説明

1−メチルピラゾール−4−カルボン酸エステルの精製のためのプロセス

本発明は、殺菌剤の産生において有用な中間体である、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の産生のプロセスにおける改善に関する。特に、本発明は、式IIIの化合物を処理するためのプロセスに関し、式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHであり、a)式IIIの化合物を塩基と接触させるステップと、b)式IIIの化合物および塩基に分離するステップと、を含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、殺菌剤の産生において、中間体として有用である、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸を含む化合物の産生のプロセスにおける改善に関する。より具体的には、本発明は、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチルエステルを含む化合物を処理する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
前記3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(DFPA−式Iの化合物)は、殺菌剤の産生のために使用することができ、これは、例えば、国際公開特許第WO03/74491号、第WO04/35589号、第WO03/70705号、第WO07/17450号、第WO06/120219号、および第WO06/87343号に説明されている。
【0003】
殺菌剤は、一般的に大量に産生される。例えば、殺菌剤であるクロロタロニルは、2005年に、23,000メートルトンを上回る量で産生されている。殺菌剤が産生される規模を考慮すると、産生プロセスへのいかなる改善も、大幅な費用の節約となり得る。
【0004】
DFPAは、多くの殺菌剤の産生における重要な中間体である。DFPAの合成のための方法は、例えば、上記の文書、および国際公開特許第WO2008/145257号といった他のものから既知である。しかしながら、DFPAの産生のための既知のプロセスは、殺菌活性成分の産生において、後のプロセスへ進めるための最適な純度の生成物を常にもたらすわけではない。特に、我々は、DFPAに存在する不純物が、対応する酸塩化物を作製する際、および殺菌剤の産生のさらなる下流プロセスにおいて、ターリングの問題を引き起こす可能性があることを見出した。酸塩化物の産生のためのプロセスは、例えば、国際公開特許第WO04/35589号に説明されている。
【0005】
我々は、驚くべきことに、DFPAのエステル前駆体を塩基で処理することが、DFPAから対応する酸塩化物を作製する際に、ターリングを実質的に低減することを見出した。
【0006】
したがって、本発明は、式IIIの化合物を処理するためのプロセスであって、
【化1】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
式IIIの化合物を塩基と接触させるステップと、その後、式IIIの化合物および塩基を分離するステップと、を含む、プロセスを提供する。
【0007】
式IIIの化合物を得、式IIIの化合物をDFPAおよびその類似体に変換するためのプロセスは、例えば、国際公開特許第WO2008/145257号に説明されている。
【0008】
式IIIの化合物は、水と非混和性である有機溶媒に容易に溶解し、かつそれ自体で水と非混和性である。したがって、例えば、アルカリ水といった、水溶性である塩基を使用することは、式IIIの化合物および塩基が、相分離によって簡便に分離することを可能にする。
【0009】
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、式IIIの化合物を、例えば、洗浄するといった、処理するための方法であって、
【化2】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
a) 式IIIの化合物を水性塩基と接触させるステップと、
b) 式IIIの化合物および塩基を分離するステップと、を含む、方法を提供する。

式IIIの化合物および塩基は、水相を除去することによって、分離することができる。これは、例えば、水相および有機相の重力分離の後、水相の除去によって、達成することができる。かかる技術は、当業者に公知である。
【0010】
塩基は、水溶液として式IIIの化合物に添加されてもよく、または、塩基および水が、式IIIの化合物に別々に添加されてもよく、例えば、水を添加した後に、塩基を添加してもよい。好ましくは、塩基は、水溶液として式IIIの化合物に添加される。使用される水の量は、好ましくは、良好な混合効率を可能とするのに十分な量である。当業者は、この目的のための水の好適な量を容易に選択することができるであろう。
【0011】
塩基の量は、好ましくは、式IIIの化合物の著しい加水分解を引き起こすことなく、多量の不純物が除去されるように選択される。例えば、使用される塩基の量は、式IIIの化合物の量に対して、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3モル当量未満、またはさらには0.2モル当量未満の塩基であってもよい。使用される塩基の量は、式IIIの化合物の量に対して、0.001、0.01、0.05、0.09モル当量を上回る、または0.1モル当量を上回る塩基であってもよい。例えば、使用される塩基の量は、式IIIの化合物の量に対して、0.05から1モル当量の塩基、例えば、式IIIの化合物に対して、0.05から0.9、0.05から0.8、0.05から0.7、0.05から0.6、0.05から0.5、0.05から0.4、0.05から0.3、0.05から0.2モル当量の塩基、例えば、式IIIの化合物に対して、0.1から0.8、0.1から0.7、0.1から0.6、0.1から0.5、0.1から0.4、0.1から0.3、または0.1から0.2モル当量の塩基であってもよい。好ましくは、使用される塩基の量は、式IIIの化合物に対して、0.1から0.5モル当量、例えば、0.1から0.3モル当量の塩基である。
【0012】
例えば、水性塩基を使用する際、式IIIの化合物への添加の前の水相における塩基強度は、50%、40%、30%、20%、15%、10%、8%、5%、4%、3%未満、または2%未満であってもよい。使用される塩基強度は、0.01%、0.1%、0.3%、0.8%を上回る、またはさらには1%を上回ってもよい。好ましくは、塩基強度は、15%未満である。例えば、塩基強度は、0.01%から50%、0.01から30%、0.1から25%、0.1から15%、0.5から15%の範囲であってもよい。塩基強度は、塩基および水の合計質量で除算した、塩基の質量を指す。
【0013】
例えば、水性塩基を使用する際、式IIIの化合物への添加の前の水相における塩基の濃度は、12.5M、10M、7.5M、5M、2.5M、2M、1.5M、1M、0.5M未満、または0.25M、または0.1M未満であってもよい。使用される塩基の量は、0.001M、0.01M、0.05M、0.06M、0.07M、0.08M、0.09Mを上回る、例えば、0.1Mを上回ってもよい。濃度は、0.01Mから12.5M、0.01から8M、0.1Mから5M、0.1から3.5M、または0.5Mから3Mの範囲であってもよい。
【0014】
塩基は、好ましくは、水溶性塩基、例えば、アルカリといった、水非混和性塩基である。塩基は、好ましくは、無機塩基である。例えば、塩基は、水に溶解した際、水酸化物イオンを形成するものである。好ましくは、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、例えば、Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Sr、およびBa、特にNaまたはKのうちのいずれかの塩である。塩基は、炭酸塩または水酸化物塩、好ましくは、水酸化物塩であってもよい。具体的な例としては、NaOH、KOH、NaCO、KCO、特にNaOHおよびKOHが挙げられる。通常、一種のみの塩基が採用されるが、本方法は、二種以上の塩基を使用して実施されてもよい。
【0015】
式IIIの化合物は、溶媒および式IIIの化合物を含む溶液として提供されてもよい。溶媒は、好ましくは、水非混和性有機溶媒である。「水非混和性」という用語は、本発明に係るプロセスの条件下で、有機溶媒が水と混合される際、2つの分離液相が形成されることを意味する。
【0016】
好適な有機溶媒としては、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、任意にハロゲン化された炭化水素溶媒、またはエーテル溶媒が挙げられる。前記定義において、ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素、および/またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素、および/または塩素である。「任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒」の例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンが挙げられる。トルエン、および混合キシレンを含む、キシレンが好ましい。
【0017】
「ケトン溶媒」の例は、メチルイソブチルケトンである。「任意にハロゲン化された炭化水素溶媒」の例は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、クロロホルム、および四塩化炭素であり、より好ましいものは、シクロヘキサン、およびメチルシクロヘキサンである。好ましい「エーテル溶媒」は、ジオキサンである。
【0018】
式IIIの化合物を塩基と接触させるステップは、式IIIの化合物を塩基と混合するステップを含むことができる。本プロセスがバッチプロセスである際、混合は、例えば、機械的スターラーを使用して達成することができる。本プロセスが連続プロセスである際、混合は、例えば、静的混合器を使用して達成することができ、例えば、式IIIの化合物は、塩基が式IIIの化合物に添加された後、またはその間に、一連の静的撹拌器を介して送給されてもよい。上で言及したとおり、式IIIの化合物は、式IIIの化合物および水非混合性有機溶媒を含む溶液として、提供されてもよい。
【0019】
例えば、混合することを含む、接触させるステップは、−25から80℃、例えば、0から60℃、例えば、10から40℃、例えば、15から35℃、例えば、15から30℃、例えば、20から30℃の範囲の温度で実施することができる。接触させるステップは、周囲温度で簡便に実施されてもよい。
【0020】
例えば、混合することを含む、接触させるステップの継続時間は、1秒を上回る、例えば、1分を上回る、例えば、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100分を上回る、またはさらには110分を上回ってもよい。例えば、混合するステップの継続時間は、1秒から48時間、1から500分、1から300分、1から200分、10から150分、例えば、30から150分であってもよい。
【0021】
本方法は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。
【0022】
本発明のさらなる態様において、式IIIの化合物を、
【化3】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
アルカリ水で洗浄するステップを含む方法を提供する。
【0023】
本発明のさらなる態様において、式IIIの化合物を洗浄する方法を提供し、
【化4】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
a) 式IIIの化合物および水非混和性有機溶媒を含む溶液を提供するステップと、
b) 水性塩基を前記溶液に添加するステップと、
bb)水相と有機相とを混合するステップと、
bbb) 水相を除去するステップと、を含み、
塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩、例えば、NaOH、NaCO、KOH、KCOであり、
ステップb)の混合物における塩基の量は、式IIIの化合物の量に対して、0.1から0.5モル当量である。
【0024】
本発明のさらなる態様において、式Iの化合物の産生のためのプロセスにおいて、反応物として使用するための式IIIの化合物を精製する方法を提供し、
【化5】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
【化6】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
上に記載される式IIIの化合物を処理するステップを含む。
【0025】
本発明は、式IIIの化合物を処理する前に、式IIの化合物を、
【化7】

(式中、RおよびRは、共に独立してC−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)、例えば、国際公開特許第WO2008/145257号に記載されるように、メチルヒドラジンと反応させて、式IIIの化合物を形成することを含む、式IIIの化合物を産生するステップを含むことができ、例えば、式IIの化合物を、水および水非混和性有機溶媒の存在下で、メチルヒドラジンと反応させてもよい。
【0026】
したがって、本発明のさらなる態様において、
i. 式IIIの化合物を産生するステップであって、
【化8】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
式IIの化合物を、
【化9】

(式中、RおよびRは、共に独立してC−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
メチルヒドラジンと反応させて、式IIIの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ii.上に記載される式IIIの化合物を処理するステップと、を含む、プロセスを提供する。
【0027】
本発明は、式IIIの化合物を処理した後、式Iの化合物を産生するステップを含むことができ、
【化10】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
例えば、国際公開特許第WO2008/145257号および第WO04/35589号に記載されるように、式IIIの化合物を加水分解して、式Iの化合物を提供するステップを含む。
【0028】
式IIIの化合物の加水分解は、例えば、国際公開特許第WO2008/145257号に記載されるように、
c)
c1)塩基を添加して、式Iの化合物のアニオンを形成することと、
c2)酸を添加して、式Iの化合物を形成することと、
によって、当該化合物を原位置で鹸化し、式Iの化合物の形成をもたらすステップ
を実施することによって、達成することができる。
【0029】
したがって、さらなる態様において、本発明は、式Iの化合物を産生する方法を提供し、
【化11】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
ii.上に記載するように、式IIIの化合物を処理するステップと、
【化12】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
iii. 式IIIの化合物を加水分解して、式Iの化合物を産生するステップと、を含む。
【0030】
本発明のさらなる態様において、式Iの化合物を産生する方法を提供し、
【化13】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
i. 式IIIの化合物を産生するステップであって、
【化14】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
式IIの化合物を、
【化15】

(式中、RおよびRは、共に独立してC−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
メチルヒドラジンと反応させて、式IIIの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ii.上に記載される式IIIの化合物を処理するステップと、
iii. 式IIIの化合物を加水分解して、式Iの化合物を提供するステップと、を含む。
【0031】
さらなる態様において、本発明は、式IVの化合物を産生する方法を提供し、
【化16】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHであり、
Aは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、1つから3つの基によって、それぞれ任意に置換される、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Bは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−、またはビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり、
Dは、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−Cアルキリデン、C−Cハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される1つから3つの置換基によって任意に置換されるフェニルである)

式Iの化合物を産生するステップと、
【化17】

(本発明に従い、式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
iv)式Iの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式Vの化合物と反応させるステップと、

2N−A−B−D (V)
(式中A、B、およびDは、式IVの化合物に関して定義されるとおりである)
を、含む。
【0032】
式IVの化合物は、好ましくは、式VIの化合物(イソピラザム)、式VIIの化合物(セダキサン)、式VIIIの化合物、式IXの化合物(ペンチオピラド)、式Xの化合物(ビキサフェン)、式XIの化合物(フルキサピロキサド)、式XIIの化合物、または式XIIIの化合物である。
【化18】

【0033】
ステップiv)は、例えば、国際公開特許第WO2004/035589号または第WO2009/135860号に記載される、既知の方法に従って、実施されてもよい。例えば、式Iの化合物は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、SF、DAST、デオキソフルオル、または臭化チオニルといった、ハロゲン化剤で処理され、酸ハロゲン、例えば、酸塩化物を提供することができ、次いで、これは、例えば、−10℃から30℃で、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはDMFといった溶媒中の、好適な塩基、例えば、LiOH、KOH、NaOH、NEt、NaHCO、KHCO、NaCO、またはKCOの存在下で、式Vの化合物と反応させることができる。
【0034】
イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサド、およびビキサフェンが、既知の殺菌剤である。式VIIIの化合物は、例えば、国際公開特許第WO2007/048556号から既知であり、式XIIの化合物は、例えば、国際公開特許第WO2010/000612号から既知であり、式XIIIの化合物は、例えば、国際公開特許第WO2008/053044号から既知である。
【0035】
上記の置換基の定義に挙げるアルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、またはtert−ブチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。好ましいプロセスにおいて、Rおよび/またはRは、エチルである。好ましいプロセスにおいて、Rは、CFHである。
【0036】
式IIの化合物は、アルコキシ基−O−Rによって置換される二重結合に関して、2つの異性体、E−およびZ−異性体で生じる。双方の異性体またはその混合物は、本発明に係るプロセスにおいて使用することができる。
【0037】
プロセスステップiおよびiiiの特定の実施形態を、以下でより詳細に説明する。これらの実施形態は、国際公開特許第WO2008/145257号に説明されるプロセスステップa)およびb)に対応する。
【0038】
プロセスステップi:
ステップiにおいて、メチルヒドラジンは、式IIの化合物に対して、等モル量で、準等モル量で、または超過して使用することができ、好ましくは、メチルヒドラジンは、等モル量で使用される。したがって、メチルヒドラジン:式IIの化合物のモル比は、好ましくは、1:0.8から1:1.2である。
【0039】
一実施形態において、メチルヒドラジンは、35%(w/w)または40%(w/w)水溶液といった、水溶液の形態で使用される。
【0040】
好ましくは、溶媒は、上に記載する式IIIの化合物の処理中に使用されるものと同一である。
【0041】
式IIの化合物は既知であるか、または、文献内で既知のプロセスと同様に調製することができる。例えば、かかる化合物は、国際公開特許第WO93/11117号に記載されるものに基づく、3−オキソ−カルボン酸エステルから調製することができる。
【0042】
プロセスステップiは、好ましくは、−20℃から50℃、好ましくは、0℃から50℃、特に10℃から25℃の温度範囲で行われる。
【0043】
プロセスステップiの反応時間は、一般的に、15分から48時間、好ましくは15分から18時間、より好ましくは15分から5時間または1時間から5時間である。前記ステップは、正常圧、上昇圧、または減圧で行うことができる。一実施形態において、前記ステップは、正常圧で行われる。
【0044】
一実施形態において、塩基は、プロセスステップiで使用される。塩基は、好ましくは、水酸化物、例えば、LiOH、NaOH、またはKOHといった無機塩基から選択される。選好される塩基は、NaOHまたはKOHといった水酸化物であり、特に好ましいものは、NaOHである。
【0045】
塩基がステップiで使用される際、式IIの化合物に対して、好ましくは少なくとも1当量の水が反応の開始時に添加され、より好ましくは、少なくとも10当量の水が添加され、より好ましくは10から30当量の水が添加される。
【0046】
塩基がプロセスステップiで使用される際、反応の開始時に添加される水と有機溶媒との間のモル比は、好ましくは20:1から1:20、より好ましくは10:1から1:10である。一実施形態において、前記モル比は、10:1から1:1である。本発明に係るこのモル比は、ステップiの縮合反応による、式IIの化合物の消費によって形成される水を含まない。式IIの化合物に対して、最大で1当量の水が形成され得る。
【0047】
塩基を使用して、ステップiを実施する実施例は、
−メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液を調製することと、
−有機溶媒中の式IIの化合物の溶液を調製することと、
−双方の溶液を混合することと、を含む。
【0048】
前記実施形態において、メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液は、有機溶媒中の式IIの化合物の溶液に添加することができ、逆もまた同様である。一実施形態において、有機溶媒中の式IIの化合物の溶液は、メチルヒドラジンおよび塩基を含む水溶液に添加される。
【0049】
好ましくは、塩基は、ステップiにおいて、使用される式IIの化合物に対して、0.1から0.5当量の量で存在する。
【0050】
別の好ましい実施形態において、プロセスiは、塩基を添加することなく実施される。本実施形態において、1:0.8から1:1.2、好ましくは1:1のメチルヒドラジン:式IIの化合物のモル比を有することが好ましい。メチルヒドラジンの有機溶媒に対するモル比は、好ましくは1:1から1:20、より好ましくは1:1から1:5、さらにより好ましくは1:1から1:2である。メチルヒドラジン35%の有機溶媒に対する質量比は、好ましくは1:1から1:20、より好ましくは1:1から1:5、さらにより好ましくは1:1から1:1.5である。式IIの化合物の有機溶媒に対するモル比は、好ましくは1:1から1:20、より好ましくは1:1から1:5、さらにより好ましくは1:2から1:4である。式IIの化合物の有機溶媒に対する質量比は、好ましくは1:1から1:20、より好ましくは1:1から1:5、さらにより好ましくは1:1から1:2である。
【0051】
本実施形態において、−20℃から50℃、好ましくは0℃から50℃、より好ましくは0℃から25℃、および特に10〜25℃で本プロセスを実施することが好ましい。
【0052】
ステップiで塩基を使用しない場合、35%(w/w)または40%(w/w)水溶液といったメチルヒドラジンの水溶液を使用する場合、いかなる余分な水も添加する必要はない。しかしながら、40%w/wのメチルヒドラジンを出発材料として使用する場合、十分な水を添加して、メチルヒドラジンを35%w/wに希釈することが好ましい。
【0053】
本実施形態に係るステップiの実施例は、
−水および有機溶媒中にメチルヒドラジンを含む溶液を調製することと、
−有機溶媒中の式IIの化合物の溶液を調製することと、
−双方の溶液を混合することと、を含む、プロセスステップである。
【0054】
前記実施形態において、メチルヒドラジンを含む溶液は、有機溶媒中の式IIの化合物の溶液に添加することができ、逆もまた同様である。一実施形態において、有機溶媒中の式IIの化合物の溶液は、メチルヒドラジンを含む溶液に添加される。
【0055】
プロセスステップiii:
プロセスステップiii、式IIIの化合物の加水分解は、式IIまたはIIIの化合物を単離することなく行ってもよい(式IIおよび/またはIIIの化合物は、原位置で使用される)。これは、特に殺菌剤の大規模産生を考慮すると、大幅な費用の節約をもたらす。ステップiiiは、ステップc)、例えば、c1)(アルカリ鹸化)またはステップc2)(酸鹸化)に説明されるとおりに行うことができる。
【0056】
プロセスステップc1):
ステップc1)は、2つのサブステップ:i)塩基を添加することによる、式Iの化合物のアニオン(「アニオン」)の形成、およびii)後に酸を添加することによる、式Iの化合物(「遊離酸」)の形成に分割することができる。
【0057】
塩基は、好ましくは、水酸化物、例えば、LiOH、NaOH、またはKOHといった、無機塩基から選択される。選好される塩基は、NaOHまたはKOHといった水酸化物であり、特に好ましいものは、NaOHである。
【0058】
アニオン形成のための塩基の好適な量は、例えば、式IIIの化合物に対して、少なくとも1当量、好ましくは1から5当量、より好ましくは1から3当量である。
【0059】
アニオンの形成は、好ましくは、40℃から100℃、特に40℃から70℃の温度範囲で行われる。アニオン形成の反応時間は、一般的に、15分から48時間、好ましくは15分から18時間、より好ましくは15分から5時間または1から5時間である。前記アニオン形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。
【0060】
アニオンの形成後、前記アニオンは、典型的に、反応混合物の水相に存在する。本発明の好ましい実施形態において、水相は、酸を添加する前に、有機相から単離される。
【0061】
本発明の一実施形態において、酸を添加して、水相のpHを7以下、好ましくは6以下、より好ましくは5以下の値に調節する。
【0062】
好適な酸は、塩酸もしくは硫酸といった無機酸、または、ギ酸、酢酸、もしくはプロピオン酸といった有機酸である。無機酸が選好され、塩酸が特に選好される。
【0063】
酸は、好ましくは、50℃から95℃、特に80℃から95℃の温度範囲で添加される。
【0064】
遊離酸の形成の反応時間は、一般的に、15分から48時間、好ましくは15分から18時間、より好ましくは15分から5時間または1から5時間である。前記遊離酸の形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。
【0065】
塩基は、塩基の量が、式IIの化合物の量に対して、少なくとも1当量、好ましくは1から5当量、より好ましくは1から3当量で存在するように、アニオン形成のために添加される。
【0066】
アニオンの形成後、前記アニオンは、典型的に、反応混合物の水相に存在する。本発明の好ましい実施形態において、水相は、酸を添加する前に、有機相から単離される。
【0067】
酸を添加して、水相のpHを7以下、好ましくは6以下、より好ましくは5以下の値に調節することができる。
【0068】
好適な酸は、塩酸もしくは硫酸といった無機酸、または、ギ酸、酢酸、もしくはプロピオン酸といった有機酸である。無機酸が選好され、塩酸が特に選好される。
【0069】
酸は、好ましくは、50℃から95℃、特に80℃から95℃の温度範囲で添加される。
【0070】
遊離酸の形成の反応時間は、一般的に、15分から48時間、好ましくは15分から18時間、より好ましくは15分から5時間または1から5時間である。前記遊離酸の形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。
【0071】
プロセスステップc2):
プロセスステップc2)において、式Iの化合物(「遊離酸」)は、酸鹸化によって直接形成される。
【0072】
ステップc2)で使用される酸は、典型的に、塩酸もしくは硫酸といった無機酸、または、ギ酸、酢酸、もしくはプロピオン酸といった有機酸である。無機酸が選好され、塩酸が特に選好される。
【0073】
酸の好ましい量は、式IIIの化合物に対して、少なくとも0.01当量、より好ましくは0.01から5当量、さらにより好ましくは1から5当量、最も好ましくは1から3当量である。
【0074】
遊離酸の形成は、好ましくは、40℃から100℃、特に40℃から60℃の温度範囲で行われる。反応時間は、一般的に、15分から48時間、好ましくは15分から18時間、より好ましくは15分から5時間または1から5時間である。前記遊離酸の形成は、正常圧、上昇圧、または減圧、好ましくは正常圧で行うことができる。
【0075】
プロセスステップc1)またはc2)の実施後の式Iの化合物の単離:
上に説明する典型的なプロセス条件の下、式Iの化合物は沈殿し、プロセスステップc1)またはc2)を実施した後に、容易に単離することができる。これは、典型的に、冷却、その後、濾過することによって行われる。
【0076】
メチルヒドラジンは、水性希釈形態で使用することができ、これは、実質的に純粋な形態でメチルヒドラジンを使用することよりも、有害性が少ない。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1a】図1aおよび1bは、実施例P1およびP2に従って産生された3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のクロマトグラムを示す。図1aは、エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートが塩基で処理されていない、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のクロマトグラムを示す。
【図1b】図1aおよび1bは、実施例P1およびP2に従って産生された3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のクロマトグラムを示す。図1bは、表1の実験2に従って、エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートが塩基で処理される、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のクロマトグラムを示す。矢印は、不純物に対応するピークの位置を示す。不純物に対応するピークは、図1bに示されるクロマトグラムには存在しないことが分かる。不純物に隣接した大きなピークは、3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸に対応する。
【実施例】
【0078】
実施例P1:エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの調製
50.0gのキシレンおよび4.7gの水に希釈した0.25モルのメチルヒドラジン40%の溶液を調製した。100.0gのキシレン中、0.25モルの2−[1−エトキシ−メト−(Z)−イリデン]−4,4−ジフルオロ−3−オキソ−酪酸エチルエステルの溶液を、20〜25℃の温度で30〜60分にわたって、メチルヒドラジンに添加した。反応混合物を15分間撹拌した。反応塊の相を分離した。
【0079】
実施例P2:3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製
P1で得た有機相に、19gの水および0.51モルのNaOH30%を添加し、60〜65℃に加熱した。反応塊を60〜65℃で45分撹拌した。反応混合物の相を60〜65℃で分離した。アルカリ水相(生成物相)を、80〜85℃の20.0gの水および0.54モルのHCl32%の溶液に添加した。反応塊を5〜10分にわたって80〜85℃で撹拌した。懸濁液を80〜85℃から0〜5℃に冷却した。懸濁液を濾過し、結晶を42.5gの水で2回洗浄した(0℃、置換洗浄)。生成物を減圧下60℃で乾燥させた。
【0080】
実施例3:エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを塩基で洗浄する効果
ゲル浸透クロマトグラフィを使用して、実施例P2の生成物におけるオリゴマー不純物の存在を検出した。保持時間5.93′でのピークは、生成物の色に強く相関し、かつ後の化学反応におけるターリングおよび性能問題に相関する、不純物に起因する。このピークの低減は、実施例P2に従う3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸の調製の前に、表1に示される実施例P1の生成物(エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート)を洗浄することによって達成された。
【0081】
【表1】

【0082】
「初期塩基強度」は、エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートへの添加の前の水溶液における塩基の強度を指す。
【0083】
「塩基量(モル当量)」は、エチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートのモル量に対する、塩基のモル量を示す。
【0084】
保持時間5.93′での関心対象のピークは、%w/wとして報告され、隣接する主ピーク、即ち、式Iの化合物の応答係数を使用して較正される。
【0085】
表1において、説明される洗浄のすべては、約20〜25%の濃度のキシレン中のエチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの粗溶液で行った。この処理は、40〜120分間、周囲温度で、説明される塩基を使用して行われた。分析は、実施例P2に従って、その後に産生された式Iの生成物で行われる。
【0086】
対照(表1の実験1)および処理された材料(表1の実験2)のクロマトグラムを、図1aおよび1bに示す。
【0087】
塩基によるエチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートの処理はまた、その後に産生された式Iの生成物の色における、視覚的改善ももたらす。表2は、塩基で処理されたエチル3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキシレートから産生された、式Iの生成物の色の定性的評価を示す。
【0088】
【表2】

【0089】
また、純度の増加は、HPLCを使用して確認されてもよい。
【0090】
比較実施例:3−ジフルオロメチル−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸のナトリウム塩のキシレン洗浄
少量の実施例P2の生成物のナトリウム塩の粗水溶液を、同量のキシレンで簡単に洗浄した。次いで、相を分離した。キシレン相はほぼ無色のままであったが、水相は色の変化がなく、オリゴマー除去がなかったことを示す。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式IIIの化合物を処理するためのプロセスであって、
【化1】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
a) 式IIIの化合物を塩基と接触させるステップと、
b) 前記式IIIの化合物および前記塩基を分離するステップと、を含む、プロセス。
【請求項2】
前記塩基は、水性塩基である、請求項1に記載のプロセス。
【請求項3】
ステップb)は、水相を除去するステップを含む、請求項2に記載のプロセス。
【請求項4】
前記プロセスは、前記式IIIの化合物をアルカリ水で洗浄する方法である、請求項1から3のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項5】
ステップa)で使用される塩基の量は、前記式IIIの化合物の量に対して、1モル当量以下である、請求項1から4のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップa)で使用される塩基の量は、前記式IIIの化合物の量に対して、0.1から0.5モル当量である、請求項1から4のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項7】
前記塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩である、請求項1から6のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項8】
前記塩基は、水酸化物または炭酸塩である、請求項7に記載のプロセス。
【請求項9】
式Iの化合物の産生のためのプロセスにおいて、反応物として使用するための式IIIの化合物を精製する方法であって、
【化2】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
【化3】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
請求項1から8のいずれか1項に定義されるように、式IIIの化合物を処理するステップを含む、方法。
【請求項10】
i.式IIIの化合物を産生するステップであって、
【化4】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
式IIの化合物を、
【化5】

(式中、RおよびRは、共に独立してC−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
メチルヒドラジンと反応させて、式IIIの化合物を形成するステップを含む、ステップと、
ii.請求項1から8のいずれか1項に定義されるように、式IIIの化合物を処理するステップと、を含む、プロセス。
【請求項11】
式Iの化合物を産生する方法であって、
【化6】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
ii.請求項1から8のいずれか1項に定義されるように、式IIIの化合物を処理するステップと、
【化7】

(式中、Rは、C−Cアルキルであり、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
iii. 前記式IIIの化合物を加水分解して、前記式Iの化合物を産生するステップと、を含む、方法。
【請求項12】
式IVの化合物を産生する方法であって、
【化8】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHであり、
Aは、ハロゲン、メチル、およびメトキシから独立して選択される、1つから3つの基によって、それぞれ任意に置換される、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Bは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−、またはビシクロ[2.2.1]ヘプテン環であり、
Dは、水素、ハロゲン、C−Cアルキル、C−Cハロアルキル、C−Cアルコキシ、C−Cハロアルコキシ、C−Cシクロアルキル、C−Cアルキリデン、C−Cハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される1つから3つの置換基によって任意に置換されるフェニルである)
請求項11に定義されるように、式Iの化合物を産生するステップと、
【化9】

(式中、Rは、CF、CFH、またはCFHである)
iv)前記式Iの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式Vの化合物と反応させるステップと、
【化10】

(式中、A、B、およびDは、前記式IVの化合物に関して定義されるとおりである)
を含む、方法。
【請求項13】
前記式IVの化合物は、式VIの化合物(イソピラザム)、式VIIの化合物(セダキサン)、式VIIIの化合物、式IXの化合物(ペンチオピラド)、式Xの化合物(ビキサフェン)、式XIの化合物(フルキサピロキサド)、式XIIの化合物、または式XIIIの化合物である、請求項12に記載のプロセス。
【化11】

【請求項14】
は、エチルである、請求項1から13のいずれか1項に記載のプロセス。
【請求項15】
は、CFHである、請求項1から14のいずれか1項に記載のプロセス。

【図1a】
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【図1b】
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【公表番号】特表2012−526740(P2012−526740A)
【公表日】平成24年11月1日(2012.11.1)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−510188(P2012−510188)
【出願日】平成22年4月20日(2010.4.20)
【国際出願番号】PCT/EP2010/055174
【国際公開番号】WO2010/130532
【国際公開日】平成22年11月18日(2010.11.18)
【出願人】(500371307)シンジェンタ リミテッド (141)