフェロンはα−インターフェロンである。他の実施形態によれば、本発明の治療の組合せには天然のαインターフェロン２ａを用いる。あるいは、本発明の治療組合せには天然のαインターフェロン２ｂを用いる。他の実施形態では、本発明の治療組合せには組み換えαインターフェロン２ａまたは２ｂを用いる。さらに他の実施形態では、インターフェロンはペグ化されたαインターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適したインターフェロンには：
（ａ）Ｉｎｔｒｏｎ（インターフェロン−α ２Ｂ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、
（ｂ）Ｐｅｇ−Ｉｎｔｒｏｎ、
（ｃ）Ｐｅｇａｓｙｓ、
（ｄ）Ｒｏｆｅｒｏｎ、
（ｅ）Ｂｅｒｏｆｏｒ、
（ｆ）Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ、
（ｇ）Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、
（ｈ）Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手できるコンセンサスαインターフェロン、
（ｉ）Ａｌｆｅｒｏｎ、
（ｊ）Ｖｉｒａｆｅｒｏｎ（登録商標）、および
（ｋ）Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）
が含まれる。
【０１０３】
別の実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は抗癌剤をさらに含むことができる。抗癌剤の例には、これらに限定されないが、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タクソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジン、インターフェロンおよびチオキサンテレスが含まれる。
【０１０４】
他の実施形態では、本発明の組成物は抗ＨＣＶ剤を含む他の抗ウイルス剤をさらに含む。そうした抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、α−、β−およびγ−インターフェロン、ペグ化された誘導インターフェロン−α化合物ならびにチモシンなどの免疫調節剤；リバビリン（およびリバビリンとペグ化されたインターフェロン［Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（登録商標）］の併用療法）、ｄ４Ｔ、ｄｄｌ、ＡＺＴ、アンプレナビル、ホス−アンプレナビル、アシクロビル、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０２／０１８３６９に開示されているものなどのＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤、アマンタジン、サイトベン、ガンシクロビル、リトニビル（ｒｉｔｏｎｉｖｉｒ）、トリナトリウムホスホノギ酸およびテルビブジンなどの他の抗ウイルス剤；Ｃ型肝炎プロテアーゼの他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤およびＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）；これらに限定されないが、ヘリカーゼおよびポリメラーゼ阻害剤を含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害剤；内部リボソーム侵入の阻害剤；ならびにＩＭＰＤＨ阻害剤などの広範囲のウイルス阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号および同６，４９８，１７８号に開示のＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノール酸およびその誘導体）が含まれる。
【０１０５】
他の実施形態では、本発明の組成物は、α−インターフェロン、ペグ化されたα−インターフェロンまたはリバビリンから選択される他の抗ウイルス剤をさらに含む。
【０１０６】
一実施形態では、本発明の組成物はチトクロームＰ−４５０阻害剤を含む他の薬剤をさらに含む。そうしたチトクロームＰ−４５０阻害剤はこれらに限定されないが、リトナビルを含む。ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰによって阻害される化合物の肝臓中の濃度および／または血中濃度を増大させるのに有用である。
【０１０７】
本発明の実施形態でＣＹＰ阻害剤を用いる場合、ＩＭＰＤＨ阻害剤の薬物動態を改善するそんなＣＹＰ阻害剤も本発明の方法において用いることができる。これらのＣＹＰ阻害剤には、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サクイナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が含まれる。好ましいＣＹＰ阻害剤には、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが含まれる。リトナビルの好ましい投薬形態については、米国特許第６，０３７，１５７号およびそこに引用された文書、米国特許第５，４８４，８０１号、米国特許出願第０８／４０２，６９０号ならびに国際特許出願ＷＯ９５／０７６９６およびＷＯ９５／０９６１４）を参照されたい。
【０１０８】
化合物がチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する能力の測定方法は周知である（米国特許第６，０３７，１５７号およびＹｕｎら、 Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、２１巻、４０３〜４０７頁（１９９３年）を参照されたい。
【０１０９】
さらに別の実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は抗血管過剰増殖剤をさらに含むことができる。抗血管過剰増殖剤の例には、これらに限定されないが、ＨＭＧ Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、トロンボキサンＡ２シンテターゼ阻害剤、エイコサペンタン酸、シプロステン、トラピジル、ＡＣＥ阻害剤、低分子量ヘパリン、ミコフェノール酸、ラパマイシンおよび５−（３’−ピリジニルメチル）ベンゾフラン−２−カルボキシレートが含まれる。
【０１１０】
患者の病態を改善させる際、望むなら、維持用量の本発明の化合物、組成物または組合せを投与することができる。したがって、投薬量もしくは投与の頻度またはその両方を、症状に応じて、症状が所望のレベルに緩和され、処置を中止するべき場合、改善された状態が維持されるレベルに落とすことができる。しかし、何らかの病徴の再発の際は、患者は長期的なベースで間欠的な処置を要求することができる
一実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語には、免疫系関連疾患、例えば、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓（島細胞）、骨髄、角膜、小腸ならびに皮膚同種移植片および心臓弁異種移植片）、移植片対宿主拒絶反応、ならびに自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、多発性硬化症、若年性糖尿病、ぜんそく、炎症性大腸炎（クローン病、潰瘍性大腸炎）、ループス、糖尿病、重症筋無力症（ｍｅｌｌｉｔｕｓ ｍｙａｓｔｈｅｎｉａ ｇｒａｖｉｓ）、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、肺炎症、目のブドウ膜炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ベーチェット症候群またはシェーグレン症候群（ドライアイ／口）、悪性貧血または免疫性溶血性貧血、特発性副腎機能障害、多腺性自己免疫症候群、糸球体腎炎、強皮症、扁平苔癬、白斑（皮膚の脱色素）、自己免疫甲状腺炎および肺胞炎を含む。
【０１１１】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、例えば、オルトミクソウイルス感染（インフルエンザウイルスのＡ型およびＢ型）、パラミクソウイルス（呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）ウイルス）はしか、およびパラインフルエンザ３型）、ヘルペスウイルス（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）および水疱瘡ウイルス（ＶＺＶ））、レトロウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＨＴＬＶ−２）、フラビウイルスおよびペスチウイルス（黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デング熱ウイルス、牛ウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）、肝炎ウイルス（Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、Ｅ型肝炎ウイルス（ＨＥＶ）、Ｇ型肝炎ウイルス（ＨＧＶ）、クリミアコンゴ出血熱ウイルス（ＣＣＨＦ）、ブンヤウイルス（プンタトロウイルス（Ｐｕｎｔａ Ｔｏｒｏ ｖｉｒｕｓ）、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、およびサシチョウバエ熱シシリアンウイルス）、ハンターンウイルス、カラパルウイルス）、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス（ラクロスウイルス）、アレナウイルス（フニンウイルスおよびタカリベウイルス）、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス（ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ））、ラッサ熱ウイルスおよびトガウイルス（シンドビスウイルスおよびセムリキ森林熱ウイルス）およびポックスウイルス（ワクシニアウイルス）、アデノウイルス、ルベオーラならびに風疹による感染症によって引き起こされるＤＮＡおよびＲＮＡウイルス性疾患などのウイルス性疾患を含む。
【０１１２】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、再狭窄、狭窄、アテローム性動脈硬化症および他の過剰増殖性血管疾患などの血管細胞の過剰増殖性疾患を含む。
【０１１３】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、腫瘍およびリンパ腫などの悪性腫瘍、白血病ならびに乳癌、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌などの他の形態の癌を含む。
【０１１４】
他の実施形態によれば、本明細書で用いる「ＩＭＰＤＨ媒介疾患」という用語は、変形性関節症、急性膵炎、慢性膵炎、ぜんそくおよび成人呼吸窮迫症候群などの炎症性疾患を含む。
【０１１５】
本発明の多形形態などの結晶形態を、製剤に適した非晶質形態に変換するための適切な方法は当業界でよく知られている。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、１９９５年、第１９版、第２巻を参照されたい。その開示全体を参照により本明細書に組み込む。
【０１１６】
本明細書で説明する本発明がより完全に理解されるように、以下の実験方法、アッセイおよび実施例を示す。以下の実験方法、アッセイおよび実施例は、限定的なものではなく説明のために示すものである。
【０１１７】
（実験方法）
（粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ））
サンプルについての粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計、自動発散および受入スリット、グラファイト二次単色光分光器およびシンチレーションカウンタを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００回折計で求めた。データは、０．０２°２θのステップサイズと１秒のステップ時間を用いて、連続走査方式で２°〜４２°２θの角度範囲にわたって収集した。周囲条件下で試験するサンプルは、粉砕することなく受け入れた粉末を用いて平板サンプル片として作製した。約２５〜５０ｍｇのサンプルを、研磨したゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハー中にカットした１２ｍｍ径、０．５ｍｍ深さの空洞（Ｔｈｅ Ｇｅｍ Ｄｕｇｏｕｔ，１６５２ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ Ｓｔａｔｅ Ｃｏｌｌｅｇｅ，ＰＡ１６８０３，ＵＳＡ）の中に静かに充填した。分析の際、すべてのサンプル片は静止状態と、それ自体の面内で回転させる形の両方で試験した。ピーク位置のずれがあった場合の補正をするための内部標準としてシリコン粉末を用いて他のサンプル片を試験した。非周囲条件下で試験するサンプルは、温度監視用のＰｔ１００熱電対を備えたステンレス製の空洞サンプルホルダー中に充填した。低温データは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ／ＳｉｅｍｅｎｓＤ５０００回折計に取り付けたＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ＴＴＫ４５０可変温度カメラを用いて記録した。低温スキャニングのための機器の条件は平板サンプルについて上記した条件と同様とした。すべてのＸＲＰＤ分析はＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒソフトウェアｖ２．３．１を用いて実施した。回折データは、ＥＶＡを用いてＫα１成分をストリップした後、Ｃｕ Ｋα１（λ＝１．５４０６Å）を用いて記録し、粉末パターンはＷＩＮ−ＩＮＤＥＸを用いてＩＴＯ法で指標化し、生データの格子定数はＷＩＮ−ＭＥＴＲＩＣを用いて加工する。
【０１１８】
あるいは、サンプルについての粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動サンプル位置決めのための自動化ＸＹＺ段、レーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２−次元面積検出器を用いたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計で求めた。Ｘ線光学システムは０．３ｍｍのピンホールコリメータを備えた単一のＧｏｂｅｌ多層膜鏡からなる。ビーム発散、すなわちサンプル上でのＸ線ビームの有効サイズは約４ｍｍであった。θ−θ連続走査方式では、３．２〜２９．８°の有効な２θ範囲をもたらすサンプルと検出器間の距離２０ｃｍを用いた。サンプルの典型的な曝露時間は１２０秒である。周囲条件下で試験するサンプルは、粉砕することなく受け入れた粉末を用いて平板サンプル片として作製した。約１〜２ｍｇのサンプルをスライドガラス上に軽く押し付けて平らな表面にした。非周囲条件下で試験するサンプルを、熱伝導性化合物を有するシリコンウエハー上に搭載した。次いでサンプルを約２０℃／分で適切な温度まで加熱し、続いて約１分間等温で保持し、次いでデータの収集を開始した。
【０１１９】
（示差走査熱量測定（ＤＳＣ））
示差走査熱量測定データは、５０の位置で自動サンプラーを備えたＴＡ装置Ｑ１０００で収集した。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。サンプルを１０〜２３０℃で１０℃／分の速度で加熱した。サンプル上に３０ｍｌ／分で窒素パージを維持した。別段の指定のない限り１〜３ｍｇのサンプルを用い、すべてのサンプルを、密封したアルミニウム皿の中にクリンプした。
【０１２０】
（高温顕微鏡）
高温顕微鏡は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＭＴＦＰ８２ＨＴ（高温型）を備えたＬｅｉｃａ ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡を用いて、１０〜２０℃／分の範囲の通常の加熱速度、２５〜２３０℃の温度範囲で検討した。少量のサンプルを、個々の粒子をできるだけ分離させながらスライドガラス上に分散させた。サンプルを、ｘ２０対物レンズを用いて、通常光または交差偏光（λ疑似カラーフィルターに連結された）下で観察した。
【０１２１】
（熱重量分析（ＴＧＡ））
ＴＧＡデータは、ニッケル／アルメルで較正したＴＡ装置 Ｑ５００ＴＧＡを用いて、１０℃／分の走査速度で収集した。サンプル上に６０ｍｌ／分で窒素パージを維持した。典型的には、１０〜２０ｍｇのサンプルを、風袋をとった白金るつぼ上に載せた。
【０１２２】
（ＦＴ−ＩＲ（ＩＲ）による赤外分光法）
サンプルを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲサンプリング用付属品を備えたＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅで試験した。データを、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｖ５．０．１ソフトウェアを用いて収集し解析した。
【０１２３】
（急速蒸発（ＦＥ））
様々な溶媒中の溶液を調製し、溶解を助けるために分割量間で超音波処理した。目視で判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。ろ液を開放バイアル中、周囲温度で蒸発させた。生成した固形物を単離し分析した。
【０１２４】
（緩速蒸発（ＳＥ））
様々な溶媒中の溶液を調製し、溶解を助けるために分割量間で超音波処理した。目視で判断して混合物が完全に溶解したら、溶液を０．２μｍのナイロンフィルターでろ過した。ろ液を、ピンホールをあけたアルミホイルでカバーしたバイアル中、周囲温度で蒸発させた。生成した固形物を単離し分析した。
【０１２５】
（緩速冷却（ＳＣ））
様々な溶媒中に高温（約６０℃）で飽和溶液を調製し、０．２μｍナイロンフィルターでろ過して温かいまま開放バイアル中に入れた。バイアルにカバーをし、徐々に室温まで冷却した。固形分の有無を確認した。固形分が存在しないか、または固形分の量がＸＲＰＤ分析には少な過ぎると判断された場合、バイアルを冷蔵庫の中に終夜置いた。固形分の有無を再度確認し、固形分が存在しなかった場合、バイアルを冷凍庫の中に終夜置いた。生成した固形分をろ別し、分析する前に乾燥した。
【０１２６】
（回転方式による蒸発）
様々な溶媒中に溶液を調製した。次いで溶液をろ過して丸底フラスコ中に入れ、溶媒を回転式蒸発で除去した。固形分を回収し分析した。
【０１２７】
（冷却沈澱）
様々な溶媒中に溶液を高温（約６０℃）で調製し、０．２μｍナイロンフィルターでろ過し、周囲温度より低い温度で（水を用いる場合、約０℃の氷水浴、他のすべての溶媒については約−７８℃のドライアイス／アセトン浴で）、アンチソルベントに入れた。得られた固形分をろ過により単離し、分析する前に乾燥した。
【０１２８】
（スラリー実験（ＳＥ））
未溶解の固形分が存在するように、所与の溶媒に十分な固体を加えて溶液を調製した。次いで混合物を密封したバイアル中、所与の温度で攪拌した。所与の時間の後、吸引ろ過により固形分を単離し分析した。
【０１２９】
以下の実施例は、限定的なものではなく、本発明がより完全に理解されるように説明のために示すものである。
【０１３０】
（アッセイ）
（ＩＭＰＤＨ活性阻害アッセイ）
ＩＭＰデヒドロゲナーゼ活性を、Ｍａｇａｓａｎｉｋ． ［Ｂ． Ｍａｇａｓａｎｉｋら、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、２２６、３３９頁（１９５７年）（その開示を参照により本明細書に組み込む）によって最初に報告された方法を適用してアッセイした。酵素活性を、ＮＡＤＨの生成による３４０ｎｍでの吸光度（λ３４０は６２２０Ｍ−１ｃｍ−１）の増大を監視することによって分光学的に測定した。反応混合物は、０．１Ｍりん酸カリウム８．０、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、２００μＭ ＩＭＰおよび１５〜５０ｎＭの濃度の酵素（ＩＭＰＤＨヒトＩＩ型）を含有した。この溶液を３７℃で１０分間インキュベートする。２００μＭの最終濃度になるまでＮＡＤを加えて反応を開始させ、初速度を、３４０ｎｍでの吸光度の線形増加にしたがって１０分間測定する。標準的分光光度計（経路長さ１ｃｍ）での読み取りのためには容器中の最終容量は１．０ｍｌである。このアッセイも９６ウェルマイクロタイター平板方式に合わせた。この場合すべての試薬の濃度は同じ濃度に保持し、最終容積は２００μｌに減少させる。阻害剤の分析のために、当該化合物を２０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、予備インキュベーションのための初期アッセイ混合物に、２〜５％（容積／容積）の最終容量で酵素を有するように加える。ＮＡＤを加えて反応を開始させ、上記のようにして初速度を測定する。様々な量の阻害剤の存在下での初期速度を測定し、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎの強束縛式（ｔｉｇｈｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐ． Ｊ． Ｆ．（１９７２年） Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｊ．、第１２７巻、３２１頁）を用いてデータをフィッティングさせてＫｉを決定する。
【０１３１】
（細胞アッセイ）
Ａ．末梢血単核細胞の単離（ＰＢＭＣ）：抗凝血剤としてヘパリンを用いて、健常なボランティアからヒトの静脈血を抜き取った。ＰＢＭＣは、標準的条件を用いて、フィコールペーク勾配Ｆｉｃｏｌｌ−ｐａｑｕｅ ｇｒａｄｉｅｎｔまたはＣＰＴチューブ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で遠心分離にかけて血液から単離した。ＰＢＭＣを収集して洗浄し、完全ＲＰＭＩに再懸濁させ、カウントし、１×１０６細胞／ｍＬに希釈した。
【０１３２】
Ｂ．ＰＢＭＣおよび脾細胞増殖アッセイ：９６ウェルの平板のウェル当たり、５×１０４細胞（ヒトＰＢＭＣ Ｔ細胞用）または１×１０５細胞（ヒトＰＢＭＣ Ｂ細胞用）を加えた。Ｔ細胞アッセイについては、フィトヘマアグルチニン（ＰＨＡ）を、細胞がウェル当たり１０〜２０μｇ／ｍＬの最終濃度になるように加えた。Ｂ細胞アッセイについては、ブドウ球菌タンパク質Ａ（ＳＰＡＳ）を、ウェル当たり２μｇ／ｍＬの最終濃度になるように加えた。完全ＲＰＭＩ媒体で阻害剤ストックの４倍段階希釈を行い、それを、化合物の最終濃度が２０μＭ〜２０ｎＭの範囲になるように細胞に加え、同時に、ＤＭＳＯを０．１％の最終濃度に保持した。次いで細胞を３日間インキュベートした。すべてのサンプルを三通りで試験した。トリチウム化したチミジン（０．４μＣｉ／ウェル）をアッセイの最後の２４時間で加えた。細胞をＢｅｔａｐｌａｔｅフィルター上に収集し、シンチレーションカウンタでカウントした。細胞増殖を５０％（ＩＣ５０値）阻害するのに要する化合物の濃度を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）コンピュータソフトウェアパッケージを用いて算出した。
【０１３３】
（抗ウイルスアッセイ）
化合物の抗ウイルス効力は、種々のインビトロおよびインビボでのアッセイで評価することができる。例えば、インビトロでのウイルス複製アッセイで化合物を試験することができる。インビトロでのアッセイには、全細胞または単離した細胞成分を用いることができる。インビボでのアッセイはウイルス性疾患のための動物モデルを含む。そうした動物モデルの例には、これらに限定されないが、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症のためのげっ歯類モデル、ＨＢＶ感染症のためのＷｏｏｄｃｈｕｃｋモデルおよびＨＣＶ感染症のためのチンパンジーモデルが含まれる。
【０１３４】
以下の実施例、および本明細書全般において用いる略語および用語は以下のものを含む。
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ｉ−ＢｕＯＡｃ： 酢酸イソブチル
ｉ−ＰｒＯＡｃ： 酢酸イソプロピル
ＭＥＫ： メチルエチルケトン
ＭＩＢＫ： メチルイソブチルケトン
ＴＢＭＥ： ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＭｅＯＨ： メタノール
ＥｔＯＨ： エチルアルコール
ＴＦＥ： ２，２，２−トリフルオロエタノール
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＨＦＩＰＡ： ヘキサフルオロイソプロパノール
ＡＣＮ： アセトニトリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＮＭＰ： Ｎ−メチルピロリジノン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド
ＨＣｌ： 塩酸
Ｎ２： 窒素ガス
Ｌ： リットル
ｍｌ： ミリリットル
Ｔｍａｘ： 最大温度
ｇ： グラム
Ｋｇ： キログラム
ｍｇ： ミリグラム
Ｍ： モル
ＶＴ： 可変温度
ＰＢＭＣ： 末梢血単核細胞
ＰＨＡ： フィトヘマアグルチニン
ＳＰＡＳ： ブドウ球菌タンパク質Ａ
ＤＴＴ： ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ： エチレンジアミン四酢酸
ＮＡＤ： ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＣＰＴ： 細胞調製チューブ
ＲＰＭＩ： Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＨＢＶ： Ｂ型肝炎ウイルス
ＨＣＶ： Ｃ型肝炎ウイルス
【実施例】
【０１３５】
（実施例１）
本発明の多形体の調製に用いる化合物１は、化合物１特許に記載の方法を用いて調製することができる。さらに、本発明の化合物１は、当業者に周知の方法の標準的な操作によって調製することができる。
【０１３６】
（実施例２）
形態Ａ１の調製
５０ｍｌ丸底フラスコ中で３．６ｍｌのＮ−メチルピロリジノン中の１．８ｇの化合物１を６０℃に加熱した。４容積部の（７．２ｍｌ）のメタノールを加えると、すぐに６０℃で結晶化するのが認められた。懸濁液を５０℃に冷却し、追加のメタノール（１４．４ｍｌ）を加え、最後に混合物を室温に冷却しろ過した。ろ液をメタノールで２回（各３．６ｍｌ）洗浄し、次いで真空下で乾燥して１．６５ｇの形態Ａ１（９２％収率）を得た。
【０１３７】
（実施例３）
形態Ａ１の熟成検討
約１０ｍｇの形態Ａ１を５００μｌの溶媒（以下の表１参照）中でスラリー化し、２５〜３０℃で２４時間振とうさせた。過剰の固形物をろ別し、ＸＲＰＤで分析した。２４時間後でのＸＲＰＤ分析の結果を以下の表に示す。表１でスクリーニングした３１のすべての溶媒から、観察されたＸＲＰＤパターンは形態Ａ１のパターンと一致した。
【０１３８】
【表１】
（実施例４）
化合物を用いた結晶化実験１
以下の表２に、本明細書で述べた種々の溶媒と条件を用いて化合物１について実施した結晶化実験のまとめを示す。得られた形態Ａ１または非晶質形態を真空下で乾燥し次いでＸＲＰＤにより分析した。
【０１３９】
【表２】
ａ．ＦＥ＝急速蒸発；ＳＥ＝緩速蒸発；ＳＣ＝緩速冷却、ｒｏｔｏｖａｐ＝ロータリーエバポレーション
ｂ．ＬＣ＝低結晶化度。
【０１４０】
（実施例５）
冷却沈澱による形態Ｂ２の調製
溶媒としてＤＭＦ、アンチソルベントとしてトルエンまたは酢酸エチルを用いて、形態Ｂ２を冷却沈澱実験により得た。ここで、ＤＭＦ中の化合物１の約６０℃の溶液を０．２μｍナイロンフィルターでろ過して約−７８℃でトルエン中にとった。得られた固形物をろ過により単離し、乾燥して形態Ｂ２を得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｂ２と一致した。
【０１４１】
（実施例６）
冷却沈澱による形態Ｂ２の調製
５００ｍｇの形態Ａ１を周囲温度でＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶解して透明な溶液を得た。透明溶液をろ過して未溶解の形態Ａ１をすべて除去した。透明溶液を−７８℃で酢酸エチル（１５０ｍｌ）に加えた。得られた混合物を−２０℃で５日間置いた。沈澱した固形物を真空下でろ別し、真空下４０℃で乾燥して形態Ｂ２を白色固形物として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｂ２と一致した。
【０１４２】
（実施例７）
加熱による形態Ｃ３の調製
多形体形態Ｂ２のサンプルを１００℃で１時間加熱すると形態Ｃ３のサンプルが生成した。ＸＲＰＤ分析は形態Ｃ３と一致した。
【０１４３】
（実施例８）
形態Ｄ４・ＨＣｌ塩の調製
３０ｍｇの化合物１を、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌと酢酸中の１Ｍ ＨＣｌの２ｍｌの５０：５０混合物中に室温で溶解させた。少量の残留固形物をろ過により除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を透明溶液に加え、サンプルを−２０℃で終夜置いた。得られた白色固形物をろ取し、次いで室温で真空乾燥して形態Ｄ４をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｄ４・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４４】
（実施例９）
形態Ｄ４・ＨＣｌ塩の調製
３０ｍｇの化合物１を、イソプロピルアルコール中の５Ｍ ＨＣｌと酢酸中の１Ｍ ＨＣｌの２ｍｌの５０：５０混合物中に室温で溶解させた。少量の残留固形物をろ過により除去した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３ｍｌ）を透明溶液に加え、サンプルを−２０℃で終夜置いた。得られた白色固形物をろ取し、次いで室温で真空乾燥して形態Ｄ４をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｄ４・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４５】
（実施例１０）
形態Ｅ５・ＨＣｌ塩の調製
２００ｍｇの化合物１を１０ｍｌの３７．５重量％ＨＣｌ溶液中に溶解した。水（１０ｍｌ）を加えると、すぐに白色沈殿物が生成した。スラリーを０〜５℃で置き、１時間攪拌した。沈殿した固形物をろ取し、真空下で２時間空気乾燥し、真空下、４０℃で３日間真空下で乾燥して形態Ｅ５をＨＣｌ塩として得た。ＸＲＰＤ分析は形態Ｅ５・ＨＣｌ塩と一致した。
【０１４６】
（実施例１１）
形態Ａ１からの非晶質形態材料の調製
１３０ｍｇの化合物１（形態Ａ１）を、室温で２，２，２−トリフルオロエタノール（６ｍｌ）中に溶解して透明溶液を得た。トルエンを加え（１部）、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥し、非結晶固体を得た。サンプルを真空下４０℃で２４時間乾燥した。オーブン乾燥した後、サンプルを乳鉢で粉砕し、すりつぶして非結晶度を増進させた。ＸＲＰＤ分析は非結晶形態と一致した。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ａ１の粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す図である。
【図２】図２は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｂ２のＸＲＰＤを示す図である。
【図３】図３は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｃ３のＸＲＰＤを示す図である。
【図４】図４は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｄ４のＸＲＰＤを示す図である。
【図５】図５は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｅ５のＸＲＰＤを示す図である。
【図６】図６は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｄ４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムと熱重量分析（ＴＧＡ）の組合せを示す図である。
【図７】図７は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の形態Ｅ５のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図８】図８は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ａ１のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図９】図９は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｂ２のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１０】図１０は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの形態Ｃ３のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１１】図１１は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態のＸＲＰＤを示す図である。
【図１２】図１２は（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５重量％未満の非晶質形態を含む（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な多形形態Ａ１。
【請求項２】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２１．８度の２θでピーク位置を有する、請求項１に記載の多形形態Ａ１。
【請求項３】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．８度、１６．０度、１８．５度、２０．１度または２３．６度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項２に記載の多形形態Ａ１。
【請求項４】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す、請求項１に記載の多形形態Ａ１。
【請求項５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２。
【請求項６】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項７】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項６に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項８】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項９】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項１０】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項１１】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｃ３。
【請求項１２】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．６７度の２θでピーク位置を有する、請求項１１に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１３】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．２度、１５．５度、１７．５度または２２．５度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項１２に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１４】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１４５℃〜約１６０℃で溶融／再結晶化事象を示す、請求項１１に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｄ４。
【請求項１６】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２５．０度の２θでピーク位置を有する、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１７】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．１度、１５．７度、１６．９度、１８．８度または２７．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１８】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１００℃〜約１７０℃で幅広い吸熱的事象を示す、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｅ５。
【請求項２０】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１４．７９度の２θで少なくとも１つのピーク位置を有する、請求項１９に記載の多形形態Ｅ５・ＨＣｌ塩。
【請求項２１】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．４度、２１．４度、２２．５度または２５．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項２０に記載の多形形態Ｅ５・ＨＣｌ塩。
【請求項２２】
（ａ）請求項１から２１のいずれか一項に記載の多形形態と、
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント
を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
５重量％未満の形態Ａ１を含む（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な非晶質形態。
【請求項２４】
２，２，２−トリフルオロエタノールもしくはヘキサフルオロイソプロパノールまたはその混合物中の多形形態Ａ１の溶液を蒸発させることによって得られる（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態。
【請求項２５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの結晶形態の溶融サンプルを冷却することによって得られる（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態。
【請求項２６】
請求項２３から２５のいずれか一項に記載の非晶質形態を含む薬学的組成物であって、前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと合わせることによって得られる薬学的組成物。
【請求項２７】
哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置するための方法であって、前記哺乳動物に請求項２２または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項２２または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物が、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、肝親和性ウイルス、ブンヤウイルス、ハンターンウイルス、カラパルウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ラッサ熱ウイルス、トガウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、ルベオーラまたは風疹から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症に罹患している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物に、別個の投薬形態で、または前記組成物の一部として追加の抗ウイルス剤が投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記追加の抗ウイルス剤がα−インターフェロン、ペグ化されたα−インターフェロンまたはリバビリンから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項１】
約５重量％未満の非晶質形態を含む（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な多形形態Ａ１。
【請求項２】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２１．８度の２θでピーク位置を有する、請求項１に記載の多形形態Ａ１。
【請求項３】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．８度、１６．０度、１８．５度、２０．１度または２３．６度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項２に記載の多形形態Ａ１。
【請求項４】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す、請求項１に記載の多形形態Ａ１。
【請求項５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｂ２。
【請求項６】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．９度の２θでピーク位置を有する、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項７】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．３度、１５．７度、１８．４度または２０．０度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項６に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項８】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約８０℃〜約１００℃で幅広い吸熱的事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項９】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１４６℃〜約１５０℃で溶融／再結晶化事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項１０】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約２１５℃で溶融／分解吸熱的事象を示す、請求項５に記載の多形形態Ｂ２。
【請求項１１】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの多形形態Ｃ３。
【請求項１２】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２０．６７度の２θでピーク位置を有する、請求項１１に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１３】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約５．２度、１５．５度、１７．５度または２２．５度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項１２に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１４】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１４５℃〜約１６０℃で溶融／再結晶化事象を示す、請求項１１に記載の多形形態Ｃ３。
【請求項１５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｄ４。
【請求項１６】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約２５．０度の２θでピーク位置を有する、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１７】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．１度、１５．７度、１６．９度、１８．８度または２７．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１８】
前記多形が、示差走査熱量計で測定して約１００℃〜約１７０℃で幅広い吸熱的事象を示す、請求項１５に記載の多形形態Ｄ４・ＨＣｌ塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル・ＨＣｌ塩の多形形態Ｅ５。
【請求項２０】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１４．７９度の２θで少なくとも１つのピーク位置を有する、請求項１９に記載の多形形態Ｅ５・ＨＣｌ塩。
【請求項２１】
前記多形が、ＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１９．４度、２１．４度、２２．５度または２５．４度の２θで少なくとも１つの追加のピーク位置を有する、請求項２０に記載の多形形態Ｅ５・ＨＣｌ塩。
【請求項２２】
（ａ）請求項１から２１のいずれか一項に記載の多形形態と、
（ｂ）薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント
を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
５重量％未満の形態Ａ１を含む（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの実質的に純粋な非晶質形態。
【請求項２４】
２，２，２−トリフルオロエタノールもしくはヘキサフルオロイソプロパノールまたはその混合物中の多形形態Ａ１の溶液を蒸発させることによって得られる（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態。
【請求項２５】
（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの結晶形態の溶融サンプルを冷却することによって得られる（Ｓ）−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンジルカルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イルの非晶質形態。
【請求項２６】
請求項２３から２５のいずれか一項に記載の非晶質形態を含む薬学的組成物であって、前記非晶質形態を１種または複数の適切な薬学的キャリアまたはアジュバントと合わせることによって得られる薬学的組成物。
【請求項２７】
哺乳動物のＩＭＰＤＨ媒介による疾患または病態を処置するための方法であって、前記哺乳動物に請求項２２または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
哺乳動物におけるウイルス複製を阻害するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項２２または請求項２６に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２９】
前記哺乳動物が、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、ヘルペスウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ペスチウイルス、肝親和性ウイルス、ブンヤウイルス、ハンターンウイルス、カラパルウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、脳炎ウイルス、アレナウイルス、レオウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ラッサ熱ウイルス、トガウイルス、ポックスウイルス、アデノウイルス、ルベオーラまたは風疹から選択されるウイルスによって引き起こされるウイルス感染症に罹患している、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記哺乳動物に、別個の投薬形態で、または前記組成物の一部として追加の抗ウイルス剤が投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記追加の抗ウイルス剤がα−インターフェロン、ペグ化されたα−インターフェロンまたはリバビリンから選択される、請求項３０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００８−５４０５３８（Ｐ２００８−５４０５３８Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１１２２７（Ｐ２００８−５１１２２７）
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７６９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２２０１２
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２０日（２００８．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月８日（２００６．５．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１７６９３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２２０１２
【国際公開日】平成１８年１１月１６日（２００６．１１．１６）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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