１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法
【課題】本発明は、汎用設備を用いて、より低温下であるにも拘わらず、短時間での反応が可能であり、安全かつ操作が簡易な安全な方法によって、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩を高収率且つ高純度で製造する方法を提供することを課題とする。
【解決手段】本発明の方法は、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と、３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる。
【解決手段】本発明の方法は、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と、３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド（以下、単に「化合物Ａ」という場合がある）またはその塩は、高い抗菌活性を有する化合物である。従って、当該化合物を有効成分とする殺菌剤について研究が進められている。
【０００５】
従来、上記化合物Ａは、特許文献１に記載の方法で製造されている。
【０００６】
即ち、特許文献１には、式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
で表される化合物と式（３）
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される化合物とを反応させて化合物Ａを製造する方法が記載されている。
【００１１】
特許文献１に記載の方法によれば、上記化合物（２）と化合物（３）との反応は、例えば２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、ｏ−ジクロロベンゼン、メシチレン等の溶媒の存在下または不存在下で行われる。
【００１２】
しかしながら、上記溶媒のうち、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、及びｏ−ジクロロベンゼンは、いずれも染色体試験で陽性を示す、変異原性、催奇性等の望ましくない性質を有しており、医薬品製造時の溶媒には適していない。さらにｏ−ジクロロベンゼンは、沸点が高い問題点も有している。従って、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、及びｏ−ジクロロベンゼンは、化合物Ａの工業的製造に用いることはできない。従って、特許文献１においても、具体的に実施例で用いられているのは、上記溶媒のうちメシチレンのみである。
【００１３】
特許文献１の実施例１には、溶媒としてメシチレンを用い、化合物（２）と化合物（３）の塩酸塩とを還流下に加熱して化合物Ａの１塩酸塩を製造する方法が具体的に記載されている。しかしながら、この方法における収率は、化合物（２）を基準にして５３．１％、化合物（３）の塩酸塩を基準にして５６．９％と低く、到底満足できるものではない。さらに、当該反応は、メシチレンの沸点である１６２−１６４℃という高温下で行うため、特殊な加熱装置が必要となり、汎用設備による工業化が極めて困難である。
【００１４】
このように、上記の従来の方法では、化合物Ａを工業的に製造することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平５−１９４３６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、汎用設備を用いて、より低温下であるにも拘わらず、短時間での反応が可能であり、安全かつ操作が簡易な安全な方法によって、化合物Ａまたはその塩を高収率且つ高純度で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、上記課題を解決するために、より安全で、取り扱いが容易な化合物Ａまたはその塩の製造方法について鋭意研究を重ねて来た。特殊な加熱装置の使用を回避するために低沸点溶媒の使用が考えられるが、種々の低沸点溶媒の使用によっても化合物Ａまたはその塩の収率を向上させることができなかった。本発明者は、低沸点溶媒についてさらに検討を加えた結果、特定のエステル系有機溶媒を用いた場合に限り、上記課題を一挙に解決できることを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
【００１８】
本発明は、下記項１〜７に示す、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法を提供する。
【００１９】
項１．式（２）
【００２０】
【化４】
【００２１】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【００２２】
【化５】
【００２３】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる、式（１）
【００２４】
【化６】
【００２５】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００２６】
項２．エステル系有機溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル及びプロピオン酸ｎ−プロピルからなる群より選ばれた少なくとも１種の溶媒である項１に記載の製造方法。
【００２７】
項３．エステル系有機溶媒が酢酸ｎ−ブチルである、項２に記載の製造方法。
【００２８】
項４．酸の存在下で反応させる、項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２９】
項５．酸が塩酸、硫酸、燐酸及び臭化水素酸からなる群より選択される少なくとも１種である項４に記載の製造方法。
【００３０】
項６．式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【００３１】
【化７】
【００３２】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を得る工程、及び
前記工程で得られる１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【００３３】
【化８】
【００３４】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる工程、
を含む、式（１）
【００３５】
【化９】
【００３６】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００３７】
項７．式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【００３８】
【化１０】
【００３９】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を生成させ、次いで１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を単離することなく引き続き反応溶液に式（３）
【００４０】
【化１１】
【００４１】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩を加えて、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを反応させる、式（１）
【００４２】
【化１２】
【００４３】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００４４】
本発明の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法を以下に説明する。
反応式−１
【００４５】
【化１３】
【００４６】
化合物（１）またはその塩は、化合物（２）またはその塩と化合物（３）またはその塩とをエステル系有機溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００４７】
ここで、用いられるエステル系有機溶媒としては、例えば、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチル等が挙げられる。
【００４８】
該エステル系有機溶媒の中でも、１００−１４０℃付近の沸点を有するものが好ましい。
【００４９】
また、該エステル系有機溶媒の種類としては、カルボン酸エステルが好ましい。
【００５０】
本発明の方法において、好ましいカルボン酸エステルとしては、例えば、一般式（６）
Ｒ１ＣＯＯＲ２ （６）
［式中、Ｒ１はＣ１−３のアルキル基、Ｒ２はＣ４−６のアルキル基を示す。］
で表されるカルボン酸エステルが挙げられる。一般式（６）のカルボン酸エステルの具体例としては、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル等を挙げることができる。さらに好ましくは酢酸ｎ−ブチルを挙げることができる。このようなカルボン酸エステルを使用した場合には、化合物（１）を一段と高収率で製造することができる。
【００５１】
上記反応において、化合物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．１モル、より好ましくは０．９〜１．０モル用いられる。
【００５２】
また、エステル系有機溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して、通常２〜２０ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌ、より好ましくは５〜８ｍｌである。
【００５３】
化合物（３）が塩の形態（酸性塩）の場合、反応系内に酸を存在させないのが好ましい。
【００５４】
化合物（３）がフリーの形態の場合、反応系内に酸を存在させるのが好ましい。
【００５５】
酸の使用量は、化合物（３）に対して０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１当量である。
【００５６】
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸；または上記無機酸と有機酸の混合物等が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。
【００５７】
この反応は、加温下で行われ、通常５０〜１５０℃程度、好ましくは１００〜１４０℃程度にて行われ、一般に０．５〜１５時間程度で終了する。
【００５８】
上記反応式−１で得られる目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【００５９】
化合物（１）の塩が結晶として生成する場合、該化合物の塩の精製は、下記のような再結晶操作により行うのが好ましく、これによって目的物の純度を高くすることができる。再結晶操作は、再結晶溶媒を用いて行われる。再結晶溶媒としては、例えば、水、有機溶媒または水と有機溶媒との混合物が用いられる。有機溶媒としては、水と相溶するものが好適である。その具体例としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール等)の他、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００６０】
具体的には、再結晶操作は、化合物（１）の塩を溶媒に添加し、この混合物を攪拌しながらその再結晶溶媒の沸点の範囲まで加熱して化合物（１）の塩を溶解し、そして得られた溶液を所定の温度まで冷却して結晶を析出させることによって行われる。
【００６１】
かくして析出した結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、必要に応じて少量の冷溶媒で洗浄した後、乾燥することにより、精製された目的化合物を得ることができる。
【００６２】
上記再結晶操作において結晶を析出させるための冷却工程の設定温度は、特に制限されないが、例えば、１５％エタノールの場合を例に取れば、化合物（１）の塩の１５％エタノール溶液は、好ましくは４０℃付近以下、より好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３０℃まで冷却される。上記範囲の温度まで冷却することによって高純度の目的化合物を得ることができる。
【００６３】
また、化合物（１）の塩が塩酸塩である場合、上記再結晶操作は、再結晶溶媒として、水とエタノール、イソプロパノールのようなアルコール類との混合溶媒を用いて実施するのが好ましい。
【００６４】
さらに、上記反応式−１の方法に従って得られる化合物（１）の塩が２塩酸塩の結晶として生成する場合、その結晶は、水または水と有機溶媒との混合溶媒中で攪拌等処理することにより、容易に、１塩酸塩になり得る。
【００６５】
より具体的には、溶媒中の化合物（１）の２塩酸塩を、攪拌しながらその溶媒の沸点の範囲まで加熱して溶解した後、得られた溶液を冷却することによって結晶を析出させ、その結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、乾燥することにより化合物（１）の１塩酸塩を得ることができる。
【００６６】
上記操作のうち冷却工程の温度設定は特に制限されないが、例えば、上記で加熱された化合物（１）の２塩酸塩の溶液は、４０℃付近以下、好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３０℃まで冷却される。
【００６７】
また溶媒中の化合物（１）の２塩酸塩を、加熱溶解せずに懸濁状態で、攪拌等処理し、その結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、乾燥することによっても化合物（１）の１塩酸塩を得ることができる。
【００６８】
この場合、化合物（１）の２塩酸塩の懸濁液は、特に制限されないが、通常、４０℃付近以下、好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３５℃の温度で、攪拌される。
【００６９】
上記した化合物（１）の２塩酸塩からその１塩酸塩を得る方法の中でも、化合物（１）の２塩酸塩を、溶媒中に加熱溶解せずに、１０℃から３５℃の水中で攪拌する方法が好ましい。
【００７０】
この処理において用いられる有機溶媒としては、水と相溶するものが好適である。その具体例としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール等)の他、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００７１】
上記処理で得られた化合物（１）の１塩酸塩に水和物が付加されている場合、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールを１５％以上、好ましくは３０％以上含有するアルコール水溶液中で０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃で０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間攪拌等処理することにより、容易に、無水和物形になり得る。より具体的には、化合物（１）の１塩酸塩・1/2水和物を、３０％以上のエタノール水溶液中、３０〜５０℃で２時間程度攪拌等処理することにより、化合物（１）の１塩酸塩・無水和物を得ることができる。また、１５％のエタノール水溶液の場合40〜60℃以上で2時間程度攪拌等処理することで化合物（１）の１塩酸塩・無水和物を得ることができる。
【００７２】
本発明において、出発原料化合物として用いられる式（２）の化合物は、例えば、以下に示す方法により製造される。
反応式−２
【００７３】
【化１４】
【００７４】
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
化合物（２）またはその塩は、式（４）で表される化合物（以下、単に化合物（４）という場合がある）またはその塩と式（５）で表される化合物（以下、化合物（５）という場合がある）またはその塩を反応させて得ることができる。
化合物（５）の好適なアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
本反応は、不活性溶媒中または無溶媒下で行われる。ここで、用いられる不活性溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系有機溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系有機溶媒；酢酸等の脂肪酸系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系有機溶媒；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００７５】
化合物（４）が塩の形態（酸性塩）の場合、反応系内に酸を存在させないのが好ましい。
【００７６】
化合物（４）がフリーの形態の場合、反応系内に酸を存在させるのが好ましい。
【００７７】
酸の使用量は、化合物（４）に対して０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１当量である。
【００７８】
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸；または上記無機酸と有機酸の混合物等が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。
【００７９】
前記の溶媒を用いる場合、その使用量は、化合物（４）１ｇに対して、通常５〜２０ｍｌ、好ましくは８〜１２ｍｌ、より好ましくは９〜１１ｍｌである。
【００８０】
この反応は、通常５０〜１５０℃程度、好ましくは７０〜１３０℃程度にて行われ、一般に０．５〜４０時間程度で終了する。
【００８１】
上記の化合物（４）またはその塩と化合物（５）またはその塩との反応をエステル系有機溶媒中で行うことによって、上記反応式−２により示される化合物（２）の合成反応と、化合物（２）を原料として用いる上記反応式−１の反応とを連続して行うことができる。従って、これらの一連の反応工程を、化合物（２）またはその塩を中間体として取り出すことなく行うことが可能となり、大幅な収率向上を達成できる。
【００８２】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、適切な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も適切な塩を形成していてもよい。それらの適切な塩は以下に例示されている塩が挙げられる。
【００８３】
適切な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【００８４】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物には、それらの溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）も含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００８５】
上記反応式−２で得られる目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【発明の効果】
【００８６】
本発明によれば、特殊な加熱装置を必要とすることなく、汎用設備を用いる低温下での反応にも拘わらず、短い反応時間で、安全かつ簡単な操作で、しかも高収率で、目的化合物である１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩を製造することができる。また、溶媒としてエステル系有機溶媒を用いることによって、化合物（４）と化合物（５）とを反応させて化合物（２）を合成する反応と、化合物（２）と化合物（３）とを反応させて化合物（１）を合成する反応とを、同一溶媒中及び同一反応容器中で行うことができるという利点も有する。さらに、本発明の方法においては、副生成物が殆ど生じないので、簡単な精製操作を施すことにより、一段と高純度の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下に参考例、実施例及び比較例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００８８】
参考例１ １−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジン
化合物（４）７．００ｋｇ（５４．１６モル）を１０５リットルの酢酸エチルに溶解し、この溶液を５℃以下まで冷却し、これに濃硫酸２．６６ｋｇ（２７．１２モル）を攪拌しながら４０℃以下で滴下した。得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド５．０６ｋｇ（５６．８３モル）を加えて、この懸濁液を７時間加熱還流した。反応液を４０℃以下に冷却し、これに水７０リットルを加えた後、当該溶液を８０〜９０℃（内温）に加熱して、酢酸エチルを留去した。残留液を４０℃以下まで冷却し、これにトルエン７０リットルを加え、１−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジンを約５０℃で抽出した。分離したトルエン層を水３５リットルを用いて約５０℃で洗浄した後、このトルエン層を１０℃以下に冷却して、約３０分攪拌した。析出晶を分離し、トルエン７リットルで洗浄した。得られた結晶を４０℃で７．５時間乾燥して、１−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジンを得た。
収量９．１１ｋｇ（化合物（４）を基準とした収率は８５．７％であった）。
白色結晶 融点６９−７４℃（明確な融点を持たない）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３４３９、３２９６、２９１６、２１６４、１６５９、１５５６、１１６０、７１８、５７２ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：７３．５℃（弱い）、７７．５℃に吸熱ピークが認められた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）スペクトル：０．８８ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３８ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、１．４３−１．６２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、３．１７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０−５．７０ｐｐｍ（ｂｓ、２Ｈ）、５．８０−５．９５ｐｐｍ（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８９】
参考例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩の酸分解
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩１ｇを、10%エタノール15mlに溶解し、5時間還流した。下記の条件でHPLC分析した。
【００９０】
１−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル−３−オクチル］グアニジン（保持時間9.84分）が0.91%、１−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）グアニジン（保持時間10.54分）が0.22%生成していた。
HPLC条件：
カラム YMC AM302 4.6mmI.D.×150mm
溶出液 MeCN／0.05M １−オクタンスルホン酸ナトリウム水溶液／酢酸＝700／300／１
検出器 UV 254nm
１−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル−３−オクチル］グアニジンの物性値は以下の通り：
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０７−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４９（２Ｈ、ｍ）、２．９５−３．１５（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７８−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）グアニジンの物性値は以下の通り：
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０２−１．４０（１２Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９５（２Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｂｓ）、５．７６−７．００（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００９１】
実施例１ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２水和物
化合物（２）９．８２ｇ（０．０５モル）と３，４−ジクロロベンジルアミン１０．６３ｇ（０．０５モル）とを酢酸ブチル４９ｍｌ中に加え、６時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水１２ｍｌとイソプロピルアルコール４７ｍｌとの混合液を加えて溶解し、この溶液に濃塩酸１０．１３ｇを滴下した。得られた混合物を２８−３０℃で３０分攪拌し、析出晶を濾取した。結晶を少量のイソプロピルアルコールで洗浄して２３．４２ｇ（未乾燥状態）の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩を得た。得られた結晶を乾燥することなく、水１６７ｍｌ中に懸濁し、懸濁液を２５−２７℃で２時間攪拌した後、結晶を濾取した。得られた結晶を少量の水で洗浄後、４０℃で２０時間乾燥すると、純度９９．９％の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２水和物が１７．０５ｇ（８１．６％）得られた。
【００９２】
実施例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩
化合物（４）１００ｇ（０．７７４モル）を酢酸ｎ−ブチル１リットル中に溶解し、この中に濃硫酸３７．６ｇ（０．３８３モル）を攪拌しながら加えた。得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド６８．９ｇ（０．７７４モル）を加え、その懸濁液を３時間加熱還流した。反応液を２０℃付近まで冷却し、各々約５００ｍｌの（ｉ）５％塩酸、（ｉｉ）５％苛性ソーダ水溶液、（ｉｉｉ）５％重曹水液、及び（ｉｖ）水を使って、この順に有機層を洗浄した。
【００９３】
このようにして得られた化合物（２）の酢酸ｎ−ブチル溶液に、化合物（３）１１８．５ｇ（０．６７３モル）、次いで濃塩酸５８．４ｍｌを攪拌しながら加えた。反応液を加熱し、約８００ｍｌの酢酸ｎ−ブチルを常圧留去した後、この反応液を３．５時間加熱還流した。反応液を４０℃付近まで冷却し、これにイソプロパノール９００ｍｌ、水１００ｍｌ、及び濃塩酸１３４ｍｌを加えた。混合液を６０〜７０℃で１時間攪拌した後、１０℃以下に冷却し、析出晶を分離した。得られた結晶をイソプロパノール２００ｍｌで洗浄した後、６０℃で乾燥して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩を得た。
収量 ２４３．８ｇ（化合物（３）を基準とした収率は８１．３％であった）
融点：２２８．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：２９２０、１６８２、１６３４、１３３７、１０３５、８２０、６４０ｃｍ−１。
【００９４】
実施例３ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物Ａの２塩酸塩１００ｇ（０．２２５モル）を、１５％イソプロパノール水溶液１リットルに加え、化合物Ａが溶解するまで混合液を加熱した後、３５℃付近まで冷却し、これに種晶０．２ｇを加え、溶液を２５〜３５℃で１時間攪拌した。攪拌後の溶液を１０℃以下まで冷却し、析出晶を分離した。析出晶を水２００ｍｌで洗浄し、ｗｅｔ結晶を得た。
【００９５】
このｗｅｔ結晶を１５％イソプロパノール水溶液１リットルから再結晶した後、４０℃で乾燥して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏの粗結晶を得た。
収量９０．５４ｇ（化合物Ａの２塩酸塩を基準とした収率は９６．５％であった）。
純度（ＨＰＬＣ）９９．９％以上
粒度：８７０μｍの篩を通過する程度であれば、支障なく目的の用途に使用することができる。
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【００９６】
実施例４ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物Ａの２塩酸塩の粗結晶８．９２ｋｇを、１５％エタノール水溶液（精製水１１４リットルとエタノール２０リットルの混合溶液中）に加え、当該粗結晶が溶解するまでこの混合液を加熱した。得られた溶液を４０℃付近まで冷却し、これに種晶９０ｇを加え、３０〜４０℃で約２時間攪拌した。この溶液を約１０℃まで冷却し、析出晶を遠心分離した。得られた結晶を４０℃で乾燥して１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを得た。
収量８．１５ｋｇ（化合物Ａの２塩酸塩の粗結晶を基準とした収率は９７．４％であった）
純度（ＨＰＬＣ）９９．６％以上
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【００９７】
実施例５ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物（４）９ｋｇ（６９．６４モル）を９０リットルの酢酸ｎ−ブチルに溶解し、この溶液を１０℃以下に冷却し、これに濃硫酸３．３５ｋｇ（３４．１６モル）を攪拌しながら４０℃を超えないようにして加えた（約４分）。
【００９８】
得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド６．２ｋｇ（６９．６４モル）を加え、この混合液を約３時間加熱還流した。得られた反応液を２０〜４０℃付近まで冷却し、各々約４５リットルの（ｉ）５％苛性ソーダ水溶液、（ｉｉ）５％塩酸、（ｉｉｉ）５％重曹水液、（ｉｖ）５％食塩水を用いて、この順に有機層を洗浄した。
【００９９】
このようにして得られた化合物（２）の酢酸ｎ−ブチル溶液を１５℃付近まで冷却し、これに化合物（３）１１．６ｋｇ（６５．８９モル）、次いで濃塩酸６．７ｋｇを撹枠しながら３５℃を超えないようにして加えた。得られた溶液を加熱還流しながら、約６．５時間を要して約７２リットルの溶媒を留去した。反応液を８０℃付近まで冷却し、これにイソプロパノール７２リットルと精製水１８ｋｇを加えた。一部析出した結晶が再溶解するまで反応液を６０℃付近で加熱攪拌した後、４４〜５５℃付近で、これに濃塩酸１４．１ｋｇを加え、混合液を加熱しないで１時間攪拌した。得られた混合液を１０℃以下に冷却し、析出晶を分離した。得られた結晶をそのままイソプロパノール５４リットルに懸濁し、懸濁液を１０℃以下で約１時間攪拌した後、結晶を分離した。この結晶（２塩酸塩）を乾燥することなく、精製水２２５リットル中に加え、混合液を２５−３５℃で約２時間攪拌した後、結晶を分離した。得られた結晶を精製水４５リットルで洗浄した後、コニカルドライヤーを使って４０℃付近で真空乾燥（１５ｍｍＨｇ）し、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏの粗結晶を得た。
収量２１．２６ｋｇ（化合物（３）を基準とした収率は７７．２％であった）。
【０１００】
実施例６（精製法）
化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ粗結晶１９．０ｋｇを、１５％エタノール水溶液（精製水１７９リットルとエタノール３２リットルの混合溶液）中に加え、当該粗結晶が溶解するまでこの混合液を加熱（８０℃以下）した後、熱時濾過を行った。濾液を再還流して粗結晶の溶解を確認後、３５℃付近まで冷却し、これに種晶（７６ｇ）を加え、混合液を１時間を要して２０℃まで冷却し、さらに３０分を要して、１０℃まで冷却した。析出晶を遠心分離した。分離機上で、結晶を精製水（４２リットル）で洗浄した。得られた結晶を４０℃で２２時間乾燥して、化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを得た。
収量１８．３４ｋｇ（化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ粗結晶を基準とした収率は９６．５％であった）
純度（ＨＰＬＣ）９９．９％以上
粒度：８７０μｍの篩を通過する程度であれば、支障なく目的の用途に使用することができる。
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【０１０１】
実施例７ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏが無水和物形（Ｉ形晶）に転移するのに及ぼすエタノール水溶液の濃度及び温度の影響を調べた。化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを３０％以上のエタノール水溶液に懸濁したところ、３０℃では反応開始から２時間以内でＩ形晶への転移が完了し、２５℃では反応開始から２時間でＩ形晶の生成が観察され、4時間後にＩ形晶への転移が完了した。２０℃では反応開始から２時間でI形晶の生成が確認されたが、６時間後でもＩ形晶への転移が完了しなかった。
１５％エタノール水溶液を用いて同様の試験を行った。３５℃では反応開始から４時間後にI形晶の生成が確認され、４０℃では２時間以内にＩ形晶への転移が完了した。１０％エタノール水溶液を用いる場合には、５７℃まで反応温度を上げたが６時間後でもＩ形晶への転移が完了しなかった。
以上の実験から、３０％以上のエタノール水溶液に懸濁し、30℃−45℃で2時間以上攪拌すれば、無水晶（I形）へ完全に転移することが判明した。また、１５％のエタノール水溶液に懸濁した場合でも、４０℃で２時間以上攪拌すれば、無水晶（I形）へ完全に転移することが判明した。
（Ｉ形晶）：
融点：１７７−１７９℃
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）： ３．９°、１７．５°、２１．９°、２２．５°。
【０１０２】
比較例１ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
化合物（２）２０ｇ及び化合物（３）の塩酸塩２０．２ｇにメシチレン２００ｍｌを加え、混合液を１．５時間加熱還流した。反応後の反応液を室温に戻し、メシチレンを除去した。残渣に１０％エタノール水溶液２００ｍｌを加え、混合液を加熱し、これを１０％エタノール液、水、次にイソプロピルエーテルで洗浄し、粗生成物２８．１ｇを得た。これを酢酸エチルで再結晶し、白色稜状晶として１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩２２．１ｇを得た。
【０１０３】
化合物（２）を基準とした収量は、５３．１％であり、化合物（３）を基準とした収量は５６．９％であった。
【０１０４】
比較例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
比較例１で得られた粗生成物４ｇを１５％エタノール６０ｍｌ中に加熱溶解後、40℃まで冷却し、その温度で4時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、３．６ｇの１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩を得た。
【０１０５】
粗生成物を基準とした収率は、９０％であった。
融点：白色結晶 融点１６９−１７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１４、３１７６、２９２０、１５９５、１５４５、１１４６、１０２７、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：１１０±５℃、１７０±５℃付近に２本の強い吸熱ピークが認められる。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な２本の吸熱ピークが認められる。
【０１０６】
比較例３ 反応溶媒としてトルエンを用いた場合の処理
オクチルアミン塩酸塩１ｇ（６．０ミリモル）とNaN(CN)2 ０．５６ｇ(６．３ミリモル)を１５ｍｌのトルエン中、2時間還流した。得られた混合物中に３，４−ジクロロベンジルアミン1.2ｇ（５．７ミリモル）を加えて、更に２．５時間還流した。得られた反応混合液を下記HPLCで分析すると、目的物である１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩（5.85分、55%）の他に、１，５−ジオクチルビグアナイド（11.40分、9%）、１，５−ビス（３，４−ジクロロベンジル）ビグアナイド(3.46分、6%)、１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−シアノグアニジン（2.1分、4%）、１−オクチル−３−シアノグアニジン（2.60分、11%）が含まれていた。
HPLC条件
カラム YMCAM302 4.6mmI.D.×150mm No.188
溶出液 MeCN／0.05M １−オクタンスルホン酸ナトリウム水溶液／酢酸＝700／300／１
検出器 UV 254nm
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（１）
【０００３】
【化１】
【０００４】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド（以下、単に「化合物Ａ」という場合がある）またはその塩は、高い抗菌活性を有する化合物である。従って、当該化合物を有効成分とする殺菌剤について研究が進められている。
【０００５】
従来、上記化合物Ａは、特許文献１に記載の方法で製造されている。
【０００６】
即ち、特許文献１には、式（２）
【０００７】
【化２】
【０００８】
で表される化合物と式（３）
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される化合物とを反応させて化合物Ａを製造する方法が記載されている。
【００１１】
特許文献１に記載の方法によれば、上記化合物（２）と化合物（３）との反応は、例えば２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、ｏ−ジクロロベンゼン、メシチレン等の溶媒の存在下または不存在下で行われる。
【００１２】
しかしながら、上記溶媒のうち、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、及びｏ−ジクロロベンゼンは、いずれも染色体試験で陽性を示す、変異原性、催奇性等の望ましくない性質を有しており、医薬品製造時の溶媒には適していない。さらにｏ−ジクロロベンゼンは、沸点が高い問題点も有している。従って、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、及びｏ−ジクロロベンゼンは、化合物Ａの工業的製造に用いることはできない。従って、特許文献１においても、具体的に実施例で用いられているのは、上記溶媒のうちメシチレンのみである。
【００１３】
特許文献１の実施例１には、溶媒としてメシチレンを用い、化合物（２）と化合物（３）の塩酸塩とを還流下に加熱して化合物Ａの１塩酸塩を製造する方法が具体的に記載されている。しかしながら、この方法における収率は、化合物（２）を基準にして５３．１％、化合物（３）の塩酸塩を基準にして５６．９％と低く、到底満足できるものではない。さらに、当該反応は、メシチレンの沸点である１６２−１６４℃という高温下で行うため、特殊な加熱装置が必要となり、汎用設備による工業化が極めて困難である。
【００１４】
このように、上記の従来の方法では、化合物Ａを工業的に製造することはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特開平５−１９４３６１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、汎用設備を用いて、より低温下であるにも拘わらず、短時間での反応が可能であり、安全かつ操作が簡易な安全な方法によって、化合物Ａまたはその塩を高収率且つ高純度で製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者は、上記課題を解決するために、より安全で、取り扱いが容易な化合物Ａまたはその塩の製造方法について鋭意研究を重ねて来た。特殊な加熱装置の使用を回避するために低沸点溶媒の使用が考えられるが、種々の低沸点溶媒の使用によっても化合物Ａまたはその塩の収率を向上させることができなかった。本発明者は、低沸点溶媒についてさらに検討を加えた結果、特定のエステル系有機溶媒を用いた場合に限り、上記課題を一挙に解決できることを見出した。本発明はこのような知見に基づき完成されたものである。
【００１８】
本発明は、下記項１〜７に示す、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法を提供する。
【００１９】
項１．式（２）
【００２０】
【化４】
【００２１】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【００２２】
【化５】
【００２３】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる、式（１）
【００２４】
【化６】
【００２５】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００２６】
項２．エステル系有機溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル及びプロピオン酸ｎ−プロピルからなる群より選ばれた少なくとも１種の溶媒である項１に記載の製造方法。
【００２７】
項３．エステル系有機溶媒が酢酸ｎ−ブチルである、項２に記載の製造方法。
【００２８】
項４．酸の存在下で反応させる、項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００２９】
項５．酸が塩酸、硫酸、燐酸及び臭化水素酸からなる群より選択される少なくとも１種である項４に記載の製造方法。
【００３０】
項６．式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【００３１】
【化７】
【００３２】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を得る工程、及び
前記工程で得られる１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【００３３】
【化８】
【００３４】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる工程、
を含む、式（１）
【００３５】
【化９】
【００３６】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００３７】
項７．式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【００３８】
【化１０】
【００３９】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を生成させ、次いで１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を単離することなく引き続き反応溶液に式（３）
【００４０】
【化１１】
【００４１】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩を加えて、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを反応させる、式（１）
【００４２】
【化１２】
【００４３】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【００４４】
本発明の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法を以下に説明する。
反応式−１
【００４５】
【化１３】
【００４６】
化合物（１）またはその塩は、化合物（２）またはその塩と化合物（３）またはその塩とをエステル系有機溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【００４７】
ここで、用いられるエステル系有機溶媒としては、例えば、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチル等が挙げられる。
【００４８】
該エステル系有機溶媒の中でも、１００−１４０℃付近の沸点を有するものが好ましい。
【００４９】
また、該エステル系有機溶媒の種類としては、カルボン酸エステルが好ましい。
【００５０】
本発明の方法において、好ましいカルボン酸エステルとしては、例えば、一般式（６）
Ｒ１ＣＯＯＲ２ （６）
［式中、Ｒ１はＣ１−３のアルキル基、Ｒ２はＣ４−６のアルキル基を示す。］
で表されるカルボン酸エステルが挙げられる。一般式（６）のカルボン酸エステルの具体例としては、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル等を挙げることができる。さらに好ましくは酢酸ｎ−ブチルを挙げることができる。このようなカルボン酸エステルを使用した場合には、化合物（１）を一段と高収率で製造することができる。
【００５１】
上記反応において、化合物（３）は、化合物（２）１モルに対して、通常０．５〜１．５モル、好ましくは０．８〜１．１モル、より好ましくは０．９〜１．０モル用いられる。
【００５２】
また、エステル系有機溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して、通常２〜２０ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌ、より好ましくは５〜８ｍｌである。
【００５３】
化合物（３）が塩の形態（酸性塩）の場合、反応系内に酸を存在させないのが好ましい。
【００５４】
化合物（３）がフリーの形態の場合、反応系内に酸を存在させるのが好ましい。
【００５５】
酸の使用量は、化合物（３）に対して０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１当量である。
【００５６】
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸；または上記無機酸と有機酸の混合物等が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。
【００５７】
この反応は、加温下で行われ、通常５０〜１５０℃程度、好ましくは１００〜１４０℃程度にて行われ、一般に０．５〜１５時間程度で終了する。
【００５８】
上記反応式−１で得られる目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【００５９】
化合物（１）の塩が結晶として生成する場合、該化合物の塩の精製は、下記のような再結晶操作により行うのが好ましく、これによって目的物の純度を高くすることができる。再結晶操作は、再結晶溶媒を用いて行われる。再結晶溶媒としては、例えば、水、有機溶媒または水と有機溶媒との混合物が用いられる。有機溶媒としては、水と相溶するものが好適である。その具体例としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、イソブタノール等)の他、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００６０】
具体的には、再結晶操作は、化合物（１）の塩を溶媒に添加し、この混合物を攪拌しながらその再結晶溶媒の沸点の範囲まで加熱して化合物（１）の塩を溶解し、そして得られた溶液を所定の温度まで冷却して結晶を析出させることによって行われる。
【００６１】
かくして析出した結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、必要に応じて少量の冷溶媒で洗浄した後、乾燥することにより、精製された目的化合物を得ることができる。
【００６２】
上記再結晶操作において結晶を析出させるための冷却工程の設定温度は、特に制限されないが、例えば、１５％エタノールの場合を例に取れば、化合物（１）の塩の１５％エタノール溶液は、好ましくは４０℃付近以下、より好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３０℃まで冷却される。上記範囲の温度まで冷却することによって高純度の目的化合物を得ることができる。
【００６３】
また、化合物（１）の塩が塩酸塩である場合、上記再結晶操作は、再結晶溶媒として、水とエタノール、イソプロパノールのようなアルコール類との混合溶媒を用いて実施するのが好ましい。
【００６４】
さらに、上記反応式−１の方法に従って得られる化合物（１）の塩が２塩酸塩の結晶として生成する場合、その結晶は、水または水と有機溶媒との混合溶媒中で攪拌等処理することにより、容易に、１塩酸塩になり得る。
【００６５】
より具体的には、溶媒中の化合物（１）の２塩酸塩を、攪拌しながらその溶媒の沸点の範囲まで加熱して溶解した後、得られた溶液を冷却することによって結晶を析出させ、その結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、乾燥することにより化合物（１）の１塩酸塩を得ることができる。
【００６６】
上記操作のうち冷却工程の温度設定は特に制限されないが、例えば、上記で加熱された化合物（１）の２塩酸塩の溶液は、４０℃付近以下、好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３０℃まで冷却される。
【００６７】
また溶媒中の化合物（１）の２塩酸塩を、加熱溶解せずに懸濁状態で、攪拌等処理し、その結晶を、濾過、遠心分離等により分離し、乾燥することによっても化合物（１）の１塩酸塩を得ることができる。
【００６８】
この場合、化合物（１）の２塩酸塩の懸濁液は、特に制限されないが、通常、４０℃付近以下、好ましくは０〜３５℃、さらに好ましくは１０〜３５℃の温度で、攪拌される。
【００６９】
上記した化合物（１）の２塩酸塩からその１塩酸塩を得る方法の中でも、化合物（１）の２塩酸塩を、溶媒中に加熱溶解せずに、１０℃から３５℃の水中で攪拌する方法が好ましい。
【００７０】
この処理において用いられる有機溶媒としては、水と相溶するものが好適である。その具体例としては、アルコール類(例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、イソプロパノール、1-ブタノール、イソブタノール等)の他、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)等が挙げられる。
【００７１】
上記処理で得られた化合物（１）の１塩酸塩に水和物が付加されている場合、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールを１５％以上、好ましくは３０％以上含有するアルコール水溶液中で０〜６０℃、好ましくは３０〜５０℃で０．５〜４時間、好ましくは１〜２時間攪拌等処理することにより、容易に、無水和物形になり得る。より具体的には、化合物（１）の１塩酸塩・1/2水和物を、３０％以上のエタノール水溶液中、３０〜５０℃で２時間程度攪拌等処理することにより、化合物（１）の１塩酸塩・無水和物を得ることができる。また、１５％のエタノール水溶液の場合40〜60℃以上で2時間程度攪拌等処理することで化合物（１）の１塩酸塩・無水和物を得ることができる。
【００７２】
本発明において、出発原料化合物として用いられる式（２）の化合物は、例えば、以下に示す方法により製造される。
反応式−２
【００７３】
【化１４】
【００７４】
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
化合物（２）またはその塩は、式（４）で表される化合物（以下、単に化合物（４）という場合がある）またはその塩と式（５）で表される化合物（以下、化合物（５）という場合がある）またはその塩を反応させて得ることができる。
化合物（５）の好適なアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
本反応は、不活性溶媒中または無溶媒下で行われる。ここで、用いられる不活性溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系有機溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエーテル系有機溶媒；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール系有機溶媒；酢酸等の脂肪酸系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸ｎ−プロピル、炭酸ジエチル等のエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系有機溶媒；アセトニトリル、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチルリン酸トリアミドまたはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。
【００７５】
化合物（４）が塩の形態（酸性塩）の場合、反応系内に酸を存在させないのが好ましい。
【００７６】
化合物（４）がフリーの形態の場合、反応系内に酸を存在させるのが好ましい。
【００７７】
酸の使用量は、化合物（４）に対して０．５〜１．５当量、好ましくは０．８〜１当量である。
【００７８】
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸；または上記無機酸と有機酸の混合物等が挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸が挙げられ、さらに好ましくは塩酸が挙げられる。
【００７９】
前記の溶媒を用いる場合、その使用量は、化合物（４）１ｇに対して、通常５〜２０ｍｌ、好ましくは８〜１２ｍｌ、より好ましくは９〜１１ｍｌである。
【００８０】
この反応は、通常５０〜１５０℃程度、好ましくは７０〜１３０℃程度にて行われ、一般に０．５〜４０時間程度で終了する。
【００８１】
上記の化合物（４）またはその塩と化合物（５）またはその塩との反応をエステル系有機溶媒中で行うことによって、上記反応式−２により示される化合物（２）の合成反応と、化合物（２）を原料として用いる上記反応式−１の反応とを連続して行うことができる。従って、これらの一連の反応工程を、化合物（２）またはその塩を中間体として取り出すことなく行うことが可能となり、大幅な収率向上を達成できる。
【００８２】
上記各反応式において用いられる原料化合物は、適切な塩であってもよく、また各反応で得られる目的化合物も適切な塩を形成していてもよい。それらの適切な塩は以下に例示されている塩が挙げられる。
【００８３】
適切な塩は、薬理的に許容される塩であって、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩、アンモニウム塩、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等）等の無機塩基の塩；例えば、トリ（低級）アルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−（低級）アルキル−モルホリン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン等）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基の塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩；ギ酸、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、炭酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸の塩等が挙げられる。
【００８４】
また、各反応式において示された原料及び目的化合物には、それらの溶媒和物（例えば、水和物、エタノレート等）も含まれる。好ましい溶媒和物としては水和物が挙げられる。
【００８５】
上記反応式−２で得られる目的化合物は、反応混合物を、例えば、冷却した後、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。
【発明の効果】
【００８６】
本発明によれば、特殊な加熱装置を必要とすることなく、汎用設備を用いる低温下での反応にも拘わらず、短い反応時間で、安全かつ簡単な操作で、しかも高収率で、目的化合物である１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩を製造することができる。また、溶媒としてエステル系有機溶媒を用いることによって、化合物（４）と化合物（５）とを反応させて化合物（２）を合成する反応と、化合物（２）と化合物（３）とを反応させて化合物（１）を合成する反応とを、同一溶媒中及び同一反応容器中で行うことができるという利点も有する。さらに、本発明の方法においては、副生成物が殆ど生じないので、簡単な精製操作を施すことにより、一段と高純度の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下に参考例、実施例及び比較例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【００８８】
参考例１ １−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジン
化合物（４）７．００ｋｇ（５４．１６モル）を１０５リットルの酢酸エチルに溶解し、この溶液を５℃以下まで冷却し、これに濃硫酸２．６６ｋｇ（２７．１２モル）を攪拌しながら４０℃以下で滴下した。得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド５．０６ｋｇ（５６．８３モル）を加えて、この懸濁液を７時間加熱還流した。反応液を４０℃以下に冷却し、これに水７０リットルを加えた後、当該溶液を８０〜９０℃（内温）に加熱して、酢酸エチルを留去した。残留液を４０℃以下まで冷却し、これにトルエン７０リットルを加え、１−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジンを約５０℃で抽出した。分離したトルエン層を水３５リットルを用いて約５０℃で洗浄した後、このトルエン層を１０℃以下に冷却して、約３０分攪拌した。析出晶を分離し、トルエン７リットルで洗浄した。得られた結晶を４０℃で７．５時間乾燥して、１−シアノ−３−ｎ−オクチルグアニジンを得た。
収量９．１１ｋｇ（化合物（４）を基準とした収率は８５．７％であった）。
白色結晶 融点６９−７４℃（明確な融点を持たない）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３４３９、３２９６、２９１６、２１６４、１６５９、１５５６、１１６０、７１８、５７２ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：７３．５℃（弱い）、７７．５℃に吸熱ピークが認められた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）スペクトル：０．８８ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０−１．３８ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）、１．４３−１．６２ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、３．１７ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０−５．７０ｐｐｍ（ｂｓ、２Ｈ）、５．８０−５．９５ｐｐｍ（ｂｓ、１Ｈ）。
【００８９】
参考例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩の酸分解
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩１ｇを、10%エタノール15mlに溶解し、5時間還流した。下記の条件でHPLC分析した。
【００９０】
１−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル−３−オクチル］グアニジン（保持時間9.84分）が0.91%、１−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）グアニジン（保持時間10.54分）が0.22%生成していた。
HPLC条件：
カラム YMC AM302 4.6mmI.D.×150mm
溶出液 MeCN／0.05M １−オクタンスルホン酸ナトリウム水溶液／酢酸＝700／300／１
検出器 UV 254nm
１−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル−３−オクチル］グアニジンの物性値は以下の通り：
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．０７−１．３５（１０Ｈ、ｍ）、１．３５−１．４９（２Ｈ、ｍ）、２．９５−３．１５（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．７８−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−３−（３，４−ジクロロベンジル）グアニジンの物性値は以下の通り：
ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．０２−１．４０（１２Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９５（２Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｂｓ）、５．７６−７．００（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【００９１】
実施例１ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２水和物
化合物（２）９．８２ｇ（０．０５モル）と３，４−ジクロロベンジルアミン１０．６３ｇ（０．０５モル）とを酢酸ブチル４９ｍｌ中に加え、６時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水１２ｍｌとイソプロピルアルコール４７ｍｌとの混合液を加えて溶解し、この溶液に濃塩酸１０．１３ｇを滴下した。得られた混合物を２８−３０℃で３０分攪拌し、析出晶を濾取した。結晶を少量のイソプロピルアルコールで洗浄して２３．４２ｇ（未乾燥状態）の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩を得た。得られた結晶を乾燥することなく、水１６７ｍｌ中に懸濁し、懸濁液を２５−２７℃で２時間攪拌した後、結晶を濾取した。得られた結晶を少量の水で洗浄後、４０℃で２０時間乾燥すると、純度９９．９％の１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２水和物が１７．０５ｇ（８１．６％）得られた。
【００９２】
実施例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩
化合物（４）１００ｇ（０．７７４モル）を酢酸ｎ−ブチル１リットル中に溶解し、この中に濃硫酸３７．６ｇ（０．３８３モル）を攪拌しながら加えた。得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド６８．９ｇ（０．７７４モル）を加え、その懸濁液を３時間加熱還流した。反応液を２０℃付近まで冷却し、各々約５００ｍｌの（ｉ）５％塩酸、（ｉｉ）５％苛性ソーダ水溶液、（ｉｉｉ）５％重曹水液、及び（ｉｖ）水を使って、この順に有機層を洗浄した。
【００９３】
このようにして得られた化合物（２）の酢酸ｎ−ブチル溶液に、化合物（３）１１８．５ｇ（０．６７３モル）、次いで濃塩酸５８．４ｍｌを攪拌しながら加えた。反応液を加熱し、約８００ｍｌの酢酸ｎ−ブチルを常圧留去した後、この反応液を３．５時間加熱還流した。反応液を４０℃付近まで冷却し、これにイソプロパノール９００ｍｌ、水１００ｍｌ、及び濃塩酸１３４ｍｌを加えた。混合液を６０〜７０℃で１時間攪拌した後、１０℃以下に冷却し、析出晶を分離した。得られた結晶をイソプロパノール２００ｍｌで洗浄した後、６０℃で乾燥して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・２塩酸塩を得た。
収量 ２４３．８ｇ（化合物（３）を基準とした収率は８１．３％であった）
融点：２２８．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：２９２０、１６８２、１６３４、１３３７、１０３５、８２０、６４０ｃｍ−１。
【００９４】
実施例３ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物Ａの２塩酸塩１００ｇ（０．２２５モル）を、１５％イソプロパノール水溶液１リットルに加え、化合物Ａが溶解するまで混合液を加熱した後、３５℃付近まで冷却し、これに種晶０．２ｇを加え、溶液を２５〜３５℃で１時間攪拌した。攪拌後の溶液を１０℃以下まで冷却し、析出晶を分離した。析出晶を水２００ｍｌで洗浄し、ｗｅｔ結晶を得た。
【００９５】
このｗｅｔ結晶を１５％イソプロパノール水溶液１リットルから再結晶した後、４０℃で乾燥して、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏの粗結晶を得た。
収量９０．５４ｇ（化合物Ａの２塩酸塩を基準とした収率は９６．５％であった）。
純度（ＨＰＬＣ）９９．９％以上
粒度：８７０μｍの篩を通過する程度であれば、支障なく目的の用途に使用することができる。
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【００９６】
実施例４ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物Ａの２塩酸塩の粗結晶８．９２ｋｇを、１５％エタノール水溶液（精製水１１４リットルとエタノール２０リットルの混合溶液中）に加え、当該粗結晶が溶解するまでこの混合液を加熱した。得られた溶液を４０℃付近まで冷却し、これに種晶９０ｇを加え、３０〜４０℃で約２時間攪拌した。この溶液を約１０℃まで冷却し、析出晶を遠心分離した。得られた結晶を４０℃で乾燥して１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを得た。
収量８．１５ｋｇ（化合物Ａの２塩酸塩の粗結晶を基準とした収率は９７．４％であった）
純度（ＨＰＬＣ）９９．６％以上
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【００９７】
実施例５ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ
化合物（４）９ｋｇ（６９．６４モル）を９０リットルの酢酸ｎ−ブチルに溶解し、この溶液を１０℃以下に冷却し、これに濃硫酸３．３５ｋｇ（３４．１６モル）を攪拌しながら４０℃を超えないようにして加えた（約４分）。
【００９８】
得られた化合物（４）の１／２硫酸塩の懸濁液中に、ナトリウムジシアナミド６．２ｋｇ（６９．６４モル）を加え、この混合液を約３時間加熱還流した。得られた反応液を２０〜４０℃付近まで冷却し、各々約４５リットルの（ｉ）５％苛性ソーダ水溶液、（ｉｉ）５％塩酸、（ｉｉｉ）５％重曹水液、（ｉｖ）５％食塩水を用いて、この順に有機層を洗浄した。
【００９９】
このようにして得られた化合物（２）の酢酸ｎ−ブチル溶液を１５℃付近まで冷却し、これに化合物（３）１１．６ｋｇ（６５．８９モル）、次いで濃塩酸６．７ｋｇを撹枠しながら３５℃を超えないようにして加えた。得られた溶液を加熱還流しながら、約６．５時間を要して約７２リットルの溶媒を留去した。反応液を８０℃付近まで冷却し、これにイソプロパノール７２リットルと精製水１８ｋｇを加えた。一部析出した結晶が再溶解するまで反応液を６０℃付近で加熱攪拌した後、４４〜５５℃付近で、これに濃塩酸１４．１ｋｇを加え、混合液を加熱しないで１時間攪拌した。得られた混合液を１０℃以下に冷却し、析出晶を分離した。得られた結晶をそのままイソプロパノール５４リットルに懸濁し、懸濁液を１０℃以下で約１時間攪拌した後、結晶を分離した。この結晶（２塩酸塩）を乾燥することなく、精製水２２５リットル中に加え、混合液を２５−３５℃で約２時間攪拌した後、結晶を分離した。得られた結晶を精製水４５リットルで洗浄した後、コニカルドライヤーを使って４０℃付近で真空乾燥（１５ｍｍＨｇ）し、１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏの粗結晶を得た。
収量２１．２６ｋｇ（化合物（３）を基準とした収率は７７．２％であった）。
【０１００】
実施例６（精製法）
化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ粗結晶１９．０ｋｇを、１５％エタノール水溶液（精製水１７９リットルとエタノール３２リットルの混合溶液）中に加え、当該粗結晶が溶解するまでこの混合液を加熱（８０℃以下）した後、熱時濾過を行った。濾液を再還流して粗結晶の溶解を確認後、３５℃付近まで冷却し、これに種晶（７６ｇ）を加え、混合液を１時間を要して２０℃まで冷却し、さらに３０分を要して、１０℃まで冷却した。析出晶を遠心分離した。分離機上で、結晶を精製水（４２リットル）で洗浄した。得られた結晶を４０℃で２２時間乾燥して、化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを得た。
収量１８．３４ｋｇ（化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ粗結晶を基準とした収率は９６．５％であった）
純度（ＨＰＬＣ）９９．９％以上
粒度：８７０μｍの篩を通過する程度であれば、支障なく目的の用途に使用することができる。
融点：１７３−１７４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトル：０．８５ｐｐｍ（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．５０ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ）、２．９２−３．０８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、４．３３ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０−７．２０ｐｐｍ（ｂｓ、３Ｈ）、７．３０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．６２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．９０ｐｐｍ（ｂｓ、０．５Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１６、３１９０、２９２８、１５８４、１５４９、１１５２、１０３２、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：４０±１０℃、９０±１０℃、１７０±５℃に３本の吸熱ピークが認められた。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な３本のピークが認められる。
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）：３．６°、７．２゜、１０．９゜、１８．１°、２５．５゜。
【０１０１】
実施例７ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏが無水和物形（Ｉ形晶）に転移するのに及ぼすエタノール水溶液の濃度及び温度の影響を調べた。化合物Ａの１塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏを３０％以上のエタノール水溶液に懸濁したところ、３０℃では反応開始から２時間以内でＩ形晶への転移が完了し、２５℃では反応開始から２時間でＩ形晶の生成が観察され、4時間後にＩ形晶への転移が完了した。２０℃では反応開始から２時間でI形晶の生成が確認されたが、６時間後でもＩ形晶への転移が完了しなかった。
１５％エタノール水溶液を用いて同様の試験を行った。３５℃では反応開始から４時間後にI形晶の生成が確認され、４０℃では２時間以内にＩ形晶への転移が完了した。１０％エタノール水溶液を用いる場合には、５７℃まで反応温度を上げたが６時間後でもＩ形晶への転移が完了しなかった。
以上の実験から、３０％以上のエタノール水溶液に懸濁し、30℃−45℃で2時間以上攪拌すれば、無水晶（I形）へ完全に転移することが判明した。また、１５％のエタノール水溶液に懸濁した場合でも、４０℃で２時間以上攪拌すれば、無水晶（I形）へ完全に転移することが判明した。
（Ｉ形晶）：
融点：１７７−１７９℃
粉末Ｘ線回折スペクトル（２θ）： ３．９°、１７．５°、２１．９°、２２．５°。
【０１０２】
比較例１ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
化合物（２）２０ｇ及び化合物（３）の塩酸塩２０．２ｇにメシチレン２００ｍｌを加え、混合液を１．５時間加熱還流した。反応後の反応液を室温に戻し、メシチレンを除去した。残渣に１０％エタノール水溶液２００ｍｌを加え、混合液を加熱し、これを１０％エタノール液、水、次にイソプロピルエーテルで洗浄し、粗生成物２８．１ｇを得た。これを酢酸エチルで再結晶し、白色稜状晶として１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩２２．１ｇを得た。
【０１０３】
化合物（２）を基準とした収量は、５３．１％であり、化合物（３）を基準とした収量は５６．９％であった。
【０１０４】
比較例２ １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩
比較例１で得られた粗生成物４ｇを１５％エタノール６０ｍｌ中に加熱溶解後、40℃まで冷却し、その温度で4時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、３．６ｇの１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩を得た。
【０１０５】
粗生成物を基準とした収率は、９０％であった。
融点：白色結晶 融点１６９−１７０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）スペクトル：３３１４、３１７６、２９２０、１５９５、１５４５、１１４６、１０２７、７２３ｃｍ−１
熱重量測定／示差熱分析：１１０±５℃、１７０±５℃付近に２本の強い吸熱ピークが認められる。吸熱温度はロットによって多少変動するが、特徴的な２本の吸熱ピークが認められる。
【０１０６】
比較例３ 反応溶媒としてトルエンを用いた場合の処理
オクチルアミン塩酸塩１ｇ（６．０ミリモル）とNaN(CN)2 ０．５６ｇ(６．３ミリモル)を１５ｍｌのトルエン中、2時間還流した。得られた混合物中に３，４−ジクロロベンジルアミン1.2ｇ（５．７ミリモル）を加えて、更に２．５時間還流した。得られた反応混合液を下記HPLCで分析すると、目的物である１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイド・１塩酸塩（5.85分、55%）の他に、１，５−ジオクチルビグアナイド（11.40分、9%）、１，５−ビス（３，４−ジクロロベンジル）ビグアナイド(3.46分、6%)、１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−シアノグアニジン（2.1分、4%）、１−オクチル−３−シアノグアニジン（2.60分、11%）が含まれていた。
HPLC条件
カラム YMCAM302 4.6mmI.D.×150mm No.188
溶出液 MeCN／0.05M １−オクタンスルホン酸ナトリウム水溶液／酢酸＝700／300／１
検出器 UV 254nm
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【化２】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる、式（１）
【化３】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
エステル系有機溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル及びプロピオン酸ｎ−プロピルからなる群より選ばれた少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
エステル系有機溶媒が酢酸ｎ−ブチルである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸の存在下で反応させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
酸が塩酸、硫酸、燐酸及び臭化水素酸からなる群より選択される少なくとも１種である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【化４】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を得る工程、及び
前記工程で得られる１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【化５】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる工程、
を含む、式（１）
【化６】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【請求項７】
式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【化７】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を生成させ、次いで１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を単離することなく引き続き反応溶液に式（３）
【化８】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩を加えて、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを反応させる、式（１）
【化９】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【請求項１】
式（２）
【化１】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【化２】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる、式（１）
【化３】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【請求項２】
エステル系有機溶媒が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル及びプロピオン酸ｎ−プロピルからなる群より選ばれた少なくとも１種の溶媒である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
エステル系有機溶媒が酢酸ｎ−ブチルである、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
酸の存在下で反応させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
酸が塩酸、硫酸、燐酸及び臭化水素酸からなる群より選択される少なくとも１種である請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【化４】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を得る工程、及び
前記工程で得られる１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と式（３）
【化５】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させる工程、
を含む、式（１）
【化６】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【請求項７】
式（４）
Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）７ＣＨ３ （４）
で表されるｎ−オクチルアミンまたはその塩と式（５）
Ｍ−Ｎ（ＣＮ）２ （５）
［式中、Ｍはアルカリ金属を示す。］
で表される化合物またはその塩とを、エステル系有機溶媒中で反応させて、式（２）
【化７】
で表される１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を生成させ、次いで１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩を単離することなく引き続き反応溶液に式（３）
【化８】
で表される３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩を加えて、１−シアノ−３−オクチルグアニジンまたはその塩と３，４−ジクロロベンジルアミンまたはその塩とを反応させる、式（１）
【化９】
で表される１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−オクチルビグアナイドまたはその塩の製造方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２５６７（Ｐ２０１０−５０２５６７Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０９８０２（Ｐ２００９−５０９８０２）
【出願日】平成１９年８月２８日（２００７．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０６７１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２６７５７
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月２８日（２００７．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００７／０６７１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２６７５７
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（０００２０６９５６）大塚製薬株式会社 (230)
【Ｆターム（参考）】
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