説明

1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法

本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用な、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関し、該方法は、式(II)[ここで、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、2級アミン及び(C1−)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬活性化合物の製造における中間体として有用な、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に関する。
【0002】
第一の実施態様において、本発明は式(I):
【0003】
【化1】


で示される1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法を提供し、該方法は、式(II):
【0004】
【化2】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体と、1−ハロ−2−エチルブタン又は2−エチル−1−ブタノールのスルホン酸エステルのようなアルキル化剤とを、2級アミン及び(C1−)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む。
【0005】
式(I)で示される化合物は、例えばEP1,020,439に記載されているような、価値のある医薬化合物の合成における中間体として使用することができる。
【0006】
したがって、本発明の別の実施態様は、以下のスキームで示される合成工程を含む方法を提供する:
【0007】
【化3】


[式中、Xは、I、Br、Cl又はFであり、Rは、C−Cアルキルである]。特には、該方法は、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸(I)を、PX、PX、SOX又はNCXのようなハロゲン化剤と反応させて、式(III)で示されるハロゲン化アシルを得ることを含む。ハロゲン化工程は、好ましくはトリ−(C−C)アルキルアミンの存在下で行われる。さらに、該方法は、ハロゲン化アシルをビス(2−アミノフェニル)ジスルフィドと反応させて(2−アミノフェニル)ジスルフィドのアミノ基をアシル化し、アミノ−アシル化されたジスルフィド生成物を、トリフェニルホスフィン、亜鉛又は水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で還元してチオール生成物を得て、そしてチオール生成物中のチオール基をRC(O)X′[ここで、X′は、I、Br、Cl又はFである]でアシル化させることを含む。
【0008】
例えば、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)及びWO 2007/051714に記載されている手順にしたがって、追加の工程を実施してもよい。
【0009】
好ましくは、ハロゲン化剤は塩化チオニル、五塩化リン、三臭化リン及びフッ化シアヌルから選ばれ、最も好ましくは塩化チオニルである。XがClである、式(III)で示されるハロゲン化アシルが最も好ましい。
【0010】
チオールアシル化工程において、アシル化剤は、好ましくはRC(O)X′[ここで、X′はClである]である。最も好ましくは、Rはイソプロピルである。
【0011】
他にことわりの無い限り、本明細書及び請求項において使用される次の用語は、以下に与えられる意味を有する:
【0012】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【0013】
用語「アルカリ金属」は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムを含む。好ましくは、アルカリ金属はリチウム又はナトリウムである。これらのうちで、ナトリウムが最も好ましい。
【0014】
「(C−C)アルキル」は、分岐又は直鎖状の炭化水素、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びt−ブチル、ペンチル、ヘキシルを指す。
【0015】
「(C−C)シクロアルキル」は、1個の飽和環状炭素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【0016】
「(C−C)アルキルリチウム」は、上記と同義の(C−C)アルキル鎖であって、リチウム原子により置換されているもの、例えばブチルリチウム、ヘキシルリチウム、sec−ブチルリチウムであるとして理解される。
【0017】
「(C−C)アルコキシ」は、(C−C)アルキルが上記と同義である、−O−(C−C)アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシであるとして理解される。
【0018】
「置換されているフェニル」は、(C−C)アルキル、ニトロ及びフルオロ、ブロモ、クロロのようなハロゲン原子からなる群より独立に選ばれる1個以上の置換基により置換されているフェニルを指す。
【0019】
「2級アミン」は、式(a):
【0020】
【化4】


[式中、RとRは同じであっても異なっていてもよく、独立に(C−C)アルキル又は(C−C)シクロアルキルから選択されるか、あるいはRとRは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合によりO又はNより選択される追加のヘテロ原子を含有する(C−C)ヘテロシクロアルカンを形成する]で示されるアミンを指す。代表的な例には、ピペリジン、4−メチル−ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン及びメチルプロピルアミンが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、2級アミンは、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチルメチルアミン、エチルプロピルアミン、メチルプロピルアミン及びモルホリンから選ばれる。最も好ましい2級アミンは、ジエチルアミンである。
【0021】
「(C−C)ヘテロシクロアルカン」は、1又は2個の環原子が、N又はOから選択されるヘテロ原子である、4〜8個の環原子を有する飽和の非芳香族性環状化合物を指し、ヘテロシクロアルカンは、場合により1個以上の(C−C)アルキル、好ましくは1個の(C−C)アルキルにより置換されていてもよい。
【0022】
「2−エチル−1−ブタノールのスルホン酸エステル」は、2−エチル−1−ブタノールの、置換又は非置換のフェニルスルホン酸エステル誘導体、非置換のナフタレンスルホン酸エステル誘導体又は(C−C)アルキルスルホン酸エステル誘導体を指し、ここで、置換されているフェニル及び(C−C)アルキル鎖は、上記と同義である。代表的な例には、ベンゼンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、1−ナフタレンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、2−ナフタレンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、トルエン−4−スルホン酸2−エチル−ブチルエステル、4−ニトロ−ベンゼンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、2,4,6−トリメチル−ベンゼンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、エタンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、メタンスルホン酸2−エチル−ブチルエステル、及びブタンスルホン酸2−エチル−ブチルエステルが含まれるが、これらに限定されない。
【0023】
本発明は、式(I):
【0024】
【化5】


で示される1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキサンカルボン酸の製造方法にも向けられており、該方法は、
【0025】
a)式(II):
【0026】
【化6】


[式中、Yは、アルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、2級アミン及び(C−C)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、アルキル化剤でアルキル化する工程、及び
b)式(I)で示される化合物を、pHが7.5〜11の範囲にある水溶液で抽出することにより精製する工程を含む。
【0027】
別の実施態様において、本発明は、式(I):
【0028】
【化7】


で示される1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキサンカルボン酸の製造方法に向けられており、該方法は、
【0029】
a)シクロヘキサンカルボン酸を、塩基性アルカリ金属化合物、例えばアルカリ金属水素化物(例としてNaH、KH)、アルカリ金属アミド(例としてNaNH、LiNH)、アルカリ金属アルコキシド(例としてNaOMe、LiOMe、NaOEt、LiOEt、KOEt、NaOiPr、KOiPr)、アルカリ金属水酸化物(例としてLiOH、NaOH、KOH)、アルカリ金属炭酸塩(例としてNaCO、KCO、CsCO)又はアルカリ金属炭酸水素塩(例えばNaHCO、KHCO)と反応させて、式(II):
【0030】
【化8】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩を形成する工程;
b)該シクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩とアルキル化剤とを、2級アミン及び(C−C)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させる工程;
c)式(I)で示される化合物を、pHが7.5〜11の範囲にある水性溶液で抽出することにより精製する工程を含む。
【0031】
本発明によれば、上記の工程a)、b)及びc)がワンポット合成として行われる場合、好ましいアルカリ金属化合物は水素化ナトリウムである。
【0032】
好ましくは、2級アミンの存在下、(C−C)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムを最初に式(II)で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に加え、続けてアルキル化剤を加える。
【0033】
本発明によれば、使用されるアルカリ金属化合物は、好ましくは水酸化ナトリウム又はナトリウムメトキシドである。ナトリウムメトキシドが最も好ましいアルカリ金属化合物である。
【0034】
本発明は、有機溶媒、例えばエーテル様溶媒(例としてテトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、t−ブチルメチルエーテル又はジブチルエーテル)、アルコール溶媒(例としてメタノール又はエタノール)、脂肪族炭化水素溶媒(例としてヘキサン、ヘプタン又はペンタン)、飽和脂環式炭化水素溶媒(例としてシクロヘキサン又はシクロペンタン)又は芳香族性溶媒(例としてトルエン又はt−ブチル−ベンゼン)の存在下で起こる。
【0035】
精製の工程は、上記に列挙した溶媒に加えて、塩素化溶媒(例として塩化メチレン又はクロロホルム)、又は無機溶媒(水)の存在下で起こりうる。
【0036】
テトラヒドロフランのような、非プロトン性有機溶媒が、アルキル化において好ましい溶媒であり、これは単独であっても、別の非プロトン性溶媒(例としてヘキサン、ヘプタン及びt−ブチル−ベンゼンからなる非極性溶媒群より選択される)との組み合わせであってもよい。最も好ましくは、非極性溶媒はテトラヒドロフランである。
【0037】
好ましくは、本発明は触媒量の2級アミンの存在下で起こる。
【0038】
好ましくは、本方法は、式(II)で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に対して0.05〜1.0当量、より好ましくは0.1〜0.3当量の2級アミンを用いて行われる。最も好ましくは、式(II)で示される化合物に対して0.1当量の2級アミンが使用される。
【0039】
好ましいリチウム試薬は、(C−C)アルキルリチウムであり、ブチルリチウムが最も好ましい。
【0040】
好ましくは、アルキル化工程においては、式(II)で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に対して1.1〜1.3当量のブチルリチウムが使用される。より好ましくは、1.1〜1.2当量が使用される。最も好ましくは、1.2当量が使用される。
【0041】
本発明によれば、アルキル化工程後、抽出の前に、追加の(C−C)アルキルリチウムを反応混合物に加えてもよい。
【0042】
抽出工程における好ましい水溶液は、7.5〜10の範囲にあるpHを有し、より好ましくは8.5〜9.5であり、そして最も好ましくは9のpHを有する。
【0043】
本発明によれば、抽出工程の水溶液は、好ましくは無機塩基又は有機塩基、それらの混合物から選ばれ、あるいは適切なpHである一般に既知の緩衝液から選ばれる。好ましい無機塩基は、アルカリ塩基であり、例えばアルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物である。より好ましい水性溶液は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物から選ばれる。最も好ましい水溶液は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物である。
【0044】
ブチルリチウム溶液の好ましい濃度は、1.6〜2.5Mであり、より好ましくは1.6Mである。
【0045】
BuLiの添加に好ましい温度は15〜40℃である。ブチルリチウムの添加に最も好ましい温度は、20〜25℃である。
【0046】
好ましくは、ブチルリチウムは1〜5時間の時間、最も好ましくは3〜4時間をかけて加えられる。
【0047】
好ましいアルキル化剤は、1−ハロ−2−エチルブタンであり、最も好ましくは1−ブロモ−2−エチルブタンである。
【0048】
好ましい2−エチル−1−ブタノールのスルホン酸エステルは、トルエン−4−スルホン酸2エチル−ブチルエステルである。
【0049】
好ましくは、1.2当量の1−ブロモ−2−エチルブタンが使用される。
【0050】
1−ブロモ−2−エチルブタンの好ましい添加温度は、8〜12℃である。
【0051】
反応時間は5〜24時間、好ましくは6〜7時間かかる。
【0052】
好ましくは、アルキル化剤は、アルキルリチウムの完全な添加後速やかに、8〜12℃の間の温度において、反応混合物に加えられる。
【0053】
好ましい反応温度は、アルキル化剤の添加が完了すれば、0〜40℃の間であり、最も好ましくは33〜37℃の間である。
【0054】
アルキル化は、好ましくは不活性ガス雰囲気下で、好ましくはアルゴン又は窒素下で実施される。
【0055】
さらなる実施態様では、本発明はS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートの製造方法を提供し、該方法は上記に記載した任意の方法及び条件によって得られる式(I)で示される化合物の形成を含む。
【0056】
以下の実施例は、さらなる説明のために提供されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【0057】
以下の略記及び定義が使用される:br(ブロード);BuLi(ブチルリチウム);CDCl(重クロロホルム);CHCA Li塩(シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩);CHCA Na塩(シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩);DCM(ジクロロメタン);DEA(ジエチルアミン);eq.(当量);g(グラム);GC(ガスクロマトグラフィー);h(時間);HCl(塩酸);M(モル);m(マルチプレット);Me(メチル);MeOH(メタノール);mL(ミリリットル);NMR(核磁気共鳴);PhLi(フェニルリチウム);RT(室温);s(シングレット);t(トリプレット);TBME(t−ブチルメチルエーテル);THF(テトラヒドロフラン);
【0058】
実施例1:CHCA Na塩の調製
MeOH(75mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(25.0g、195mmol)の溶液を、MeOH(50mL)で希釈した5.4M ナトリウムメトキシド(36.1mL、195mmol)に、5〜10℃で30分かけて滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。ヘプタン(100mL)を滴下した。このようにして形成された懸濁液から、ロータリエバポレーターによりMeOHをほとんど除去した。ヘプタン(150mL)を加え、白色の懸濁液を0℃で2時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、乾燥させて、CHCA Na塩27.41g(94%)を白色の結晶として得た。分析。C11NaOに対する計算値、C,55.99;H,7.38。実測値:C,55.69;H,7.25。
【0059】
実施例2:ジイソプロピルアミン(0.3eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(2.34g、15.6mmol)を、THF(30mL)中に懸濁した。ジイソプロピルアミン(474mg、4.68mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(13.6mL、21.8mmol)を、シリンジポンプを用いて1.5時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.35g、20.3mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約0℃で10分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。GC分析は、7%の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の1.6M BuLi(2.9mL、4.6mmol)の追加の画分を1時間かけて反応混合物に加え、室温でさらに3時間撹拌を続けた。
【0060】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(15mL)を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(2x60mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で約pH2に調整して、DCM(2x100mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物2.75gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸5.4%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸83.9%を含有し、収率70%に相当した。
【0061】
実施例3:ジイソプロピルアミン(0.1eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(2.34g、15.6mmol)を、THF(30mL)中に懸濁した。ジイソプロピルアミン(158mg、1.56mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(11.2mL、17.9mmol)を、シリンジポンプを用いて2時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.35g、20.3mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約0℃で10分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。
【0062】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(15mL)を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(2x60mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で約pH2に調整して、DCM(2x100mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物2.7gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸4.7%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸87.9%を含有し、収率72%に相当した。
【0063】
実施例4:ジイソプロピルアミン(1.0eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(12.0g、80mmol)を、THF(150mL)中に懸濁した。ジイソプロピルアミン(8.09g、80mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(65mL、104mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(51mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(17.15g、104mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10〜15℃で30分かけて滴下した。1時間後、反応混合物を23℃にまで温め、この温度で15時間撹拌した。
【0064】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(90mL)を注意深く加えた。次に、ヘプタンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。水性残留物をヘプタン(100mL)で抽出した。水相を分離し、再びヘプタン(100mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で約pH2に調整して、DCM(2x150mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物14.35gを得、これはGC面積%によれば1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸81.4%とシクロヘキサンカルボン酸8.4%を含有した。
【0065】
粗生成物をTBME(150mL)に溶解し、7%重炭酸ナトリウム水溶液(2x80mL)で抽出した。水相をTBMEで抽出した。有機相を希釈したブライン(120mL)で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸12.97g(72%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば93.7%の含有量であった。この生成物では、シクロヘキサンカルボン酸は、極微量(約0.1%)しか検出されなかった。
【0066】
実施例5:1−ヨード−2−エチルブタンをアルキル化剤として用いる、ジイソプロピルアミン存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルキル化剤としての1−ブロモ−2−エチルブタンを1−ヨード−2−エチルブタンで置き換えた点を除いては、実施例2に記載されているものと類似した方法で、ジイソプロピルアミン(0.3eq)とTHFの存在下で、CHCA Na塩(1.20g、8.0mmol)を、ヘキサン中の1.6M BuLi(1.4eq+0.3eq)とアルキル化剤(1.3eq)と反応させた。この反応より粗生成物1.35gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸6%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸74.4%を含有し、収率59%に相当した。
【0067】
実施例6:ジシクロヘキシルアミン(0.3eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(2.34g、15.6mmol)を、THF(30mL)中に懸濁した。ジシクロヘキシルアミン(849mg、4.68mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(13.6mL、21.8mmol)を、シリンジポンプを用いて1.5時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.35g、20.3mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に約0℃で10分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。GC分析は、7%の未反応出発物質が存在することを示唆した。
【0068】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(15mL)を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(2x60mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で約pH2に調整して、DCM(2x100mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物2.3gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸6.9%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸87.0%を含有し、収率60%に相当した。
【0069】
実施例7:補助的なBuLiの添加を行う、DEA(0.1eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(6.0g、40mmol)を、THF(75mL)中に懸濁した。DEA(292mg、4mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(30mL、48mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(26mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(8.58g、52mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で17時間撹拌した。GC分析は、12%の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の1.6M BuLi(6.2mL、10mmol)の追加の画分を1時間かけて反応混合物に加え、室温でさらに2時間撹拌し続けた。
【0070】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(50mL)を注意深く滴下した。次に、ヘプタンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘプタンで抽出した。水相を分離して、再びヘプタンで抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液でpH1〜2に調整して、DCMで2回抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物6.86gを得、これは1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸93.6%とシクロヘキサンカルボン酸3.7%を含有した。
【0071】
粗生成物をTBME(60mL)に溶解し、7%重炭酸ナトリウム水溶液(2x40mL)で抽出した。水相をTBME(60mL)で抽出した。有機相を希釈したブラインで洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸6.62g(77%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば99.4%の含有量であった。GC分析では、シクロヘキサンカルボン酸(出発物質由来)は0.2%しか検出されなかった。
【0072】
HNMR(300MHz,CDCl)d0.81(t,6H),1.15−1.65(m,15H),2.05−2.15(m,2H),11.9(br s,1H)。
【0073】
実施例8:補助的なBuLiの添加を行わない、DEA(0.1Eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(24.0g、160mmol)を、THF(300mL)中に懸濁した。DEA(1.17g、16mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(120mL、192mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(102mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(34.29g、208mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で19時間撹拌した。GC分析は、13%の未反応出発物質が存在することを示唆した。実施例7に記載した手順とは対照的に、この時点では補助的なBuLiは加えなかった。
【0074】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと同様の方法で処理して、粗生成物28.98gを得、これは1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸85.2%と出発物質13.1%を含有した。
【0075】
粗生成物をTBME(100mL)に溶解し、7%重炭酸ナトリウム水溶液(2x120mL)で抽出した。水相をTBME(120mL)で抽出した。有機相を希釈したブライン(120mL)で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸25.17g(73%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば98.2%の含有量であった。シクロヘキサンカルボン酸の含有量は、0.3%であることが判明した。
【0076】
実施例9:tert−ブチルベンゼンを共溶媒として用いる、DEA(0.1eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(6.0g、40mmol)を、THF(60mL)とtert−ブチルベンゼン(15mL)の混合液中に懸濁した。DEA(292mg、4mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(30mL、48mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(26mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(8.58g、52mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10〜15℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。
【0077】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(30mL)を注意深く加えた。次に、ヘプタンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。水性残留物をヘプタン(80mL)で抽出した。水相を分離して、再びヘプタン(120mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液でpH1〜2に調整して、DCM(2x150mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物7.1gを得、これは1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸82.6%とシクロヘキサンカルボン酸9%を含有した。
【0078】
粗生成物をTBME(70mL)に溶解し、7%重炭酸ナトリウム水溶液(2x70mL)で抽出した。水相をTBME(70mL)で抽出した。有機相を希釈したブライン(80mL)で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸6.36g(71%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば95.3%の含有量であった。この生成物中では、シクロヘキサンカルボン酸は極微量(約0.1%)しか検出されなかった。
【0079】
実施例10:CHCA Na塩のインサイチューでの生成を用いる、DEA(0.1eq)存在下でのアルキル化
アルゴン雰囲気下、THF(15mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(2.0g、15.6mmol)を、0℃で油中の60%水素化ナトリウム(811mg、20.3mmol)の撹拌した懸濁液に滴下した。0℃でさらに10分経過した後、懸濁液を室温で40分間撹拌した。
【0080】
DEA(114mg、1.56mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(11.7mL、18.7mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1時間撹拌し続けた。THF(10mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(3.35g、20.3mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に0℃で10分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。GC分析は、11%の未反応出発物質が存在することを示唆した。ヘキサン中の1.6M BuLi(1.95mL、3.12mmol)の追加の画分を、1時間かけて反応混合物に加え、室温で1時間撹拌し続けた。
【0081】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(15mL)を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘプタンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘプタン(2x60mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で<pH3に調整して、DCM(2x100mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物2.75gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸3.7%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸87.6%を含有し、収率73%に相当した。
【0082】
実施例11:シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩の調製
撹拌下、MeOH(30mL)中のシクロヘキサンカルボン酸(10.0g、78mmol)の溶液を、MeOH中の1Mリチウムメトキシド(78mL、78mmol)に、5〜10℃で30分かけて滴下した。冷却浴を除去し、室温で4時間経過した後、ヘプタン(75mL)をゆっくりと加えた。ロータリエバポレーターによりMeOHをほとんど除去した。0℃で2時間撹拌した濃い白色懸濁液にヘプタン(100mL)を加えた。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、減圧下(<1mbar)で乾燥させて、シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩10.5g(100%)を得た。分析。C11LiOに対する計算値、C,62.70;H,8.27。実測値:C,62.03;H,8.11;HO,0.67。
【0083】
実施例12:DEA(0.1eq)存在下でのCHCA Li塩のアルキル化
アルゴン下、シクロヘキサンカルボン酸リチウム塩(6.0g、44.7mmol、調製については実施例11を参照)をTHF(75mL)に懸濁した。DEA(327mg、4.47mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(33.6mL、53.7mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(26mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(9.6g、58.2mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10〜15℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、白色の懸濁液を周囲温度で18時間撹拌した。
【0084】
撹拌下、5℃で、氷冷HO(30mL)を反応混合物に注意深く滴下した。次に、ヘキサンとHOを加え、そして混合物を、THFがほとんど除去されるまで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(80+120mL)で抽出した。有機相をHOで洗浄した。水相を合わせ、HCl水溶液で約pH2に調整して、DCM(2x150mL)で抽出した。ジクロロメタンの相を希釈したブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物6.75gを得、これはシクロヘキサンカルボン酸27.7%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸68.3%を含有し、収率49%に相当した。
【0085】
実施例13:DEA(0.1eq)存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、20〜25℃で4時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を30分以内で35℃に温め、33〜37℃で19時間撹拌した。GC分析は、10.8%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0086】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において10〜20分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで2回(240及び120mL)洗浄し、0〜15℃で37%HCl(35mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出し、有機相をHO(240mL)で洗浄した。
【0087】
粗生成物を含むトルエン溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液(28%NaOHを加えることによりpH=9に合わせた)で3回(各150mL)、そして0.5N HCl(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸51.8g(収率78.8%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば96.9%の含有量であった。トルエンの含有量が3.7%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.1%であることが判明した。
【0088】
実施例14:実施例13と同様であるが、ジアニオン溶液の熟成時間(90分)をかけ、20〜25℃のアルキル化温度を用いるCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、20〜25℃で4時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を20〜25℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を10〜12℃でさらに60分撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、16.5時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、7.7%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0089】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において10〜20分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで2回(240及び120mL)洗浄し、0〜15℃で37%HCl(33mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出し、有機相をHO(240mL)で洗浄した。
【0090】
粗生成物を含むトルエン溶液(1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸89.0%面積及びシクロヘキサンカルボン酸9.5%面積)を、7%重炭酸ナトリウム水溶液(28%NaOHを加えることによりpH=9に合わせた)で3回(各150mL)、そして0.5N HCl(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸50.2g(収率76.0%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば94.5%の含有量であった。トルエンの含有量が3.4%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.1%であることが判明した。
【0091】
実施例15:実施例14と同様であるが、BuLiの投与時間を短縮し(1.5時間)、1.3Eq.の1−ブロモ−2−エチルブタンを用いるCHCA Na塩のアルキル化。塩基性水溶液をヘキサンで1回だけ抽出した。7%重炭酸ナトリウムを用いる抽出的精製
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、20〜25℃で90分かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を20〜25℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(65.0g、390mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を30分以内で20〜25℃に温め、20時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、9.3%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0092】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において5分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン(240mL)で洗浄し、10〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出した。有機相をHO(240mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【0093】
残留物をトルエン(220mL)に溶解し、粗生成物を含む溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液で3回(各150mL)、そして0.29N HCl(140mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸42.0g(収率61.7.0%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば92.3%の含有量であった。トルエンの含有量が4.5%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.1%であることが判明した。
【0094】
実施例16:実施例15と同様であるが、0.2Eq.のジエチルアミンを用い、BuLiの投与時間を3時間とする、CHCA Na塩のアルキル化。7%重炭酸ナトリウムを用いる抽出的精製
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(4.4g、60mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、20〜25℃で3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を20〜25℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(65.0g、390mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を8〜12℃で1時間撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、19時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、13.7%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0095】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において5分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン(240mL)で洗浄し、10〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出した。有機相をHO(240mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。
【0096】
残留物をトルエン(220mL)に溶解し、粗生成物を含む溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液で2回(各150mL)、そして5%NaCl(55mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸45.2g(収率65.6%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば88.5%の含有量であった。トルエンの含有量が5.3%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が4.3%であることが判明した。
【0097】
実施例17:0.1Eq.のジエチルアミン、1.1Eq.のBuLi、1.2Eq.の1−ブロモ−2−エチルブタンを用い、BuLiの投与時間を3時間とする、CHCA Na塩のアルキル化。TBMEによる塩基性水性抽出。7%重炭酸ナトリウム又は7%リン酸ナトリウム(リン酸によりpH=8.5に合わせた)のいずれかを用いる抽出的精製
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(206mL、330mmol)を、20〜25℃で3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を20〜25℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を8〜12℃で1時間撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、19時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、18.4%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0098】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において5分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をTBME(240mL)で洗浄し、3層系を得た。下の2層を10〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出した。有機相をHO(240mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸66.4%と、シクロヘキサンカルボン酸27.3%を含有する残留物(50.4g)を、等しい2つの部分に分けた。
【0099】
粗残留物25.2gをトルエン(110mL)に溶解した。次に、トルエン溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液で3回(各75mL)、そしてHO(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸17.5g(収率52.0%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば93.9%の含有量であった。トルエンの含有量が3.8%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が0.33%であることが判明した。
【0100】
粗残留物の第二の部分(25.2g)をトルエン110mLに溶解した。次に、トルエン溶液を、7%リン酸ナトリウム水溶液(HPOを用いてpH=8.5に合わせた)で2回(各75mL)抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸20.0g(収率52.8%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば83.5%の含有率であった。トルエンの含有量が3.0%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が10.6%であることが判明した。
【0101】
実施例18:0.1Eq.のジエチルアミン、1.2Eq.のBuLi、1.2Eq.の1−ブロモ−2−エチルブタンを用い、BuLiの投与時間を3.5時間とする、CHCA Na塩のアルキル化。BuLiの添加は35℃で実施した。
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、35℃で3.5時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を35℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を8〜12℃で1時間撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、19時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、12.7%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0102】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において5分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン(240mL及び120mL)で洗浄し、10〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出した。有機相をHO(240mL)で洗浄した。
【0103】
粗生成物を含むトルエン溶液(1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸83.7%面積及びシクロヘキサンカルボン酸15.2%面積)を、7%重炭酸ナトリウム水溶液(28%NaOHを加えることによりpH=9に合わせた)で3回(各150mL)、そして1N HCl(100mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸46.5g(収率69.6%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば95.3%の含有量であった。トルエンの含有量が3.9%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.10%であることが判明した。
【0104】
実施例19:0.1Eq.のジエチルアミン、1.2Eq.のBuLi、1.2Eq.の1−ブロモ−2−エチルブタンを用い、BuLiの投与時間を3時間とする、CHCA Na塩のアルキル化。BuLiの添加は30℃で実施され、ジアニオン溶液を3時間撹拌した。
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(225mL、360mmol)を、30℃で3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を30℃でさらに3時間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を8〜12℃で1時間撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、17時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、17.4%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0105】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において5分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサン(240mL及び120mL)で洗浄し、10〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出した。有機相をHO(240mL)で洗浄した。
【0106】
粗生成物(1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸77.8%面積及びシクロヘキサンカルボン酸21.5%面積)を含むトルエン溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液(28%NaOHを加えることによりpH=9に合わせた)で3回(各150mL)、そして1N HCl(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸41.4g(収率62.3%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば95.8%の含有量であった。トルエンの含有量が3.0%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.10%であることが判明した。
【0107】
実施例20:実施例14と同様であるが、BuLiの投与時間を3時間とし、2.5M BuLiを使用する、CHCA Na塩のアルキル化。
アルゴン下、CHCA Na塩(45.0g、300mmol)を、THF(420mL)中に懸濁した。DEA(2.2g、30mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の2.5M BuLi(144mL、360mmol)を、20〜25℃で3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、反応混合物を20〜25℃でさらに90分間撹拌し、次に10℃に冷却し、1−ブロモ−2−エチルブタン(60.0g、360mmol)を、8〜12℃で30分かけて加えた。完全に加えた後、反応混合物を10〜12℃でさらに60分間撹拌し、次に30分以内で20〜25℃に温め、18.5時間20〜25℃で撹拌した。GC分析は、19.9%面積の未反応出発物質(シクロヘキサンカルボン酸)が存在することを示唆した。
【0108】
反応混合物を0〜5℃に冷却し、そしてHO(400mL)を0〜15℃において10〜20分以内で加えた。揮発性成分(THF、ヘキサンなど)を45℃/400〜100mbarで留去した。残った塩基性水溶液をヘキサンで2回(240mL及び120mL)洗浄し、0〜15℃で37%HCl(38mL)を加えることにより酸性化した。酸性水溶液をトルエン(240mL)で抽出し、有機相をHO(240mL)で洗浄した。
【0109】
粗生成物(1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸73.7%面積及びシクロヘキサンカルボン酸25.7%面積)を含むトルエン溶液を、7%重炭酸ナトリウム水溶液(28%NaOHを加えることによりpH=9に合わせた)で3回(各150mL)、そして0.5N HCl(50mL)で1回抽出した。有機相を減圧下で濃縮して1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸35.4g(収率54.6%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば98.4%の含有量であった。トルエンの含有量が1.7%であり、シクロヘキサンカルボン酸の含有量が0.11%であることが判明した。
【0110】
実施例21:DEA(0.1Eq)存在下での、トルエン−4−スルホン酸2−エチル−ブチルエステルをアルキル化剤として用いるCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(3.0g、20mmol)を、THF(37.5mL)中に懸濁した。DEA(146mg、2mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(15mL、24mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(13mL)中のトルエン−4−スルホン酸2−エチル−ブチルエステル(6.66g、26mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。
【0111】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと類似した方法で処理し、3.2gの粗生成物を得、これは1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸57%と出発物質29.5%を含有した。
【0112】
粗生成物をTBME(30mL)に溶解し、7%重炭酸ナトリウム水溶液(2x30mL)で抽出した。水相をTBME(40mL)で抽出した。有機相を希釈したブライン(50mL)で洗浄し、合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この抽出手順を繰り返して、1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸1.79g(37%)を得、これは内部標準を用いるGCによれば87.7%の含有量であった。シクロヘキサンカルボン酸の含有量が<0.1%であることが判明した。
【0113】
実施例22:2級アミンとしてのモルホリンの存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(3.0g、20mmol)を、THF(37.5mL)中に懸濁した。モルホリン(174mg、2mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(15mL、24mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(13mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.29g、26mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。
【0114】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと類似した方法で処理し、4.16gの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸20.5%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸74.5%を含有し、収率73%に相当した。
【0115】
実施例23:2級アミンとしてのピロリジンの存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(3.0g、20mmol)を、THF(37.5mL)中に懸濁した。ピロリジン(142mg、2mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(15mL、24mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(13mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.29g、26mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。
【0116】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと類似した方法で処理し、3.92gの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸30%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸65.1%を含有し、収率60%に相当した。
【0117】
実施例24:2級アミンとしての4−メチルピペリジンの存在下でのCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(3.0g、20mmol)を、THF(37.5mL)中に懸濁した。4−メチルピペリジン(198mg、2mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.6M BuLi(15mL、24mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。BuLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(13mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.29g、26mmol)を、橙色の僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。
【0118】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと類似した方法で処理し、3.73gの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸28.8%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸69.6%を含有し、収率61%に相当した。
【0119】
実施例25:試薬としてのフェニルリチウムを用いるCHCA Na塩のアルキル化
アルゴン下、CHCA Na塩(3.0g、20mmol)を、THF(37mL)中に懸濁した。DEA(146mg、2mmol)を、撹拌した混合物に加え、続いてヘキサン中の1.9M PhLi(12.6mL、24mmol)を、シリンジポンプを用いて3時間かけて加えた。PhLiを完全に加えた後、室温で1.5時間撹拌し続けた。THF(13mL)中の1−ブロモ−2−エチルブタン(4.29g、26mmol)を、僅かに濁った反応混合物に10℃で30分かけて滴下した。1時間後、冷却浴を除去し、反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。
【0120】
反応混合物を、実施例7に記載されているものと類似した方法で処理し、3.59gの粗生成物を得、これはシクロヘキサンカルボン酸36.4%と1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸60.7%を含有し、収率51%に相当した。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化9】


で示される1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、式(II):
【化10】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、2級アミン及び(C1−)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させることを含む方法。
【請求項2】
式(I):
【化11】


で示される1−(2−エチル−ブチル)シクロヘキサンカルボン酸の製造方法であって、
a)式(II):
【化12】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体を、2級アミン及び(C−C)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で、アルキル化剤でアルキル化する工程、及び
b)式(I)で示される化合物を、pHが7.5〜11の範囲にある水溶液存在下での抽出により精製する工程を含む、請求項1記載の方法。
【請求項3】
式(II):
【化13】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩を、シクロヘキサンカルボン酸と塩基性アルカリ金属化合物との反応により調製することをさらに含む、請求項1及び2のいずれか一項記載の方法。
【請求項4】
2級アミンの存在下、(C−C)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムを最初に式(II)で示されるシクロヘキサンカルボン酸アルカリ塩に加え、続けてアルキル化剤を加える、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項5】
アルキル化後、抽出の前に、追加の(C−C)アルキルリチウムを加えることをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項6】
アルキル化工程が、有機溶媒の存在下で実施される、請求項1及び2のいずれか一項記載の方法。
【請求項7】
有機溶媒が、非プロトン性溶媒である、請求項6記載の方法。
【請求項8】
非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項7記載の方法。
【請求項9】
触媒量の2級アミンがある、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項10】
2級アミンが、ジエチルアミンである、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項11】
使用される塩基性アルカリ金属化合物が、ナトリウムメトキシドである、請求項3記載の方法。
【請求項12】
該方法が、ワンポット反応として実施され、そして使用される塩基性アルカリ金属が水素化ナトリウムである、請求項3記載の方法。
【請求項13】
式(II)で示される化合物においてアルカリ金属がナトリウムである、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項14】
式(II)で示される化合物に対して、0.1〜0.3当量の2級アミンが使用される、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項15】
式(II)で示される化合物に対して0.1当量の2級アミンが使用される、請求項14記載の方法。
【請求項16】
水溶液が、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムの溶液、又はそれらの混合物である、請求項2〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項17】
アルキル化剤が、1−ブロモ−2−エチルブタンである、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項18】
水溶液が、pH9を有する、請求項2〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項19】
(C−C)アルキルリチウムが、ブチルリチウムである、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項20】
請求項1記載の式(I)で示される化合物をハロゲン化して、式(III):
【化14】


[式中、Xは、I、Br、Cl又はFである]で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項21】
式IV′:
【化15】


で示される化合物を、式IIIで示される化合物を用いてアシル化して、式IV:
【化16】


で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項20記載の方法。
【請求項22】
式IVで示される化合物を還元して、式V:
【化17】


で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項21記載の方法。
【請求項23】
式Vで示される化合物を、RC(O)X′[ここで、X′は、I、Br、Cl又はFであり、そしてRは、C−Cアルキルである]を用いてアシル化して、式VI:
【化18】


で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項22記載の方法。
【請求項24】
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートの製造方法であって、式(I):
【化19】


で示される化合物を、式(II):
【化20】


[式中、Yはアルカリ金属である]で示されるシクロヘキサンカルボン酸誘導体とアルキル化剤とを、2級アミン及び(C1−)アルキルリチウム、(C−C)シクロアルキルリチウム又はフェニルリチウムの存在下で反応させて、形成することを含む方法。
【請求項25】
本明細書に記載の発明。

【公表番号】特表2010−513371(P2010−513371A)
【公表日】平成22年4月30日(2010.4.30)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−541970(P2009−541970)
【出願日】平成19年12月10日(2007.12.10)
【国際出願番号】PCT/EP2007/063582
【国際公開番号】WO2008/074677
【国際公開日】平成20年6月26日(2008.6.26)
【出願人】(591003013)エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】F. HOFFMANN−LA ROCHE AKTIENGESELLSCHAFT
【Fターム(参考)】