説明

1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法

【課題】1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を用いる併用療法
【解決手段】本発明は、1−アミノシクロヘキサン誘導体、たとえばメマンチン又はネラメキサン及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)、たとえばガランタミン,タクリン,ドネペジル又はリバスチグミンを投与することを特徴とする、痴呆の治療に有用な新規の薬物併用治療に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療上有効な薬用量を含む、中枢神経系の疾患に関連する痴呆の治療用医薬調合物。
【請求項2】
1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の前記薬用量が、それぞれ1〜200mgの範囲にある、請求項1記載の調合物。
【請求項3】
1−アミノシクロヘキサン誘導体に対する前記薬用量が10〜40mgの範囲にあり、そしてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬に対する前記薬用量が5〜24mgの範囲にある、請求項2記載の調合物。
【請求項4】
アミノシクロヘキサン誘導体が、式(I):
【化1】

{式中、
は−(A)−(CR−NRであり、この際
n+m=0,1,又は2,
Aは線状又は分枝状C−Cアルキレン,線状又は分枝状C−Cアルケニレン及び線状又は分枝状C−Cアルキニレンより成る群から選ばれ,
及びRは独立して水素,線状又は分枝状C−Cアルキル,線状又は分枝状C−Cアルケニル,線状又は分枝状C−Cアルキニル、アリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれ、
及びRは独立して水素,線状又は分枝状C−Cアルキル,線状又は分枝状C−Cアルケニル,及び線状又は分枝状C−Cアルキニルより成る群から選ばれるか,又は一緒になってC−C10アルキレン又はC−C10アルケニレンを形成するか、又はNと一緒になって場合によりC−Cアルキル−,C−Cアルケニル−置換された3−7−員のアザシクロアルカン又はアザシクロアルケンを形成するか、又は独立してR又はRはR,R,R,又はRと一緒になってアルキレン鎖−CH(R)−(CH−,
(式中、t=0又は1)を形成することができ、そしてこのアルキレン鎖の左側はU又はYに結合し、そしてこのアルキレン鎖の右側はNに結合し、そしてRは水素,線状又は分枝状C−Cアルキル,線状又は分枝状C−Cアルケニル,線状又は分枝状C−Cアルキニル,アリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか;あるいは
独立してR又はRはRと一緒になって式−CH−CH−CH−(CH−で表わされるアルキレン鎖,又は式−CH=CH−CH−(CH−,−CH=C=CH−(CH−又は−CH−CH=CH−(CH−(式中、t=0又は1)で表わされるアルケニレン鎖を形成することができ,このアルキレン鎖又はアルケニレン鎖の左側はWに結合し、そしてアルキレン環の右側はNに結合し、
は独立して水素,線状又は分枝状C−Cアルキル,線状又は分枝状C−Cアルケニル及び線状又は分枝状C−Cアルキニルより成る群から選ばれるか、又はRは、これが結合する炭素及び隣接する環炭素と一緒になって二重結合を形成し、
,R,R及びRは独立して水素,線状又は分枝状C−Cアルキル,線状又は分枝状C−Cアルケニル,線状又は分枝状C−Cアルキニル,C−Cシクロアルキル及びアリール,置換されたアリール及びアラルキルより成る群から選ばれるか、
又は
,R,R及びRは独立してこれが結合するU又はYと一緒になって二重結合を形成することができるか,又はR,R,R及びRは一緒になってCアルキレン又はアルケニレン架橋を形成することができ,この架橋は次いでRと一緒になって別のCアルキレン−又はアルケニレン架橋を形成することができ,
符号U,V,W,X,Y及びZは炭素原子を示す。}
で表わされる化合物,又はその光学異性体,ジアステレオマー,多形体,対掌体,水和物,薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物を含む、請求項1〜3ののいずれか1つに記載の調合物。
【請求項5】
1−アミノシクロヘキサン誘導体が:
1−アミノ−3−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−メチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン(メマンチン),
1−アミノ−3−エチルアダマンタン,
1−アミノ−3−イソプロピルアダマンタン,
1−アミノ−3−n−ブチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジエチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジイソプロピルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジ−n−ブチルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−エチルアダマンタン,
1−N−メチルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン,
1−N−エチルアミノ−3,5−ジメチルアダマンタン,
1−N−イソプロピル−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン,
1−N,N−ジメチル−アミノ−3,5−ジメチルアダマンタン,
1−N−メチル−N−イソプロピル−アミノ−3−メチル−5−エチルアダマンタン,
1−アミノ−3−ブチル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−ペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3−ペンチル−5−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−ペンチル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−ペンチル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−ヘキシル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−ヘキシル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジシクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−シクロヘキシル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジフェニルアダマンタン,
1−アミノ−3,5,7−トリメチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジメチル−7−エチルアダマンタン,
1−アミノ−3,5−ジエチル−7−メチルアダマンタン,
1−N−ピロリジノ及び1−N−ピペリジン誘導体,
1−アミノ−3−メチル−5−プロピルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−ブチルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−ペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−メチル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−プロピルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−ブチルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−ペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−エチル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−プロピル−5−ブチルアダマンタン,
1−アミノ−3−プロピル−5−ペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3−プロピル−5−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−プロピル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−プロピル−5−フェニルアダマンタン,
1−アミノ−3−ブチル−5−ペンチルアダマンタン,
1−アミノ−3−ブチル−5−ヘキシルアダマンタン,
1−アミノ−3−ブチル−5−シクロヘキシルアダマンタン,
その光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物,N−メチル誘導体,N,N−ジメチル誘導体,N−エチル誘導体及びN−プロピル誘導体,及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。
【請求項6】
1−アミノシクロヘキサン誘導体が、メマンチン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体より成る群から選ばれる、請求項1〜3ののいずれか1つに記載の調合物。
【請求項7】
1−アミノシクロヘキサン誘導体がメマンチンである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項8】
1−アミノシクロヘキサン誘導体が:
1−アミノ−1,3,5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1(トランス),3(トランス),5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1(シス),3(シス),5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン(ネラメキサン),
1−アミノ−1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−シス−3−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−(1S,5S)シス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−トランス−3−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−(1R,5S)トランス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン,
N−メチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン,
N−エチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチル−シクロヘキサン,
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルメチルアミン,
1−アミノ−l−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン,
1アミノ−1,3,3,5(トランス)−テトラメチルシクロヘキサン(アキシアルアミノ基),
3−プロピル−1,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシルアミン半水和物,
1−アミノ−1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,5−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3−ジメチル−3−プロピルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3(トランス),5(トランス)−トリメチル−3(シス)−プロピルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3−ジメチル−3−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン,
シス−3−エチル−1(トランス)−3(トランス)−5−トリメチルシクロヘキサアミン,
1−アミノ−1,3(トランス)−ジメチルシクロヘキサン,
1,3,3−トリメチル−5,5−ジプロピルシクロヘキシルアミン,
1−アミノ−1−メチル−3(トランス)−プロピルシクロヘキサン,
1−メチル−3(シス)−プロピルシクロヘキシルアミン,
1−アミノ−1−メチル−3(トランス)−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3−トリメチル−5(シス)−エチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3−トリメチル−5(トランス)−エチルシクロヘキサン,
シス−3−プロピル−1,5,5−トリメチルシクロヘキシルアミン,
トランス−3−プロピル−1,5,5−トリメチルシクロヘキシルアミン,
N−エチル−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン,
N−メチル−l−アミノ−1,3,3,5.5−ペンタメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−l−メチルシクロヘキサン,
N,N−ジメチル−1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン,
2−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)エチルアミン,
2−メチル−l−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)プロピル−2−アミン,
2−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルl)−エチルアミン半水和物,
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)−ピロリジン,
1−アミノ−1,3(トランス),5(トランス)−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,3(シス),5(シス)−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−(1R,SS)トランス−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−(1S,SS)シス−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3(シス)−イソプロピル−シクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3(トランス)−イソプロピル−シクロヘキサン,
1−アミノ−1−メチル−3(シス)−エチル−シクロヘキサン,
1−アミノ−1−メチル−3(シス)−メチル−シクロヘキサン,
1−アミノ−5,5−ジエチル−1,3,3−トリメチル−シクロヘキサン,
1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン,
1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキサン,
1−アミノ−l−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン,
N−エチル−l−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン,
N−(1,3,5−トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−[1,3(トランス),5(トランス)−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N−[1,3(シス),5(シス)−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,3−トリメチル−シス−5−エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−[(1S,SS)シス−5−エチル−1,3,3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,3−トリメチル−トランス−5−エチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,N−[(1R,SS)トランス−5−エチル,3,3−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又はピペリジン,
N−(1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン,
N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン,
その光学異性体,ジアステレオマー,対掌体,水和物及びその薬学的に許容し得る塩,及びそれらすべての混合物から選ばれる、請求項4記載の調合物。
【請求項9】
1−アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサン及びそのプロドラッグ、塩、異性体、同族体及び誘導体から選ばれる、請求項1〜3のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項10】
1−アミノシクロヘキサン誘導体がネラメキサンである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項11】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬が可逆可能であるか又は擬似(pseudo−)可逆可能である、請求項1〜10のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項12】
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がガランタミン,タクリン,ドネペジル,及びリバスチグミンより成る群から選ばれる、請求項1〜11のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項13】
単一製剤の形にある、請求項1〜12のいずれか1つに記載の調合物。
【請求項14】
1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤と共に配合される、請求項13記載の調合物。
【請求項15】
経口投与用固体投薬形である、請求項13又は14記載の調合物。
【請求項16】
1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬を、中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法。
【請求項17】
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項16記載の使用する方法。
【請求項18】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項16記載の使用する方法。
【請求項19】
前記1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の併用投与(conjoint administration)のために、前記医薬を製造する、請求項16〜18のいずれか1つに記載の方法。
【請求項20】
場合により更に少なくとも1種の薬学的に許容し得るキャリヤー又は賦形剤を含む単一調合物として前記1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の複合投与(combined administration)のために、前記医薬を製造する、請求項16〜18のいずれか1つに記載の方法。
【請求項21】
中枢神経系疾患に関連する痴呆の開始又は進行を遅延させるための医薬の製造に使用する方法において、この治療を必要とする患者に、請求項1〜15のいずれか1つに記載の医薬調合物を投与することを特徴とする、上記方法。
【請求項22】
前記疾患が脳血管疾患又はダウン症候群である、請求項21記載の方法。
【請求項23】
前記疾患がアルツハイマー病である、請求項21記載の方法。
【請求項24】
1−アミノシクロヘキサン誘導体及びアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の量が、重度障害検査(SIB)試験,アルツハイマー病共同調査−日常生活動作(ADCS−ADL)一覧及び全般臨床症状の評価尺度(CIBIC−plus)より成る群から選ばれた評価の少なくとも1つの改善に、併用の形で有効であるような量である、請求項23記載の方法。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【公開番号】特開2011−246491(P2011−246491A)
【公開日】平成23年12月8日(2011.12.8)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2011−195242(P2011−195242)
【出願日】平成23年9月7日(2011.9.7)
【分割の表示】特願2004−546158(P2004−546158)の分割
【原出願日】平成15年10月23日(2003.10.23)
【出願人】(397045220)メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン (31)
【Fターム(参考)】