（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路のモジュレーターの配合物
本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む、増殖性疾患、特に固形腫瘍疾患の治療のための医薬配合物；当該配合物を含む医薬組成物；増殖性疾患治療用の医薬の調製のための当該配合物の使用；組み合わせ調製物として当該配合物を含む、同時、個別または連続的使用のための市販パッケージまたは製品；ならびに温血動物、特にヒトの治療方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬配合物であって、同時、個別または連続的使用のため、具体的には増殖性疾患、特にＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が同時に調節不全になる増殖性疾患の治療のための医薬配合物；当該配合物を含む医薬組成物；増殖性疾患治療用の医薬の調製のための当該配合物の使用；組み合わせ調製物として当該配合物を含む、同時、個別または連続的使用のための市販パッケージまたは製品；ならびに温血動物、特にヒトの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００６／１２２８０６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性を阻害すると報告されているイミダゾキノリン誘導体について記載されている。本発明に適切な具体的なイミダゾキノリン誘導体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤は、ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されており、以下の式Ｉの化合物あるいはその互変異性体またはその薬学的に許容可能な塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０００３】
【化１】
上式で、Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロゲン；非置換の低級アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換された低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されたアミノ；非置換のピペラジニルまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換のピリジルまたはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは、非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されたピペラジニルによって置換されたピリジル；非置換または低級アルコキシによって置換されたピリミジニル；非置換またはハロゲンによって置換されたキノリニル；キノキサリニル；あるいはアルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、ｎ=１の場合、ラジカルＲ６を有しているＮ原子が正電荷を帯びているという条件で、オキシドであり；
Ｒ７は、水素またはアミノである。
【０００４】
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものとする。
【０００５】
本発明の好適な化合物は、特にＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている化合物である。本発明の非常に好適な化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシル酸塩（化合物Ａ）である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの合成については、例えば、実施例１としてＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。本発明の非常に好適な別の化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成については、例えば、実施例８６としてＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。
【０００６】
ＷＯ０７／０８４７８６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性が見いだされたピリミジン誘導体について記載されている。本発明に適切な具体的なピリミジン誘導体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤については、ＷＯ０７／０８４７８６に記載されており、以下の式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む。
【０００７】
【化２】
上式で、Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、ここで、Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチルおよび
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、ならびに
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される。
【０００８】
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ０７／０８４７８６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものとする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の好適な化合物は、ＷＯ０７／０８４７８６に明らかに記載されている化合物である。本発明の非常に好適な化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）である。５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成については、実施例１０としてＷＯ０７／０８４７８６に記載されている。
【００１０】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路は、ＲＴＫそれぞれの認識リガンドによる、最初のＲＴＫの細胞外結合および刺激によって活性化される。ＲＴＫの細胞質ドメインにおいて特定のチロシン残基が自己リン酸化されると、Ｇｒｂ２−Ｓｏｓ複合体が細胞膜に移動し、不活性Ｒａｓ・ＧＤＰを活性Ｒａｓ・ＧＴＰに変化させる。特定のリン酸化チロシン配列を認識するシグナルタンパク質のＳＨ２ドメインによって、Ｇｒｂ２と、活性化キナーゼまたはリン酸化レセプター関連タンパク質との間の相互作用が仲介される。ＧＴＰが結合すると、Ｒａｓは構造が変化し、細胞膜にＲａｆ−１が動員され、そこで、さまざまなキナーゼによってリン酸化され、同時にプロテインホスファターゼ２Ｂによって重要な残基において脱リン酸化される。活性化されたＲａｆが活性化ループの２つのセリン残基においてＭｅｋをリン酸化し、この結果、このタンパク質キナーゼの活性化が起こる。その後、Ｍｅｋが、Ｅｒｋをリン酸化し活性化することにより、Ｅｒｋが核へ移動できるようになる。核において、Ｅｒｋが転写因子をリン酸化し、これによりさまざまな遺伝子の発現が可能になる。このセクションで示したとおり、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋカスケードのいくつかの構成成分は、癌治療、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくはＢＲＡＦ変異または遺伝子増幅などの遺伝子改変に対する特有の可能性を示す。
【００１１】
Ｎｅｘａｖａｒ（商標）またはＢＡＹ４３−９００６として知られるソラフェニブは、最初に販売承認を受けた進行腎細胞癌（ＲＣＣ）治療用のＲａｆキナーゼモジュレーターである。ソラフェニブは、以下の構造のビアリール尿素誘導体である。
【００１２】
【化３】
ソラフェニブおよびその調製方法は、例えば、ＵＳ７２３５５７６またはＵＳ７３５１８３４に記載されている。
【００１３】
ＲＡＦ２６５（以前はＣＨＩＲ−２６５として知られていた）は、経口で生物が利用可能な以下の構造の別のＲａｆモジュレーターである。
【００１４】
【化４】
ＲＡＦ２６５およびその調製方法は、例えば、ＷＯ０７／０３０３７７に記載されている。
【００１５】
別のＲａｆキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＰＬＸ４０３２が挙げられる。
【００１６】
Ｍｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０２／０６２１３に記載されている化合物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＰＤ−０３２５９０１が挙げられる。
【００１７】
【化５】
【００１８】
別の関連したＭｅｋキナーゼ阻害剤は、化合物ＰＤ−１８１４６１である。
【００１９】
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０３／０７７９１４に記載されている化合物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４
【００２０】
【化６】
およびＡＲＲＹ−５０９、ならびに過剰増殖性疾患の治療のためのＭＥＫ阻害剤として、Ｎ３アルキル化ベンゾイミダゾールおよび他の類似した複素環式誘導体を包含する、ＷＯ０５／０５１９０６、ＷＯ０５／０２３２５１、ＷＯ０３／０７７８５５およびＵＳ２００５００４９４１９に記載の化合物が挙げられる。
【００２１】
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３が挙げられる。
【００２２】
よって、本発明はさらに（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む組み合わせ調製物（combined preparation）または医薬組成物などの配合物（combination）に関する。より具体的には、第一の実施形態において、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）ＲａｆキナーゼモジュレーターまたはＭｅｋキナーゼモジュレーターを含む配合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】Ａ５４９細胞を化合物Ａ、ＰＤ０３２５１９０１（２５０ｎＭ）単独またはそれらの組み合わせと共に３０分間インキュベートした後、細胞を回収し、通常のウエスタンブロッティング法によってＡｋｔ；ｐ７０Ｓ６ＫまたはＥＲＫいずれかのリン酸化レベルの評価を行った図である。
【図２】示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、カリパスで測定することによって腫瘍の増殖の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図３】示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、体重の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図４】ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図５】ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図６】ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ、ここではｃｐｄ Ｂと呼ぶ）、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で使用される場合「組み合わせ調製物」という用語は、特に、上で定義されたとおりの配合物パートナー（ａ）および（ｂ）を、独立して、すなわち特定量の配合物パートナー（ａ）および（ｂ）の異なる所定の配合物の使用によって、すなわち同時にもしくは異なる時点において投与することができるという意味で「パーツからなるキット（kit of parts）」と定める。その結果、パーツからなるキットのパーツは、例えば、パーツからなるキットの任意のパーツについて同時に、または時間をずらして、すなわち異なる時点において、同じ時間間隔もしくは異なる時間間隔で投与することができる。例えば、治療される患者の亜集団の必要性または１人の患者の必要性に対処するために、組み合わせ調製物における投与される配合物パートナー（ａ）と配合物パートナー（ｂ）の総量比を変えてもよい。
【００２５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼまたはｍｅｋキナーゼ阻害剤とを含む配合物による療法の結果として腫瘍疾患の治療において予想外の改善をもたらすことがわかっている。同時に、連続的にまたは個別に投与されると、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼまたはｍｅｋキナーゼ阻害剤とが相乗的に細胞増殖を抑制するよう相互作用する。この予想外の相乗作用により、各化合物の必要とされる用量を減少させることができ、副作用の軽減ならびに化合物および治療の臨床的有効性の強化につながる。
【００２６】
１つまたは複数の構成成分間の相乗的な相互作用、効果についての最適範囲および効果についての各構成成分の絶対用量（absolute dose）の範囲を特定することは、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量についての構成成分を、治療を必要とする患者に投与することによって確実に特定することができる。患者に対する臨床試験を実施することの複雑さおよび費用から、相乗作用について試験する形式で主なモデルとしてヒトを使用することは現実的ではない。ただし、本明細書に記載されているとおり、１つの種における相乗作用を観察することにより、他の種および動物モデルにおいて生じる効果を予測して、相乗効果を特定することができる。さらに、そのような研究の結果を使い、薬物動態学的／薬力学的方法を適用することによって有効用量および血漿中濃度の割合の範囲ならびに他の種において必要とされる絶対用量および血漿中濃度を予測することもできる。腫瘍モデルとヒトで認められる効果との間に相関性が確立されると、動物、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのＢＮ４７２腫瘍モデルまたはＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２膵臓腫瘍モデルにおける相乗作用を、明らかにできることが示唆される。
【００２７】
一態様では、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物とを、相乗的相互作用を確認するために使用される、例えば、以下の実施例に記載されているとおりの、腫瘍モデルにおいて観察される範囲に対応する配合範囲（ｗ／ｗ）で含む配合物を提供する。ヒトにおける比率の範囲は、５０：１から１：５０重量部、５０：１から１：２０重量部、５０：１から１：１０重量部、５０：１から１：１重量部、２０：１から１：５０重量部、２０：１から１：２０重量部、２０：１から１：１０重量部、２０：１から１：１重量部、１０：１から１：５０重量部、１０：１から１：２０重量部、１０：１から１：１０重量部、１０：１から１：１重量部、１：１から１：５０重量部、１．１から１：２０重量部および１：１から１：１０重量部の間から選択される非ヒトの範囲に対応することが適切である。ヒトの範囲は、１０：１から１：１重量部または５：１から１：１重量部または２：１から１：１重量部程度の非ヒトの範囲に対応するのがより適切である。
【００２８】
別の態様によると、本発明は、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むヒトに投与するための相乗作用のある配合物を提供し、各構成成分の用量範囲は、相乗的な相互作用を確認するために主に使用される適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されている腫瘍モデルにおいて観察される相乗作用のある範囲に対応する。適切には、ヒトにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量範囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのラットまたはマウスモデルにおける１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲に対応し、より適切には１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、化合物Ａについては１〜３５ｍｇ／ｋｇまたは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ｂについては１〜２５ｍｇ／ｋｇ）に対応する。
【００２９】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物について、ヒトにおける用量範囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのラットまたはマウスモデルにおける相乗作用のある範囲１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇもしくは１〜２．５ｍｇ／ｋｇ）に対応することが適切である。
【００３０】
適切には、ヒトに使用するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量は、１日１回または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１〜１２００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、１００〜１２００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５０〜１２００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、または５０〜１００ｍｇ、適切には５０〜１００ｍｇから選択される範囲であり、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物の用量は、１日１回、ｂ．ｉ．ｄまたはｔ．ｉ．ｄ、１〜１０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇから選択される範囲である。
【００３１】
別の態様によると、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはより好ましくは７０％〜１００％、８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％の最大耐用量（ＭＴＤ）で、かつ（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはより好ましくは７０％〜１００％、８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％のＭＴＤで含まれる配合物を提供する。好適な実施形態では、一方の化合物、好ましくはＰＩ３Ｋ阻害剤化合物がＭＴＤで投与され、他方の化合物、好ましくはＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が５０％〜１００％のＭＴＤ、好ましくは６０％〜９０％のＭＴＤで投与される。ＭＴＤは、容認できない副作用なく投与できる、薬の最高用量に相当する。ＭＴＤを特定することは、当該技術内にある。例えば、ＭＴＤは、用量制限毒性を明らかにするための用量漸増および生物学的活性耐用量レベル（biologically active tolerated dose level）の特定を含む第Ｉ相試験において適切に特定できる。
【００３２】
本発明の一実施形態では、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の一実施形態において、（ｂ）Ｒａｆキナーゼモジュレーターは、ソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１およびＰＬＸ４０３２からなる群から選択される。別の実施形態において、（ｂ）Ｍｅｋキナーゼモジュレーターは、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２およびＡＳ７０３０２６からなる群から選択される。
【００３４】
本明細書で使用される場合「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、疾患の進行を遅らせる処置が含まれる。本明細書で使用される場合「進行を遅らせる」という用語は、治療すべき増殖性疾患の前段階または初期段階の患者に配合物を投与することを意味し、この場合の患者は、例えば、対応する疾患の前形態であると診断されているか、またはその患者が、例えば、医学的治療過程もしくは、事故によって生じる状態にあって対応する疾患が生じる可能性の高い状態にある。
【００３５】
本発明の一実施形態では、増殖性疾患は、メラノーマ、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）などの腎癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、膵癌、神経線維腫症または肝細胞癌である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、増殖性疾患は固形腫瘍である。「固形腫瘍」という用語は、特に、乳癌、卵巣癌、結腸および概してＧＩ（胃腸）管の癌、子宮頚癌、肺癌、具体的には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。本配合物は、固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍の増殖も抑制する。さらに、腫瘍タイプおよび使用される特定の配合物に応じて、腫瘍体積が減少され得る。本明細書で開示される配合物は、腫瘍の転移拡大および微小転移の増殖または発生を予防するのにも適している。本明細書で開示される配合物は、具体的には、予後不良の患者、特に、転移性メラノーマまたは膵癌を有するそのような予後不良の患者の治療に適している。
【００３７】
治療対象の癌は、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくはＢＲＡＦ変異または遺伝子増幅などの、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路における遺伝子変化を有することがある。一実施形態では、治療対象の癌は、ＫＲＡＳの変異を有する、例えば、ＫＲＡＳ変異膵癌、結腸癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）または白血病である。
【００３８】
コード番号、一般名または商標名によって特定される活性薬剤の構造については、標準大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」現行版またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。その対応する内容は参照によって引用したものとする。
【００３９】
配合物パートナー（ａ）および（ｂ）についての言及には薬学的に許容可能な塩も含まれることが意図されていることが理解される。この配合物パートナー（ａ）および（ｂ）が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、これらは酸付加塩を形成することができる。所望の場合、別に塩基性中心が存在する、対応の酸付加塩も形成することができる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する配合物パートナー（ａ）および（ｂ）は、塩基と共に塩を形成することもできる。配合物パートナー（ａ）もしくは（ｂ）または薬学的に許容可能なその塩は、水和物の形態で使用されてもよく、または結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。
【００４０】
（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、配合物であって、該活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態で存在する配合物を「本発明の配合物」として以下に述べる。
【００４１】
本発明の配合物は、有効性および安全性双方について相乗的および相加的利点がある。ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物と、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物の配合物との治療効果は、該配合物の各構成成分の安全な低用量範囲において得ることができる。
【００４２】
本発明の配合物の薬理活性は、例えば、臨床試験または以下実質的に記載される試験手順において明らかにすることができよう。適切な臨床試験は、例えば、進行固形腫瘍を有する患者における非盲検非ランダム化用量漸増試験である。そのような試験により、本発明の配合物の活性成分についての相加作用または相乗作用を証明することができる。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験結果により直接、または当業者に公知の試験設計に変更することによって特定することができる。そのような試験は、具体的には、活性成分および本発明の配合物を使用する単剤療法の効果と比較するのが適切である。好ましくは、配合物パートナー（ａ）を固定用量で投与し、配合物パートナー（ｂ）の用量を最大許容用量に達するまで増加させる。
【００４３】
本発明の１つの目的は、本発明の配合物を含む、増殖性疾患に対する治療有効量を含む、医薬組成物を提供することである。この組成物では、配合物パートナー（ａ）および（ｂ）は、一緒に、順に、または個別に１つの併用単位剤形または２つの個別の単位剤形で投与されてもよい。この単位剤形は、所定の（fixed）配合物であってもよい。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知である方法において調製することができ、ヒトを含むほ乳類（温血動物）に経口または経直腸などの経腸および非経口投与するのに適したものである。あるいは、薬剤が個別に投与される場合、一方を腸溶性製剤として、他方を非経口投与してもよい。
【００４５】
新規の本医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含有する。併用療法のための経腸または非経口投与用の医薬調製物は、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤などの単位剤形、さらにアンプル剤である。特に指示がなければ、この調製物は、それ自体が公知である方法において、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製される。各剤形の個々の用量に含まれる配合物パートナーの単位量は、複数の用量単位を投与することによって必要な有効量に到達させることができるため、それ自体で有効量となる必要はないことを認識されたい。
【００４６】
経口剤形のための本組成物の調製では、通常の任意の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料；またはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤および同様のものなどの担体を用いてもよく、経口固形調製物の場合、液体調製物より好適な固形の経口調製物と共に、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などを用いてもよい。投与が容易であるため、固形の医薬担体が明らかに用いられる場合に錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であることを示す。
【００４７】
具体的には、本発明の配合物の治療有効量の各配合物パートナーは、同時にまたは任意の順序で連続的に投与されてもよく、この構成成分は、個別に投与されるか、または所定の配合物として投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患の進行を遅らせるか、または治療する方法は、同時にまたは任意の順序で連続的に、併せて治療有効量、好ましくは相乗的に有効な量で（ｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態の第一の配合物パートナーを投与すること、および（ｉｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態の第二の配合物パートナーを投与することを含んでもよい。本発明の配合物の個々の配合物パートナーは、治療過程の異なる時点で個別に、または分割された配合物もしくは単一の配合物の形態で同時に投与することができる。さらに、投与するという用語には、ｉｎ ｖｉｖｏでそのような配合物パートナーに変化する配合物パートナーのプロドラッグを使用することも包含される。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのそのような投与計画を包含するとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００４８】
本発明の配合物は、組み合わせ調製物または医薬組成物であり得る。
【００４９】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を治療する方法に関し、この方法は前記増殖性疾患に対する治療有効量で本発明の配合物を該動物に投与することを含む。
【００５０】
さらに、本発明は、増殖性疾患の治療のため、および増殖性疾患治療用の医薬の調製のための、本発明の配合物の使用に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、増殖性疾患の進行の遅延または治療における同時、個別または連続的使用のための使用説明書と共に、活性成分として本発明の配合物を含む市販パッケージを提供する。
【００５２】
本発明の好適な実施形態は、以下を含む配合物が代表とされる。
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃおよびソラフェニブ、
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物ＣおよびＲＡＦ２６５。
【００５３】
別の好適な実施形態では、本発明は、以下を含む配合物を提供する。
・化合物Ａおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｂおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｃおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物ＡおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
・化合物ＢおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
・化合物ＣおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
【００５４】
別の態様では、本発明は、以下を提供する。
・（ａ）本発明の配合物および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、同時、個別または連続的使用のための配合物であって、活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態で存在する、配合物；
・併せて増殖性疾患に対する治療的有効量である本発明の配合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物；
・増殖性疾患の治療のための本発明の配合物の使用；
・増殖性疾患治療用の医薬の調製のための本発明の配合物の使用；
・ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃから選択される、本発明の配合物の使用；
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする化合物、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＰＬＸ４０３２である、本発明の配合物の使用；および
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物、例えば、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６である、本発明の配合物の使用。
【００５５】
さらに、具体的には、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物の１または複数の単位剤形および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む組み合わせ調製物に関する。
【００５６】
さらに、具体的には、本発明は、増殖性疾患治療用の医薬の調製のための、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む配合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の配合物に用いられる有効用量の各配合物パートナーは、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療される症状、治療される症状の重症度によって変化することもある。このように、本発明の配合物の投与計画は、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含むさまざまな要因に従って選択される。通常の内科医、臨床医または獣医の技術により、症状の進行を防ぐ、逆行させる、または止めるのに必要とされる単一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。最適な精度で、毒性がなく有効性が得られる範囲内の活性成分濃度を達成するためには、標的部位に対する活性成分の利用能の動態に基づく投与計画が必要である。
【００５８】
本発明の配合物に用いられる配合物パートナーに単一の薬物として市販される形態が適用される場合、本明細書に記載の有益な効果をもたらすために、その用量および投与方法は、本明細書で特に述べていない場合は、販売される薬物それぞれの添付文書に提供される情報に従って実施できる。
【００５９】
化合物Ａは、約５０から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６０】
化合物Ｂは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６１】
化合物Ｃは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６２】
ソラフェニブは、約７５から８００ｍｇ／日まで、より好ましくは１日２回、４００ｍｇの用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６３】
以下の実施例により、上記の本発明を説明するが、決して本発明の範囲を制限する意図はない。本発明の配合物の有益な効果は、当業者に公知の他の試験モデルによっても特定することができる。
【実施例１】
【００６４】
ＭＥＫ阻害剤であるＰＤ０３２５９０１は、増殖抑制アッセイにおいて化合物Ａと相乗作用を示す。標準的なメチレンブルーによる増殖アッセイにＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ細胞株を使用した。このアッセイにおいて、化合物ＡおよびＰＤ０３２５９０１は、それぞれＧＩ５０（すなわち、５０％の増殖抑制が観察される濃度）が９．４１および３６．８ｎＭにおいて増殖を抑制した（表１）。組み合わせて試験される場合、ＢＥＺ２３５のＧＩ５０は、３．２ｎＭに低下した。すなわち、ＰＤ０３２５９０１の存在下では、同様の増殖低減が観察されるのには３分の１のＢＥＺ２３５が必要とされるということである。反対に、ＰＤ０３２５９０１のＧＩ５０は、化合物Ａの存在下では１１．５ｎＭに低下した。得られた組み合わせ指数（combination index）は、０．７１８であり、これは中程度の相乗作用に相当する（表２）。
【００６５】
【表１】
【００６６】
化合物ＡもしくはＰＤ０３２５９０１（ＮＶＰ−ＬＢＷ６２４）単独またはそれらの組み合わせの量を増加させながら、７２時間、Ａ５４９細胞をインキュベートし、標準的なメチレンブルーアッセイを用いて増殖について評価した。ＧＩ５０を測定し、ＣＩをＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて定量した。
【００６７】
【表２】
【実施例２】
【００６８】
単独で細胞内でインキュベートされる場合、ＭＥＫ阻害剤および化合物Ａは、それぞれの下流エフェクター（ＥＲＫおよびＡｋｔ）をブロックする。両阻害剤の存在下でＡ５４９細胞がインキュベートされると、双方の経路が効果的に同時に遮断される（図１）。
【実施例３】
【００６９】
ＢＮ４７２腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、１ｑ２４ｈ）の用量で、またはＲａｆ阻害剤であるＲａｆ２６５を（用量２．５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、＆ｑ２４ｈで）投与すると、８３および７６のいずれかの弱くわずかな抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃとして表す）がもたらされた。しかしながら、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）のＲＡＦ２６５との配合物により、Ｔ／Ｃが３４％の強力かつ統計学的に有意な抗腫瘍活性がもたらされた（図２）。体重に対する影響が認められなかったため、配合物は良好な耐用性を示した（図３）。
【実施例４】
【００７０】
ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図４に示した化合物および投与計画によって処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次ぐＴｕｋｅｙポストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照群および単剤処置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作用活性）。
【実施例５】
【００７１】
ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図５および６に示した化合物および投与計画によって処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次ぐＴｕｋｅｙポストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照群および単剤処置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作用活性）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む医薬配合物であって、同時、個別または連続的使用のため、具体的には増殖性疾患、特にＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路およびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が同時に調節不全になる増殖性疾患の治療のための医薬配合物；当該配合物を含む医薬組成物；増殖性疾患治療用の医薬の調製のための当該配合物の使用；組み合わせ調製物として当該配合物を含む、同時、個別または連続的使用のための市販パッケージまたは製品；ならびに温血動物、特にヒトの治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００６／１２２８０６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性を阻害すると報告されているイミダゾキノリン誘導体について記載されている。本発明に適切な具体的なイミダゾキノリン誘導体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤は、ＷＯ２００６／１２２８０６に記載されており、以下の式Ｉの化合物あるいはその互変異性体またはその薬学的に許容可能な塩またはその水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０００３】
【化１】
上式で、Ｒ１は、ナフチルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルは、ハロゲン；非置換の低級アルキルまたはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換された低級アルキル；シクロアルキル；低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されたアミノ；非置換のピペラジニルまたは低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されたピペラジニル；２−オキソ−ピロリジニル；低級アルコキシ低級アルキル；イミダゾリル；ピラゾリル；ならびにトリアゾリルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されており；
Ｒ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ３は、低級アルキルであり；
Ｒ４は、非置換のピリジルまたはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは、非置換のピペラジニルもしくは低級アルキルによって置換されたピペラジニルによって置換されたピリジル；非置換または低級アルコキシによって置換されたピリミジニル；非置換またはハロゲンによって置換されたキノリニル；キノキサリニル；あるいはアルコキシで置換されたフェニルであり；
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ６は、ｎ=１の場合、ラジカルＲ６を有しているＮ原子が正電荷を帯びているという条件で、オキシドであり；
Ｒ７は、水素またはアミノである。
【０００４】
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ２００６／１２２８０６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものとする。
【０００５】
本発明の好適な化合物は、特にＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている化合物である。本発明の非常に好適な化合物は、２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルおよびそのモノトシル酸塩（化合物Ａ）である。２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリルの合成については、例えば、実施例１としてＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。本発明の非常に好適な別の化合物は、８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン（化合物Ｂ）である。８−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オンの合成については、例えば、実施例８６としてＷＯ２００６／１２２８０６に記載されている。
【０００６】
ＷＯ０７／０８４７８６には、ＰＩ３−キナーゼなどの脂質キナーゼの活性が見いだされたピリミジン誘導体について記載されている。本発明に適切な具体的なピリミジン誘導体、それらの調製およびそれらを含む適切な医薬製剤については、ＷＯ０７／０８４７８６に記載されており、以下の式Ｉの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容可能な塩を含む。
【０００７】
【化２】
上式で、Ｗは、ＣＲｗまたはＮであり、ここで、Ｒｗは、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ハロゲン、
（４）メチル、
（５）トリフルオロメチルおよび
（６）スルホンアミド
からなる群から選択され；
Ｒ１は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ１ａ、
（１３）−ＣＯ２Ｒ１ａ、
（１４）−ＣＯＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１５）−ＮＲ１ａＲ１ｂ、
（１６）−ＮＲ１ａＣＯＲ１ｂ、
（１７）−ＮＲ１ａＳＯ２Ｒ１ｂ、
（１８）−ＯＣＯＲ１ａ、
（１９）−ＯＲ１ａ、
（２０）−ＳＲ１ａ、
（２１）−ＳＯＲ１ａ、
（２２）−ＳＯ２Ｒ１ａ、ならびに
（２３）−ＳＯ２ＮＲ１ａＲ１ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）ヒドロキシ、
（６）アミノ、
（７）置換および非置換アルキル、
（８）−ＣＯＲ２ａならびに
（９）−ＮＲ２ａＣＯＲ２ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、
（ａ）水素、および
（ｂ）置換または非置換アルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）シアノ、
（３）ニトロ、
（４）ハロゲン、
（５）置換および非置換アルキル、
（６）置換および非置換アルケニル、
（７）置換および非置換アルキニル、
（８）置換および非置換アリール、
（９）置換および非置換ヘテロアリール、
（１０）置換および非置換複素環、
（１１）置換および非置換シクロアルキル、
（１２）−ＣＯＲ３ａ、
（１３）−ＮＲ３ａＲ３ｂ、
（１４）−ＮＲ３ａＣＯＲ３ｂ、
（１５）−ＮＲ３ａＳＯ２Ｒ３ｂ、
（１６）−ＯＲ３ａ、
（１７）−ＳＲ３ａ、
（１８）−ＳＯＲ３ａ、
（１９）−ＳＯ２Ｒ３ａ、ならびに
（２０）−ＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂ、
からなる群から選択され、ここで、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）置換または非置換アルキル、
（ｃ）置換および非置換アリール、
（ｄ）置換および非置換ヘテロアリール、
（ｅ）置換および非置換複素環、ならびに
（ｆ）置換および非置換シクロアルキル
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、
（１）水素、および
（２）ハロゲン
からなる群から選択される。
【０００８】
式Ｉの化合物の定義に使用される場合、ラジカルおよび記号は、ＷＯ０７／０８４７８６に開示されるとおりの意味を有し、この公報を参照によって本願に引用したものとする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の好適な化合物は、ＷＯ０７／０８４７８６に明らかに記載されている化合物である。本発明の非常に好適な化合物は、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ）である。５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成については、実施例１０としてＷＯ０７／０８４７８６に記載されている。
【００１０】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路は、ＲＴＫそれぞれの認識リガンドによる、最初のＲＴＫの細胞外結合および刺激によって活性化される。ＲＴＫの細胞質ドメインにおいて特定のチロシン残基が自己リン酸化されると、Ｇｒｂ２−Ｓｏｓ複合体が細胞膜に移動し、不活性Ｒａｓ・ＧＤＰを活性Ｒａｓ・ＧＴＰに変化させる。特定のリン酸化チロシン配列を認識するシグナルタンパク質のＳＨ２ドメインによって、Ｇｒｂ２と、活性化キナーゼまたはリン酸化レセプター関連タンパク質との間の相互作用が仲介される。ＧＴＰが結合すると、Ｒａｓは構造が変化し、細胞膜にＲａｆ−１が動員され、そこで、さまざまなキナーゼによってリン酸化され、同時にプロテインホスファターゼ２Ｂによって重要な残基において脱リン酸化される。活性化されたＲａｆが活性化ループの２つのセリン残基においてＭｅｋをリン酸化し、この結果、このタンパク質キナーゼの活性化が起こる。その後、Ｍｅｋが、Ｅｒｋをリン酸化し活性化することにより、Ｅｒｋが核へ移動できるようになる。核において、Ｅｒｋが転写因子をリン酸化し、これによりさまざまな遺伝子の発現が可能になる。このセクションで示したとおり、Ｒａｆ／Ｍｅｋ／Ｅｒｋカスケードのいくつかの構成成分は、癌治療、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくはＢＲＡＦ変異または遺伝子増幅などの遺伝子改変に対する特有の可能性を示す。
【００１１】
Ｎｅｘａｖａｒ（商標）またはＢＡＹ４３−９００６として知られるソラフェニブは、最初に販売承認を受けた進行腎細胞癌（ＲＣＣ）治療用のＲａｆキナーゼモジュレーターである。ソラフェニブは、以下の構造のビアリール尿素誘導体である。
【００１２】
【化３】
ソラフェニブおよびその調製方法は、例えば、ＵＳ７２３５５７６またはＵＳ７３５１８３４に記載されている。
【００１３】
ＲＡＦ２６５（以前はＣＨＩＲ−２６５として知られていた）は、経口で生物が利用可能な以下の構造の別のＲａｆモジュレーターである。
【００１４】
【化４】
ＲＡＦ２６５およびその調製方法は、例えば、ＷＯ０７／０３０３７７に記載されている。
【００１５】
別のＲａｆキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＰＬＸ４０３２が挙げられる。
【００１６】
Ｍｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０２／０６２１３に記載されている化合物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＰＤ−０３２５９０１が挙げられる。
【００１７】
【化５】
【００１８】
別の関連したＭｅｋキナーゼ阻害剤は、化合物ＰＤ−１８１４６１である。
【００１９】
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、ＷＯ０３／０７７９１４に記載されている化合物、具体的には、以下の構造を有する化合物ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４
【００２０】
【化６】
およびＡＲＲＹ−５０９、ならびに過剰増殖性疾患の治療のためのＭＥＫ阻害剤として、Ｎ３アルキル化ベンゾイミダゾールおよび他の類似した複素環式誘導体を包含する、ＷＯ０５／０５１９０６、ＷＯ０５／０２３２５１、ＷＯ０３／０７７８５５およびＵＳ２００５００４９４１９に記載の化合物が挙げられる。
【００２１】
別のＭｅｋキナーゼモジュレーターとしては、例えば、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３が挙げられる。
【００２２】
よって、本発明はさらに（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む組み合わせ調製物（combined preparation）または医薬組成物などの配合物（combination）に関する。より具体的には、第一の実施形態において、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物および（ｂ）ＲａｆキナーゼモジュレーターまたはＭｅｋキナーゼモジュレーターを含む配合物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】Ａ５４９細胞を化合物Ａ、ＰＤ０３２５１９０１（２５０ｎＭ）単独またはそれらの組み合わせと共に３０分間インキュベートした後、細胞を回収し、通常のウエスタンブロッティング法によってＡｋｔ；ｐ７０Ｓ６ＫまたはＥＲＫいずれかのリン酸化レベルの評価を行った図である。
【図２】示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、カリパスで測定することによって腫瘍の増殖の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図３】示した用量およびスケジュールにおいて、示した化合物を単独または組み合わせで用いて、ＢＮ４７２腫瘍を有するラットを処置した。試験の全期間を通じて、体重の変化を追跡したグラフである。＊Ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図４】ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図５】ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、化合物Ａ、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【図６】ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させ、５−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（化合物Ｃ、ここではｃｐｄ Ｂと呼ぶ）、ＡＺＤ６２４４単独または組み合わせで用いて１２日間処置した。試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定したグラフである。＊ｐ＜０．０５（Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書で使用される場合「組み合わせ調製物」という用語は、特に、上で定義されたとおりの配合物パートナー（ａ）および（ｂ）を、独立して、すなわち特定量の配合物パートナー（ａ）および（ｂ）の異なる所定の配合物の使用によって、すなわち同時にもしくは異なる時点において投与することができるという意味で「パーツからなるキット（kit of parts）」と定める。その結果、パーツからなるキットのパーツは、例えば、パーツからなるキットの任意のパーツについて同時に、または時間をずらして、すなわち異なる時点において、同じ時間間隔もしくは異なる時間間隔で投与することができる。例えば、治療される患者の亜集団の必要性または１人の患者の必要性に対処するために、組み合わせ調製物における投与される配合物パートナー（ａ）と配合物パートナー（ｂ）の総量比を変えてもよい。
【００２５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼまたはｍｅｋキナーゼ阻害剤とを含む配合物による療法の結果として腫瘍疾患の治療において予想外の改善をもたらすことがわかっている。同時に、連続的にまたは個別に投与されると、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、ｒａｆ−キナーゼまたはｍｅｋキナーゼ阻害剤とが相乗的に細胞増殖を抑制するよう相互作用する。この予想外の相乗作用により、各化合物の必要とされる用量を減少させることができ、副作用の軽減ならびに化合物および治療の臨床的有効性の強化につながる。
【００２６】
１つまたは複数の構成成分間の相乗的な相互作用、効果についての最適範囲および効果についての各構成成分の絶対用量（absolute dose）の範囲を特定することは、異なるｗ／ｗ比の範囲および用量についての構成成分を、治療を必要とする患者に投与することによって確実に特定することができる。患者に対する臨床試験を実施することの複雑さおよび費用から、相乗作用について試験する形式で主なモデルとしてヒトを使用することは現実的ではない。ただし、本明細書に記載されているとおり、１つの種における相乗作用を観察することにより、他の種および動物モデルにおいて生じる効果を予測して、相乗効果を特定することができる。さらに、そのような研究の結果を使い、薬物動態学的／薬力学的方法を適用することによって有効用量および血漿中濃度の割合の範囲ならびに他の種において必要とされる絶対用量および血漿中濃度を予測することもできる。腫瘍モデルとヒトで認められる効果との間に相関性が確立されると、動物、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのＢＮ４７２腫瘍モデルまたはＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２膵臓腫瘍モデルにおける相乗作用を、明らかにできることが示唆される。
【００２７】
一態様では、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物とを、相乗的相互作用を確認するために使用される、例えば、以下の実施例に記載されているとおりの、腫瘍モデルにおいて観察される範囲に対応する配合範囲（ｗ／ｗ）で含む配合物を提供する。ヒトにおける比率の範囲は、５０：１から１：５０重量部、５０：１から１：２０重量部、５０：１から１：１０重量部、５０：１から１：１重量部、２０：１から１：５０重量部、２０：１から１：２０重量部、２０：１から１：１０重量部、２０：１から１：１重量部、１０：１から１：５０重量部、１０：１から１：２０重量部、１０：１から１：１０重量部、１０：１から１：１重量部、１：１から１：５０重量部、１．１から１：２０重量部および１：１から１：１０重量部の間から選択される非ヒトの範囲に対応することが適切である。ヒトの範囲は、１０：１から１：１重量部または５：１から１：１重量部または２：１から１：１重量部程度の非ヒトの範囲に対応するのがより適切である。
【００２８】
別の態様によると、本発明は、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むヒトに投与するための相乗作用のある配合物を提供し、各構成成分の用量範囲は、相乗的な相互作用を確認するために主に使用される適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されている腫瘍モデルにおいて観察される相乗作用のある範囲に対応する。適切には、ヒトにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量範囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのラットまたはマウスモデルにおける１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲に対応し、より適切には１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、化合物Ａについては１〜３５ｍｇ／ｋｇまたは１〜１０ｍｇ／ｋｇ、化合物Ｂについては１〜２５ｍｇ／ｋｇ）に対応する。
【００２９】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物について、ヒトにおける用量範囲は、適切な腫瘍モデル、例えば、以下の実施例に記載されているとおりのラットまたはマウスモデルにおける相乗作用のある範囲１〜５０ｍｇ／ｋｇまたは１〜３０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１〜２５ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇもしくは１〜２．５ｍｇ／ｋｇ）に対応することが適切である。
【００３０】
適切には、ヒトに使用するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物の用量は、１日１回または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）、１〜１２００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、１００〜１２００ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、５０〜１２００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、または５０〜１００ｍｇ、適切には５０〜１００ｍｇから選択される範囲であり、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物の用量は、１日１回、ｂ．ｉ．ｄまたはｔ．ｉ．ｄ、１〜１０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、１〜２５ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜２００ｍｇ、５０〜２００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇから選択される範囲である。
【００３１】
別の態様によると、本発明は、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、（ａ）ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはより好ましくは７０％〜１００％、８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％の最大耐用量（ＭＴＤ）で、かつ（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が１０％〜１００％、好ましくは５０％〜１００％またはより好ましくは７０％〜１００％、８０％〜１００％もしくは９０％〜１００％のＭＴＤで含まれる配合物を提供する。好適な実施形態では、一方の化合物、好ましくはＰＩ３Ｋ阻害剤化合物がＭＴＤで投与され、他方の化合物、好ましくはＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物が５０％〜１００％のＭＴＤ、好ましくは６０％〜９０％のＭＴＤで投与される。ＭＴＤは、容認できない副作用なく投与できる、薬の最高用量に相当する。ＭＴＤを特定することは、当該技術内にある。例えば、ＭＴＤは、用量制限毒性を明らかにするための用量漸増および生物学的活性耐用量レベル（biologically active tolerated dose level）の特定を含む第Ｉ相試験において適切に特定できる。
【００３２】
本発明の一実施形態では、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤化合物阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の一実施形態において、（ｂ）Ｒａｆキナーゼモジュレーターは、ソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１およびＰＬＸ４０３２からなる群から選択される。別の実施形態において、（ｂ）Ｍｅｋキナーゼモジュレーターは、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２およびＡＳ７０３０２６からなる群から選択される。
【００３４】
本明細書で使用される場合「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語には、疾患の進行を遅らせる処置が含まれる。本明細書で使用される場合「進行を遅らせる」という用語は、治療すべき増殖性疾患の前段階または初期段階の患者に配合物を投与することを意味し、この場合の患者は、例えば、対応する疾患の前形態であると診断されているか、またはその患者が、例えば、医学的治療過程もしくは、事故によって生じる状態にあって対応する疾患が生じる可能性の高い状態にある。
【００３５】
本発明の一実施形態では、増殖性疾患は、メラノーマ、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）などの腎癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、膵癌、神経線維腫症または肝細胞癌である。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、増殖性疾患は固形腫瘍である。「固形腫瘍」という用語は、特に、乳癌、卵巣癌、結腸および概してＧＩ（胃腸）管の癌、子宮頚癌、肺癌、具体的には、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺の癌またはカポジ肉腫を意味する。本配合物は、固形腫瘍だけでなく、液性腫瘍の増殖も抑制する。さらに、腫瘍タイプおよび使用される特定の配合物に応じて、腫瘍体積が減少され得る。本明細書で開示される配合物は、腫瘍の転移拡大および微小転移の増殖または発生を予防するのにも適している。本明細書で開示される配合物は、具体的には、予後不良の患者、特に、転移性メラノーマまたは膵癌を有するそのような予後不良の患者の治療に適している。
【００３７】
治療対象の癌は、例えば、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳもしくはＢＲＡＦ変異または遺伝子増幅などの、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋシグナル伝達経路における遺伝子変化を有することがある。一実施形態では、治療対象の癌は、ＫＲＡＳの変異を有する、例えば、ＫＲＡＳ変異膵癌、結腸癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）または白血病である。
【００３８】
コード番号、一般名または商標名によって特定される活性薬剤の構造については、標準大要「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」現行版またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。その対応する内容は参照によって引用したものとする。
【００３９】
配合物パートナー（ａ）および（ｂ）についての言及には薬学的に許容可能な塩も含まれることが意図されていることが理解される。この配合物パートナー（ａ）および（ｂ）が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有する場合、これらは酸付加塩を形成することができる。所望の場合、別に塩基性中心が存在する、対応の酸付加塩も形成することができる。酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する配合物パートナー（ａ）および（ｂ）は、塩基と共に塩を形成することもできる。配合物パートナー（ａ）もしくは（ｂ）または薬学的に許容可能なその塩は、水和物の形態で使用されてもよく、または結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。
【００４０】
（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、配合物であって、該活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態で存在する配合物を「本発明の配合物」として以下に述べる。
【００４１】
本発明の配合物は、有効性および安全性双方について相乗的および相加的利点がある。ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物と、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物の配合物との治療効果は、該配合物の各構成成分の安全な低用量範囲において得ることができる。
【００４２】
本発明の配合物の薬理活性は、例えば、臨床試験または以下実質的に記載される試験手順において明らかにすることができよう。適切な臨床試験は、例えば、進行固形腫瘍を有する患者における非盲検非ランダム化用量漸増試験である。そのような試験により、本発明の配合物の活性成分についての相加作用または相乗作用を証明することができる。増殖性疾患に対する有益な効果は、これらの試験結果により直接、または当業者に公知の試験設計に変更することによって特定することができる。そのような試験は、具体的には、活性成分および本発明の配合物を使用する単剤療法の効果と比較するのが適切である。好ましくは、配合物パートナー（ａ）を固定用量で投与し、配合物パートナー（ｂ）の用量を最大許容用量に達するまで増加させる。
【００４３】
本発明の１つの目的は、本発明の配合物を含む、増殖性疾患に対する治療有効量を含む、医薬組成物を提供することである。この組成物では、配合物パートナー（ａ）および（ｂ）は、一緒に、順に、または個別に１つの併用単位剤形または２つの個別の単位剤形で投与されてもよい。この単位剤形は、所定の（fixed）配合物であってもよい。
【００４４】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知である方法において調製することができ、ヒトを含むほ乳類（温血動物）に経口または経直腸などの経腸および非経口投与するのに適したものである。あるいは、薬剤が個別に投与される場合、一方を腸溶性製剤として、他方を非経口投与してもよい。
【００４５】
新規の本医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含有する。併用療法のための経腸または非経口投与用の医薬調製物は、例えば、糖衣錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤などの単位剤形、さらにアンプル剤である。特に指示がなければ、この調製物は、それ自体が公知である方法において、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥プロセスによって調製される。各剤形の個々の用量に含まれる配合物パートナーの単位量は、複数の用量単位を投与することによって必要な有効量に到達させることができるため、それ自体で有効量となる必要はないことを認識されたい。
【００４６】
経口剤形のための本組成物の調製では、通常の任意の医薬媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存料、着色料；またはデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤および同様のものなどの担体を用いてもよく、経口固形調製物の場合、液体調製物より好適な固形の経口調製物と共に、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などを用いてもよい。投与が容易であるため、固形の医薬担体が明らかに用いられる場合に錠剤およびカプセル剤は最も好都合な経口単位剤形であることを示す。
【００４７】
具体的には、本発明の配合物の治療有効量の各配合物パートナーは、同時にまたは任意の順序で連続的に投与されてもよく、この構成成分は、個別に投与されるか、または所定の配合物として投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患の進行を遅らせるか、または治療する方法は、同時にまたは任意の順序で連続的に、併せて治療有効量、好ましくは相乗的に有効な量で（ｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態の第一の配合物パートナーを投与すること、および（ｉｉ）遊離型または薬学的に許容可能な塩の形態の第二の配合物パートナーを投与することを含んでもよい。本発明の配合物の個々の配合物パートナーは、治療過程の異なる時点で個別に、または分割された配合物もしくは単一の配合物の形態で同時に投与することができる。さらに、投与するという用語には、ｉｎ ｖｉｖｏでそのような配合物パートナーに変化する配合物パートナーのプロドラッグを使用することも包含される。したがって、本発明は、同時処置または交互処置のすべてのそのような投与計画を包含するとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【００４８】
本発明の配合物は、組み合わせ調製物または医薬組成物であり得る。
【００４９】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を治療する方法に関し、この方法は前記増殖性疾患に対する治療有効量で本発明の配合物を該動物に投与することを含む。
【００５０】
さらに、本発明は、増殖性疾患の治療のため、および増殖性疾患治療用の医薬の調製のための、本発明の配合物の使用に関する。
【００５１】
さらに、本発明は、増殖性疾患の進行の遅延または治療における同時、個別または連続的使用のための使用説明書と共に、活性成分として本発明の配合物を含む市販パッケージを提供する。
【００５２】
本発明の好適な実施形態は、以下を含む配合物が代表とされる。
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃおよびソラフェニブ、
・化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物ＣおよびＲＡＦ２６５。
【００５３】
別の好適な実施形態では、本発明は、以下を含む配合物を提供する。
・化合物Ａおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｂおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物Ｃおよびソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２。
・化合物ＡおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
・化合物ＢおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
・化合物ＣおよびＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６。
【００５４】
別の態様では、本発明は、以下を提供する。
・（ａ）本発明の配合物および任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、同時、個別または連続的使用のための配合物であって、活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態で存在する、配合物；
・併せて増殖性疾患に対する治療的有効量である本発明の配合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物；
・増殖性疾患の治療のための本発明の配合物の使用；
・増殖性疾患治療用の医薬の調製のための本発明の配合物の使用；
・ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃから選択される、本発明の配合物の使用；
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする化合物、例えば、ソラフェニブ、ＲＡＦ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＰＬＸ４０３２である、本発明の配合物の使用；および
・Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物は、Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする化合物、例えば、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６である、本発明の配合物の使用。
【００５５】
さらに、具体的には、本発明は、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物の１または複数の単位剤形および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む組み合わせ調製物に関する。
【００５６】
さらに、具体的には、本発明は、増殖性疾患治療用の医薬の調製のための、（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む配合物の使用に関する。
【００５７】
本発明の配合物に用いられる有効用量の各配合物パートナーは、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、治療される症状、治療される症状の重症度によって変化することもある。このように、本発明の配合物の投与計画は、投与経路ならびに患者の腎機能および肝機能を含むさまざまな要因に従って選択される。通常の内科医、臨床医または獣医の技術により、症状の進行を防ぐ、逆行させる、または止めるのに必要とされる単一の活性成分の有効量を容易に決定し、処方することができる。最適な精度で、毒性がなく有効性が得られる範囲内の活性成分濃度を達成するためには、標的部位に対する活性成分の利用能の動態に基づく投与計画が必要である。
【００５８】
本発明の配合物に用いられる配合物パートナーに単一の薬物として市販される形態が適用される場合、本明細書に記載の有益な効果をもたらすために、その用量および投与方法は、本明細書で特に述べていない場合は、販売される薬物それぞれの添付文書に提供される情報に従って実施できる。
【００５９】
化合物Ａは、約５０から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６０】
化合物Ｂは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６１】
化合物Ｃは、約２５から８００ｍｇ／日にわたる用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６２】
ソラフェニブは、約７５から８００ｍｇ／日まで、より好ましくは１日２回、４００ｍｇの用量範囲でヒトに投与することができる。
【００６３】
以下の実施例により、上記の本発明を説明するが、決して本発明の範囲を制限する意図はない。本発明の配合物の有益な効果は、当業者に公知の他の試験モデルによっても特定することができる。
【実施例１】
【００６４】
ＭＥＫ阻害剤であるＰＤ０３２５９０１は、増殖抑制アッセイにおいて化合物Ａと相乗作用を示す。標準的なメチレンブルーによる増殖アッセイにＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ細胞株を使用した。このアッセイにおいて、化合物ＡおよびＰＤ０３２５９０１は、それぞれＧＩ５０（すなわち、５０％の増殖抑制が観察される濃度）が９．４１および３６．８ｎＭにおいて増殖を抑制した（表１）。組み合わせて試験される場合、ＢＥＺ２３５のＧＩ５０は、３．２ｎＭに低下した。すなわち、ＰＤ０３２５９０１の存在下では、同様の増殖低減が観察されるのには３分の１のＢＥＺ２３５が必要とされるということである。反対に、ＰＤ０３２５９０１のＧＩ５０は、化合物Ａの存在下では１１．５ｎＭに低下した。得られた組み合わせ指数（combination index）は、０．７１８であり、これは中程度の相乗作用に相当する（表２）。
【００６５】
【表１】
【００６６】
化合物ＡもしくはＰＤ０３２５９０１（ＮＶＰ−ＬＢＷ６２４）単独またはそれらの組み合わせの量を増加させながら、７２時間、Ａ５４９細胞をインキュベートし、標準的なメチレンブルーアッセイを用いて増殖について評価した。ＧＩ５０を測定し、ＣＩをＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを用いて定量した。
【００６７】
【表２】
【実施例２】
【００６８】
単独で細胞内でインキュベートされる場合、ＭＥＫ阻害剤および化合物Ａは、それぞれの下流エフェクター（ＥＲＫおよびＡｋｔ）をブロックする。両阻害剤の存在下でＡ５４９細胞がインキュベートされると、双方の経路が効果的に同時に遮断される（図１）。
【実施例３】
【００６９】
ＢＮ４７２腫瘍モデルにおいて、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、１ｑ２４ｈ）の用量で、またはＲａｆ阻害剤であるＲａｆ２６５を（用量２．５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、＆ｑ２４ｈで）投与すると、８３および７６のいずれかの弱くわずかな抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃとして表す）がもたらされた。しかしながら、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）のＲＡＦ２６５との配合物により、Ｔ／Ｃが３４％の強力かつ統計学的に有意な抗腫瘍活性がもたらされた（図２）。体重に対する影響が認められなかったため、配合物は良好な耐用性を示した（図３）。
【実施例４】
【００７０】
ＫＲＡＳ変異型ＰＡＮＣ１細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図４に示した化合物および投与計画によって処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次ぐＴｕｋｅｙポストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照群および単剤処置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作用活性）。
【実施例５】
【００７１】
ＫＲＡＳ変異型ＭｉａＰａＣａ２細胞を、Ｈａｒｌａｎのヌードマウスの側腹部皮下において増殖させた。その後、腫瘍を有する動物を、図５および６に示した化合物および投与計画によって処置した。動物を屠殺する１２日目まで、試験の全期間を通じて、腫瘍体積（Ａ）および体重（Ｂ）の変化を測定した。＊ｐ＜０．０５、一元配置ＡＮＯＶＡに次ぐＴｕｋｅｙポストホックテストは、組み合わせ群において得られた抗腫瘍活性が、対照群および単剤処置群とは有意に異なっていることを示している（２つの化合物間の相乗作用活性）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、同時、個別または連続的使用のための配合物であって、活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態で存在する、配合物。
【請求項２】
遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態の（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を、相乗作用のある比率で含む相乗作用のある配合物。
【請求項３】
前記ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃである、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする前記化合物は、Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする、請求項１から３のいずれかに記載の配合物。
【請求項５】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする前記化合物は、Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする、請求項１から３のいずれかに記載の配合物。
【請求項６】
Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする前記化合物は、ソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２である、請求項４に記載の配合物。
【請求項７】
Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする前記化合物は、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６である、請求項５に記載の配合物。
【請求項８】
併せて増殖性疾患に対する治療的有効量の請求項１または７に記載の配合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１または８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記増殖性疾患は、固形腫瘍である、請求項９に記載の配合物。
【請求項１１】
前記増殖性疾患は、メラノーマ、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）などの腎癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、膵癌、神経線維腫症または肝細胞癌である、請求項９に記載の配合物。
【請求項１２】
（ａ）１または複数の単位剤形のホスホイノサイト−３キナーゼ阻害剤および（ｂ）１または複数の単位剤形の、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む、組み合わせ調製物。
【請求項１３】
ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態のＰＩ３Ｋ阻害剤化合物およびＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を、ＢＮ４７２腫瘍モデルまたは膵臓腫瘍モデルＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２において相乗作用のある配合範囲である１０：１から１：１重量部に対応するｗ／ｗ配合範囲で含む、配合物。
【請求項１４】
ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態のＰＩ３Ｋ阻害剤化合物と、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物とを、ＢＮ４７２腫瘍モデルまたは膵臓腫瘍モデルＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２において相乗作用のある配合範囲であるそれぞれ１〜５０ｍｇ／ｋｇおよび１〜３０ｍｇ／ｋｇに対応するｗ／ｗ配合範囲で含む、配合物。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物をおよそＭＴＤで含み、かつＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋをモジュレートする化合物を前記ＭＴＤの５０％〜１００％で含む、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物。
【請求項１】
（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物、ならびに任意選択で少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体を含む、同時、個別または連続的使用のための配合物であって、活性成分は、それぞれの場合において遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態で存在する、配合物。
【請求項２】
遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態の（ａ）ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物阻害剤および（ｂ）Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を、相乗作用のある比率で含む相乗作用のある配合物。
【請求項３】
前記ホスホイノシタイド３−キナーゼ阻害剤化合物は、化合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃである、請求項１または２に記載の配合物。
【請求項４】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする前記化合物は、Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする、請求項１から３のいずれかに記載の配合物。
【請求項５】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする前記化合物は、Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする、請求項１から３のいずれかに記載の配合物。
【請求項６】
Ｒａｆキナーゼ活性をモジュレートする前記化合物は、ソラフェニブ、Ｒａｆ２６５、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１またはＰＬＸ４０３２である、請求項４に記載の配合物。
【請求項７】
Ｍｅｋキナーゼ活性をモジュレートする前記化合物は、ＰＤ３２５９０１、ＰＤ−１８１４６１、ＡＲＲＹ１４２８８６／ＡＺＤ６２４４、ＡＲＲＹ−５０９、ＸＬ５１８、ＪＴＰ−７４０５７、ＡＳ−７０１２５５、ＡＳ−７０１１７３、ＡＺＤ８３３０、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３００、ＲＤＥＡ４３６、Ｅ６２０１、ＲＯ４９８７６５５／Ｒ−７１６７、ＧＳＫ１１２０２１２またはＡＳ７０３０２６である、請求項５に記載の配合物。
【請求項８】
併せて増殖性疾患に対する治療的有効量の請求項１または７に記載の配合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項９】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１または８に記載の配合物。
【請求項１０】
前記増殖性疾患は、固形腫瘍である、請求項９に記載の配合物。
【請求項１１】
前記増殖性疾患は、メラノーマ、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、乳癌、例えば腎細胞癌（ＲＣＣ）などの腎癌、肝癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、膵癌、神経線維腫症または肝細胞癌である、請求項９に記載の配合物。
【請求項１２】
（ａ）１または複数の単位剤形のホスホイノサイト−３キナーゼ阻害剤および（ｂ）１または複数の単位剤形の、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を含む、組み合わせ調製物。
【請求項１３】
ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態のＰＩ３Ｋ阻害剤化合物およびＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物を、ＢＮ４７２腫瘍モデルまたは膵臓腫瘍モデルＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２において相乗作用のある配合範囲である１０：１から１：１重量部に対応するｗ／ｗ配合範囲で含む、配合物。
【請求項１４】
ヒトに投与するための相乗作用のある配合物であって、遊離型または薬学的に許容可能な塩もしくはその任意の水和物の形態のＰＩ３Ｋ阻害剤化合物と、Ｒａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋ経路をモジュレートする化合物とを、ＢＮ４７２腫瘍モデルまたは膵臓腫瘍モデルＰＡＮＣ１およびＭｉａＰａＣａ２において相乗作用のある配合範囲であるそれぞれ１〜５０ｍｇ／ｋｇおよび１〜３０ｍｇ／ｋｇに対応するｗ／ｗ配合範囲で含む、配合物。
【請求項１５】
ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物をおよそＭＴＤで含み、かつＲａｓ／Ｒａｆ／Ｍｅｋをモジュレートする化合物を前記ＭＴＤの５０％〜１００％で含む、ヒトに投与するための相乗作用のある配合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２０１１−５２７７０３（Ｐ２０１１−５２７７０３Ａ）
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１７６４１（Ｐ２０１１−５１７６４１）
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０１９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００６２２５
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月４日（２０１１．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５０１９２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００６２２５
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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