１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
本発明は、狭い粒度分布ならびに向上した流動性、嵩密度及びタップ密度特性を有する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物結晶を得るための結晶化方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、狭い粒度分布ならびに向上した流動性、嵩密度及びタップ密度特性を有する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物結晶を得るための結晶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンは、ナトリウム−依存性グルコース輸送体（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（ＳＧＬＴ）の阻害剤であり、かくして糖尿病、肥満、糖尿病性合併症などの処置のために治療的に有用である。それは特許文献１に以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する化合物（８４）として記載されている。
【０００５】
この化合物の結晶形は、特許文献２に開示されている。
【０００６】
一般に商業的使用のために、活性製薬学的成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）（ＡＰＩ’ｓ）は優れた取り扱い適性を有するべきことが重要である。さらに、調剤が特定の製薬学的必要条件を満たすのを可能にするために、純粋且つ結晶性の形態でＡＰＩを製造することが必要である。
【０００７】
ＡＰＩ’ｓの製造において結晶工学は重要である。結晶化の間に、結晶多形相、形、寸法、粒度分布、化学的純度及び安定性を含むＡＰＩ又は薬剤物質の多くの物理−化学的特性が限定される。これらの特性は、単離プロセスの間の撹拌性、残留溶媒レベル、乾燥時間、凝集、フラグメント化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）及び摩耗に影響し、それが今度は粒子流動性、圧縮性、溶解度、溶解速度及びバイオアベイラビリティーを決定することにより、薬剤製品製造に影響する。薬剤製品製造が強いる（ｄｒｉｖｅｎ）ＡＰＩの物理的性質に向けての規格は、粒度分布、嵩密度、静電荷及び流動性に関して非常に狭い。
【０００８】
古典的な冷却又は非−溶剤結晶化方法を用いて製造される結晶性１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（特許記述を通じて「化合物（Ｉ）」と呼ぶ）は、多くの微粒子及び粗粒子を有する大きな粒度分布を有し、それは薬剤製品製造に負に影響することが観察された。そのような化合物（Ｉ）の粒度分布の例を図３に示す。
【０００９】
今回、結晶化方法が少なくとも１つの温度振動エピソード（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）及び少なくとも１つの機械的粒度縮小エピソード（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）を含むと、狭い粒度分布を有する結晶性１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））を得ることができることが見出された。そのようにして得られる結晶性化合物（Ｉ）は狭い粒度分布ならびに向上した流動性、嵩密度及びタップ密度性を有することが見出された。
【００１０】
図１は、４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードを含んでなる本発明に従う結晶化方法のグラフ図である。
【００１１】
温度振動及び／又は機械的粒度縮小を用いる結晶化方法は、特許文献３及び特許文献４に開示されている。
【００１２】
オストワルド熟成とも呼ばれる温度振動エピソードは、結晶性化合物（Ｉ）を含んでなる懸濁液をあらかじめ決められた温度に、簡便には撹拌下で加熱し、且つ冷却することにより行われる。温度振動エピソードに関する以下のパラメーターを制御することができる：
●加熱前の出発温度
●加熱時間、加熱の速度及び温度／時間分布
●最高温度及びその持続時間（温度保持段階）
●冷却時間、冷却の速度及び温度／時間分布
●冷却後の最終的な温度。
【００１３】
該温度振動パラメーターは、溶媒又は溶媒混合物の性質、結晶の性質、所望の粒度及び粒度分布に依存し、標準的な試験を用いて最適化することができる。
【００１４】
温度振動エピソードの温度振幅、すなわち出発温度と最高温度の間の差を選択して、化合物（Ｉ）の有意な量、例えば１０〜６０％を溶液中に導入する（ｂｒｉｎｇ ｉｎｔｏ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ことができる。振幅は、所望の溶解度の差に依存して５℃〜２０℃の範囲であることができる。振幅は、各温度振動エピソードに関して同じか又は異なることができる。
【００１５】
温度振動曲線は、温度保持段階を有するほぼ湾曲曲線又はほぼジグ−ザグ曲線、すなわち線状加熱段階及び線状冷却段階を含んでなる曲線の形態にあることができる。あるいはまた、冷却段階は立方冷却分布（ｃｕｂｉｃ ｃｏｏｌｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ）を用いることもできる。
【００１６】
数日の合計プロセス時間を避けるために、温度振動エピソード中の加熱時間及び冷却時間は、それぞれ例えば約１０分〜１２０分であることができる。加熱と冷却の間に温度保持段階、例えば約５〜１０分の持続時間があることができる。好ましくは、加熱時間は冷却時間より短いことができ、例えば約１０〜１５分の加熱時間及び約６０〜１２０分の冷却時間であることができる。
【００１７】
一般に温度振動エピソードの数が多い程、粒度分布はより狭くなる。実際には、エピソードの数は約１〜６であることができる。
【００１８】
各温度振動エピソードを機械的粒度縮小エピソードと交互に行うことができる。懸濁液中の化合物（Ｉ）の結晶の機械的粒度縮小を、磨砕又は超音波を用いる超微粉砕により行うことができる。
【００１９】
超音波による機械的粒度縮小は、人間の耳により検出可能である周波数より高い：すなわち１６ｋＨｚ〜２０ｋＨｚより高い周波数の音波処理エネルギーに、結晶懸濁液を供することにより行われ得る。超音波浴中で又は水中に沈められ得る超音波発生器が取り付けられた容器中で、バッチ様式で又は半−連続的に、あるいは発生器として超音波浴を用いるか、又は貫流超音波セル（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｃｅｌｌ）を用いる連続流動プロセス（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｐｒｏｃｅｓｓ）として超音波処理を用いることができる。当該技術分野における熟練者が超音波処理の持続時間ならびに放射（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）の周波数及び強度を選択して、所望の最終的な結果を達成することができる。超音波による機械的粒度縮小方法に続いて、系から定期的に取り出される試料の粒度分析を行うことができる。
【００２０】
懸濁液中の化合物（Ｉ）結晶の機械的粒度縮小を、高速ローター−ステーター装置又は高せん断ミルのようなせん断機を用いる湿式磨砕又は湿式粉砕により行うこともできる。化合物（Ｉ）結晶の懸濁液を含有する反応器中にせん断機を置くことにより、あるいは該結晶懸濁液を連続的にせん断機中に通過させることにより、湿式磨砕を行うことができる。適したせん断機は、例えばＴｕｒｒａｘ（Ｒ）型、マジックＬＡＢ（Ｒ）又はドイツのＩＫＡ（Ｒ）−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧにより販売されているＤｉｓｐａｘ−Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｒ）型のものである。これらの高せん断磨砕機は、所望の粒度及び／又は磨砕時間に依存して、「２Ｇ、４Ｍ又は６Ｆ発生器」のような種々の型の磨砕ディスクを用いることができる。これらの機械のいくつかは、１００ｍ３／時の流量を許す点までの範囲の工業的量の処理に適している。
【００２１】
湿式磨砕を用いる機械的粒度縮小は、工業的量の活性製薬学的成分（ＡＰＩ’ｓ）の処理のために好ましい。超音波による粒度縮小は、超音波エミッターの有効性が該エミッターから数センチメートルより遠くで低下するので、大容積を処理しなければならない場合に問題を呈する。超音波は超音波エミッターの壁の近くでキャビテーションを引き起こし、おそらく金属浸出に導くので、高−出力超音波も、用いられる装置の金属及び溶接部の早期の摩耗を引き起こし得る。該金属浸出はＡＰＩを汚染し得る。
【００２２】
結晶化方法の間の懸濁液中の化合物（Ｉ）結晶の粒度分析は、Ｌａｓｅｎｔｅｃ集束ビーム反射率測定（ｆｏｃｕｓｅｄ−ｂｅａｍ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）（ＦＢＲＭ）系を用いて行われ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０６９３２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６７２３６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０６４８０６号パンフレット
【発明の概要】
【００２４】
１つの態様において、本発明は、
ａ）化合物（Ｉ）が全部溶解し得る許す濃度及び温度条件下で、溶媒系中の化合物（Ｉ）の溶液を調製し；
ｂ）該溶液を、溶液が準安定区域内にあるような温度に冷却し；
ｃ）化合物（Ｉ）の溶液に化合物（Ｉ）の結晶を播種し；
ｄ）化合物（Ｉ）の溶液を冷却して化合物（Ｉ）の結晶の懸濁液を得；
ｅ）かくして形成される結晶懸濁液を、せん断機を用いる機械的粒度縮小に供し；
ｆ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を加熱して微粒子を溶解し；
ｇ）段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１〜６回繰り返し；
ｈ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温もしくはそれより低温に冷却し；
ｉ）かくして生成する化合物（Ｉ）の結晶を濾別する
連続段階を含んでなる結晶性化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【００２５】
本発明の結晶化方法において用いられる溶媒、溶媒混合物又は溶媒系は、温度振動エピソードの最低及び最高温度の間で化合物（Ｉ）の溶解度に大きな差があるいずれの有機溶媒又は有機溶媒の混合物であることもできる。溶媒又は溶媒混合物は最高で２０％の水を含有することができ、それは２相溶媒混合物を生じ得る。
【００２６】
実際に、例えば酢酸エチル又は酢酸１−メチルエチルのようなエステル型の溶媒が本発明の結晶化方法に適していることが見出された。これらのエステル型溶媒は、場合により水を含んでいることができる。
【００２７】
本発明の結晶化方法のための条件は、用いられる溶媒系に依存する。例えば溶媒系が酢酸１−メチルエチル及び水の混合物であり、ここで水が０．１％〜１．８％ｖ／ｖの量で存在する場合、以下の条件が適用される：
●段階ｂ）：温度は５２℃〜５６℃の範囲、特に約５４℃である
●段階ｃ）：約０．５％の量で化合物（Ｉ）の極微結晶を播種
●段階ｄ）：冷却は３６℃〜４０℃の温度、特に約３８℃への立方温度分布に従う
●段階ｅ）：高せん断機を用いる湿式磨砕
●段階ｆ）：結晶性化合物（Ｉ）の懸濁液を５２℃〜５６℃の温度、特に約５５℃に加熱する
●段階ｈ）：化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温又はそれより低温、特に０℃に冷却する。
【００２８】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））の場合、第１の温度振動エピソード、それに続く第１の機械的粒度縮小エピソード、第２の温度振動エピソード、第２の機械的粒度縮小エピソード及び第３の温度振動エピソードを用いて、所望の狭い粒度分布が得られ得ることが見出された。その後、溶媒中の化合物（Ｉ）の結晶の溶解度を下げるために懸濁液を冷却し、次いで濾過により結晶を単離し、乾燥する。この方法を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布は図４に示され、古典的な冷却又は非−溶剤結晶化方法を用いて得られる結晶性化合物（Ｉ）の場合（図３を参照されたい）のような二重分布及び微粒子又は粗粒子が存在しない狭い粒度分布を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードのグラフ図。
【図２】温度振動及び湿式磨砕のグラフ図。
【図３】古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【図４】実施例１に記載される温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【実施例１】
【００３０】
酢酸１−メチルエチル（１４００ｍｌ）及び水（１５．６ｍｌ）中の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））（３１７．５ｇ）の溶液を７２．５℃まで、透明な溶液が得られるまで加熱し、濾過した。酢酸１−メチル−エチル（１７５ｍｌ）を用いてフィルターを濯ぎ、反応混合物を５４℃の温度まで冷ました。反応混合物に
化合物（Ｉ）（１．５９ｇ）を播種し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２０分かけて５２．４℃に
●２０分かけて４９．０℃に
●２０分かけて４４．４℃に
●２０分かけて３８℃に。
【００３１】
結晶懸濁液を、高せん断ミルを用いる湿式磨砕に２５分間供した（ドイツのＩＫＡ（Ｒ）−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧからの、２Ｐ又は４Ｍ磨砕ディスクを有するＤｉｓｐａｘ−Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｒ）型ＤＲ ２０００／２０）。
【００３２】
次いで反応混合物を５５℃の温度に加熱し、続いて下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２５分かけて５４．０℃に
●２５分かけて５２．４℃に
●２５分かけて４７．１℃に
●２５分かけて３８℃に。
【００３３】
結晶懸濁液を、上記に示したと同じ条件を用いて２５分間、高せん断ミルを用いる湿式磨砕に供した。
【００３４】
次いで反応混合物を５５℃の温度に加熱し、続いて下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２５分かけて５４．０℃に
●２５分かけて５２．４℃に
●３０分かけて４１．４℃に
●１０５分かけて０℃に。
【００３５】
懸濁液を０℃の温度で４時間撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸１−メチルエチル（１７５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【実施例２】
【００３６】
最初の化合物（Ｉ）及び実施例１の方法に従って結晶化した化合物（Ｉ）の粒度を、レーザー回折（ＬＤ）を用いて決定した。この目的のために、Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｓ湿式分散モジュールが備えられたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００レーザー回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕ．Ｋ．）を用いた。分析の前に、約２００ｍｇの量の生成物を水中の１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート ２０中に、３０秒間の激しい振盪により分散させた。次いでこの分散液の典型的な部分（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を、この目的のために水で満たされた湿式分散モジュールの溜めに加えた。計器の測定セルを介して液体媒体を循環させ、生成物特異的散乱パターンの測定を可能にした。入射する平行レーザービームに対して種々の角度下で測定される化合物（Ｉ）に関する散乱強度に基づき、容積による粒度分布（ＰＳＤ）を、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光学モデルに基づいて計算した。ＰＳＤに関し、ｄ１０、ｄ５０及びｄ９０累積アンダーサイズ（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ）を関連する統計的記述子として報告した。
【００３７】
【表１】
【００３８】
表１からわかる通り、本発明に従って製造される化合物（Ｉ）結晶は、微粒子及び粗粒子のパーセント数がより少ない（改善されたＤ１０及びＤ９０値を参照されたい）狭く且つ十分に限定された粒度分布を有する。
【００３９】
古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布のグラフ図を図３に見出すことができる。実施例１に記載された温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布を図４に見出すことができる。これらのグラフによる粒度分布の図の系列を比較することによってわかる通り、温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる結晶性化合物（Ｉ）の粒度分布は、二重分布の存在を示さず、且つ微粒子又は粗粒子が存在しない。
【実施例３】
【００４０】
結晶化した１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物の嵩密度及びタップ密度を測定した。２５ｇの化合物（Ｉ）の嵩密度を、１００−ｍｌのメスシリンダー中のその容積を記録することにより、測定した。次いで軽く５００回打った後にタップ密度容積を測定した。
【００４１】
【表２】
【００４２】
一般に、より高い嵩密度及びより小さいタップ密度と嵩密度の間の差は、より良い粉末流動性及び製造性を与える。
【００４３】
実施例１に従って結晶化させた化合物（Ｉ）に関する嵩密度は、最初の化合物（Ｉ）より２０％高い。
【００４４】
図面の記述：
図１：４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードのグラフ図。
図２：温度振動及び湿式磨砕のグラフ図。
図３：古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
図４：実施例１に記載された温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、狭い粒度分布ならびに向上した流動性、嵩密度及びタップ密度特性を有する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物結晶を得るための結晶化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンは、ナトリウム−依存性グルコース輸送体（ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）（ＳＧＬＴ）の阻害剤であり、かくして糖尿病、肥満、糖尿病性合併症などの処置のために治療的に有用である。それは特許文献１に以下の構造：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する化合物（８４）として記載されている。
【０００５】
この化合物の結晶形は、特許文献２に開示されている。
【０００６】
一般に商業的使用のために、活性製薬学的成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）（ＡＰＩ’ｓ）は優れた取り扱い適性を有するべきことが重要である。さらに、調剤が特定の製薬学的必要条件を満たすのを可能にするために、純粋且つ結晶性の形態でＡＰＩを製造することが必要である。
【０００７】
ＡＰＩ’ｓの製造において結晶工学は重要である。結晶化の間に、結晶多形相、形、寸法、粒度分布、化学的純度及び安定性を含むＡＰＩ又は薬剤物質の多くの物理−化学的特性が限定される。これらの特性は、単離プロセスの間の撹拌性、残留溶媒レベル、乾燥時間、凝集、フラグメント化（ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）及び摩耗に影響し、それが今度は粒子流動性、圧縮性、溶解度、溶解速度及びバイオアベイラビリティーを決定することにより、薬剤製品製造に影響する。薬剤製品製造が強いる（ｄｒｉｖｅｎ）ＡＰＩの物理的性質に向けての規格は、粒度分布、嵩密度、静電荷及び流動性に関して非常に狭い。
【０００８】
古典的な冷却又は非−溶剤結晶化方法を用いて製造される結晶性１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（特許記述を通じて「化合物（Ｉ）」と呼ぶ）は、多くの微粒子及び粗粒子を有する大きな粒度分布を有し、それは薬剤製品製造に負に影響することが観察された。そのような化合物（Ｉ）の粒度分布の例を図３に示す。
【０００９】
今回、結晶化方法が少なくとも１つの温度振動エピソード（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ
ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）及び少なくとも１つの機械的粒度縮小エピソード（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）を含むと、狭い粒度分布を有する結晶性１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））を得ることができることが見出された。そのようにして得られる結晶性化合物（Ｉ）は狭い粒度分布ならびに向上した流動性、嵩密度及びタップ密度性を有することが見出された。
【００１０】
図１は、４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードを含んでなる本発明に従う結晶化方法のグラフ図である。
【００１１】
温度振動及び／又は機械的粒度縮小を用いる結晶化方法は、特許文献３及び特許文献４に開示されている。
【００１２】
オストワルド熟成とも呼ばれる温度振動エピソードは、結晶性化合物（Ｉ）を含んでなる懸濁液をあらかじめ決められた温度に、簡便には撹拌下で加熱し、且つ冷却することにより行われる。温度振動エピソードに関する以下のパラメーターを制御することができる：
●加熱前の出発温度
●加熱時間、加熱の速度及び温度／時間分布
●最高温度及びその持続時間（温度保持段階）
●冷却時間、冷却の速度及び温度／時間分布
●冷却後の最終的な温度。
【００１３】
該温度振動パラメーターは、溶媒又は溶媒混合物の性質、結晶の性質、所望の粒度及び粒度分布に依存し、標準的な試験を用いて最適化することができる。
【００１４】
温度振動エピソードの温度振幅、すなわち出発温度と最高温度の間の差を選択して、化合物（Ｉ）の有意な量、例えば１０〜６０％を溶液中に導入する（ｂｒｉｎｇ ｉｎｔｏ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ）ことができる。振幅は、所望の溶解度の差に依存して５℃〜２０℃の範囲であることができる。振幅は、各温度振動エピソードに関して同じか又は異なることができる。
【００１５】
温度振動曲線は、温度保持段階を有するほぼ湾曲曲線又はほぼジグ−ザグ曲線、すなわち線状加熱段階及び線状冷却段階を含んでなる曲線の形態にあることができる。あるいはまた、冷却段階は立方冷却分布（ｃｕｂｉｃ ｃｏｏｌｉｎｇ ｐｒｏｆｉｌｅ）を用いることもできる。
【００１６】
数日の合計プロセス時間を避けるために、温度振動エピソード中の加熱時間及び冷却時間は、それぞれ例えば約１０分〜１２０分であることができる。加熱と冷却の間に温度保持段階、例えば約５〜１０分の持続時間があることができる。好ましくは、加熱時間は冷却時間より短いことができ、例えば約１０〜１５分の加熱時間及び約６０〜１２０分の冷却時間であることができる。
【００１７】
一般に温度振動エピソードの数が多い程、粒度分布はより狭くなる。実際には、エピソードの数は約１〜６であることができる。
【００１８】
各温度振動エピソードを機械的粒度縮小エピソードと交互に行うことができる。懸濁液中の化合物（Ｉ）の結晶の機械的粒度縮小を、磨砕又は超音波を用いる超微粉砕により行うことができる。
【００１９】
超音波による機械的粒度縮小は、人間の耳により検出可能である周波数より高い：すなわち１６ｋＨｚ〜２０ｋＨｚより高い周波数の音波処理エネルギーに、結晶懸濁液を供することにより行われ得る。超音波浴中で又は水中に沈められ得る超音波発生器が取り付けられた容器中で、バッチ様式で又は半−連続的に、あるいは発生器として超音波浴を用いるか、又は貫流超音波セル（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ ｃｅｌｌ）を用いる連続流動プロセス（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｐｒｏｃｅｓｓ）として超音波処理を用いることができる。当該技術分野における熟練者が超音波処理の持続時間ならびに放射（ｒａｄｉａｔｉｏｎ）の周波数及び強度を選択して、所望の最終的な結果を達成することができる。超音波による機械的粒度縮小方法に続いて、系から定期的に取り出される試料の粒度分析を行うことができる。
【００２０】
懸濁液中の化合物（Ｉ）結晶の機械的粒度縮小を、高速ローター−ステーター装置又は高せん断ミルのようなせん断機を用いる湿式磨砕又は湿式粉砕により行うこともできる。化合物（Ｉ）結晶の懸濁液を含有する反応器中にせん断機を置くことにより、あるいは該結晶懸濁液を連続的にせん断機中に通過させることにより、湿式磨砕を行うことができる。適したせん断機は、例えばＴｕｒｒａｘ（Ｒ）型、マジックＬＡＢ（Ｒ）又はドイツのＩＫＡ（Ｒ）−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧにより販売されているＤｉｓｐａｘ−Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｒ）型のものである。これらの高せん断磨砕機は、所望の粒度及び／又は磨砕時間に依存して、「２Ｇ、４Ｍ又は６Ｆ発生器」のような種々の型の磨砕ディスクを用いることができる。これらの機械のいくつかは、１００ｍ３／時の流量を許す点までの範囲の工業的量の処理に適している。
【００２１】
湿式磨砕を用いる機械的粒度縮小は、工業的量の活性製薬学的成分（ＡＰＩ’ｓ）の処理のために好ましい。超音波による粒度縮小は、超音波エミッターの有効性が該エミッターから数センチメートルより遠くで低下するので、大容積を処理しなければならない場合に問題を呈する。超音波は超音波エミッターの壁の近くでキャビテーションを引き起こし、おそらく金属浸出に導くので、高−出力超音波も、用いられる装置の金属及び溶接部の早期の摩耗を引き起こし得る。該金属浸出はＡＰＩを汚染し得る。
【００２２】
結晶化方法の間の懸濁液中の化合物（Ｉ）結晶の粒度分析は、Ｌａｓｅｎｔｅｃ集束ビーム反射率測定（ｆｏｃｕｓｅｄ−ｂｅａｍ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）（ＦＢＲＭ）系を用いて行われ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２３２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０６９３２７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／６７２３６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０６４８０６号パンフレット
【発明の概要】
【００２４】
１つの態様において、本発明は、
ａ）化合物（Ｉ）が全部溶解し得る許す濃度及び温度条件下で、溶媒系中の化合物（Ｉ）の溶液を調製し；
ｂ）該溶液を、溶液が準安定区域内にあるような温度に冷却し；
ｃ）化合物（Ｉ）の溶液に化合物（Ｉ）の結晶を播種し；
ｄ）化合物（Ｉ）の溶液を冷却して化合物（Ｉ）の結晶の懸濁液を得；
ｅ）かくして形成される結晶懸濁液を、せん断機を用いる機械的粒度縮小に供し；
ｆ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を加熱して微粒子を溶解し；
ｇ）段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１〜６回繰り返し；
ｈ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温もしくはそれより低温に冷却し；
ｉ）かくして生成する化合物（Ｉ）の結晶を濾別する
連続段階を含んでなる結晶性化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【００２５】
本発明の結晶化方法において用いられる溶媒、溶媒混合物又は溶媒系は、温度振動エピソードの最低及び最高温度の間で化合物（Ｉ）の溶解度に大きな差があるいずれの有機溶媒又は有機溶媒の混合物であることもできる。溶媒又は溶媒混合物は最高で２０％の水を含有することができ、それは２相溶媒混合物を生じ得る。
【００２６】
実際に、例えば酢酸エチル又は酢酸１−メチルエチルのようなエステル型の溶媒が本発明の結晶化方法に適していることが見出された。これらのエステル型溶媒は、場合により水を含んでいることができる。
【００２７】
本発明の結晶化方法のための条件は、用いられる溶媒系に依存する。例えば溶媒系が酢酸１−メチルエチル及び水の混合物であり、ここで水が０．１％〜１．８％ｖ／ｖの量で存在する場合、以下の条件が適用される：
●段階ｂ）：温度は５２℃〜５６℃の範囲、特に約５４℃である
●段階ｃ）：約０．５％の量で化合物（Ｉ）の極微結晶を播種
●段階ｄ）：冷却は３６℃〜４０℃の温度、特に約３８℃への立方温度分布に従う
●段階ｅ）：高せん断機を用いる湿式磨砕
●段階ｆ）：結晶性化合物（Ｉ）の懸濁液を５２℃〜５６℃の温度、特に約５５℃に加熱する
●段階ｈ）：化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温又はそれより低温、特に０℃に冷却する。
【００２８】
１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））の場合、第１の温度振動エピソード、それに続く第１の機械的粒度縮小エピソード、第２の温度振動エピソード、第２の機械的粒度縮小エピソード及び第３の温度振動エピソードを用いて、所望の狭い粒度分布が得られ得ることが見出された。その後、溶媒中の化合物（Ｉ）の結晶の溶解度を下げるために懸濁液を冷却し、次いで濾過により結晶を単離し、乾燥する。この方法を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布は図４に示され、古典的な冷却又は非−溶剤結晶化方法を用いて得られる結晶性化合物（Ｉ）の場合（図３を参照されたい）のような二重分布及び微粒子又は粗粒子が存在しない狭い粒度分布を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードのグラフ図。
【図２】温度振動及び湿式磨砕のグラフ図。
【図３】古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【図４】実施例１に記載される温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【実施例１】
【００３０】
酢酸１−メチルエチル（１４００ｍｌ）及び水（１５．６ｍｌ）中の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物（すなわち化合物（Ｉ））（３１７．５ｇ）の溶液を７２．５℃まで、透明な溶液が得られるまで加熱し、濾過した。酢酸１−メチル−エチル（１７５ｍｌ）を用いてフィルターを濯ぎ、反応混合物を５４℃の温度まで冷ました。反応混合物に
化合物（Ｉ）（１．５９ｇ）を播種し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２０分かけて５２．４℃に
●２０分かけて４９．０℃に
●２０分かけて４４．４℃に
●２０分かけて３８℃に。
【００３１】
結晶懸濁液を、高せん断ミルを用いる湿式磨砕に２５分間供した（ドイツのＩＫＡ（Ｒ）−Ｗｅｒｋｅ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧからの、２Ｐ又は４Ｍ磨砕ディスクを有するＤｉｓｐａｘ−Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｒ）型ＤＲ ２０００／２０）。
【００３２】
次いで反応混合物を５５℃の温度に加熱し、続いて下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２５分かけて５４．０℃に
●２５分かけて５２．４℃に
●２５分かけて４７．１℃に
●２５分かけて３８℃に。
【００３３】
結晶懸濁液を、上記に示したと同じ条件を用いて２５分間、高せん断ミルを用いる湿式磨砕に供した。
【００３４】
次いで反応混合物を５５℃の温度に加熱し、続いて下記の立方温度低下に従って冷ました：
●２５分かけて５４．０℃に
●２５分かけて５２．４℃に
●３０分かけて４１．４℃に
●１０５分かけて０℃に。
【００３５】
懸濁液を０℃の温度で４時間撹拌した。沈殿を濾過し、酢酸１−メチルエチル（１７５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【実施例２】
【００３６】
最初の化合物（Ｉ）及び実施例１の方法に従って結晶化した化合物（Ｉ）の粒度を、レーザー回折（ＬＤ）を用いて決定した。この目的のために、Ｈｙｄｒｏ ２０００Ｓ湿式分散モジュールが備えられたＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００レーザー回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕ．Ｋ．）を用いた。分析の前に、約２００ｍｇの量の生成物を水中の１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート ２０中に、３０秒間の激しい振盪により分散させた。次いでこの分散液の典型的な部分（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｏｒｔｉｏｎ）を、この目的のために水で満たされた湿式分散モジュールの溜めに加えた。計器の測定セルを介して液体媒体を循環させ、生成物特異的散乱パターンの測定を可能にした。入射する平行レーザービームに対して種々の角度下で測定される化合物（Ｉ）に関する散乱強度に基づき、容積による粒度分布（ＰＳＤ）を、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光学モデルに基づいて計算した。ＰＳＤに関し、ｄ１０、ｄ５０及びｄ９０累積アンダーサイズ（ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ ｕｎｄｅｒｓｉｚｅ）を関連する統計的記述子として報告した。
【００３７】
【表１】
【００３８】
表１からわかる通り、本発明に従って製造される化合物（Ｉ）結晶は、微粒子及び粗粒子のパーセント数がより少ない（改善されたＤ１０及びＤ９０値を参照されたい）狭く且つ十分に限定された粒度分布を有する。
【００３９】
古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布のグラフ図を図３に見出すことができる。実施例１に記載された温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布を図４に見出すことができる。これらのグラフによる粒度分布の図の系列を比較することによってわかる通り、温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる結晶性化合物（Ｉ）の粒度分布は、二重分布の存在を示さず、且つ微粒子又は粗粒子が存在しない。
【実施例３】
【００４０】
結晶化した１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物の嵩密度及びタップ密度を測定した。２５ｇの化合物（Ｉ）の嵩密度を、１００−ｍｌのメスシリンダー中のその容積を記録することにより、測定した。次いで軽く５００回打った後にタップ密度容積を測定した。
【００４１】
【表２】
【００４２】
一般に、より高い嵩密度及びより小さいタップ密度と嵩密度の間の差は、より良い粉末流動性及び製造性を与える。
【００４３】
実施例１に従って結晶化させた化合物（Ｉ）に関する嵩密度は、最初の化合物（Ｉ）より２０％高い。
【００４４】
図面の記述：
図１：４つの温度振動エピソード及び４つの機械的粒度縮小エピソードのグラフ図。
図２：温度振動及び湿式磨砕のグラフ図。
図３：古典的な冷却又は非−溶剤結晶化により得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
図４：実施例１に記載された温度振動及び高せん断機を用いる湿式磨砕を用いて得られる化合物（Ｉ）の粒度分布。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒系中の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物の結晶懸濁液を、少なくとも１つの温度振動エピソード（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）及び少なくとも１つの機械的粒度縮小エピソード（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）に供する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
温度振動エピソードが加熱段階及び対応する冷却段階を含む請求項１に従う方法。
【請求項３】
加熱段階が冷却段階に先行する請求項２に従う方法。
【請求項４】
機械的粒度縮小を湿式磨砕により行う請求項３に従う方法。
【請求項５】
温度振動エピソードが機械的粒度縮小エピソードに先行する請求項４に従う方法。
【請求項６】
温度振動エピソード及び機械的粒度縮小エピソードを互いに独立して繰り返す請求項４に従う方法。
【請求項７】
溶媒系が、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物が温度振動エピソードの最低温度と最高温度の間で溶解度における大きな差を有する有機溶媒又は有機溶媒の混合物である請求項１〜６のいずれか１つに従う方法。
【請求項８】
溶媒系が酢酸エチル、酢酸１−メチルエチル又はそれらの混合物から選ばれ、該溶媒系が場合により最高で２０％の水を含んでなることができる請求項７に従う方法。
【請求項９】
ａ）化合物（Ｉ）が全部溶解し得る濃度及び温度条件下で、溶媒系中の化合物（Ｉ）の溶液を調製し；
ｂ）該溶液を、溶液が準安定区域内にあるような温度に冷却し；
ｃ）化合物（Ｉ）の溶液に化合物（Ｉ）の結晶を播種し；
ｄ）化合物（Ｉ）の溶液を冷却して化合物（Ｉ）の結晶の懸濁液を得；
ｅ）かくして形成される結晶懸濁液を、せん断機を用いる機械的粒度縮小に供し；
ｆ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を加熱して微粒子を溶解し；
ｇ）段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１〜５回繰り返し；
ｈ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温もしくはそれより低温に冷却し；
ｉ）かくして生成する化合物（Ｉ）の結晶を濾別する
連続段階を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１０】
段階ａ）における溶媒系が酢酸１−メチルエチル及び水の混合物である請求項９に従う方法。
【請求項１１】
段階ｂ）における温度が５４℃である請求項１０に従う方法。
【請求項１２】
段階ｄ）における化合物（Ｉ）の溶液の冷却が立方温度低下（ｃｕｂｉｃ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ）に従う請求項１１に従う方法。
【請求項１３】
段階ｆ）において化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を５５℃に加熱する請求項１２に従う方法
。
【請求項１４】
段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１回繰り返す請求項１３に従う方法。
【請求項１５】
段階ｈ）において化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を０℃に冷却する請求項１４に従う方法。
【請求項１】
溶媒系中の１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物の結晶懸濁液を、少なくとも１つの温度振動エピソード（ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）及び少なくとも１つの機械的粒度縮小エピソード（ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｅｐｉｓｏｄｅ）に供する１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物結晶の製造方法。
【請求項２】
温度振動エピソードが加熱段階及び対応する冷却段階を含む請求項１に従う方法。
【請求項３】
加熱段階が冷却段階に先行する請求項２に従う方法。
【請求項４】
機械的粒度縮小を湿式磨砕により行う請求項３に従う方法。
【請求項５】
温度振動エピソードが機械的粒度縮小エピソードに先行する請求項４に従う方法。
【請求項６】
温度振動エピソード及び機械的粒度縮小エピソードを互いに独立して繰り返す請求項４に従う方法。
【請求項７】
溶媒系が、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン半水和物が温度振動エピソードの最低温度と最高温度の間で溶解度における大きな差を有する有機溶媒又は有機溶媒の混合物である請求項１〜６のいずれか１つに従う方法。
【請求項８】
溶媒系が酢酸エチル、酢酸１−メチルエチル又はそれらの混合物から選ばれ、該溶媒系が場合により最高で２０％の水を含んでなることができる請求項７に従う方法。
【請求項９】
ａ）化合物（Ｉ）が全部溶解し得る濃度及び温度条件下で、溶媒系中の化合物（Ｉ）の溶液を調製し；
ｂ）該溶液を、溶液が準安定区域内にあるような温度に冷却し；
ｃ）化合物（Ｉ）の溶液に化合物（Ｉ）の結晶を播種し；
ｄ）化合物（Ｉ）の溶液を冷却して化合物（Ｉ）の結晶の懸濁液を得；
ｅ）かくして形成される結晶懸濁液を、せん断機を用いる機械的粒度縮小に供し；
ｆ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を加熱して微粒子を溶解し；
ｇ）段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１〜５回繰り返し；
ｈ）化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を室温もしくはそれより低温に冷却し；
ｉ）かくして生成する化合物（Ｉ）の結晶を濾別する
連続段階を含んでなる請求項１の方法。
【請求項１０】
段階ａ）における溶媒系が酢酸１−メチルエチル及び水の混合物である請求項９に従う方法。
【請求項１１】
段階ｂ）における温度が５４℃である請求項１０に従う方法。
【請求項１２】
段階ｄ）における化合物（Ｉ）の溶液の冷却が立方温度低下（ｃｕｂｉｃ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ）に従う請求項１１に従う方法。
【請求項１３】
段階ｆ）において化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を５５℃に加熱する請求項１２に従う方法
。
【請求項１４】
段階ｄ）、ｅ）及びｆ）を１回繰り返す請求項１３に従う方法。
【請求項１５】
段階ｈ）において化合物（Ｉ）の結晶懸濁液を０℃に冷却する請求項１４に従う方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１２−５３２８４５（Ｐ２０１２−５３２８４５Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１８９９５（Ｐ２０１２−５１８９９５）
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３９７６
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５９８１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００３９７６
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（３９００３３００８）ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ (616)
【氏名又は名称原語表記】ＪＡＮＳＳＥＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ ＮＡＡＭＬＯＺＥ ＶＥＮＮＯＯＴＳＣＨＡＰ
【Ｆターム（参考）】
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