１日１回処置を使用する再発性口唇ヘルペスの処置のためのファムシクロビル
【課題】再発性口唇ヘルペスに対するファムシクロビルの投与方法の提供。
【解決手段】ヒトを含む哺乳動物における再発性口唇ヘルペスの処置法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を１日の期間投与する。処置を前駆症状が発症して１時間以内に開始する、処置を前駆症状の２４時間以内に開始する、処置期間が１日である、方法。
【解決手段】ヒトを含む哺乳動物における再発性口唇ヘルペスの処置法であって、このような処置を必要とする哺乳動物に有効量の９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を１日の期間投与する。処置を前駆症状が発症して１時間以内に開始する、処置を前駆症状の２４時間以内に開始する、処置期間が１日である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日処置レジメンを使用した再発性口唇ヘルペスの処置、および、その状態の１日処置レジメンに使用するための薬剤の製造における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ−Ａ−１４１９２７(Beecham Group p.l.c.)は、式(Ａ)：
【化１】
の化合物であるペンシクロビル、およびその塩、そのリン酸エステルおよびアシル誘導体を、抗ウイルス剤として開示している。ペンシクロビルのナトリウム塩水和物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示されている。ペンシクロビルおよびその抗ウイルス活性はまた、Abstract P. V11-5, p.193 of Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, Sep. 7-13, 1986(Boyd et. al.)に開示されている。
【０００３】
式(Ａ)の経口で活性な生物学的前駆体は式(Ｂ)：
【化２】
〔式中、ＸがＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２または水素である。〕
の化合物、および式(Ａ)の下に定義の通りのその塩および誘導体である。ＸがＣ１−６アルコキシまたはＮＨ２である式(Ｂ)の化合物はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示され、ＥＰ−Ａ−１８２０２４(Beecham Group p.l.c.)に開示のＸが水素である式(Ｂ)の化合物は好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(Ｂ)の化合物の例は、Ｘが水素であるもの、およびＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載の２個のＯＨ基がアセチル誘導体であるもの(以後ファムシクロビルと呼ぶ)である。
【０００４】
式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、ならびにそれらの塩および誘導体は、単純ヘルペスウイルス1型(ＨＳＶ−１)、単純ヘルペスウイルス２型(ＨＳＶ−２)、水痘帯状疱疹ウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのようなヘルペスウイルスが原因の感染症の処置に有効であることが記載されている。具体的に、ＨＳＶ−１は口唇ヘルペスの主原因である。
【０００５】
再発性口唇ヘルペスは、成人の４０％までに起こる、一般的な疾患である。ほとんどが、通常小児期に獲得し、５０歳を超えるヒトの９０％も高い血清陽性率を示す、ＨＳＶ−１が原因である。ほとんどの場合、口唇ヘルペスは、一過性であるが、著しい刺激、疼痛、および社会環境における不快感のような、現実的結果を伴い得る。新生児および免疫不全患者のような易感染性のヒトでは、ＨＳＶはかなりの致死率に至り得る。
【０００６】
現在利用可能な局所または全身処置選択肢は、アシクロビルおよびペンシクロビルのようなヌクレオシド類似体を含む。アシクロビルまたはペンシクロビルいずれかを含む局所処置は、プラセボと比較して、速い病巣治癒および疼痛の解消を伴い、口唇ヘルペスエピソードの期間を短縮させる。典型的にそれらは数日間にわたり複数回の投与が必要であり、病巣の発生を阻止しない(Jensen 2004)。
【０００７】
経口アシクロビルは、口唇ヘルペス感染の処置には承認されていない。しかしながら、アシクロビル(２００mgまたは４００mg、５日間にわたり１日５回)で処置した患者は、水疱病巣および疼痛の著しい、しかし限定された治癒期間の短縮を経験している(Jensen 2004)。治癒はいずれも静止病巣(aborted lesions)を有する患者の割合を増加させない。バラシクロビルは最近、２,０００mg、１日２回、１日の指示用量（recommended）で口唇ヘルペスの処置に承認された。この処置の有効性は、前年に３回を超えるエピソードを有する免疫適格性成人患者での、２個の無作為、二重盲検、プラセボ対照試験で評価された。病巣治癒の中央時間は、プラセボと比較してバラシクロビルで１日短縮した(Spruance 2003)。ファムシクロビルはＨＩＶ感染患者の再発性口唇ＨＳＶ感染の処置のために承認されている。無作為、二重盲検、用量漸増試験で、再発性口唇ヘルペスの病歴を有する免疫適格性成人患者は、プラセボと比較して、ファムシクロビル５００mg、１日３回５日間で処置したとき、短い治癒時間および病巣サイズの減少を示した(Spruance 1999)。
【０００８】
しかしながら、再発性口唇ヘルペスと関連する症状を軽減するまたは期間を短くする治療の必要性が残っている。このような処置の利点はまた、医療費の負担を減らすだけでなく、処置コンプライアンスを増加させ得る。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
本発明は、１日処置レジメンを使用した再発性口唇ヘルペスの処置のための、ここに記載の式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、好ましくはファムシクロビルまたはペンシクロビルの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明により、上記化合物が、高投与量１日処置として投与したときに、免疫適格性患者における再発性口唇ヘルペスの治癒時間または病巣存在期間の短縮に特に有効であることが判明した。
【００１１】
従って、本発明はヒトにおける再発性口唇ヘルペスの処置法であって、そのような処置を必要とするヒトに１日の処置期間、有効量の式(Ａ)：
【化３】
の化合物または生物学的前駆体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
用語“アシル誘導体”は、ここでは、１個以上のアシル基が存在する式(Ａ)の化合物のすべての誘導体を含むために使用する。このような誘導体は、それ自体生物学的に活性である誘導体に加えて、式(Ａ)の化合物の生物学的前駆体として含まれる。
【００１３】
式(Ａ)の化合物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示の形態の一つであり得る。
【００１４】
生物学的前駆体、薬学的に許容される塩および誘導体の例は、前記の欧州特許参考文献に記載されている通りであり、その対象を引用により本明細書に包含させる。
【００１５】
興味のある特定の式(Ｂ)の化合物は、ペンシクロビル(ＰＣＶ)の良く吸収される経口形であるファムシクロビル(ＦＣＶ)として既知の９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリンである。
【００１６】
式(Ａ)の化合物、生物学的前駆体、塩および誘導体は、上記欧州特許参考文献に記載の通り製造できる。
【００１７】
本化合物、特に、ファムシクロビルは、ヒトに経口経路で投与でき、そして、シロップ、錠剤またはカプセルの形に配合できる。錠剤の形のとき、このような固体組成物の製剤に適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、グルコース、コメ、小麦およびチョーク、が使用され得る。本化合物はまた、化合物を含むための例えばゼラチン製の摂取可能なカプセルの形でもあり得るし、またはシロップ、溶液または懸濁液の形であり得る。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、塩水および水を含み、それにシロップを形成するために香味剤または着色剤を添加し得る。持続放出製剤、例えば腸溶性コーティングを含む錠剤もまた意図され得る。
【００１８】
非経腸投与のためには、本化合物および滅菌媒体を含む流体単位投与形を製造する。本化合物は、媒体および濃度に依存して、懸濁していても溶解していてもよい。非経腸溶液は、通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌して、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する。局所麻酔、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントも媒体に、有利に溶解させる。安定性を増加させるために、本組成物をバイアル充填後に凍結し、真空下で水を除去し得る。
【００１９】
非経腸懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌媒体に懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌する以外、実質的に同じ方法で製造する。界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に有利に含め、本発明の化合物の均一な分散を促進する。
【００２０】
好ましい非経腸製剤は、滅菌水または通常の塩水を、約７.４またはそれより高いｐＨで使用する、特に、ペンシクロビルナトリウム塩水和物を含む、水性製剤を含む。
【００２１】
通常実施されている通り、本組成物は、通常、意図される医学的処置において使用するための手書きのまたは印刷された指示書を伴う。
【００２２】
適当な投与単位は５０−１,５００mg、例えば、２５０−１,０００mgの活性成分を含み得る。このような投与量は、２５０mgを１日６回、５００mgを１日３回、７５０mgを１日２回または１,５００mgを１日１回または１日に１,５００mgの投与量をもたらす何らかの適当な投与計画のような、１日処置として投与し得る。
【００２３】
処置期間は１日である。
【００２４】
本発明の短期間処置は、好ましくは、再発性口唇ヘルペスの臨床徴候に先立つ前駆症状の発症後できるだけ直ぐに、通常可視病巣の何らかの臨床徴候のない、最初の前駆症状の２４時間以内に、好ましくは１２時間以内に、より好ましくは１時間以内に行う。
【００２５】
古典的口唇ヘルペス病巣は、紅斑、丘疹、水疱、潰瘍、痂皮、痂皮の脱落および紅斑の喪失を含む段階を通って進行する。水疱性(古典的)口唇ヘルペス病巣の最も矛盾がない臨床評価は、抗ウイルス治療後の病巣治癒の時間である。
【００２６】
“前駆症状”は、口唇ヘルペスが以前に起きた場所での、および対象患者(study patient)が、患者にとっての口唇ヘルペスの前駆であると感じた、限局性の掻痒、灼熱、刺痛および／または疼痛を意味する。
【００２７】
“紅斑”は、何らかの、より進行した段階の証拠がない赤味を言う。エピソードの何らかの身体的徴候の存在は、例え、前駆症状と関連する掻痒、疼痛などが続いていても、前駆症状の終わりを示す。
【００２８】
“丘疹”は、より進行した段階の証拠がない、何らかの皮膚の腫脹または固形の隆起を意味する。
【００２９】
“水疱”は、より進行した段階の証拠がない、中の流体が角質層を介して見える、皮膚の水疱様隆起の存在を言う。水疱形成、潰瘍化または痂皮形成の何らかの事象の発症は、病巣を水疱性として定義し、また“古典的”とも呼ばれる。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、水疱性(古典的)病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３０】
“潰瘍／軟痂皮”は、水疱がつぶれ、または破裂して潰瘍を形成することを意味する。潰瘍の底は湿っているか、またはある柔らかいケーキ様浸出物を含み得る。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、(水疱性)古典的病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３１】
“硬痂皮”は、潰瘍の乾燥が続き、顕著に硬く、強固で、曲げにくい塊、または瘡蓋、焼痂が形成されていることを意味する。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、(水疱性)古典的病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３２】
“後遺の異常”は、硬痂皮の喪失後に存在し得る腫脹、乾燥皮膚片および／または紅斑を意味する。
【００３３】
“正常皮膚”は疾患の全徴候の完全な消失を意味する。
【００３４】
“治癒した、(水疱性)古典的病巣”は、痂皮の完全な消失を意味する。後遺の異常はまだ存在し得る。
【００３５】
“治癒した、静止した病巣(aborted lesion)”は、疾患の全ての徴候の完全な消失を意味する(正常皮膚)。
【００３６】
本発明はまた、口唇ヘルペスの１日処置レジメンにおける、および特に口唇ヘルペス病巣の治癒時間の短縮に使用するための薬剤の製造における、式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用も提供する。このような処置はここに記載の方法で行い得る。
【００３７】
本発明はさらに、有効量の式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、再発性口唇ヘルペスの１日処置レジメンに、および特に口唇ヘルペス病巣の治癒時間の短縮に、使用するための医薬組成物も提供する。このような組成物は、以下に記載の方法により製造できる。
【００３８】
式(Ａ)の化合物およびそのプロドラッグはインターフェロンと併用して相乗的抗ウイルス効果を示し；そして、これら２成分を含む、同じまたは異なる経路での連続的または同時投与のための組み合わせ製品は、故に、本発明の範囲内である。このような製品はＥＰ−Ａ−２７１２７０(Beecham Group p.l.c.)に記載されている。
【００３９】
下記臨床データは本発明を説明する。
【実施例】
【００４０】
設計
本治験設計は、再発性口唇ヘルペスを有する成人免疫適格性患者における患者開始型(initiated)治療の並行群、二重盲検、ダブルダミー、無作為化プラセボ対照治験である。
【００４１】
再発性口唇ヘルペスの病歴を有し、最近１２ヶ月に少なくとも３回の発症を有する成人免疫適格性患者を選択する。これらの患者は、彼らの口唇ヘルペスエピソードの少なくとも５０％に先立つ前駆症状の病歴およびこれらのエピソードの少なくとも５０％で起こる水疱病巣の病歴を有する。
【００４２】
スクリーニング後、合計９００名の適格患者を３処置群の一つに無作為に割り振り、治験薬を投薬する。全体的な割り振り率は１：１：１である。患者に、口唇ヘルペスの再発性エピソードの臨床徴候が何もなして、最初の前駆症状の１時間以内に処置を開始するよう指示する。
【００４３】
各患者は、１日試験処置中に下記の通り、合計９個のカプセルを摂取する；
・グループ１、毎日ファムシクロビル１５００mg(１５００mg ｐｏ、続いて１２時間後にプラセボ)
・グループ２、毎日ファムシクロビル１５００mg(７５０mg ｐｏ ｂ.ｉ.ｄ.)または
・グループ３、対比プラセボカプセル(ｐｏ ｂ.ｉ.ｄ.)。
【００４４】
治療開始後、患者に最初の臨床評価のために２４時間以内に病院に戻るよう依頼する。１時間以内の処置開始ができない、または、口腔内病巣もしくは鼻腔内の病巣の症状または徴候を有する患者は、次の口唇ヘルペスまで待つよう指示する。口腔内病巣も鼻腔内病巣もこのプロトコールでは処置しない。
【００４５】
最初の来院後、患者に連続３日間毎日、そしてその後病巣が治癒するまで１日おきに来院するように患者に依頼する。
【００４６】
無作為化後の試験の最長期間は１０ヶ月である。
【００４７】
下記表１は、口唇ヘルペス処置のための試験設計を要約する。
【表１】
＊ 治験薬分配。
＃ 病巣を有する患者を、病巣の完全な治癒まで追跡。
【００４８】
計測
評価の基準は一次効果変数および二次効果変数を含む。一次効果変数は、処置開始から痂皮が消失するまでの時間と定義する(紅斑は存在していてもよい)、進展が止まっていない一次病巣コンプレックスの治癒(再上皮化)までの治験医が評価する時間である。二次効果変数は、全ての進展が止まっていない病巣(一次病巣コンプレックスおよび二次病巣)の治癒時間、全病巣(進展が止まっていないおよび進展が止まった；後者は治癒時間０とする)、および進展が止まった病巣を有する患者の割合を含み得る。
【００４９】
水疱病巣の病巣治癒は痂皮の消失と定義するが、紅斑はまだ存在し得る。来院２から開始して各来院時に、治験医は、現来院時の治験医の診察および前回の来院時以降の患者の日記記載の両方に基づき評価する。治癒が確認されたら、治癒の時期を、日記に報告され、継続的に維持された最も早い時と定義する。この取り決めは一次病巣コンプレックスおよび全水疱病巣の評価に適用する。
【００５０】
計測した病巣のタイプは下記の通りである：
【００５１】
“一次病巣コンプレックス”は、再発性エピソードの間に出現した第一の病巣、最初の病巣と同じ日に出現したさらなる病巣、または後の日に出現したが、先の病巣から１cm以内にある病巣を意味する。
【００５２】
“二次病巣”は、一次病巣コンプレックスの１cm付近からはずれた２４時間を超えて現れる病巣を意味する。
【００５３】
“進展が止まっていない病巣”は、再上皮化が必要な全病巣(すなわち、水疱、潰瘍、軟痂皮および／または硬痂皮形成が行われている病巣)を意味する。
【００５４】
“進展が止まった病巣”は、丘疹の段階を超えて進展しなかった病巣を意味する。
【００５５】
病巣評価中、治験医は、診察および日記記載に基づいて、再発が口唇ヘルペス丘疹の段階を超えて進行しなかった患者を同定する。この決定が、来院および日記記入がなかったためにできなかったとき、該患者は、観察されなかった期間は古典的(水疱性)病巣を有していたものとみなす。
【００５６】
病巣の変化は各来院時に記録し、そして病巣の段階を記録する。１つ以上の病巣の段階がある時点で存在し得るが、１つのみを記録に記載するから、該疾患を最良に特徴付ける病巣の段階を選択することが重要である(一つの病巣の段階は、その中に数個の病巣を有し得る)。本病巣段階同定は、本治験のために生物学的に非常に意味があることに相異ないが、一方また治験者にも実益がある。ある病巣段階は、短期間すぎるかまたは夜間に起こるため、患者および／または治験医が見落とすことがある。例えば、明確な硬痂皮が、入浴後一時的に潰瘍に戻り得る。
【００５７】
一次病巣コンプレックスを評価するとき、下記基準も判断する：
(ａ)次に最も進んだ段階の存在；
(ｂ)優勢な(＞５０％)段階；または
(ｃ)段階の完全な不存在または消失。
【００５８】
統計学的解析
本治験の一次効果解析は、各活性処置レジメンとプラセボの口唇ヘルペスの一エピソードにおける一次病巣コンプレックスの治癒時間の比較である。本比較は、治癒までの推定中央時間およびそれらの信頼区間、ならびに治癒時間の推定解析を使用して示す。
【００５９】
一次結果の推定解析は、一次病巣コンプレックスの治癒時間の計測として、プラセボに対するファムシクロビル短期レジメンの優位性を評価する。全体的タイプ１誤差率(type-one error rate)を、これらの試験に関して５％レベルに維持する。
【００６０】
二次解析は、安全性および耐容性；プラセボと比較した疼痛および圧痛の解消における効果；進展が止まった病巣を有する患者の比率の評価による口唇ヘルペス(水疱性(古典的)病巣)の発生の予防におけるそれらの効果；および全病巣(水疱性(古典的)および進展が止まった)の治癒時間の計測としてのそれらの効果について、プラセボと比較したファムシクロビルレジメンを評価する。
【００６１】
データは患者の素質、統計およびベースラインの特徴、治験薬、併用治療、効果評価および安全性評価に関して要約する。全連続的変数は、記述統計学を使用して要約する(平均、中央、標準偏差、最小および最大)。カテゴリー変数は、度数分布表を使用して要約する。事象までの時間変数は、四分位数を使用して要約する。
【００６２】
完全な統計学的解析プランを、本治験を非盲検とする前に作る。
【００６３】
カプラン−マイヤー法を使用して各処置群の治癒時間の分布および治癒時間の中央値を評価する。評価された生存曲線をプロットする。治癒時間の中央値に関する９５％信頼区間を、概算される生存時間関数の標準誤差を使用して、それらの標準誤差の一次テイラー・シリーズ近似に基づき構築する。処置中央値差異間の９５％信頼区間を、標準誤差を使用して構築する。
【００６４】
治癒時間の全体的分布を、説明変数として処置および施設と共に比例ハザードモデルを使用して、処置群間で比較する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。
【００６５】
上記比例ハザードモデルに基づいた下記の２つの比較を、一次効果解析に使用する(何らかの活性処置Ｔについて、θＴはプラセボと比較したそのｌｏｇ−ハザード比を意味する)：
(１)ファムシクロビル１５００mg １回投与対プラセボ
ＨＯ１：θファムシクロビル１５００mg＝０、
(２)１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.対プラセボ
ＨＯ２：θファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.１日＝０。
【００６６】
(Hochberg 1988)により提案された多重比較のための改変したボンフェローニ法を、多重(全体的)有意性の５％水準を維持するために下記の通り使用する：両方の比較が同時に５％水準の有意性であるならば、両方の比較のヌル仮説は５％水準で棄却される。そうでなければ、各比較は２.５％の有意性レベルで別々に試験する。
【００６７】
感受性および予備解析
一次効果仮説を、感受性の目的でパー・プロトコール(per−protocol)集団にわたり繰り返す。処置レジメンについての比例ハザードの仮説は、ｌｏｇ−ｌｏｇ生存時間プロットを使用して評価する。経時的な比例処置効果は、文献中のデータに基づき予測する。しかしながら、例えば、処置効果が最初の２−３日間に大きくその後小さいときのような、著しい非比例が判明したら、データの時間軸に沿った分割による提示が考慮される。
【００６８】
共変数および相互作用を、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する：共変数および相互作用は：性別、年齢、処置−性別相互作用、処置−施設相互作用、前年の口唇ヘルペス再発(二分する)を含み、何らかの他の共変数を解析プランに付加し得る。
【００６９】
安全性評価
安全性の評価は、主に有害事象の頻度に基づく。有害事象は、各処置群について、何らかの有害事象を有する、各体組織に有害事象を有するおよび各個々の有害事象を有する患者の数および割合の提示により要約する。回収した何らかの他の情報(例えば、重症度または治験薬への関係性)を適宜列記する。
【００７０】
安全性、包括解析(ＩＴＴ)、および修飾ＩＴＴ集団
安全性およびＩＴＴ集団は、治験薬に曝された(何らかの治験薬を摂取する)全無作為化患者を含む。上記定義を使用して、安全性およびＩＴＴ集団は同じ患者を含む。標準提示との互換性の為に、全安全性要旨は、安全性集団を使用して標準化し、一方適当な効果要旨(二次パラメータのために水疱および非水疱病巣の両方を含む)はＩＴＴ集団を使用して標準化する。
【００７１】
修飾ＩＴＴ集団は、処置した再発の間に口唇ヘルペス水疱病巣を発症した全患者を含む。サンプルサイズおよび検出力評価に使用する評価が可能な集団は、治癒時間が決定できるまで治験に残る全修飾ＩＴＴ患者を含む。
【００７２】
パー・プロトコール(ＰＰ)集団
この集団は、治験法に何ら重大な違反をしていない全修飾ＩＴＴ患者を含む。重大な違反と見なされるプロトコールからの逸脱は：最初の前駆症状後１時間を超えて以後の最初の治験薬の摂取；および最初の治験薬の投与の前日から一次病巣コンプレックスの治癒までの間の治験薬以外の抗ウイルス剤の摂取を含む。感受性および診査理由のため、一次効果解析をパー・プロトコール集団について繰り返す。
【００７３】
素質
無作為化され、各解析集団内にある患者の数を処置により示す。ＩＴＴ集団内の患者について、下記情報を要約する：治験薬の最初の投与から最後の来院までの測定としての治験期間、治験来院回数、治験を中止した患者数、中止理由ならびにプロトコール逸脱および違反。
【００７４】
統計的およびバックグラウンド特徴
スクリーニング時の患者の統計的および他のバックグラウンド特徴の記述統計学、ならびにウイルスサンプルの試験結果をＩＴＴ集団にわたる処理により示す。人口学的変数上の処置群の間の統計学的比較を行い、ｐ値を得る。カテゴリー変数(例えば、性別、人種)について、比較は、施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル検定に基づく。連続的尺度で測定する変数(例えば、年齢)について、分散分析(ＡＮＯＶＡ)モデルを、計数としての処置および施設と共に使用する。これらのｐ値は説明目的であり、効果モデルにおける共変数参入の決定に使用しない。
【００７５】
サンプルサイズおよび検出力考察
本治験の計画されたサンプルサイズは、処置群あたり１５０名の評価が可能な患者である。これは、一次水疱性病巣コンプレックスの中央治癒時間に基づき、プラセボと比較したファムシクロビルの２種のレジメン(１日１,５００mgを１回量としてまたは７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.として)の処置効果の信頼ある評価を提供するために選択する。
【００７６】
説明目的で、中央時間の信頼区間の幅を予測する。非仮説試験の非棄却領域としての信頼区間の定義を使用して、有意として検出される中央差異の最小サイズを見つける。中央差異に対するこの試験は、パラメータ表示によりハザード比のための同等な仮説試験へ変化できる。
【００７７】
文献中のデータに基づき、プラセボでの再発性口唇ヘルペスの中央治癒時間は５〜５.５日間である。患者集団の治癒過程は、
Ｓ(ｔ)＝ｅｘｐ(−λｔγ) (式中γ＝２２)
の形の生存関数を有し、ワイブル分布と一致する加速を示す傾向にある。
【００７８】
各１５０名の患者を有する一つの活性処置群とプラセボの比較のために、ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定の検出力の評価は下記の通りである。上記の分布仮定の下に、ハザード率の試験は、中央治癒時間の試験と同じであることに注意すべきである。
【表２】
＃形状パラメータγ＝２を有するワイブル分布と仮定
＊n-Query Advisor(登録商標) 4.0から
【００７９】
１日を超える中央値の何らかの差異が、少なくとも８８％検出力で検出されることを見ることができる。結果として、各群１５０名の患者のサンプルサイズで、８８％を超える確率で、中央生存時間の信頼区間が概算される中央値の１日以内に適合することが予測される。
【００８０】
表２は一次効果変数に基づく下記の２つの仮説、一次病巣コンプレックスの治癒時間(何らかの活性処置Ｔについて、θＴプラセボと比較したそのｌｏｇ−ハザード比を意味する)の検出力の評価に直接使用する：
(１)ファムシクロビル１,５００mg １回投与対プラセボ
ＨＯ１：θファムシクロビル１５００mg＝０、
(２)１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.(bis in dieまたは１日２回)対プラセボ
ＨＯ２：θファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.１日＝０。
【００８１】
何らかの特定の活性処置群が１.４５のハザード比を有するならば、ボンフェローニ−ホッホバーグ法に従うプラセボからのその差異を決定するための検出力は少なくとも８２％である。
【００８２】
効果評価
示す信頼区間は９５％範囲に基づく。全統計学的試験はα＝０.０５を使用した両側である。
【００８３】
一次効果変数
変数１である一次効果変数は、処置開始から痂皮の消失までの時間として定義する、一次病巣コンプレックスの治験医が評価する治癒時間である(水疱／潰瘍の段階のみを介して進行する水疱性(古典的)病巣については、紅斑は許される)。
【００８４】
一次効果変数である一次病巣コンプレックスの治験医が評価する治癒時間は、２つのアプローチにおいて修飾ＩＴＴ集団にわたり解析する：一次評価はカプラン−マイヤー法に基づき、統計学的試験は比例ハザードモデルに基づく。
【００８５】
二次効果変数
二次効果変数は変数２−７を含む。変数２は一次病巣コンプレックスの治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間０を指定する)。変数３は全水疱病巣の治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間０を指定する)。変数４は、全病巣が正常皮膚に戻る時間である(紅斑なし)。変数５は進展が止まった病巣(すなわち、非水疱性)を有する患者の割合である。変数６は病巣圧痛および疼痛を有する患者の割合である。変数７は、発生から消失までと定義する病巣圧痛および疼痛の期間である。
【００８６】
二次効果変数の解析は、多様性について調節せずに、０.０５の名目αレベル上で行う。事象までの時間変数、上記の変数２、３、４および７は、説明変数として処置および施設を使用した比例ハザードモデルを使用して、ＩＴＴ集団上の患者について解析する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。各ファムシクロビルレジメンをプラセボに対して比較する。ハザード比および処置特異的中央時間の９５％信頼区間を提供する。一次効果変数について記載の共変数および相互作用を、別々に、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する。比例として測定した効果結果、変数５および６を、各ファムシクロビル処置群およびプラセボの間で、施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル(ＣＭＨ)検定を使用して比較する。
【００８７】
一次および重要な二次効果結果を表３に示す。
【表３】
１中央時間および中央時間の周りの９５％信頼区間を示す
２進展が止まった病巣は治癒時間０とする
３ＮＳ＝有意ではない
【００８８】
修飾ＩＴＴ集団について、１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.および１回投与としてのファムシクロビル１,５００mgは、治験医が評価する一次病巣コンプレックスの治癒時間の軽減においてプラセボより優位である(ｐ＜０.００１)。治癒時間についてのファムシクロビル７５０mgおよびファムシクロビル１,５００mg−プラセボハザード比は、各々２.０５および１.６４であった。一次病巣コンプレックスの概算される治癒中央時間はファムシクロビル７５０mg、ファムシクロビル１５００mgおよびプラセボで各々４.０、４.４および６.２日であった。同様の結果が、解析をＰＰ集団で行ったときに見られる。全ての進展が止まっていない(一次および二次)病巣および全ての(進展が止まっていないおよび止まった)病巣の治癒時間は一次効果変数と一致する(表３)。いずれの処置群でも進展が止まった病巣を有する患者の割合に差はない(２９−３４％の範囲)。試験した全ての効果パラメータについて２つのファムシクロビル処置群間で差は見られない。
【００８９】
考察
一次病巣(最初の日に出現する病巣)の治癒時間は、ＦＣＶ １回１,５００mgおよび１日７５０mg２回について、プラセボと比較して有意に速く、各々４.４および４.０日対６.２日であった(ｐ＜.００１)。同様に、全病巣(一次および二次複合)の治癒時間は、プラセボ群と比較して２つのＦＣＶ群で減少し、各々中央時間４.５および４.１日対６.６日間であった(ｐ＜.００１)。病巣の治癒時間は両ＦＣＶ レジメンで類似であった。進展が止まったエピソードを有する患者の割合については群間で差異はなかった。高投与量ＦＣＶは十分に耐容性であり、プラセボと同程度安全であった。
【００９０】
再発性口唇ヘルペスの臨床徴候に先立つ前駆症状の発症から１時間以内に摂取すれば、７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.または１,５００mg ｑ.ｄ.いずれかのファムシクロビルは、プラセボと比較して病巣の治癒時間を有意に減少させる。免疫適格性患者における再発性口唇ヘルペスのためのファムシクロビルでの１日処置は、再発性口唇ヘルペスの進展が止まっていない一次病巣、進展が止まっていない一次および二次病巣、および全(進展が止まっていないおよび進展が止まった)病巣の治癒時間の減少において、プラセボよりも優れた、安全で、十分に耐容性で、そして有効な処置である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１日処置レジメンを使用した再発性口唇ヘルペスの処置、および、その状態の１日処置レジメンに使用するための薬剤の製造における化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ−Ａ−１４１９２７(Beecham Group p.l.c.)は、式(Ａ)：
【化１】
の化合物であるペンシクロビル、およびその塩、そのリン酸エステルおよびアシル誘導体を、抗ウイルス剤として開示している。ペンシクロビルのナトリウム塩水和物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示されている。ペンシクロビルおよびその抗ウイルス活性はまた、Abstract P. V11-5, p.193 of Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology, Manchester, England, Sep. 7-13, 1986(Boyd et. al.)に開示されている。
【０００３】
式(Ａ)の経口で活性な生物学的前駆体は式(Ｂ)：
【化２】
〔式中、ＸがＣ１−６アルコキシ、ＮＨ２または水素である。〕
の化合物、および式(Ａ)の下に定義の通りのその塩および誘導体である。ＸがＣ１−６アルコキシまたはＮＨ２である式(Ｂ)の化合物はＥＰ−Ａ−１４１９２７に開示され、ＥＰ−Ａ−１８２０２４(Beecham Group p.l.c.)に開示のＸが水素である式(Ｂ)の化合物は好ましいプロドラッグである。特に好ましい式(Ｂ)の化合物の例は、Ｘが水素であるもの、およびＥＰ−Ａ−１８２０２４の実施例２に記載の２個のＯＨ基がアセチル誘導体であるもの(以後ファムシクロビルと呼ぶ)である。
【０００４】
式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、ならびにそれらの塩および誘導体は、単純ヘルペスウイルス1型(ＨＳＶ−１)、単純ヘルペスウイルス２型(ＨＳＶ−２)、水痘帯状疱疹ウイルスおよびエプスタイン・バーウイルスのようなヘルペスウイルスが原因の感染症の処置に有効であることが記載されている。具体的に、ＨＳＶ−１は口唇ヘルペスの主原因である。
【０００５】
再発性口唇ヘルペスは、成人の４０％までに起こる、一般的な疾患である。ほとんどが、通常小児期に獲得し、５０歳を超えるヒトの９０％も高い血清陽性率を示す、ＨＳＶ−１が原因である。ほとんどの場合、口唇ヘルペスは、一過性であるが、著しい刺激、疼痛、および社会環境における不快感のような、現実的結果を伴い得る。新生児および免疫不全患者のような易感染性のヒトでは、ＨＳＶはかなりの致死率に至り得る。
【０００６】
現在利用可能な局所または全身処置選択肢は、アシクロビルおよびペンシクロビルのようなヌクレオシド類似体を含む。アシクロビルまたはペンシクロビルいずれかを含む局所処置は、プラセボと比較して、速い病巣治癒および疼痛の解消を伴い、口唇ヘルペスエピソードの期間を短縮させる。典型的にそれらは数日間にわたり複数回の投与が必要であり、病巣の発生を阻止しない(Jensen 2004)。
【０００７】
経口アシクロビルは、口唇ヘルペス感染の処置には承認されていない。しかしながら、アシクロビル(２００mgまたは４００mg、５日間にわたり１日５回)で処置した患者は、水疱病巣および疼痛の著しい、しかし限定された治癒期間の短縮を経験している(Jensen 2004)。治癒はいずれも静止病巣(aborted lesions)を有する患者の割合を増加させない。バラシクロビルは最近、２,０００mg、１日２回、１日の指示用量（recommended）で口唇ヘルペスの処置に承認された。この処置の有効性は、前年に３回を超えるエピソードを有する免疫適格性成人患者での、２個の無作為、二重盲検、プラセボ対照試験で評価された。病巣治癒の中央時間は、プラセボと比較してバラシクロビルで１日短縮した(Spruance 2003)。ファムシクロビルはＨＩＶ感染患者の再発性口唇ＨＳＶ感染の処置のために承認されている。無作為、二重盲検、用量漸増試験で、再発性口唇ヘルペスの病歴を有する免疫適格性成人患者は、プラセボと比較して、ファムシクロビル５００mg、１日３回５日間で処置したとき、短い治癒時間および病巣サイズの減少を示した(Spruance 1999)。
【０００８】
しかしながら、再発性口唇ヘルペスと関連する症状を軽減するまたは期間を短くする治療の必要性が残っている。このような処置の利点はまた、医療費の負担を減らすだけでなく、処置コンプライアンスを増加させ得る。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要約
本発明は、１日処置レジメンを使用した再発性口唇ヘルペスの処置のための、ここに記載の式(Ａ)および(Ｂ)の化合物、好ましくはファムシクロビルまたはペンシクロビルの使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な記載
本発明により、上記化合物が、高投与量１日処置として投与したときに、免疫適格性患者における再発性口唇ヘルペスの治癒時間または病巣存在期間の短縮に特に有効であることが判明した。
【００１１】
従って、本発明はヒトにおける再発性口唇ヘルペスの処置法であって、そのような処置を必要とするヒトに１日の処置期間、有効量の式(Ａ)：
【化３】
の化合物または生物学的前駆体、または前記いずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体を投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
用語“アシル誘導体”は、ここでは、１個以上のアシル基が存在する式(Ａ)の化合物のすべての誘導体を含むために使用する。このような誘導体は、それ自体生物学的に活性である誘導体に加えて、式(Ａ)の化合物の生物学的前駆体として含まれる。
【００１３】
式(Ａ)の化合物はＥＰ−Ａ−２１６４５９(Beecham Group p.l.c.)に開示の形態の一つであり得る。
【００１４】
生物学的前駆体、薬学的に許容される塩および誘導体の例は、前記の欧州特許参考文献に記載されている通りであり、その対象を引用により本明細書に包含させる。
【００１５】
興味のある特定の式(Ｂ)の化合物は、ペンシクロビル(ＰＣＶ)の良く吸収される経口形であるファムシクロビル(ＦＣＶ)として既知の９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリンである。
【００１６】
式(Ａ)の化合物、生物学的前駆体、塩および誘導体は、上記欧州特許参考文献に記載の通り製造できる。
【００１７】
本化合物、特に、ファムシクロビルは、ヒトに経口経路で投与でき、そして、シロップ、錠剤またはカプセルの形に配合できる。錠剤の形のとき、このような固体組成物の製剤に適当な医薬担体、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、グルコース、コメ、小麦およびチョーク、が使用され得る。本化合物はまた、化合物を含むための例えばゼラチン製の摂取可能なカプセルの形でもあり得るし、またはシロップ、溶液または懸濁液の形であり得る。適当な液体医薬担体は、エチルアルコール、グリセリン、塩水および水を含み、それにシロップを形成するために香味剤または着色剤を添加し得る。持続放出製剤、例えば腸溶性コーティングを含む錠剤もまた意図され得る。
【００１８】
非経腸投与のためには、本化合物および滅菌媒体を含む流体単位投与形を製造する。本化合物は、媒体および濃度に依存して、懸濁していても溶解していてもよい。非経腸溶液は、通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌して、その後適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する。局所麻酔、防腐剤および緩衝剤のようなアジュバントも媒体に、有利に溶解させる。安定性を増加させるために、本組成物をバイアル充填後に凍結し、真空下で水を除去し得る。
【００１９】
非経腸懸濁液は、化合物を溶解する代わりに懸濁し、滅菌媒体に懸濁させる前に酸化エチレンに暴露することにより滅菌する以外、実質的に同じ方法で製造する。界面活性剤または湿潤剤を本組成物中に有利に含め、本発明の化合物の均一な分散を促進する。
【００２０】
好ましい非経腸製剤は、滅菌水または通常の塩水を、約７.４またはそれより高いｐＨで使用する、特に、ペンシクロビルナトリウム塩水和物を含む、水性製剤を含む。
【００２１】
通常実施されている通り、本組成物は、通常、意図される医学的処置において使用するための手書きのまたは印刷された指示書を伴う。
【００２２】
適当な投与単位は５０−１,５００mg、例えば、２５０−１,０００mgの活性成分を含み得る。このような投与量は、２５０mgを１日６回、５００mgを１日３回、７５０mgを１日２回または１,５００mgを１日１回または１日に１,５００mgの投与量をもたらす何らかの適当な投与計画のような、１日処置として投与し得る。
【００２３】
処置期間は１日である。
【００２４】
本発明の短期間処置は、好ましくは、再発性口唇ヘルペスの臨床徴候に先立つ前駆症状の発症後できるだけ直ぐに、通常可視病巣の何らかの臨床徴候のない、最初の前駆症状の２４時間以内に、好ましくは１２時間以内に、より好ましくは１時間以内に行う。
【００２５】
古典的口唇ヘルペス病巣は、紅斑、丘疹、水疱、潰瘍、痂皮、痂皮の脱落および紅斑の喪失を含む段階を通って進行する。水疱性(古典的)口唇ヘルペス病巣の最も矛盾がない臨床評価は、抗ウイルス治療後の病巣治癒の時間である。
【００２６】
“前駆症状”は、口唇ヘルペスが以前に起きた場所での、および対象患者(study patient)が、患者にとっての口唇ヘルペスの前駆であると感じた、限局性の掻痒、灼熱、刺痛および／または疼痛を意味する。
【００２７】
“紅斑”は、何らかの、より進行した段階の証拠がない赤味を言う。エピソードの何らかの身体的徴候の存在は、例え、前駆症状と関連する掻痒、疼痛などが続いていても、前駆症状の終わりを示す。
【００２８】
“丘疹”は、より進行した段階の証拠がない、何らかの皮膚の腫脹または固形の隆起を意味する。
【００２９】
“水疱”は、より進行した段階の証拠がない、中の流体が角質層を介して見える、皮膚の水疱様隆起の存在を言う。水疱形成、潰瘍化または痂皮形成の何らかの事象の発症は、病巣を水疱性として定義し、また“古典的”とも呼ばれる。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、水疱性(古典的)病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３０】
“潰瘍／軟痂皮”は、水疱がつぶれ、または破裂して潰瘍を形成することを意味する。潰瘍の底は湿っているか、またはある柔らかいケーキ様浸出物を含み得る。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、(水疱性)古典的病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３１】
“硬痂皮”は、潰瘍の乾燥が続き、顕著に硬く、強固で、曲げにくい塊、または瘡蓋、焼痂が形成されていることを意味する。水疱、潰瘍および／または硬痂皮が一緒に存在するならば、(水疱性)古典的病巣の段階は、優勢な段階に従い記載すべきである。
【００３２】
“後遺の異常”は、硬痂皮の喪失後に存在し得る腫脹、乾燥皮膚片および／または紅斑を意味する。
【００３３】
“正常皮膚”は疾患の全徴候の完全な消失を意味する。
【００３４】
“治癒した、(水疱性)古典的病巣”は、痂皮の完全な消失を意味する。後遺の異常はまだ存在し得る。
【００３５】
“治癒した、静止した病巣(aborted lesion)”は、疾患の全ての徴候の完全な消失を意味する(正常皮膚)。
【００３６】
本発明はまた、口唇ヘルペスの１日処置レジメンにおける、および特に口唇ヘルペス病巣の治癒時間の短縮に使用するための薬剤の製造における、式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体の使用も提供する。このような処置はここに記載の方法で行い得る。
【００３７】
本発明はさらに、有効量の式(Ａ)の化合物または生物学的前駆体、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩、リン酸エステルおよび／またはアシル誘導体、および薬学的に許容される担体を含む、再発性口唇ヘルペスの１日処置レジメンに、および特に口唇ヘルペス病巣の治癒時間の短縮に、使用するための医薬組成物も提供する。このような組成物は、以下に記載の方法により製造できる。
【００３８】
式(Ａ)の化合物およびそのプロドラッグはインターフェロンと併用して相乗的抗ウイルス効果を示し；そして、これら２成分を含む、同じまたは異なる経路での連続的または同時投与のための組み合わせ製品は、故に、本発明の範囲内である。このような製品はＥＰ−Ａ−２７１２７０(Beecham Group p.l.c.)に記載されている。
【００３９】
下記臨床データは本発明を説明する。
【実施例】
【００４０】
設計
本治験設計は、再発性口唇ヘルペスを有する成人免疫適格性患者における患者開始型(initiated)治療の並行群、二重盲検、ダブルダミー、無作為化プラセボ対照治験である。
【００４１】
再発性口唇ヘルペスの病歴を有し、最近１２ヶ月に少なくとも３回の発症を有する成人免疫適格性患者を選択する。これらの患者は、彼らの口唇ヘルペスエピソードの少なくとも５０％に先立つ前駆症状の病歴およびこれらのエピソードの少なくとも５０％で起こる水疱病巣の病歴を有する。
【００４２】
スクリーニング後、合計９００名の適格患者を３処置群の一つに無作為に割り振り、治験薬を投薬する。全体的な割り振り率は１：１：１である。患者に、口唇ヘルペスの再発性エピソードの臨床徴候が何もなして、最初の前駆症状の１時間以内に処置を開始するよう指示する。
【００４３】
各患者は、１日試験処置中に下記の通り、合計９個のカプセルを摂取する；
・グループ１、毎日ファムシクロビル１５００mg(１５００mg ｐｏ、続いて１２時間後にプラセボ)
・グループ２、毎日ファムシクロビル１５００mg(７５０mg ｐｏ ｂ.ｉ.ｄ.)または
・グループ３、対比プラセボカプセル(ｐｏ ｂ.ｉ.ｄ.)。
【００４４】
治療開始後、患者に最初の臨床評価のために２４時間以内に病院に戻るよう依頼する。１時間以内の処置開始ができない、または、口腔内病巣もしくは鼻腔内の病巣の症状または徴候を有する患者は、次の口唇ヘルペスまで待つよう指示する。口腔内病巣も鼻腔内病巣もこのプロトコールでは処置しない。
【００４５】
最初の来院後、患者に連続３日間毎日、そしてその後病巣が治癒するまで１日おきに来院するように患者に依頼する。
【００４６】
無作為化後の試験の最長期間は１０ヶ月である。
【００４７】
下記表１は、口唇ヘルペス処置のための試験設計を要約する。
【表１】
＊ 治験薬分配。
＃ 病巣を有する患者を、病巣の完全な治癒まで追跡。
【００４８】
計測
評価の基準は一次効果変数および二次効果変数を含む。一次効果変数は、処置開始から痂皮が消失するまでの時間と定義する(紅斑は存在していてもよい)、進展が止まっていない一次病巣コンプレックスの治癒(再上皮化)までの治験医が評価する時間である。二次効果変数は、全ての進展が止まっていない病巣(一次病巣コンプレックスおよび二次病巣)の治癒時間、全病巣(進展が止まっていないおよび進展が止まった；後者は治癒時間０とする)、および進展が止まった病巣を有する患者の割合を含み得る。
【００４９】
水疱病巣の病巣治癒は痂皮の消失と定義するが、紅斑はまだ存在し得る。来院２から開始して各来院時に、治験医は、現来院時の治験医の診察および前回の来院時以降の患者の日記記載の両方に基づき評価する。治癒が確認されたら、治癒の時期を、日記に報告され、継続的に維持された最も早い時と定義する。この取り決めは一次病巣コンプレックスおよび全水疱病巣の評価に適用する。
【００５０】
計測した病巣のタイプは下記の通りである：
【００５１】
“一次病巣コンプレックス”は、再発性エピソードの間に出現した第一の病巣、最初の病巣と同じ日に出現したさらなる病巣、または後の日に出現したが、先の病巣から１cm以内にある病巣を意味する。
【００５２】
“二次病巣”は、一次病巣コンプレックスの１cm付近からはずれた２４時間を超えて現れる病巣を意味する。
【００５３】
“進展が止まっていない病巣”は、再上皮化が必要な全病巣(すなわち、水疱、潰瘍、軟痂皮および／または硬痂皮形成が行われている病巣)を意味する。
【００５４】
“進展が止まった病巣”は、丘疹の段階を超えて進展しなかった病巣を意味する。
【００５５】
病巣評価中、治験医は、診察および日記記載に基づいて、再発が口唇ヘルペス丘疹の段階を超えて進行しなかった患者を同定する。この決定が、来院および日記記入がなかったためにできなかったとき、該患者は、観察されなかった期間は古典的(水疱性)病巣を有していたものとみなす。
【００５６】
病巣の変化は各来院時に記録し、そして病巣の段階を記録する。１つ以上の病巣の段階がある時点で存在し得るが、１つのみを記録に記載するから、該疾患を最良に特徴付ける病巣の段階を選択することが重要である(一つの病巣の段階は、その中に数個の病巣を有し得る)。本病巣段階同定は、本治験のために生物学的に非常に意味があることに相異ないが、一方また治験者にも実益がある。ある病巣段階は、短期間すぎるかまたは夜間に起こるため、患者および／または治験医が見落とすことがある。例えば、明確な硬痂皮が、入浴後一時的に潰瘍に戻り得る。
【００５７】
一次病巣コンプレックスを評価するとき、下記基準も判断する：
(ａ)次に最も進んだ段階の存在；
(ｂ)優勢な(＞５０％)段階；または
(ｃ)段階の完全な不存在または消失。
【００５８】
統計学的解析
本治験の一次効果解析は、各活性処置レジメンとプラセボの口唇ヘルペスの一エピソードにおける一次病巣コンプレックスの治癒時間の比較である。本比較は、治癒までの推定中央時間およびそれらの信頼区間、ならびに治癒時間の推定解析を使用して示す。
【００５９】
一次結果の推定解析は、一次病巣コンプレックスの治癒時間の計測として、プラセボに対するファムシクロビル短期レジメンの優位性を評価する。全体的タイプ１誤差率(type-one error rate)を、これらの試験に関して５％レベルに維持する。
【００６０】
二次解析は、安全性および耐容性；プラセボと比較した疼痛および圧痛の解消における効果；進展が止まった病巣を有する患者の比率の評価による口唇ヘルペス(水疱性(古典的)病巣)の発生の予防におけるそれらの効果；および全病巣(水疱性(古典的)および進展が止まった)の治癒時間の計測としてのそれらの効果について、プラセボと比較したファムシクロビルレジメンを評価する。
【００６１】
データは患者の素質、統計およびベースラインの特徴、治験薬、併用治療、効果評価および安全性評価に関して要約する。全連続的変数は、記述統計学を使用して要約する(平均、中央、標準偏差、最小および最大)。カテゴリー変数は、度数分布表を使用して要約する。事象までの時間変数は、四分位数を使用して要約する。
【００６２】
完全な統計学的解析プランを、本治験を非盲検とする前に作る。
【００６３】
カプラン−マイヤー法を使用して各処置群の治癒時間の分布および治癒時間の中央値を評価する。評価された生存曲線をプロットする。治癒時間の中央値に関する９５％信頼区間を、概算される生存時間関数の標準誤差を使用して、それらの標準誤差の一次テイラー・シリーズ近似に基づき構築する。処置中央値差異間の９５％信頼区間を、標準誤差を使用して構築する。
【００６４】
治癒時間の全体的分布を、説明変数として処置および施設と共に比例ハザードモデルを使用して、処置群間で比較する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。
【００６５】
上記比例ハザードモデルに基づいた下記の２つの比較を、一次効果解析に使用する(何らかの活性処置Ｔについて、θＴはプラセボと比較したそのｌｏｇ−ハザード比を意味する)：
(１)ファムシクロビル１５００mg １回投与対プラセボ
ＨＯ１：θファムシクロビル１５００mg＝０、
(２)１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.対プラセボ
ＨＯ２：θファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.１日＝０。
【００６６】
(Hochberg 1988)により提案された多重比較のための改変したボンフェローニ法を、多重(全体的)有意性の５％水準を維持するために下記の通り使用する：両方の比較が同時に５％水準の有意性であるならば、両方の比較のヌル仮説は５％水準で棄却される。そうでなければ、各比較は２.５％の有意性レベルで別々に試験する。
【００６７】
感受性および予備解析
一次効果仮説を、感受性の目的でパー・プロトコール(per−protocol)集団にわたり繰り返す。処置レジメンについての比例ハザードの仮説は、ｌｏｇ−ｌｏｇ生存時間プロットを使用して評価する。経時的な比例処置効果は、文献中のデータに基づき予測する。しかしながら、例えば、処置効果が最初の２−３日間に大きくその後小さいときのような、著しい非比例が判明したら、データの時間軸に沿った分割による提示が考慮される。
【００６８】
共変数および相互作用を、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する：共変数および相互作用は：性別、年齢、処置−性別相互作用、処置−施設相互作用、前年の口唇ヘルペス再発(二分する)を含み、何らかの他の共変数を解析プランに付加し得る。
【００６９】
安全性評価
安全性の評価は、主に有害事象の頻度に基づく。有害事象は、各処置群について、何らかの有害事象を有する、各体組織に有害事象を有するおよび各個々の有害事象を有する患者の数および割合の提示により要約する。回収した何らかの他の情報(例えば、重症度または治験薬への関係性)を適宜列記する。
【００７０】
安全性、包括解析(ＩＴＴ)、および修飾ＩＴＴ集団
安全性およびＩＴＴ集団は、治験薬に曝された(何らかの治験薬を摂取する)全無作為化患者を含む。上記定義を使用して、安全性およびＩＴＴ集団は同じ患者を含む。標準提示との互換性の為に、全安全性要旨は、安全性集団を使用して標準化し、一方適当な効果要旨(二次パラメータのために水疱および非水疱病巣の両方を含む)はＩＴＴ集団を使用して標準化する。
【００７１】
修飾ＩＴＴ集団は、処置した再発の間に口唇ヘルペス水疱病巣を発症した全患者を含む。サンプルサイズおよび検出力評価に使用する評価が可能な集団は、治癒時間が決定できるまで治験に残る全修飾ＩＴＴ患者を含む。
【００７２】
パー・プロトコール(ＰＰ)集団
この集団は、治験法に何ら重大な違反をしていない全修飾ＩＴＴ患者を含む。重大な違反と見なされるプロトコールからの逸脱は：最初の前駆症状後１時間を超えて以後の最初の治験薬の摂取；および最初の治験薬の投与の前日から一次病巣コンプレックスの治癒までの間の治験薬以外の抗ウイルス剤の摂取を含む。感受性および診査理由のため、一次効果解析をパー・プロトコール集団について繰り返す。
【００７３】
素質
無作為化され、各解析集団内にある患者の数を処置により示す。ＩＴＴ集団内の患者について、下記情報を要約する：治験薬の最初の投与から最後の来院までの測定としての治験期間、治験来院回数、治験を中止した患者数、中止理由ならびにプロトコール逸脱および違反。
【００７４】
統計的およびバックグラウンド特徴
スクリーニング時の患者の統計的および他のバックグラウンド特徴の記述統計学、ならびにウイルスサンプルの試験結果をＩＴＴ集団にわたる処理により示す。人口学的変数上の処置群の間の統計学的比較を行い、ｐ値を得る。カテゴリー変数(例えば、性別、人種)について、比較は、施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル検定に基づく。連続的尺度で測定する変数(例えば、年齢)について、分散分析(ＡＮＯＶＡ)モデルを、計数としての処置および施設と共に使用する。これらのｐ値は説明目的であり、効果モデルにおける共変数参入の決定に使用しない。
【００７５】
サンプルサイズおよび検出力考察
本治験の計画されたサンプルサイズは、処置群あたり１５０名の評価が可能な患者である。これは、一次水疱性病巣コンプレックスの中央治癒時間に基づき、プラセボと比較したファムシクロビルの２種のレジメン(１日１,５００mgを１回量としてまたは７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.として)の処置効果の信頼ある評価を提供するために選択する。
【００７６】
説明目的で、中央時間の信頼区間の幅を予測する。非仮説試験の非棄却領域としての信頼区間の定義を使用して、有意として検出される中央差異の最小サイズを見つける。中央差異に対するこの試験は、パラメータ表示によりハザード比のための同等な仮説試験へ変化できる。
【００７７】
文献中のデータに基づき、プラセボでの再発性口唇ヘルペスの中央治癒時間は５〜５.５日間である。患者集団の治癒過程は、
Ｓ(ｔ)＝ｅｘｐ(−λｔγ) (式中γ＝２２)
の形の生存関数を有し、ワイブル分布と一致する加速を示す傾向にある。
【００７８】
各１５０名の患者を有する一つの活性処置群とプラセボの比較のために、ｌｏｇ−ｒａｎｋ検定の検出力の評価は下記の通りである。上記の分布仮定の下に、ハザード率の試験は、中央治癒時間の試験と同じであることに注意すべきである。
【表２】
＃形状パラメータγ＝２を有するワイブル分布と仮定
＊n-Query Advisor(登録商標) 4.0から
【００７９】
１日を超える中央値の何らかの差異が、少なくとも８８％検出力で検出されることを見ることができる。結果として、各群１５０名の患者のサンプルサイズで、８８％を超える確率で、中央生存時間の信頼区間が概算される中央値の１日以内に適合することが予測される。
【００８０】
表２は一次効果変数に基づく下記の２つの仮説、一次病巣コンプレックスの治癒時間(何らかの活性処置Ｔについて、θＴプラセボと比較したそのｌｏｇ−ハザード比を意味する)の検出力の評価に直接使用する：
(１)ファムシクロビル１,５００mg １回投与対プラセボ
ＨＯ１：θファムシクロビル１５００mg＝０、
(２)１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.(bis in dieまたは１日２回)対プラセボ
ＨＯ２：θファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.１日＝０。
【００８１】
何らかの特定の活性処置群が１.４５のハザード比を有するならば、ボンフェローニ−ホッホバーグ法に従うプラセボからのその差異を決定するための検出力は少なくとも８２％である。
【００８２】
効果評価
示す信頼区間は９５％範囲に基づく。全統計学的試験はα＝０.０５を使用した両側である。
【００８３】
一次効果変数
変数１である一次効果変数は、処置開始から痂皮の消失までの時間として定義する、一次病巣コンプレックスの治験医が評価する治癒時間である(水疱／潰瘍の段階のみを介して進行する水疱性(古典的)病巣については、紅斑は許される)。
【００８４】
一次効果変数である一次病巣コンプレックスの治験医が評価する治癒時間は、２つのアプローチにおいて修飾ＩＴＴ集団にわたり解析する：一次評価はカプラン−マイヤー法に基づき、統計学的試験は比例ハザードモデルに基づく。
【００８５】
二次効果変数
二次効果変数は変数２−７を含む。変数２は一次病巣コンプレックスの治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間０を指定する)。変数３は全水疱病巣の治癒時間(痂皮の消失)である(非水疱病巣は時間０を指定する)。変数４は、全病巣が正常皮膚に戻る時間である(紅斑なし)。変数５は進展が止まった病巣(すなわち、非水疱性)を有する患者の割合である。変数６は病巣圧痛および疼痛を有する患者の割合である。変数７は、発生から消失までと定義する病巣圧痛および疼痛の期間である。
【００８６】
二次効果変数の解析は、多様性について調節せずに、０.０５の名目αレベル上で行う。事象までの時間変数、上記の変数２、３、４および７は、説明変数として処置および施設を使用した比例ハザードモデルを使用して、ＩＴＴ集団上の患者について解析する。エフロン擬似尤度法を関係の解明に使用する。各ファムシクロビルレジメンをプラセボに対して比較する。ハザード比および処置特異的中央時間の９５％信頼区間を提供する。一次効果変数について記載の共変数および相互作用を、別々に、それらの各項を別々に一次効果解析モデルに付加することにより評価する。比例として測定した効果結果、変数５および６を、各ファムシクロビル処置群およびプラセボの間で、施設により層を成すコクラン−マンテル−ヘンツェル(ＣＭＨ)検定を使用して比較する。
【００８７】
一次および重要な二次効果結果を表３に示す。
【表３】
１中央時間および中央時間の周りの９５％信頼区間を示す
２進展が止まった病巣は治癒時間０とする
３ＮＳ＝有意ではない
【００８８】
修飾ＩＴＴ集団について、１日ファムシクロビル７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.および１回投与としてのファムシクロビル１,５００mgは、治験医が評価する一次病巣コンプレックスの治癒時間の軽減においてプラセボより優位である(ｐ＜０.００１)。治癒時間についてのファムシクロビル７５０mgおよびファムシクロビル１,５００mg−プラセボハザード比は、各々２.０５および１.６４であった。一次病巣コンプレックスの概算される治癒中央時間はファムシクロビル７５０mg、ファムシクロビル１５００mgおよびプラセボで各々４.０、４.４および６.２日であった。同様の結果が、解析をＰＰ集団で行ったときに見られる。全ての進展が止まっていない(一次および二次)病巣および全ての(進展が止まっていないおよび止まった)病巣の治癒時間は一次効果変数と一致する(表３)。いずれの処置群でも進展が止まった病巣を有する患者の割合に差はない(２９−３４％の範囲)。試験した全ての効果パラメータについて２つのファムシクロビル処置群間で差は見られない。
【００８９】
考察
一次病巣(最初の日に出現する病巣)の治癒時間は、ＦＣＶ １回１,５００mgおよび１日７５０mg２回について、プラセボと比較して有意に速く、各々４.４および４.０日対６.２日であった(ｐ＜.００１)。同様に、全病巣(一次および二次複合)の治癒時間は、プラセボ群と比較して２つのＦＣＶ群で減少し、各々中央時間４.５および４.１日対６.６日間であった(ｐ＜.００１)。病巣の治癒時間は両ＦＣＶ レジメンで類似であった。進展が止まったエピソードを有する患者の割合については群間で差異はなかった。高投与量ＦＣＶは十分に耐容性であり、プラセボと同程度安全であった。
【００９０】
再発性口唇ヘルペスの臨床徴候に先立つ前駆症状の発症から１時間以内に摂取すれば、７５０mg ｂ.ｉ.ｄ.または１,５００mg ｑ.ｄ.いずれかのファムシクロビルは、プラセボと比較して病巣の治癒時間を有意に減少させる。免疫適格性患者における再発性口唇ヘルペスのためのファムシクロビルでの１日処置は、再発性口唇ヘルペスの進展が止まっていない一次病巣、進展が止まっていない一次および二次病巣、および全(進展が止まっていないおよび進展が止まった)病巣の治癒時間の減少において、プラセボよりも優れた、安全で、十分に耐容性で、そして有効な処置である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とするヒトにおける再発性口唇ヘルペスの処置法であって、該ヒトに有効量の化合物９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を１日の処置期間投与することを含む、方法。
【請求項２】
処置を前駆症状が発症して１時間以内に開始する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
処置を前駆症状の２４時間以内に開始する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
処置期間が１日である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
処置を再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ファムシクロビルを１日の期間、１,５００mgの投与量で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ファムシクロビルを２５０mgの投与量で１日６回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ファムシクロビルを５００mgの投与量で１日３回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
ファムシクロビルを７５０mgの投与量で１日２回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
処置を、再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ファムシクロビルを経口で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
化合物を非経腸的に投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１】
処置を必要とするヒトにおける再発性口唇ヘルペスの処置法であって、該ヒトに有効量の化合物９−(４−アセトキシ−３−アセトキシメチルブト−１−イル)−２−アミノプリン(ファムシクロビル)、または薬学的に許容されるその塩を１日の処置期間投与することを含む、方法。
【請求項２】
処置を前駆症状が発症して１時間以内に開始する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
処置を前駆症状の２４時間以内に開始する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
処置期間が１日である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
処置を再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項１記載の方法。
【請求項６】
ファムシクロビルを１日の期間、１,５００mgの投与量で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
ファムシクロビルを２５０mgの投与量で１日６回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
ファムシクロビルを５００mgの投与量で１日３回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項９】
ファムシクロビルを７５０mgの投与量で１日２回投与する、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
処置を、再発性口唇ヘルペスを有する免疫適格性ヒトで行う、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ファムシクロビルを経口で投与する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
化合物を非経腸的に投与する、請求項１記載の方法。
【公開番号】特開２０１３−４９６８７（Ｐ２０１３−４９６８７Ａ）
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−２３２１７２（Ｐ２０１２−２３２１７２）
【出願日】平成２４年１０月１９日（２０１２．１０．１９）
【分割の表示】特願２００８−５０４３１６（Ｐ２００８−５０４３１６）の分割
【原出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−２３２１７２（Ｐ２０１２−２３２１７２）
【出願日】平成２４年１０月１９日（２０１２．１０．１９）
【分割の表示】特願２００８−５０４３１６（Ｐ２００８−５０４３１６）の分割
【原出願日】平成１８年３月２９日（２００６．３．２９）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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