１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン及びその誘導体を調製する方法が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン及びその誘導体を合成する方法に関する。
【０００２】
本願は、２００９年１０月２６日に出願された米国仮出願第６１／２５４，９６０号（その全体が参照により本明細書中に援用される）を基礎とする優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
化合物１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）は、治療特性を有し得るＣａｒｍｅｌ Ｃｏｌｏｒ ＩＩＩの微量成分である。例えば、特許文献１を参照されたい。ＴＨＩは、関節リウマチ及び１型糖尿病等の疾患の治療において有用であると考えられる或る特定の化合物の合成における中間体でもある。例えば、特許文献２及び特許文献３を参照されたい。
【０００４】
ＴＨＩを調製する方法が報告されている。例えば非特許文献１、Kroeplien et al.に対する特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４を参照されたい。例えば、非特許文献４は、グルコサミン塩酸塩からＴＨＩを調製する方法を記載しているが、僅か１９％の収率しか得られていない（非特許文献４、１１３５頁）。結果として、より良いＴＨＩの調製方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，１９４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７−０２０８０６３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８−０２６２２４１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kroeplien, U. and Rosdorfer, J., J. Org. Chem. 50:1131-1133 (1985)
【非特許文献２】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972 (1995)
【非特許文献３】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997)
【非特許文献４】Halweg, K.M. and Buechi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1135 (1985) ("Buechi")
【発明の概要】
【０００７】
３．発明の概要
本発明は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン及びその塩を調製する方法を包含する。（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム及びその塩を調製する方法も包含される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
４．詳細な説明
本発明は、化合物を良好な収率で得ることができ、その大規模（例えばキログラム規模）の製造によく適している、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）を調製する方法の発見に一部基づく。
【０００９】
４．１．定義
特に明示のない限り、「Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸを超える」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘを超える」と同じ意味を有する。
【００１０】
特に明示のない限り、「Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸ未満」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘ未満」と同じ意味を有する。
【００１１】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００１２】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alkyl）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００１３】
また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本明細書中に記載される化合物の互変異性体は本発明に包含される。
【００１４】
４．２．合成方法
本発明は、ＴＨＩ:
【００１５】
【化１】
及び薬学的に許容されるその塩を、２−エトキシアクリロニトリル及びＤ−グルコサミンから調製する方法を包含する。特定の方法は、Ｄ−グルコサミンアセテート等のＤ−グルコサミンの弱酸塩を利用する。出願人らは、かかる弱酸の使用によって、文献に報告されている収率を超えるＴＨＩの収率を得ることができることを発見した。例えば、非特許文献４の１１３５頁を参照されたい。
【００１６】
一実施形態は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、２−エトキシアクリルイミデートをＤ−グルコサミンの弱酸塩と接触させて、第１の混合物を得ることと、前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、水性酸を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ることと、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することとを含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法を包含する。Ｄ−グルコサミンの弱酸塩の例としては、Ｄ−グルコサミンアセテートが挙げられる。他の好適な弱酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、トリクロロ酢酸（trichloroacetic acid）、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、乳酸）及び無機酸（例えば、炭酸、リン酸及びホスホン酸）が挙げられる。
【００１７】
塩基の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、トリアルキルアミンが挙げられる。具体的な塩基はメトキシドである。
【００１８】
特定の方法では、前記第１の混合物を、約１０℃、１５℃又は２０℃を超える温度で少なくとも約０．５時間、４時間又は８時間維持する。
【００１９】
特定の方法では、前記第２の混合物を、約５℃、１０℃又は２０℃を超える温度で少なくとも約１時間、２時間又は３時間維持する。
【００２０】
特定の方法では、前記第３の混合物を、約２０℃、３０℃又は５０℃を超える温度で少なくとも約０．５時間、１時間又は３時間維持する。
【００２１】
特定の方法では、前記水性酸のｐＫａが約０〜約１０、約０〜約８又は約０〜約６である。水性酸の例としては、ギ酸、酢酸、及びトリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。
【００２２】
特定の方法では、前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、前記第３の混合物を濃縮し、冷却し、かつ／又は水で希釈することによって調製したスラリーを濾過することによって単離する。
【００２３】
好ましい方法は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０パーセント、５５パーセント、６０パーセント又は６５パーセントを超える収率で提供する。
【００２４】
特定の方法では、前記２−エトキシアクリルイミデートを、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）と接触させて、第４の混合物を得る、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドと接触させることによって調製する。一方法では、前記第４の混合物を、約０℃、５℃又は１０℃を超える温度で少なくとも約２時間、６時間又は８時間維持する。
【００２５】
本発明の一実施形態は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、Ｄ−グルコサミン又はその塩、弱酸又はその金属塩、及びアルコール溶媒を含む初期混合物を、約０℃を超える温度で維持することと、２−エトキシアクリルイミデートを前記初期混合物と接触させて、第１の混合物を得ることと、前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、前記第２の混合物を水性酸と接触させて、第３の混合物を得ることと、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することとを含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法を包含する。
【００２６】
本発明は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを調製する方法も包含する。一実施形態では、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを、ＴＨＩ（本明細書中に記載されるように調製した）をヒドロキシルアミン又はその塩と、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製する。特定の条件としては、溶媒（例えばメタノール、又はエタノールを含む混合物）の使用、ヒドロキシルアミン塩を使用する場合の塩基（例えば、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド）の存在、及び任意で（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを得るのに十分な時間（例えば、約１時間、２時間又は４時間を超える）の（例えば、約４０℃、５０℃又は６０℃を超える温度での）加熱が挙げられる。
【実施例】
【００２７】
５．実施例
本発明の態様は、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例から理解することができる。
【００２８】
５．１．実施例１：１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの調製
１０００ｍＬ容の三つ口フラスコ（Ｒ１）に、４０．０ｇ（０．４１ｍｏｌ）の２−エトキシアクリロニトリル及び４００ｍＬのＭｅＯＨを投入し、得られた混合物を約１０℃〜２０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、２６．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２５．０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを２０℃未満の温度でゆっくりと添加した。この混合物を常温で８時間撹拌した。２０００ｍＬ容の三つ口フラスコ（Ｒ２）に、８８．７ｇ（０．４１ｍｏｌ）のグルコサミンＨＣｌ塩、４０．６ｇ（０．４９ｍｏｌ）のＮａＯＡｃ及び４００ｍＬのＭｅＯＨを投入し、得られた混合物を１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。Ｒ１内の混合物を滴下漏斗によってＲ２内にゆっくりと移した。この混合物を１０℃〜２５℃で３６時間撹拌し、５３．３ｇ（０．３６ｍｏｌ）の２５．０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨをゆっくりと添加した。得られた混合物を１０℃〜２５℃で３６時間更に撹拌し、５００ｍＬの水及び６２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）のＨＯＡｃを投入した。この混合物を５０℃で３時間加熱し、約４００ｍｌまで濃縮し、０℃〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。生成物を濾過及び真空乾燥によって単離した。最終生成物（ＴＨＩ）をオフホワイト色の固体として得た（６９．６ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣ面積による純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
５．２．実施例２：１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの代替的調製
反応器に、２−エトキシアクリロニトリル（２６．４ｋｇ、純度９６．７％、２６３ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１８８ｋｇ）を室温で投入した。この溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５ｗ％、１８．８ｋｇ、８７ｍｏｌ）を、温度を０℃〜１０℃に維持しながらゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で８時間〜１０時間撹拌し、２−エトキシアクリルイミデートを生成した。
【００３０】
別の反応器に、Ｄ−グルコサミン塩酸塩（６７．５ｋｇ、３１３ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２６．８ｋｇ、３２７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１８８ｋｇ）を投入した。上記のメチル２−エトキシアクリルイミデートのメタノール溶液を、温度を０℃〜１０℃に維持しながらゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で８時間〜９時間撹拌した。撹拌した混合物を冷却して０℃〜１０℃に戻し、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５ｗ％、３５．６ｋｇ、１６５ｍｏｌ）をこの温度で添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で４時間〜５時間撹拌し、エノールエーテル前駆体を得た。
【００３１】
反応混合物に水（２９３ｋｇ）、続いてＨＯＡｃ（３５．０ｋｇ、５８３ｍｏｌ）を２０℃〜３０℃で添加した。得られた混合物を２０℃〜３０℃で３０分間撹拌した後、５５℃〜６０℃で３時間〜３．５時間加熱した。
【００３２】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの種晶（０．３９ｋｇ）を、反応混合物に５５℃〜６０℃で添加し、混合物をこの温度で１時間〜２時間撹拌した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、真空下で１２８Ｌ〜２０４Ｌまで濃縮し、水（２６ｋｇ）で再希釈し、真空下で１０２Ｌ〜１７９Ｌまで更に濃縮した。次いで、混合物を０℃〜１０℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌した。このスラリーを濾過して、湿潤ケーキを冷水（２６ｋｇ）で洗った。湿潤ケーキを４５℃〜５５℃で真空乾燥し、所望の生成物（ＴＨＩ、４３．２５ｋｇ、純度９９．８Ａ％及び９８．０ｗ％、収率７０．０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００３３】
５．３．実施例３：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物の調製
メカニカルスターラー、温度調節器及び凝縮器を備えた３Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（１００．０ｇ、４３４．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．２ｇ、１．５当量）、酢酸ナトリウム（５３．４ｇ、１．５当量）及びメタノール（ＨＰＬＣグレード、１．０Ｌ、１０倍量）を投入した。上記の溶液を６５℃で２時間撹拌しながら加熱した。
【００３４】
次いで、混合物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（９２．７ｍｌの塩化アセチルを２００ｍｌのイソプロパノールに０℃でゆっくりと添加することによって新たに調製した；３．０当量）を１５分かけて添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１．０Ｌ、１０倍量）で希釈し、室温に冷却し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過によって除去した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ、１倍量）で洗って、溶液を真空下、４０℃で、固体が形成され始めるまで濃縮した（約２００ｍｌ）。次いで、水（１．０Ｌ、１０倍量）を添加し、残留有機溶媒を真空下、４０℃で除去した。清澄濾過を行い、透明な黄色の溶液を得た。この溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液を、混合物の温度が４０℃を超えないよう、ｐＨが７．２（７．０〜７．５）に達するまで室温でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を６５℃に加熱して均一な溶液を形成し、真空下、６５℃（６０℃〜７０℃）で、溶液の総容量が約５００ｍｌ（５倍量）になるまで濃縮した。次いで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、更に０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗って、白色の結晶性固体を得た。
【００３５】
上記の湿潤固体に水（４００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、全てが溶解するまで７０℃〜８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却した後、０℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗った後、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、９９．４ｇの表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって、この物質が約３％のＺ異性体を含有することが示された。
【００３６】
５．４．実施例４：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の代替的調製
反応器に、ＴＨＩ（７１．６５ｋｇ、３１１ｍｏｌ、１倍量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ、０．２４倍量）、酢酸ナトリウム（３９．１５ｋｇ、４７７ｍｏｌ、０．５５倍量）及びメタノール（５７１ｋｇ、７．９７倍量）を投入した。溶液を６０℃〜６５℃で３時間〜４時間撹拌しながら加熱した後、２０℃〜３０℃に冷却した。混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ、０．２４倍量）を投入した後、９時間〜１０時間撹拌しながら６０℃〜６５℃に加熱し、その後２５℃〜３０℃に冷却した。
【００３７】
次いで、混合物にＨＣｌガス（３１．４ｋｇ、０．４４倍量）を４０℃未満の温度で表面下に添加し、得られた混合物を６０℃〜６５℃で３時間〜４時間撹拌しながら加熱した。溶液を２５℃〜３０℃に冷却し、真空下、５０℃未満で約１７９Ｌ〜２１５Ｌ（２．５倍量〜３．０倍量）まで濃縮した。次いで、水（３５０ｋｇ、４．８８倍量）を添加し、混合物を５５℃〜６０℃に加熱し、全ての固体を溶解させた。混合物を４０℃未満に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（２８６ｋｇ、４．０倍量）をゆっくりと添加して、ｐＨを７．０〜８．０に調整した。この混合物に炭（２．０ｋｇ、０．０２８倍量）を添加した。得られた混合物を５５℃〜６５℃で５０分間〜６０分間加熱した後、濾過した。湿潤ケーキを熱水（４６ｋｇ、０．６倍量）で洗った。濾液を真空下、５５℃未満の温度で３９４Ｌ〜４６６Ｌ（５．５倍量〜６．５倍量）まで濃縮した。混合物を３０℃〜４０℃に１時間〜２時間かけて、２０℃〜３０℃に１時間〜２時間かけて、１０℃〜２０℃に１時間〜２時間かけて、次いで０℃〜５℃に２時間〜３時間かけて冷却した。得られた懸濁液を０℃〜５℃で２時間〜３時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを冷水（５６ｋｇ、０．７８倍量）で洗った。
【００３８】
湿潤ケーキに、精製水（６４９ｋｇ、９．０５倍量）を添加し、混合物を５５℃〜６５℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。この高温溶液を清澄濾過し、予熱した精製水（７２ｋｇ、１．０倍量）ですすいだ。濾液を真空下、４５℃〜５５℃で３９４Ｌ〜４６６Ｌ（５．５倍量〜６．５倍量）まで濃縮した。混合物を３０℃〜４０℃に１時間〜２時間かけて、２０℃〜３０℃に１時間〜２時間かけて、１０℃〜２０℃に１時間〜２時間かけて、次いで０℃〜５℃に２時間〜３時間かけて冷却した。得られた懸濁液を０℃〜５℃で２時間〜３時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを冷精製水（５０ｋｇ、０．７倍量）で洗った。湿潤ケーキ（６４．８ｋｇ）を回収し、真空下、３０℃〜３５℃でＫＦが１２．９％となるまで乾燥させて、６２．１ｋｇの表題の化合物を白色の固体として得た（純度９８．９Ａ％及び９９．５ｗ％、単離収率７０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１４３．８、１４０．９、１３５．０、１１６．９、７２．５、７０．６、６４．４、６２．７、１０．５；ＭＨ＋＝２４６．１。
【００３９】
５．５．実施例５：無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの調製
実施例３の固体を、ＥｔＯＨ（８００ｍｌ、８倍量）を用いてスラリーにし、７５℃で１時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。白色の固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗って、真空下、５０℃で一定重量まで乾燥させて、表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって約２％のＺ異性体が示された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１４３．８、１４０．９、１３５．０、１１６．９、７２．５、７０．６、６４．４、６２．７、１０．５；ＭＨ＋＝２４６．１。
【００４０】
引用した刊行物、特許及び特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン及びその誘導体を合成する方法に関する。
【０００２】
本願は、２００９年１０月２６日に出願された米国仮出願第６１／２５４，９６０号（その全体が参照により本明細書中に援用される）を基礎とする優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
化合物１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）は、治療特性を有し得るＣａｒｍｅｌ Ｃｏｌｏｒ ＩＩＩの微量成分である。例えば、特許文献１を参照されたい。ＴＨＩは、関節リウマチ及び１型糖尿病等の疾患の治療において有用であると考えられる或る特定の化合物の合成における中間体でもある。例えば、特許文献２及び特許文献３を参照されたい。
【０００４】
ＴＨＩを調製する方法が報告されている。例えば非特許文献１、Kroeplien et al.に対する特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４を参照されたい。例えば、非特許文献４は、グルコサミン塩酸塩からＴＨＩを調製する方法を記載しているが、僅か１９％の収率しか得られていない（非特許文献４、１１３５頁）。結果として、より良いＴＨＩの調製方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，１９４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７−０２０８０６３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８−０２６２２４１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kroeplien, U. and Rosdorfer, J., J. Org. Chem. 50:1131-1133 (1985)
【非特許文献２】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972 (1995)
【非特許文献３】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997)
【非特許文献４】Halweg, K.M. and Buechi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1135 (1985) ("Buechi")
【発明の概要】
【０００７】
３．発明の概要
本発明は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン及びその塩を調製する方法を包含する。（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム及びその塩を調製する方法も包含される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
４．詳細な説明
本発明は、化合物を良好な収率で得ることができ、その大規模（例えばキログラム規模）の製造によく適している、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）を調製する方法の発見に一部基づく。
【０００９】
４．１．定義
特に明示のない限り、「Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸを超える」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘを超える」と同じ意味を有する。
【００１０】
特に明示のない限り、「Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸ未満」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘ未満」と同じ意味を有する。
【００１１】
特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられるが（含むが）、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（しかし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００１２】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈される。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル（alkyl）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００１３】
また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。本明細書中に記載される化合物の互変異性体は本発明に包含される。
【００１４】
４．２．合成方法
本発明は、ＴＨＩ:
【００１５】
【化１】
及び薬学的に許容されるその塩を、２−エトキシアクリロニトリル及びＤ−グルコサミンから調製する方法を包含する。特定の方法は、Ｄ−グルコサミンアセテート等のＤ−グルコサミンの弱酸塩を利用する。出願人らは、かかる弱酸の使用によって、文献に報告されている収率を超えるＴＨＩの収率を得ることができることを発見した。例えば、非特許文献４の１１３５頁を参照されたい。
【００１６】
一実施形態は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、２−エトキシアクリルイミデートをＤ−グルコサミンの弱酸塩と接触させて、第１の混合物を得ることと、前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、水性酸を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ることと、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することとを含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法を包含する。Ｄ−グルコサミンの弱酸塩の例としては、Ｄ−グルコサミンアセテートが挙げられる。他の好適な弱酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、トリクロロ酢酸（trichloroacetic acid）、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、乳酸）及び無機酸（例えば、炭酸、リン酸及びホスホン酸）が挙げられる。
【００１７】
塩基の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩、トリアルキルアミンが挙げられる。具体的な塩基はメトキシドである。
【００１８】
特定の方法では、前記第１の混合物を、約１０℃、１５℃又は２０℃を超える温度で少なくとも約０．５時間、４時間又は８時間維持する。
【００１９】
特定の方法では、前記第２の混合物を、約５℃、１０℃又は２０℃を超える温度で少なくとも約１時間、２時間又は３時間維持する。
【００２０】
特定の方法では、前記第３の混合物を、約２０℃、３０℃又は５０℃を超える温度で少なくとも約０．５時間、１時間又は３時間維持する。
【００２１】
特定の方法では、前記水性酸のｐＫａが約０〜約１０、約０〜約８又は約０〜約６である。水性酸の例としては、ギ酸、酢酸、及びトリクロロ酢酸、塩酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。
【００２２】
特定の方法では、前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、前記第３の混合物を濃縮し、冷却し、かつ／又は水で希釈することによって調製したスラリーを濾過することによって単離する。
【００２３】
好ましい方法は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０パーセント、５５パーセント、６０パーセント又は６５パーセントを超える収率で提供する。
【００２４】
特定の方法では、前記２−エトキシアクリルイミデートを、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）と接触させて、第４の混合物を得る、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドと接触させることによって調製する。一方法では、前記第４の混合物を、約０℃、５℃又は１０℃を超える温度で少なくとも約２時間、６時間又は８時間維持する。
【００２５】
本発明の一実施形態は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、Ｄ−グルコサミン又はその塩、弱酸又はその金属塩、及びアルコール溶媒を含む初期混合物を、約０℃を超える温度で維持することと、２−エトキシアクリルイミデートを前記初期混合物と接触させて、第１の混合物を得ることと、前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、前記第２の混合物を水性酸と接触させて、第３の混合物を得ることと、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することとを含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法を包含する。
【００２６】
本発明は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを調製する方法も包含する。一実施形態では、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを、ＴＨＩ（本明細書中に記載されるように調製した）をヒドロキシルアミン又はその塩と、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを形成するのに十分な条件下で接触させることによって調製する。特定の条件としては、溶媒（例えばメタノール、又はエタノールを含む混合物）の使用、ヒドロキシルアミン塩を使用する場合の塩基（例えば、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド）の存在、及び任意で（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを得るのに十分な時間（例えば、約１時間、２時間又は４時間を超える）の（例えば、約４０℃、５０℃又は６０℃を超える温度での）加熱が挙げられる。
【実施例】
【００２７】
５．実施例
本発明の態様は、本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例から理解することができる。
【００２８】
５．１．実施例１：１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの調製
１０００ｍＬ容の三つ口フラスコ（Ｒ１）に、４０．０ｇ（０．４１ｍｏｌ）の２−エトキシアクリロニトリル及び４００ｍＬのＭｅＯＨを投入し、得られた混合物を約１０℃〜２０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、２６．７ｇ（０．１２ｍｏｌ）の２５．０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを２０℃未満の温度でゆっくりと添加した。この混合物を常温で８時間撹拌した。２０００ｍＬ容の三つ口フラスコ（Ｒ２）に、８８．７ｇ（０．４１ｍｏｌ）のグルコサミンＨＣｌ塩、４０．６ｇ（０．４９ｍｏｌ）のＮａＯＡｃ及び４００ｍＬのＭｅＯＨを投入し、得られた混合物を１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。Ｒ１内の混合物を滴下漏斗によってＲ２内にゆっくりと移した。この混合物を１０℃〜２５℃で３６時間撹拌し、５３．３ｇ（０．３６ｍｏｌ）の２５．０％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨをゆっくりと添加した。得られた混合物を１０℃〜２５℃で３６時間更に撹拌し、５００ｍＬの水及び６２．４ｇ（１．１ｍｏｌ）のＨＯＡｃを投入した。この混合物を５０℃で３時間加熱し、約４００ｍｌまで濃縮し、０℃〜５℃に冷却し、この温度で２時間撹拌した。生成物を濾過及び真空乾燥によって単離した。最終生成物（ＴＨＩ）をオフホワイト色の固体として得た（６９．６ｇ、収率７４％、ＨＰＬＣ面積による純度９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】
５．２．実施例２：１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの代替的調製
反応器に、２−エトキシアクリロニトリル（２６．４ｋｇ、純度９６．７％、２６３ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１８８ｋｇ）を室温で投入した。この溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５ｗ％、１８．８ｋｇ、８７ｍｏｌ）を、温度を０℃〜１０℃に維持しながらゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で８時間〜１０時間撹拌し、２−エトキシアクリルイミデートを生成した。
【００３０】
別の反応器に、Ｄ−グルコサミン塩酸塩（６７．５ｋｇ、３１３ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２６．８ｋｇ、３２７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１８８ｋｇ）を投入した。上記のメチル２−エトキシアクリルイミデートのメタノール溶液を、温度を０℃〜１０℃に維持しながらゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で８時間〜９時間撹拌した。撹拌した混合物を冷却して０℃〜１０℃に戻し、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５ｗ％、３５．６ｋｇ、１６５ｍｏｌ）をこの温度で添加した。次いで、反応混合物を２０℃〜２５℃で４時間〜５時間撹拌し、エノールエーテル前駆体を得た。
【００３１】
反応混合物に水（２９３ｋｇ）、続いてＨＯＡｃ（３５．０ｋｇ、５８３ｍｏｌ）を２０℃〜３０℃で添加した。得られた混合物を２０℃〜３０℃で３０分間撹拌した後、５５℃〜６０℃で３時間〜３．５時間加熱した。
【００３２】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの種晶（０．３９ｋｇ）を、反応混合物に５５℃〜６０℃で添加し、混合物をこの温度で１時間〜２時間撹拌した。反応混合物を４０℃未満に冷却し、真空下で１２８Ｌ〜２０４Ｌまで濃縮し、水（２６ｋｇ）で再希釈し、真空下で１０２Ｌ〜１７９Ｌまで更に濃縮した。次いで、混合物を０℃〜１０℃に冷却し、この温度で２時間〜３時間撹拌した。このスラリーを濾過して、湿潤ケーキを冷水（２６ｋｇ）で洗った。湿潤ケーキを４５℃〜５５℃で真空乾燥し、所望の生成物（ＴＨＩ、４３．２５ｋｇ、純度９９．８Ａ％及び９８．０ｗ％、収率７０．０％）をオフホワイト色の固体として得た。
【００３３】
５．３．実施例３：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンオキシム二水和物の調製
メカニカルスターラー、温度調節器及び凝縮器を備えた３Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（１００．０ｇ、４３４．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．２ｇ、１．５当量）、酢酸ナトリウム（５３．４ｇ、１．５当量）及びメタノール（ＨＰＬＣグレード、１．０Ｌ、１０倍量）を投入した。上記の溶液を６５℃で２時間撹拌しながら加熱した。
【００３４】
次いで、混合物に、ＨＣｌのイソプロパノール溶液（９２．７ｍｌの塩化アセチルを２００ｍｌのイソプロパノールに０℃でゆっくりと添加することによって新たに調製した；３．０当量）を１５分かけて添加し、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１．０Ｌ、１０倍量）で希釈し、室温に冷却し、沈殿した塩化ナトリウムを濾過によって除去した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ、１倍量）で洗って、溶液を真空下、４０℃で、固体が形成され始めるまで濃縮した（約２００ｍｌ）。次いで、水（１．０Ｌ、１０倍量）を添加し、残留有機溶媒を真空下、４０℃で除去した。清澄濾過を行い、透明な黄色の溶液を得た。この溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液を、混合物の温度が４０℃を超えないよう、ｐＨが７．２（７．０〜７．５）に達するまで室温でゆっくりと添加した。次いで、得られた溶液を６５℃に加熱して均一な溶液を形成し、真空下、６５℃（６０℃〜７０℃）で、溶液の総容量が約５００ｍｌ（５倍量）になるまで濃縮した。次いで、混合物を室温までゆっくりと冷却し、更に０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗って、白色の結晶性固体を得た。
【００３５】
上記の湿潤固体に水（４００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を、全てが溶解するまで７０℃〜８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却した後、０℃で１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗った後、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、９９．４ｇの表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって、この物質が約３％のＺ異性体を含有することが示された。
【００３６】
５．４．実施例４：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の代替的調製
反応器に、ＴＨＩ（７１．６５ｋｇ、３１１ｍｏｌ、１倍量）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ、０．２４倍量）、酢酸ナトリウム（３９．１５ｋｇ、４７７ｍｏｌ、０．５５倍量）及びメタノール（５７１ｋｇ、７．９７倍量）を投入した。溶液を６０℃〜６５℃で３時間〜４時間撹拌しながら加熱した後、２０℃〜３０℃に冷却した。混合物にヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０ｋｇ、２４５ｍｏｌ、０．２４倍量）を投入した後、９時間〜１０時間撹拌しながら６０℃〜６５℃に加熱し、その後２５℃〜３０℃に冷却した。
【００３７】
次いで、混合物にＨＣｌガス（３１．４ｋｇ、０．４４倍量）を４０℃未満の温度で表面下に添加し、得られた混合物を６０℃〜６５℃で３時間〜４時間撹拌しながら加熱した。溶液を２５℃〜３０℃に冷却し、真空下、５０℃未満で約１７９Ｌ〜２１５Ｌ（２．５倍量〜３．０倍量）まで濃縮した。次いで、水（３５０ｋｇ、４．８８倍量）を添加し、混合物を５５℃〜６０℃に加熱し、全ての固体を溶解させた。混合物を４０℃未満に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（２８６ｋｇ、４．０倍量）をゆっくりと添加して、ｐＨを７．０〜８．０に調整した。この混合物に炭（２．０ｋｇ、０．０２８倍量）を添加した。得られた混合物を５５℃〜６５℃で５０分間〜６０分間加熱した後、濾過した。湿潤ケーキを熱水（４６ｋｇ、０．６倍量）で洗った。濾液を真空下、５５℃未満の温度で３９４Ｌ〜４６６Ｌ（５．５倍量〜６．５倍量）まで濃縮した。混合物を３０℃〜４０℃に１時間〜２時間かけて、２０℃〜３０℃に１時間〜２時間かけて、１０℃〜２０℃に１時間〜２時間かけて、次いで０℃〜５℃に２時間〜３時間かけて冷却した。得られた懸濁液を０℃〜５℃で２時間〜３時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを冷水（５６ｋｇ、０．７８倍量）で洗った。
【００３８】
湿潤ケーキに、精製水（６４９ｋｇ、９．０５倍量）を添加し、混合物を５５℃〜６５℃に加熱し、全ての固体が溶解するまで撹拌した。この高温溶液を清澄濾過し、予熱した精製水（７２ｋｇ、１．０倍量）ですすいだ。濾液を真空下、４５℃〜５５℃で３９４Ｌ〜４６６Ｌ（５．５倍量〜６．５倍量）まで濃縮した。混合物を３０℃〜４０℃に１時間〜２時間かけて、２０℃〜３０℃に１時間〜２時間かけて、１０℃〜２０℃に１時間〜２時間かけて、次いで０℃〜５℃に２時間〜３時間かけて冷却した。得られた懸濁液を０℃〜５℃で２時間〜３時間撹拌し、濾過した。湿潤ケーキを冷精製水（５０ｋｇ、０．７倍量）で洗った。湿潤ケーキ（６４．８ｋｇ）を回収し、真空下、３０℃〜３５℃でＫＦが１２．９％となるまで乾燥させて、６２．１ｋｇの表題の化合物を白色の固体として得た（純度９８．９Ａ％及び９９．５ｗ％、単離収率７０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１４３．８、１４０．９、１３５．０、１１６．９、７２．５、７０．６、６４．４、６２．７、１０．５；ＭＨ＋＝２４６．１。
【００３９】
５．５．実施例５：無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの調製
実施例３の固体を、ＥｔＯＨ（８００ｍｌ、８倍量）を用いてスラリーにし、７５℃で１時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。白色の固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＨ（０℃、１００ｍｌ、１倍量、２回）で洗って、真空下、５０℃で一定重量まで乾燥させて、表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって約２％のＺ異性体が示された。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１４３．８、１４０．９、１３５．０、１１６．９、７２．５、７０．６、６４．４、６２．７、１０．５；ＭＨ＋＝２４６．１。
【００４０】
引用した刊行物、特許及び特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、
２−エトキシアクリルイミデートをＤ−グルコサミンの弱酸塩と接触させて、第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、
水性酸を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ることと、
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することと
を含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法。
【請求項２】
前記Ｄ−グルコサミンの弱酸塩がＤ−グルコサミンアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩又はトリアルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がメトキシドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の混合物を、１０℃を超える温度で少なくとも０．５時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の混合物を、５℃を超える温度で少なくとも１時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第３の混合物を、２０℃を超える温度で少なくとも０．５時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水性酸のｐＫａが０〜１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記水性酸がギ酸、酢酸又はトリクロロ酢酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水性酸が酢酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、前記第３の混合物を濃縮し、冷却し、かつ／又は水で希釈することによって調製したスラリーを濾過することによって単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０パーセントを超える収率で単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記２−エトキシアクリルイミデートを、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドと接触させて調製し、第４の混合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第４の混合物を、０℃を超える温度で少なくとも２時間維持する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、
２−エトキシアクリルイミデートを、Ｄ−グルコサミン又はその塩、弱酸又はその金属塩、及びアルコールを含む初期混合物と０℃を超える温度で接触させて、第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、
前記第２の混合物を水性酸と接触させて、第３の混合物を得ることと、
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することと
を含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法。
【請求項１】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、
２−エトキシアクリルイミデートをＤ−グルコサミンの弱酸塩と接触させて、第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、
水性酸を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ることと、
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することと
を含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法。
【請求項２】
前記Ｄ−グルコサミンの弱酸塩がＤ−グルコサミンアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド、水酸化物、炭酸塩、リン酸塩又はトリアルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基がメトキシドである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の混合物を、１０℃を超える温度で少なくとも０．５時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記第２の混合物を、５℃を超える温度で少なくとも１時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記第３の混合物を、２０℃を超える温度で少なくとも０．５時間維持する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記水性酸のｐＫａが０〜１０である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記水性酸がギ酸、酢酸又はトリクロロ酢酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記水性酸が酢酸である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、前記第３の混合物を濃縮し、冷却し、かつ／又は水で希釈することによって調製したスラリーを濾過することによって単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０パーセントを超える収率で単離する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記２−エトキシアクリルイミデートを、２−エトキシアクリロニトリルをアルコール及びアルカリ金属アルコキシド又はアルカリ土類金属アルコキシドと接触させて調製し、第４の混合物を得る、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記第４の混合物を、０℃を超える温度で少なくとも２時間維持する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、
２−エトキシアクリルイミデートを、Ｄ−グルコサミン又はその塩、弱酸又はその金属塩、及びアルコールを含む初期混合物と０℃を超える温度で接触させて、第１の混合物を得ることと、
前記第１の混合物を塩基と接触させて、第２の混合物を得ることと、
前記第２の混合物を水性酸と接触させて、第３の混合物を得ることと、
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを前記第３の混合物から単離することと
を含む、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法。
【公表番号】特表２０１３−５０８４１８（Ｐ２０１３−５０８４１８Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５４４２（Ｐ２０１２−５３５４４２）
【出願日】平成２２年１０月２５日（２０１０．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３５４６
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月２５日（２０１０．１０．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５３９２３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５３５４６
【国際公開日】平成２３年５月５日（２０１１．５．５）
【出願人】（５０８１９２５６６）レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (38)
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