本発明は、有用な薬理活性を有する、式（Ｉ）［式中、Ｒ基は、請求項１で定義したとおりである］により定義される化合物に関する。詳しくは、本化合物は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤であり、このため代謝性疾患のような、この酵素の阻害により影響を受けうる疾患の治療及び予防に適している。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】


［式中、Ｒ基は、本明細書に後から定義されるとおりである］により構造的に定義される化学骨格から誘導される化合物（互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を包含する）に関する。本発明は更に、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物、並びに代謝障害の処置用の医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は、本発明の化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
文献上、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有する化合物は、メタボリック症候群、特に２型糖尿病、肥満症及び脂質異常症の処置について提案されている。
【０００４】
WO 2001/055063において、ビスアダマンタン化合物及び誘導体は、耐熱性、光学特性及び可溶性において有利な特性を有すると記載されているため、これらは光学材料として有用である。とりわけ下記の化合物が説明されている：
【０００５】
【化２】


［式中、Ｗは、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、（１−メチル−プロピル−１−オキシ）−カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、（３−メチル−ブチル−１−オキシ）−カルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカルボニルである］。
【０００６】
JP 2007-140188には、ポジティブ型感光性組成物及びパターン形成方法が記載されている。とりわけ下記の化合物が言及されている：
【０００７】
【化３】

【０００８】
JP 2006265224では、一般式：
【０００９】
【化４】


［式中、Ａｒ^１、Ａｒ^２、ｍ１、ｍ２、ｍ３、及びＹは、文献中に定義したとおりである］で示される誘導体が、低誘電率樹脂の調製のための出発化合物として記載されている。とりわけ下記のジアダマンチル化合物が明記されている：
【００１０】
【化５】


［Ｒ＝Ｂｒ、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル、４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］。
【００１１】
この発明者らは、１，１’−ジアダマンチルカルボン酸が１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤と記載されていることに気づいていない。
【００１２】
発明の目的
本発明の目的は、新規の１，１’−ジアダマンチルカルボン酸、特に酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に関して活性なものを見い出すことである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボで酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有しており、そして医薬として使用するのに適切な薬理学的及び薬物動態的特性を持つ、１，１’−ジアダマンチルカルボン酸を発見することである。
【００１３】
本発明の更なる目的は、代謝障害、特に糖尿病、肥満症、及び脂質異常症の予防及び／又は治療に適切な新規の医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の他の目的は、当業者には前記及び後記の所見から直接明らかになるだろう。
【００１５】
発明の対象
第１の態様において本発明は、式（Ｉ）：
【００１６】
【化６】


［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ニトロ、スルファニル、（ｈｅｔ）アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、又はモルホリン−４−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキルカルボニル）−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−［（ｈｅｔ）アリールカルボニル］−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はＣ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により１〜３個のＣＨ_２基は、ＮＲ^Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、及びＣＯによって相互に独立に置き換えられているが、これらの基の１つが偶然２回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−アルケニル、Ｃ_３−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されており、
（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（これらの全てで、１個又は２個のＣＨ基は、Ｎにより置き換えられている）よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（これらの全てで、１〜３個のＣＨ基は、Ｎにより置き換えられている）よりなる群から選択されるか、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−カルボニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−カルボニル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−カルボニル、及び１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル−カルボニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記（ｈｅｔ）アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりＬ^１から相互に独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されており、
Ｌ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｃ_１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−３−アルキルスルファニル、Ｃ_１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−３−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェネチル、フェノキシ、又はフェニルを意味するが、ここで前記全てのフェニル基は、場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、又はヒドロキシから相互に独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている（ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい）］で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグに関する［ただし、
（P1）一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、ヒドロキシカルボニル、（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル−１−イル）オキシ−、ブロモ、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル、又は４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニルである）の化合物は除外され、そして
（P2）一般式（Ｘ）：
【００１７】
【化７】


（式中、Ｗは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、（１−メチル−プロピル−１−オキシ）−カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、（３−メチル−ブチル−１−オキシ）−カルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、又はｎ−オクチルオキシカルボニルである）で示される化合物は除外される］。
【００１８】
ただし書き（P1）に含まれる化合物を包含する本発明の一般式（Ｉ）の化合物、及び生理学的に許容しうるその塩は、有用な薬理学的性質、特に酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有する。
【００１９】
本発明の更に別の態様は、無機又は有機酸との本発明の一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２０】
更に別の態様において、本発明は、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含有する、医薬組成物に関する。
【００２１】
更に別の態様において、本発明は、代謝障害のような、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する一般式（Ｉ）の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩に関する。
【００２２】
更に別の態様において、本発明は、代謝障害のような、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩の１つの使用に関する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
本明細書において前記及び後記のとおり定義される一般式（Ｉ）の化合物を調製するために、一般式（II）：
【００２４】
【化８】


［式中、
Ｒ基は、本明細書に前記及び後記のとおり定義され、そして
Ｒ’は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−６−アルキニル、アリール−Ｃ_１−３−アルキル、アリールであるが、ただし、
上記基の定義中に言及されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部として、場合によりフッ素、塩素、Ｃ_１−３−アルキル、又はＣ_１−３−アルコキシで一置換又は多置換されており、そして
上記定義中に言及されるアリール基は、それぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノで相互に独立に一置換又は多置換されている、フェニル又はナフチルである］で示されるカルボン酸エステルを、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、又は水酸化バリウムのような無機塩基で、場合により移動触媒の存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、及び水から選択される溶媒又は溶媒の混合物中で、好ましくは−１０〜１２０℃の温度で加水分解し；そして
必要ならば、上述の反応に使用された任意の保護基を同時に又は続けて開裂し；
必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体に分割し；
必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をそのプロドラッグに変換し； 必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に医薬としての使用のために生理学的に許容しうるその塩に変換することを特徴とする方法に関する。
【００２５】
発明の詳細な説明
特に断りない限り、基、残基、及び置換基、特にＲは、本明細書に上記及び後記のとおりである。化合物中に残基、置換基、又は基が数回出現するならば、これらは同一であるか又は異なる意味を有してよい。本発明の化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書に後述されよう。
【００２６】
本発明により、式（Ｉ）：
【００２７】
【化９】


［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ニトロ、スルファニル、（ｈｅｔ）アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、又はモルホリン−４−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキルカルボニル）−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−［（ｈｅｔ）アリールカルボニル］−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はＣ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により１〜３個のＣＨ_２基は、ＮＲ^Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、及びＣＯによって相互に独立に置換されているが、これらの基の１つが偶然２回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−アルケニル、Ｃ_３−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されており、
（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（これらの全てで、１個又は２個のＣＨ基は、Ｎにより置換されている）よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（これらの全てで、１〜３個のＣＨ基は、Ｎにより置換されている）よりなる群から選択されるか、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記（ｈｅｔ）アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりＬ^１から相互に独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されており、
Ｌ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｃ_１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−３−アルキルスルファニル、Ｃ_１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−３−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル（場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、又はヒドロキシから相互に独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）を意味する（ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい）］で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグが好ましい［ただし、
（P1）一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、ヒドロキシカルボニル、（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル−１−イル）オキシ−、ブロモ、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル、又は４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニルである）の化合物は除外され、そして
（P2）一般式（Ｘ）：
【００２８】
【化１０】


（式中、Ｗは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、（１−メチル−プロピル−１−オキシ）−カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、（３−メチル−ブチル−１−オキシ）−カルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、又はｎ−オクチルオキシカルボニルである）で示される化合物は除外される］。
【００２９】
実施態様（E1a）によれば、Ｒ基は、好ましくはＣ_１−６−アルキル［場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−３−オン−１−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、モルホリン−２−オン−４−イル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル及び（ｈｅｔ）アリールよりなる群から相互に独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されており、同時に本明細書に前記の置換基中の各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている］を意味する。
【００３０】
更に好ましい実施態様（E1b）によれば、Ｒ基は、好ましくはＣ_１−６−アルキル［場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−３−オン−１−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、モルホリン−２−オン−４−イル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、及びフェニルよりなる群から相互に独立に選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されており；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に各フェニル環は、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルで相互に独立に一置換又は二置換されている］を意味する。
【００３１】
更になお好ましい実施態様（E1c）によれば、Ｒ基は、好ましくはヒドロキシ−Ｃ_１−３−アルキル又はピリジルオキシ−Ｃ_１−３−アルキルを意味する。例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル及びピリド−２−イルオキシメチルがある。
【００３２】
実施態様（E2a）によれば、Ｒ基は、好ましくはＣ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、４−（Ｃ_１−３−アルキル）−ピペラジノニル又はモルホリノニルを意味し、同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３３】
更に好ましい実施態様（E2b）によれば、Ｒ基は、好ましくはＣ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−オニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、４−（Ｃ_１−３−アルキル）−ピペラジン−２−オニル、モルホリン−２−オニル、又はモルホリン−３−オニルを意味し、そしてこれらは、場合によりメチル、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、及びフェニルで相互に独立に一置換又は二置換されており、同時に各フェニル環は、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル又はジメチルアミノカルボニルで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３４】
実施態様（E3a）によれば、Ｒ基は、好ましくはヒドロキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、又はモルホリン−４−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシを意味し、同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３５】
更に好ましい実施態様（E3b）によれば、Ｒ基は、好ましくはヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、フェニルアミノ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノ−カルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−（フェニル−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−フェニル−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、又はモルホリン−４−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に各フェニル環は、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、又はジメチルアミノカルボニルで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３６】
実施態様（E4a）によれば、Ｒ基は、好ましくはアミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−（ｈｅｔ）アリール−カルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３７】
更に好ましい実施態様（E4b）によれば、Ｒ基は、好ましくはアミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−フェニルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に各フェニル環は、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、又はジメチルアミノカルボニルで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００３８】
更になお好ましい実施態様（E4c）によれば、Ｒ基は、好ましくはアミノ、Ｃ_１−３−アルキルカルボニル−アミノ又はＣ_１−４−アルキルオキシカルボニル−アミノを意味する。例には、アミノ、アセチルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノがある。
【００３９】
実施態様（E5a）によれば、Ｒ基は、好ましくはシアノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロヘテロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、又はシアノアミノ−カルボニルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−４−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００４０】
更に好ましい実施態様（E5b）によれば、Ｒ基は、好ましくはシアノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（フェニル−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロヘテロアルキル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−Ｎ−（フェニル−Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、シアノアミノ−カルボニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−カルボニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−カルボニル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−カルボニル、又は１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル−カルボニルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に各フェニル及びベンゾ環は、場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、フェニル、４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ、又は４−カルボキシ−フェノキシで相互に独立に一置換又は二置換されており；そして同時に各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−４−アルキル、メトキシメチル、及びフェニルから選択される１個の置換基で置換されている。
【００４１】
更になお好ましい実施態様（E5c）によれば、Ｒ基は、好ましくはシアノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、フェニルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ_２−４−アルキルアミノ−カルボニル、シアノアミノ−カルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（フェニル−Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−アミノ−カルボニル、Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−ピペリジニル−アミノ−カルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−Ｎ−（フェニル−Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−カルボニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−カルボニル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−カルボニル、又は１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル−カルボニルを意味し、そしてここで、各フェニル及びベンゾ環は、場合によりフッ素、臭素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル、４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ、及び４−カルボキシ−フェノキシから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されており；そして各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−４−アルキル、メトキシメチル、及びフェニルから選択される１個の置換基で置換されている。例には、シアノ、メトキシカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシエチル−アミノカルボニル、シアノアミノ−カルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−１−イル］−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−フェニル）−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−アミノカルボニル、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−フェネチル−アミノカルボニル、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−アミノカルボニル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルカルボニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−カルボニル、（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルボニル、［７−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−カルボニル、［７−（４−カルボキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−カルボニル、（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルボニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−カルボニル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−カルボニル、及び１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル−カルボニルがある。
【００４２】
実施態様（E6a）によれば、Ｒ基は、好ましくは（ｈｅｔ）アリールを意味する。
【００４３】
更に好ましい実施態様（E6b）によれば、Ｒ基は、好ましくはフェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、又はジヒドロキナゾリニルを意味し、同時に前記基のそれぞれは、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、フェネチル、又はフェニルで相互に独立に一置換又は二置換されている。
【００４４】
更になお好ましい実施態様（E6c）によれば、Ｒ基は、好ましくはオキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、又はジヒドロキナゾリニルを意味し、そしてこれらのそれぞれは、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、フェネチル、及びフェニルから独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている。例には、フェニル−［１，３，４］オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、及びテトラゾリルがある。
【００４５】
Ｒ^Ｎは、好ましくは水素、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_５−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルを意味し、そしてここで各アルキル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されている。
【００４６】
更に好ましくは、Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−３−アルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ_１−３−アルキルカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニルを意味し、そしてここで各アルキル基は、場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されている。
【００４７】
更になお好ましくは、Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_２−３−アルキル、フェニル−Ｃ_１−３−アルキル、フェニル−カルボニル、Ｃ_１−３−アルキルカルボニル、フェニル、又はＣ_１−４−アルキル−スルホニルを意味する。例には、水素、メチル、エチル、フェニル、アセチル、メチルスルホニルがある。
【００４８】
Ｌ^１は、好ましくはフッ素、塩素、Ｃ_１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル（場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、又はヒドロキシから相互に独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）を意味する。
【００４９】
更に好ましくは、Ｌ^１は、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフェニル（場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、又はヒドロキシから相互に独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている）を意味する。最も好ましくは、Ｌ^１は、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アセチルアミノ、ヒドロキシ、及びメトキシを意味する。
【００５０】
（ｈｅｔ）アリールという用語は、好ましくはフェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピリミジニルを意味する。
【００５１】
前記の先行技術に開示されている、式（Ｉ）及び（Ｘ）の１，１’−ジアダマンチル−３−カルボン酸誘導体は除外される。
【００５２】
用語及び定義
本発明の化合物を説明するために使用される本明細書に上記及び後記の幾つかの用語を、これから更に厳密に定義する。
【００５３】
本明細書に使用される「置換されている」という用語は、指定された原子上の任意の１個以上の水素が、指示された基からの選択肢で置き換えられている（ただし、指定された原子の通常の原子価を上回らない）こと、及びこの置換により安定な化合物が得られることを意味する。
【００５４】
「プロドラッグ」という用語は、インビボでその活性型としての一般式（Ｉ）により表される化合物に変換される化合物を意味する。本発明のプロドラッグの例は、式（Ｉ）の１，１’−ジアダマンチル−３−カルボン酸のエステルである式（Ｉ）の化合物、特にＣ_１−４−アルキル−エステル（ここで、このアルキル基は、ヒドロキシ又はＣ_１−３−アルコキシで置換されていてもよい）、最も好ましくはメチル−、エチル、ｎ−プロピル−又はｉ−プロピル−エステルである。
【００５５】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩよりなる群から選択される原子を意味する。
【００５６】
Ｃ_１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１８の値を有することができる）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。このような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなどを包含する。
【００５７】
Ｃ_２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、２〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を持つ分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。このような基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどを包含する。
【００５８】
Ｃ_２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、２〜６の値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を持つ分岐又は非分岐炭化水素基を意味する。このような基の例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどを包含する。特に断りない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して分子の残りの部分に結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどのような用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどという用語と等価である。これはまた、Ｃ_２−ｎ−アルケニル基にも同様に当てはまる。
【００５９】
Ｃ_１−ｎ−アルコキシという用語は、Ｃ_１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ_１−ｎ−アルキルは、本明細書前記で定義したとおりである）を意味する。このような基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソヘキソキシなどを包含する。
【００６０】
Ｃ_１−ｎ−アルキルカルボニルという用語は、Ｃ_１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ_１−ｎ−アルキルは、本明細書前記で定義したとおりである）を意味する。このような基の例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニルなどを包含する。
【００６１】
Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルという用語は、３〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和のモノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基（ここで、ｎは、３〜１０である）を意味する。このような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどを包含する。好ましくは、Ｃ_３−７−シクロアルキルという用語は、飽和単環式基を意味する。
【００６２】
Ｃ_５−ｎ−シクロアルケニルという用語は、本明細書前記で定義したように、更に少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を有する、Ｃ_５−ｎ−シクロアルキル基を意味する。
【００６３】
Ｃ_３−ｎ−シクロヘテロアルキルという用語は、（３−ｍ）〜（ｎ−ｍ）個のＣ原子（ここで、ｎは、３〜１０を意味し、そしてｍは、１〜３を意味する）、並びにＮＲ^Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ_２から独立に選択されるｍ個のヘテロ原子を持つ飽和のモノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を意味するが、そしてこの基は、更に１個のカルボニル基を有することができる。このような基の例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルを包含する。好ましくは、Ｃ_３−６−シクロヘテロアルキルという用語は、１個又は２個のヘテロ原子を持つ飽和単環式基を意味する。
【００６４】
Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルカルボニルという用語は、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ_３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書前記で定義したとおりである）を意味する。
【００６５】
トリ−（Ｃ_１−４−アルキル）シリルという用語は、同一であるか又は２種若しくは３種の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
【００６６】
ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノという用語は、同一であるか又は２種の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
【００６７】
本明細書に記載される、基の一部である原子を包含する全ての原子は、それぞれの元素の全ての安定な同位体型を含む。例えば、明示的に、又はメチルのような基の一部としてのいずれかで、水素が言及されるときはいつでも、これは、元素の水素の安定な同位体型として水素及び重水素を包含する。
【００６８】
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を用いて得ることができる。好ましくは、本化合物は、本明細書後記に詳述される本発明の以下の方法により得られる。
【００６９】
本発明のほぼ全ての化合物の合成は、スキーム１に示されるモノカルボン酸（これは、さかのぼって既知のジエステルの選択的加水分解により得られる）から出発して達成できる。ジエステルの選択的モノけん化（monosaponification）は、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２、Ｂａ（ＯＨ）_２のような水酸化物塩での、１，２−ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、アセトン、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及び水から選択される溶媒又は混合溶媒中での処理により達成できる。適切な反応温度は、使用する塩基に依存し、そして好ましくは０℃〜１００℃の範囲にある。水酸化物塩のジエステルに対する化学量論は、反応の結果に決定的に重要であろう；好ましくは、水酸化物塩は、１０当量までの準化学量論量で使用される。過酸化水素、相間移動触媒、クラウンエーテル、又は反応溶媒からのモノカルボキシラートの沈殿を促進する塩などの添加物が有利であろう。記載される条件は、メチルエステルに限定されるものではなく、場合により官能基で誘導体化される脂肪族及び／又は芳香族残基を有する他のエステルも同様に使用することができる。使用される反応溶媒に不溶性のモノエステルを形成する残基は、記載されるアプローチに特に適している。
【００７０】
スキーム１． ジアダマンタンジエステルの選択的モノけん化
【００７１】
【化１１】

【００７２】
あるいは、非対称化ジアダマンタン化合物は、これも既知化合物であるジカルボン酸誘導体から得られる（スキーム２）。ここでカルボキシ基の一方だけが、変換されて一酸となる。例えば、モノメチルエステルの合成は、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル、メチルトシラート、メチルメシラート、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、又はジメチル硫酸メチルのようなメチル求電子試薬を用いて、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、又は有機塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下で実行することができる。適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、アセトン、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、及び水（０℃〜１００℃の温度で）である。メチル基はまた、ジアゾメタン、又はトリメチルシリルジアゾメタンのようなそれの代用物との、例えば、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、酢酸エチル、又はこれらの混合溶媒中で、０〜６０℃の温度での反応を介して結合させられる。上述の両方のアプローチにおいて、メチル求電子試薬、好ましくは準化学量論量又は１．５等量以下で使用される。また、ジカルボン酸を、カルボキシル官能基の更に反応性の高い物質に変換することも可能であり、次にこれは、活性化エステル基の一方だけをメタノールと選択的に反応させ、もう一方の活性化エステル基は、水で加水分解することにより目的化合物が得られる。メチルエステルの合成に加えて、他のアルキル残基も同様に結合させることができる。例えば、メリフィールド樹脂のような固体支持体へのジカルボン酸の結合もまた可能である。この反応条件は、ポリマー化合物での処理に必要とされる代替手法を除いて、上述の塩基の存在下でアルキル求電子試薬を用いる条件と同等である（例えば、Bunin, B.A., The Combinatorial Index, San Diego, Academic Pr., 1998を参照のこと）。このアプローチは、使用される樹脂によっては架橋があまり起こりそうもないため、高い有効性でジカルボキシジアダマンタンを非対称化できることが魅力である。
【００７３】
スキーム２． ジアダマンタンジカルボン酸の選択的誘導体化
【００７４】
【化１２】

【００７５】
スキーム３に示される１−ブロモ−１’−カルボキシ−ジアダマンタンは、本発明の化合物に近づくための別の良好な出発点である。この化合物は、ブロモ−又はカルボキシジアダマンタンから、それぞれカルボキシル化又は臭素化により調製することができる。前者の反応は、硫酸、発煙硫酸、及び／又は硝酸と組合せた１−ブロモジアダマンタン及びギ酸を、−１０℃〜６０℃の温度で用いて行うことができる（例えば、JP 2006265224を参照のこと）。後者の変換は、例えば、１−カルボキシジアダマンタンを臭素で、例えば、酢酸、水、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ヘキサン、これらの混合溶媒中、又は無溶媒で１０〜１１０℃で処理することにより達成できる。
【００７６】
スキーム３． １−ブロモ−１’−カルボキシ−３，３’−ジアダマンタンの合成
【００７７】
【化１３】

【００７８】
１−ブロモ−１’−カルボキシ−３，３’−ジアダマンタンから出発して、（ｈｅｔ）アリール化ジアダマンタン類に到達できる；スキーム４中のＲ’及び（ｈｅｔ）アリールは、本明細書前記に定義したとおりである。ジアダマンタンのフェニル（＝（ｈｅｔ）アリール）誘導体は、ブロモジアダマンタンをベンゼン又はその誘導体と、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はＮ−メチルピロリジノン中パラジウム担持炭素のような触媒の存在下、及び場合によりＫ_２ＣＯ_３のような塩基の存在下で６０〜１４０℃で反応させることにより得ることができる（例えば、Synthesis 1998, 148-152を参照のこと）。これらの条件はまた、アルケン類、例えば、スチレン又はＣ_１−６−アルキルエチレン誘導体からのオレフィン残基の導入も可能である。例えば、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キサンチン、及びベンゾチアゾールのようなヘテロ芳香族は、ラジカル経路を介して臭素をそれぞれのヘテロ芳香族で置換することにより導入できる。アゾビスイソブチロニトリル又は過酸化ジベンゾイルのようなラジカル開始剤により生成される、シラン及びスタンナンから誘導されるラジカルが、臭化アルキルからラジカル中間体を生成させるために通常使用される。これらのラジカルは、上記のような、オレフィン性（例えば、アクリル酸又はビニルスルホニル誘導体）及び芳香族性二重結合に付加して、対応する付加又は置換生成物が得られる。水素化トリブチルスズ、ヘキサブチル二スズ、トリス（トリメチルシリル）シラン、及びテトラフェニルジシランは、この目的に最もしばしば使用される試薬の一つである。トルエン、ベンゼン、エタノール、及びテトラヒドロフランは、好ましくは６０℃〜還流温度で使用される（例えば、Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1921-1924を参照のこと）。臭素を芳香族で置換するための別の一般的アプローチは、周知のFriedel-Craftsアルキル化法を利用することである。この反応の過程で、ブロモジアダマンタンは、カルベニウムイオンに変換され、これが次に芳香環に付加し、最終的には環上の水素を置き換える。この反応は、通常ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、ＦｅＣｌ_３、ＡｇＳｂＦ_６、ＺｎＣｌ_２の存在下で、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン中で、又は反応させる芳香族を過剰に使用して、−２０℃〜１２０℃で行われる。
【００７９】
スキーム４． １−ブロモ−１’−カルボキシ−３，３’−ジアダマンタンの誘導体化
【００８０】
【化１４】

【００８１】
カルボキシジアダマンタンの臭素はまた、スキーム５に言及されるもののような他の求核試薬で置換してもよい。例えば、ＣｕＣＮ^＊ピリジンと、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジノン中高温で反応させることにより、シアノ誘導体が得られ、水と、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、アルコール、又は水自体中、場合により例えば、Ａｇ_２Ｏ、Ａｇ_２ＣＯ_３、若しくはＡｇＮＯ_３のような触媒及び／又は塩基、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３若しくはピリジンの存在下で処理させることにより、ヒドロキシ誘導体が得られ、場合により官能基及び（ｈｅｔ）アリール基を有する脂肪族アルコールと、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン、及び場合によりＡｇ_２Ｏ、ＡｇＢＦ_４、Ａｇ_２ＣＯ_３、又はＡｇＮＯ_３のような触媒の存在下２０〜１６０℃の温度で反応させることにより、対応するアダマンチルエーテルが得られ、フェノール誘導体と共に、場合によりピリジンのような塩基の存在下で加熱することにより、アリールアダマンチルエーテルが得られ、アニソール又はフェノールのような電子の豊富な芳香族と共に加熱することにより、芳香族置換生成物が得られ、ビストシルアミドのようなビススルホニルアミドの銀イオンにより、ベンゼン中室温で処理することによって、又はアジ化トリメチルシリルのようなアジドにより、ＳｎＣｌ_４のようなルイス酸の存在下ＣＨ_２Ｃｌ_２中高温で処理することによって、対応する窒素誘導体化ジアダマンタンが得られる。チオールとしての硫黄原子の導入は、臭化ジアダマンチルをチオ尿素と、ＨＢｒと酢酸との混合物中で反応させることにより達成できる。
【００８２】
グリニャール試薬を炭素求核試薬として使用すると、アルキル、アリル、及びアリール基の導入ができる（例えば、J. Org. Chem. 2001, 66, 2034-2043を参照のこと）。この反応は、ヘキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、又はこれらの混合溶媒中で−３０〜１００℃の温度で実行することができる。銀塩、例えば、ＡｇＳＯ_３ＣＦ_３のような添加剤は、この反応を進行させるのに有利であるか又は必須である場合もある。
【００８３】
例えば、β−カルボニルエステル類及びケトン類のようなＣＨ−酸性化合物もまた、臭素原子を置換するための炭素求核試薬として使用することができる（例えば、Tetrahedron 1986, 45, 4253-4257、Tetrahedron Lett. 1988, 29，1465-1468、及びこれらに引用される文献を参照のこと）。ジカルボニル化合物のコバルト塩を、例えば、クロロベンゼン又はクロロホルム中で加熱することは、この変換を達成するための１つの方法である。ジアダマンタンの臭素は、普通のケトン類及びエステル類によりα位で置換されて、同様にカルボニル基になる。ケトン又はエステルを対応するトリメチルシリルエノールエーテルに変換し、そしてこの化合物をブロモジアダマンタンと、ＴｉＣｌ_４又はＺｎＣｌ_２のようなルイス酸の存在下ジクロロメタン中−０〜−７０℃で反応させることは、例えば、この置換を遂行するための１つの変法である（例えば、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 72を参照のこと）。
【００８４】
スキーム５． １−ブロモ−１’−カルボキシ−３，３’−ジアダマンタンの誘導体化
【００８５】
【化１５】

【００８６】
以下において、上述の化合物を合成するための幾つかの合成手順が、本発明の化合物を得るために要約される。
【００８７】
本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する一般式（Ｉ）のアシル又はスルホニル化合物に変換することができる。
【００８８】
ヒドロキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アシル化又はスルホニル化により、対応する一般式（Ｉ）のアシル又はスルホニル化合物に変換することができる。
【００８９】
ヒドロキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アルキル化により、対応する一般式（Ｉ）のエーテルに変換することができる。
【００９０】
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アルキル化又は還元的アルキル化により、対応する一般式（Ｉ）のアルキル化合物に変換することができる。
【００９１】
アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、イソシアナート又は塩化カルバモイルとの反応により、対応する一般式（Ｉ）の尿素誘導体に変換することができる。
【００９２】
ニトロ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、還元により、対応するアミノ化合物に変換することができる。
【００９３】
イミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、ニトロソ化とこれに続く還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換することができる。
【００９４】
Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換することができる。
【００９５】
カルボキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、エステル化により、対応する一般式（Ｉ）のエステルに変換することができる。
【００９６】
カルボキシ基又はエステル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アミンとの反応により、対応する一般式（Ｉ）のアミドに変換することができる。
【００９７】
カルボキシ基又は活性化カルボキシ基（例えば、無水物、ハロゲン化アシル）を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、一炭素分解反応により、対応する一般式（Ｉ）のアミノ、イソシアナート、尿素、及びカルバモイル化合物に変換することができる。
【００９８】
芳香族部分構造を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、求電子置換反応により、塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、又はニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル、若しくはアシル基で誘導体化して、対応する誘導体化された一般式（Ｉ）の芳香族化合物にすることができる。
【００９９】
芳香族アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、ジアゾ化とこれに続く、シアン化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫化アルキル若しくは硫化水素、又はアジドでそれぞれジアゾ基を置換することにより、対応する一般式（Ｉ）の芳香族シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換することができる。
【０１００】
芳香族アミノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、ジアゾ化とこれに続く適した遷移金属種が介在する適切な（ｈｅｔ）アリール求核試薬でのジアゾ基の置換により、対応する一般式（Ｉ）の（ｈｅｔ）アリール誘導体化芳香族化合物に変換することができる。
【０１０１】
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、遷移金属種介在プロセスを用いる、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルによるそれぞれの基の置換により、対応する一般式（Ｉ）のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化芳香族化合物に変換することができる。
【０１０２】
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、水素に置換することにより、対応する一般式（Ｉ）の芳香族化合物を得ることができる。
【０１０３】
２個の隣接炭素原子に、又は別の炭素原子により分離された２個の炭素原子に、アミノと、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトとであるヘテロ原子を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これらのヘテロ原子は、カルボキシ炭素原子を介して結合して、芳香環の一部であってもよい、環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成することができる。
【０１０４】
カルボキシ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、この化合物は、カルボキシ基の代わりに、芳香環の一部であってもよい、環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を有する化合物に変換することができる。
【０１０５】
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、還元により、一般式（Ｉ）のアミノアルキル誘導体化化合物に変換することができる。
【０１０６】
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、ヒドロキシルアミンでの処理により、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換することができる。
【０１０７】
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、カルボキシル基又は関連基での処理により、一般式（Ｉ）のオキサジアゾール誘導体化化合物に変換することができる。
【０１０８】
アミノカルボニル基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、脱水により、対応する一般式（Ｉ）のシアノ化合物に変換することができる。
【０１０９】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、還元により、対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシ化合物に変換することができる。
【０１１０】
ケト又はアルデヒド基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、炭素求核試薬との反応により、対応する一般式（Ｉ）のヒドロキシアルキル化合物に変換することができる。
【０１１１】
シアノ基を含有する一般式（Ｉ）の化合物が得られるならば、これは、アジド塩又は誘導体と反応させることにより、対応する一般式（Ｉ）のテトラゾリル化合物に変換することができる。
【０１１２】
続いてのエステル化は、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンのような溶媒若しくは混合溶媒中、又は特に有利には対応するアルコール中で、場合により塩酸のような酸の存在下、又は脱水剤の存在下で実行される。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はこれらの組合せは、場合により４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、この変換を遂行するために通常使用される試薬の一つである。本反応は、０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃で行われる。
【０１１３】
続いてのエステル形成はまた、カルボキシ基を含有する化合物を塩基の存在下で対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより実行することができる。
【０１１４】
続いてのアシル化又はスルホニル化は、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は混合溶媒中、対応するアシル又はスルホニル誘導体により、場合により第三級有機塩基若しくは無機塩基の存在下で、又は脱水剤の存在下で実行される。通常使用される物質は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はこれらの組合せであって、４−ジメチルアミノピリジン及び／又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃の温度で使用することができる。
【０１１５】
続いてのアルキル化は、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は混合溶媒中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、又は塩化ベンジルのようなアルキル化剤により、場合により第三級有機塩基又は無機塩基の存在下で、０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃の温度で実行される。
【０１１６】
続いての還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、又はブチルアルデヒドのような対応するカルボニル化合物により、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウムのような錯体金属水素化物の存在下で、便利には６〜７のｐＨでかつ周囲温度で、又は遷移金属触媒、例えば、パラジウム／活性炭の存在下で水素を１〜５barの水素圧で用いて実行される。メチル化はまた、還元剤としてギ酸の存在下で、高温、例えば、６０〜１２０℃で実行することができる。
【０１１７】
続いてのアミンからの尿素形成は、場合によりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は混合溶媒中、イソシアナート又は塩化カルバモイルにより、場合により第三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は無機塩基、例えば、炭酸カリウム若しくは酸化カルシウムの存在下で、０〜１８０℃、好ましくは５〜１２０℃の温度で実行される。ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンのような添加剤も有益であろう。
【０１１８】
続いてのニトロ基の還元は、例えば、水素、及びパラジウム担持炭素、二酸化白金、若しくはラネーニッケルのような触媒により、又は鉄若しくは亜鉛のような他の還元剤を酢酸のような酸の存在下で用いて実行される。
【０１１９】
続いてのＮ−アミノ−イミノ化合物を得るためのイミノ基のニトロソ化とこれに続く還元は、例えば、亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキルにより実行され、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物が生成するが、次にこれは、例えば、亜鉛を酢酸のような酸の存在下で用いてＮ−アミノ−イミノ化合物に還元される。
【０１２０】
続いてのカルボン酸を得るためのＣ_１−３−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸若しくは硫酸のような酸、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物での加水分解により実行される。
【０１２１】
続いてのアミド形成は、反応性カルボン酸誘導体を対応するアミンと、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンのような溶媒又は混合溶媒（一方で使用されるアミンがまた溶媒として機能してもよい）中、場合により第三級有機塩基の存在下で、又は無機塩基の存在下で反応させるか、あるいは対応するカルボン酸と脱水剤の存在下で反応させることにより実行される。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール若しくはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はこれらの組合せは、場合により４−ジメチルアミノピリジンの存在下で０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃の温度で、このカップリングを達成するために適用することができる。
【０１２２】
続いての窒素基によるカルボン酸又は活性化カルボン酸誘導体の置換は、対応するアジ化アシルの転位により達成することができる（例えばクルチウス分解／転位及びホフマン分解／転位に関する文献を参照のこと）。このアジ化アシルは、カルボン酸と（ＰｈＯ）_２Ｐ（Ｏ）Ｎ_３との、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、又はＣｓ_２ＣＯ_３の存在下、例えば、シクロヘキサン、tert−ブタノール、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合液中での反応により得ることができる。活性化カルボキシル官能基、例えば、塩化アシル、混合無水物（例えば、カルバミン酸、炭酸エステル、又はリン酸エステルとの）、アリールエステル（ペンタフルオロフェニル又は４−ニトロフェニルエステルなど）、アルキル−又はアリールチオエステルから出発して、アジ化アシルを、アジド求核試薬、例えば、アジ化ナトリウム又はアジ化トリメチルシリルでの、場合により添加剤、例えば、Ｂｕ_４ＮＢｒの存在下で、好ましくはトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、水、又はこれらの混合液中での処理により得ることができるが、使用されるアジドによっては、これらの幾つかは適切でない。アジ化アシルは、高温、好ましくは６０〜１４０℃で転位することにより、イソシアナートが得られるが、これは使用される溶媒及び添加剤に応じて単離することができるか、あるいは加水分解により直ちに反応してさらに、遊離アミンが得られるか、アルコールとの反応ではカルバミン酸エステルが得られるか、又はアンモニア、第一級若しくは第二級アミンの付加では尿素誘導体が得られる。
【０１２３】
続いての芳香族部分構造上への塩素、臭素、又はヨウ素原子の導入は、芳香族化合物を適切なハロゲン原子の求電子試薬と反応させることにより実行される。適切な塩素及び臭素求電子試薬は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tert−ＢｕＯＣｌ、tert−ＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ジクロロ臭素酸ピリジニウム、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリルであってよく、これらは単独で、あるいは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）、硫酸、若しくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（III）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテル、若しくはハロゲン化アルミニウムと組合せて使用することができる。更に別の有用な組合せは、ＬｉＢｒと硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌ若しくはＫＢｒとOxone（登録商標）、又はＫＢｒと過ホウ酸ナトリウムであろう。適切なヨウ素求電子試薬は、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ_３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸類、及びOxone（登録商標）のような酸化剤と組合せたヨウ素から生成することができる。更に別の適切なヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸類、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってよい。これらのヨウ素求電子試薬は、添加剤なしに、あるいは例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、若しくは硫酸のような酸、又は三フッ化ホウ素水和物、若しくは銅塩のようなルイス酸の存在下で使用することができる。ニトロ基を導入しようとするならば、適切なニトロ求電子試薬は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ_２Ｏ_５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムから生成することができる。これらの試薬の幾つかは、添加剤なしに使用することができるが、これらの幾つかは、酸、例えば、硫酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物；ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラート若しくは酢酸鉄、Ｐ_２Ｏ_５、又は塩基と組合せて使用する方がよい。ＳＯ_３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ_３、ＣｌＳＯ_３Ｈ、又はインジウムトリフラートと組合せたＣｌＳＯ_２ＮＭｅ_２と反応させることにより導入できる。芳香族化合物をＣｌＳＯ_３Ｈと反応させると、対応するクロロスルホニル化誘導体が得られ、これをスルホン酸に加水分解することができる。芳香族部分のアシル化は、それぞれハロゲン化アシル（例えば、塩化アシル）、又はアシル無水物、及びルイス酸（例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（III）、ハロゲン化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（IV）など）、又はブレンステッド酸（例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸）から生成することができるアシル求電子試薬を用いて行われる。ホルミル基は、いわゆるビルスマイヤー又はビルスマイヤー−ハック条件ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ_３、又は塩化オキサリルと組合せたジアルキルホルムアミドを用いて導入するのが最も良い。上述の求電子置換に好ましい溶媒は、使用される求電子試薬に応じて異なってよい；以下に一般に適用しやすいものがもう少し挙げられる：塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、又はアセトニトリル。適用される温度は、好ましくは０〜１８０℃の範囲である。
【０１２４】
続いての芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソニウム発生源又は等価体（酸と組合せた亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tert−ブチル又は亜硝酸イソアミルなど）を用いたアミノ基のジアゾ化により開始される。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合液中で、−１０℃〜１００℃の温度で実行される（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳述される）。続いてのシアン化、塩化、又は臭化第一銅を用いる、ジアゾ基のそれぞれシアノ基、塩素、又は臭素への置換は、サンドマイヤー反応として知られている（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びこれに引用される文献を参照のこと）；本反応は、場合により−１０℃〜１２０℃で上記の溶媒又は混合液の１つの中で行われる。フッ素原子へのジアゾ基の置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸で２０〜１６０℃に加熱することにより達成することができる；本反応は、シーマン反応として知られている。ヨウ素は、ジアゾ化合物をヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムで、好ましくは水又は水性混合溶媒を使用して０〜１２０℃の温度で処理することにより導入できる。ジアゾ基は、水又は水性混合溶媒を使用して０〜１８０℃の温度でヒドロキシに置換される。本反応は、通常更に別の添加剤なしに進行するが、酸化第一銅又は強酸の添加が有利であろう。メルカプト又はアルキルメルカプトは、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して０〜１２０℃の温度で導入することができる；使用される硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましい（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びこれに引用される文献を参照のこと）。
【０１２５】
続いてのアリール基による芳香族アミノ基の置換は、上述のように得られる対応するジアゾ化合物を介して実行することができる。アリール求核試薬、好ましくはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸類、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンとの反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくはパラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で行われる。活性触媒は、遷移金属と配位子（例えば、ホスフィン、亜リン酸類、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなど）との錯体、パラジウム担持炭素若しくはナノ粒子のような遷移金属の元素形態、又は塩化物、臭化物、酢酸塩、若しくはトリフルオロ酢酸塩のような塩であってよい。これらの反応において、ジアゾ化合物は、好ましくはそのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合液中で、１０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１４０℃の温度で使用される。
【０１２６】
続いての芳香族クロロ、ブロモ、ヨード原子、又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、若しくはトシルオキシ基のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基への置換は、好ましくはパラジウム、ニッケル、ロジウム、銅又は鉄から誘導される遷移金属種が介在する。活性触媒は、遷移金属と配位子［例えば、ホスフィン類（例えば、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジ−tert−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）、亜リン酸類、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなど］との錯体、パラジウム担持炭素、又は鉄若しくはパラジウムのナノ粒子のような遷移金属の元素形態、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩のような塩であってよい。この置換は、好ましくは、導入すべきアリール、アルケニル、又はアルキル残基のトリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、若しくはボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（スティル反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、ハロゲン化マグネシウム（熊田又は熊田型反応）により行われる。末端アルキンは、好ましくはそのまま、又は亜鉛アセチリド誘導体として使用される。求電子及び求核反応パートナーに応じて、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化カリウムのような水酸化物源、炭酸カリウム、酸化銀若しくは銀トリフラートのような銀塩、塩化銅若しくはチオフェンカルボン酸銅のような銅塩などの添加剤が、有利であるか、又は必須である場合もある。ヨウ化銅は、末端アルキン基とのカップリング（薗頭反応）における好ましい添加剤である。これらのカップリング反応は、場合により塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合液中で行われるが、求核試薬に応じて、これらの幾つかは、あまり適していないか又は全然適していない。好ましい温度は、−１０℃〜１８０℃の範囲にある。
【０１２７】
続いての芳香族塩素、臭素、若しくはヨウ素原子、又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、若しくはトシルオキシ基の水素原子への置換は、好ましくはパラジウム、ニッケル、白金、又はロジウムから誘導される遷移金属種が介在する。活性触媒は、上記のように、遷移金属と配位子との錯体、遷移金属の元素形態、又は塩であってよい。ラネーニッケル又はパラジウム担持炭素は、好ましい触媒種に入る。適切な水素源は、好ましくは１〜５barの圧力の水素、シラン類、例えば、トリアルコキシシラン、ボラン類、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸、又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムであってよい。本反応は、好ましくは塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はこれらの混合液中で−１０℃〜１８０℃で、更に好ましくは２０℃〜１４０℃で実行される。
【０１２８】
続いての２個の隣接する炭素原子に、又は１個の炭素原子で分離された２個の炭素原子にヘテロ原子を有する化合物から出発する環化は、場合により、ニトリル、塩化若しくはフッ化カルボン酸、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルのようなカルボキシ等価体によって行われる。全変換は、２つの反応工程よりなる：２個のヘテロ原子の一方へのカルボキシ等価体の結合と、これに続くもう一方のヘテロ原子との環化。第１の工程は、アミノ官能基とのアミド形成であって、これは本明細書に前述のように実行することができる。次の反応工程である第２のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、若しくは塩酸、又は塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、若しくはナトリウムtert−ブトキシドの存在下で加熱することにより達成できる。無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィンの組合せ、例えば、トリフェニルホスフィン若しくはトリアルキルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル、臭素、ヨウ素、又は１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンのような脱水試薬の使用が有利であろう。本反応は、好ましくは塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、又はこれらの組み合せのような不活性溶媒又は混合液中で実行されるが、酸又は塩基の存在下での環化はまた、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはtert−ブタノール、又はこれらの溶媒との組合せ中で行ってもよい。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１４０℃の温度で実行される。カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物又はその誘導体から出発する、反対のやり方も同様に行われる。
【０１２９】
続いてのアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、場合により遷移金属種の存在下水素により、又は水素化物により行われる。例えば、パラジウム担持活性炭、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルのような適切な遷移金属は、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムから誘導することができるが、これらは、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノール若しくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンのような溶媒中で、１〜１０bar、好ましくは１〜５barの水素圧で、そして０〜１８０℃、好ましくは２０〜１２０℃の温度で使用することができる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸のような添加剤は、本反応に有益であろう。適切な水素化物源は、例えば、ホウ化水素類、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム、ボラン、若しくは水素化トリエチルホウ素リチウム；又はアラナート類、例えば、水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウムから選択することができる。これらの試薬の幾つかは、例えば、水素化ホウ素ナトリウムのような、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組合せて使用するのが最適である。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用することができる；幾つかはまた、アルコール溶液と混合可能である。好ましい反応温度は、−８０℃〜１６０℃、更に好ましくは−４０℃〜８０℃の範囲である。
【０１３０】
続いてのシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより実行できる。本反応は、好ましくは水性又はアルコール性溶媒中で０℃〜１４０℃の温度で行われる。
【０１３１】
続いてのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、場合によりニトリル、塩化若しくはフッ化カルボン酸、カルボン酸、無水物、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルのようなカルボキシ等価体によって行われる。本変換は、上述の２つの隣接するヘテロ原子から出発する環の形成に関連しており、同様に実行することができる。
【０１３２】
続いてのアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、場合により、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、若しくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、Ｐ_４Ｏ_１０、亜リン酸トリフェニル、又はテトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、若しくは臭素と組合せたトリフェニル−若しくはトリアルキルホスフィンのような脱水試薬を用いることによって行われる。本反応は、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン類、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合液中で、又は無溶媒で、０℃〜１４０℃の温度で実行される。アミン類、例えば、ピリジン若しくはトリエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような添加剤が有益であろう。
【０１３３】
続いての第二級又は第一級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムのような錯体金属水素化物により実行することができる。この還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン類、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール類、例えば、メタノール、水、又はその混合液中で行うことができるが、全ての還元剤がこれらの溶媒全てと混合可能ではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて−８０℃〜１４０℃である。あるいは、遷移金属触媒の存在下、水素をこの還元に使用することができる。
【０１３４】
続いての第三級又は第二級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基への炭素求核試薬の付加は、アルキル又は（ｈｅｔ）アリール金属化合物により、好ましくはリチウム又はマグネシウム誘導体により実行することができる。本反応は、好ましくはヘキサン類、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、又はその混合液中で−８０℃〜５０℃で行われる。
【０１３５】
続いてのテトラゾリル基へのシアノの変換は、シアン化物をアジ化ナトリウム又はアジ化トリメチルシリルと、例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アルコール、水、その混合液中で、又は無溶媒で反応させることにより達成できる。有益な添加剤は、ＺｎＢｒ_２、Ｂｕ_３ＳｎＣｌ、ＮＨ_４Ｃｌ、Ｂｕ_２ＳｎＯ、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＭｅ_３、ＨＮＥｔ_３Ｃｌ、Ｂｕ_４ＮＦ、及びＮＥｔ_３であろう。本反応は、好ましくは２０℃〜１８０℃で行われる。
【０１３６】
提示された方法の他に、種々の残基Ｒをジアダマンタン骨格に結合させるための多数の更なるアプローチを想定することができ、そしてこれらも有機化学文献に報告されている。したがって、前述の合成方法及び変換は、本発明の化合物を得るための可能な経路を何ら制限するものではなく、例として幾つかの経路を示すだけのものである。
【０１３７】
提示される合成経路は、保護基を使用することができる。それぞれの官能基に適切な保護基及びそれらの除去は、本明細書に後述される（Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びこれに引用される文献も参照のこと）。
【０１３８】
本明細書に前述の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基のような存在する任意の反応性基は、従来の保護基により反応中は保護することができ、そしてこれらは反応後に再び開裂される。
【０１３９】
例えば、ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であってよく、
カルボキシ基の保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであってよく、
ケトン又はアルデヒドの保護基は、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−１，３−ジオールから誘導される、それぞれケタール又はアセタールであってよく、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基の保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジルであってよく、そしてアミノ基には追加としてフタリルであってよく、そして
末端アルキンの保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−イソプロピルであってよい。
【０１４０】
任意のアシル保護基は、例えば、水性溶媒中で、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中、トリフルオロ酢酸、塩酸、若しくは硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解により、あるいは例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂することができる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは塩酸のような酸により、場合により酢酸のような溶媒中、５０〜１２０℃の温度で処理することによって、又は水酸化ナトリウム溶液により、場合によりテトラヒドロフラン若しくはメタノールのような追加の溶媒中、０〜８０℃の温度で処理することによって開裂される。
【０１４１】
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、例えば、水性溶媒中で、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸のような酸の存在下で加水分解により、あるいは例えば、ヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃、好ましくは１０〜１００℃の温度で開裂することができる。
【０１４２】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性混合溶媒又はメタノール若しくはエタノールのようなアルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドのような塩基の存在下で開裂される。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸のような酸もまた適切であろう。開裂は通常、比較的低い温度で、例えば、−６０〜６０℃で起こる。トリメチルシリルの他のシリル基は、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下で、０℃〜１００℃の温度で優先的に開裂される。シリル基の特に適切な開裂方法は、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素、又はフッ化カリウムを、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンのような有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度で使用することに基づく。
【０１４３】
ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム担持炭素、水酸化パラジウム、又は酸化白金のような触媒の存在下水素によって、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸のような溶媒中、場合により塩酸のような酸の存在下０〜１００℃、好ましくは２０〜６０℃の温度で、かつ１〜７bar、好ましくは３〜５barの水素圧での水素化分解により有利に開裂される。アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンのような捕捉剤の存在下ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、ベンジルエーテル誘導体と共に使用することができる。メトキシベンジルのような電子が豊富なベンジル残基もまた、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）により、好ましくはアルコール性又は水性溶媒中１０〜１２０℃の温度で酸化的に開裂することができる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中アニソールのような捕捉剤の存在下で開裂される。
【０１４４】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸、硫酸、若しくは塩酸のような酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで、場合により塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、若しくはジエチルエーテルのような溶媒を用いて処理することにより開裂される。
【０１４５】
第三級アミンのメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチルでの処理により開裂することができる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素は、メチルエーテル類の開裂に特に適している。
【０１４６】
一般式（Ｉ）の化合物は、前述のように、そのエナンチオマー及び／又はジアステレオマーに分割することができる。即ち、例えば、シス／トランス混合物は、そのシス及びトランス異性体に分割することができ、そしてラセミ化合物は、そのエナンチオマーに分離することができる。
【０１４７】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそのシス及びトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N.L. and Eliel E.L., "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）によりその光学対掌体に分離することができ、そして一般式（Ｉ）のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶法を用いて、その異なる物理化学特性を利用することによってそのジアステレオマーに分割することができる；こうして得られる化合物がラセミ体であるならば、これらは上記のようにエナンチオマーに分割することができる。
【０１４８】
ラセミ体は、好ましくはキラル相でのカラムクロマトグラフィーにより、又は光学活性溶媒からの結晶化により、又は例えば、エステル若しくはアミドのような、ラセミ化合物との塩若しくは誘導体を形成する光学活性物質と反応させることにより分割される。塩は、塩基性化合物に対しエナンチオピュアな酸と、そして酸性化合物に対しエナンチオピュアな塩基と形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、例えば、酸、その活性化誘導体、又はアルコール類のようなエナンチオピュアな補助化合物と形成される。こうして得られる塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、その異なる物理化学特性、例えば、溶解度の差を利用することにより達成できる；遊離の対掌体は、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から適切な試薬を作用させ除去させることができる。このような目的に慣用の光学活性酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。助剤として適用できる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであり、そしてアミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
【０１４９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、塩、特に医薬としての使用には無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる（化合物（Ｉ）が塩基性残基を有するという条件で）。この目的に使用することができる酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、又はマレイン酸を包含する。
【０１５０】
式（Ｉ）の化合物が、例えば、カルボキシ基のような酸性残基を含有するならば、これらは、無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬としての使用には生理学的に許容しうるその塩に変換することができる。この目的に適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リシン、Ｌ−アルギニン、及びピペラジンを包含する。
【０１５１】
本発明の化合物は、有利にはまた、後述の実施例に記載される方法を用いて入手可能であるが、この目的にはこれらの方法を文献から当業者には知られている方法と組合せることもできる。
【０１５２】
既に言及したように、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する本発明の一般式（Ｉ）の化合物、並びに生理学的に許容しうるその塩は、有用な薬理学的性質、特に酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害作用を有する。
【０１５３】
新規化合物の生物学的性質は以下のとおり試験することができる：
【０１５４】
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロンから生成されるコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（cisbio international, France）により測定する。簡単に述べると、化合物は、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中で３７℃で１時間インキュベートする。次に、反応で生成するコルチゾールを競合免疫測定法（２つのＨＴＲＦ結合体：ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプテートで標識された抗コルチゾール抗体を含む）を用いて検出する。検出反応のインキュベーション時間は、典型的には２時間である。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ ３２０／７５nm； Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読みとることにより決定する。次に、２つの発光シグナルの比（Ｅｍ６６５×１００００／Ｅｍ６１５）を計算する。各測定には、阻害されていないコルチゾール生成の対照（１００％ＣＴＬ；「高値」）として、化合物の代わりにビヒクル対照とのインキュベーション、並びに完全に阻害された酵素及びコルチゾールバックグラウンドの対照（０％ＣＴＬ；「低値」）として、カルベノキソロンとのインキュベーションを含める。各測定にはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するために、コルチゾールについての較正曲線を含める。各化合物の阻害パーセント（％ＣＴＬ）は、カルベノキソロンシグナルに対して測定し、そしてＩＣ_５０曲線を作成する。
【０１５５】
例えば、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、ＩＣ_５０値が１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは２００nM未満である。１μM濃度の幾つかの化合物例の％ＣＴＬ値を以下の表２に示すが、ここで１００％は阻害されないことを示し、ゼロ又はゼロ以下の値は完全な阻害を示す。％ＣＴＬの測定法は本明細書に前述されている。
【０１５６】
【表１】

【０１５７】
酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害する能力を考慮すると、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する本発明の一般式（Ｉ）の化合物、並びに対応する薬学的に許容しうるその塩は、理論的には１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受けうる全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防処置に適している。したがって本発明の化合物は、疾患、特に代謝障害、即ち１型糖尿病、２型糖尿病のような症状、糖尿病の合併症（例えば、網膜症、腎症又は神経障害、糖尿病足、潰瘍、大血管障害、創傷治癒の遅延又は低下など）、代謝性アシドーシス若しくはケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝疾患、インスリン耐性、メタボリック症候群、様々な原因の脂質異常症、アテローム動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫、並びに高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば、膵臓β細胞のアポトーシス又は壊死のようなβ細胞変性の予防に適している。これらの物質はまた、膵臓細胞の機能を治療し、改善し又は回復させるのに、更にまた膵臓β細胞の数とサイズを増大させるのにも適している。本発明の化合物はまた、利尿剤又は抗高血圧薬として使用することができ、急性腎不全の予防及び治療に適している。
【０１５８】
加えて、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害は、高眼圧症の患者の眼内圧を低下させることが証明されており、よってこれらの化合物は、緑内障を治療するために使用できよう。
【０１５９】
グルココルチコイド受容体との相互作用のためのコルチゾールレベル調節における１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨量減少における過剰のグルココルチコイドの既知の役割を考慮すると、これらの化合物は、骨粗鬆症の治療又は予防において有益な効果を有するかもしれない。
【０１６０】
ストレス及び／又はグルココルチコイドは、認知機能に影響を与えることが証明されており、過剰のコルチゾールは脳の神経細胞脱落又は機能不全に関係している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置により、認知機能障害は改善又は予防しうる。このような化合物はまた、不安神経症又はうつ病を処置するのに有用でありうる。
【０１６１】
免疫系とＨＰＡ（視床下部下垂体−副腎）軸との動的相互作用は知られており、グルココルチコイドは細胞性応答と液性応答とのバランスを補助する。結核、ライ病、及び乾癬のような幾つかの病状では、免疫反応は典型的には液性応答に偏っている。より適切なのは細胞性応答であろう。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫に関係する一時的な免疫応答を向上することにより、細胞性応答の獲得を保証するものであり、よって免疫調節に有用なものとなろう。
【０１６２】
詳しくは、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する本発明の化合物、並びに生理学的に許容しうるその塩は、糖尿病、特に１型糖尿病、２型糖尿病、及び糖尿病合併症の予防又は治療に適している。
【０１６３】
治療又は予防のための対応する活性を達成するのに必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾患若しくは症状の性質及び程度、並びに投与方法及びその頻度に依存し、これは患者の担当医により決定される。便宜的には、用量は、静脈内経路では１〜１００mg、好ましくは１〜３０mgであってよく、そして経口経路では１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであってよく、各場合において１日に１〜４回投与される。このために本発明により調製される式（Ｉ）の化合物は、場合により他の活性物質と共に、１つ以上の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤と共に、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、若しくは固い脂肪のような脂肪性物質、又はこれらの適切な混合物と共に処方することにより、素錠若しくはコーティング錠、カプセル剤、粉剤、懸濁剤又は坐剤のような従来のガレヌス製剤が製造される。
【０１６４】
本発明の化合物はまた、特に上記の疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質と併せて使用することができる。このような併用に適した他の活性物質は、例えば、上記適応症の１つに関して、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤の治療効果を増強するもの、及び／又は本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤の用量を低下させられるものを包含する。このような併用に適した治療用薬物は、例えば、抗糖尿病薬であり、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素剤（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン）、ＰＰＡＲ−γ−アゴニスト（例えば、ＧＩ２６２５７０）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレーター（例えば、ＫＲＰ２９７）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）、ＤＰＰ−IV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＢＩ１３５６）、α２−アンタゴニスト、インスリン及びインスリン類似体、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似体（例えば、エキセンジン−４）、又はアミリンなどを包含する。このリストはまた、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓中の無秩序なグルコース産生に影響を与える物質（例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、若しくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン受容体アンタゴニストなど）、及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ、若しくはピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤、及びグルコキナーゼアクチベーター、脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）、フィブラート類（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）、又はコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブなど）など、胆汁酸結合物質（例えば、コレスチラミンなど）、回腸胆汁酸トランスポーターの阻害剤、ＨＤＬ上昇化合物（ＣＥＴＰ阻害剤又はＡＢＣ１レギュレーターなど）、又は肥満治療のための活性物質、例えば、シブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、ＳＤＲＩ類、アキソキン、レプチン、レプチン模倣物質、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５若しくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はβ３−アゴニスト（ＳＢ−４１８７９０又はＡＤ−９６７７など）、及び５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストなどを包含する。
【０１６５】
更に、高血圧、慢性心不全又はアテローム動脈硬化症に影響を与える薬物（例えば、Ａ−IIアンタゴニスト又はＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性抗高血圧薬、α２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、又はこれらの組合せなど）との組合せが適している。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１などである。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドのような利尿剤と組合せて使用される。
【０１６６】
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との併用は、痛風の治療又は予防に適している。
【０１６７】
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａ−チャネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドースレダクターゼ阻害剤との併用は、糖尿病合併症の治療又は予防に使用することができる。
【０１６８】
上記の併用パートナーの用量は、通常推奨される最低用量の１／５〜通常推奨される用量の１／１が有用である。
【０１６９】
したがって、別の態様において本発明は、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、併用パートナーとして上述の活性物質の少なくとも１つと組合せた、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する本発明の化合物、又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩の使用に関する。これらは、好ましくは代謝性疾患、特に上に列挙された疾患又は症状の１つ、最も詳しくは糖尿病又は糖尿病合併症である。
【０１７０】
別の活性物質と組合せた本発明の化合物又は生理学的に許容しうるその塩の使用は、同時に行われるか、又は時間を少しずらして（ただし特に短時間以内）行うことができる。これらが同時に投与される場合は、２つの活性物質は一緒に患者に投与される；一方、時間をずらして使用される場合は、２つの活性物質は、１２時間以下、特に６時間以下の時間内に患者に投与される。
【０１７１】
このため、別の態様において本発明は、ただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物を包含する本発明の化合物、又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩と、併用パートナーとして上述の活性物質の少なくとも１つとを、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０１７２】
即ち、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）の化合物又はこのような化合物の生理学的に許容しうる塩と、少なくとも１つのアンギオテンシンII受容体アンタゴニストとの組合せを、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む。
【０１７３】
本発明の化合物、又は生理学的に許容しうるその塩と、これらと併用される追加の活性物質とは、両方とも１つの製剤（例えば、錠剤又はカプセル剤）中に一緒に存在してもよいか、又は２つの同一であるか又は異なる製剤中に、例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ（kit-of-parts）として別々に存在してもよい。
【０１７４】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。「周囲温度」及び「室温」という用語は、互換的に使用され、そして約２０℃の温度を示す。
【０１７５】
下記の略語を使用した：
Ａｃ アセチル
Ｂｕ ブチル
Ｅｔ エチル
Ｍｅ メチル
Ｐｒ プロピル
【０１７６】
出発化合物の調製：
実施例Ｉ
【０１７７】
【化１６】

【０１７８】
［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチルエステル
オレウム（約２５％ ＳＯ_３、４８mL）を、撹拌子及び１，１’−ジアダマンタン（４．０ｇ）を入れたフラスコに加え、そして氷浴中で冷却した。淡褐色の溶液を、０℃で５分間撹拌し、その後、ＨＣＯＯＨ（５．６mL、約６．６ｇ）を０℃で滴下した（ガス発生）。得られた混合物を、０℃で２．５時間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（１２０mL）を０℃で２０分間かけて加えた。撹拌を、０℃で１時間及び室温で一晩続けた。次に、混合物を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８５０mL）に約２時間かけて滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ ５０：１→１０：１）により精製して、標記化合物（４．７ｇ、４７％）を白色（無色）の固体として得た。
収量：２．６８ｇ（理論値の４７％）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 3.58 (s, 6H), 2.03 (br. s, 4H), 1.79-1.65 (m, 8H), 1.63 (s, 4H), 1.60-1.45 (m, 12H)。
【０１７９】
実施例ＩＩ
【０１８０】
【化１７】

【０１８１】
［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル
水（５mL）、続いてＭｅＯＨ（２８．５mL）中の０．１Ｍ Ｂａ（ＯＨ）_２を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．０ｇ）のＭｅＯＨ（２２．５mL）溶液に室温で加えた。懸濁液を４０℃で２日間撹拌し、その後、さらにＭｅＯＨの０．１M Ｂａ（ＯＨ）_２（２６mL、２．６mmol）を加え、そして撹拌を４０℃で２日間続けた。混合物を５％ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液で酸性化し、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４パッドを通して濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５）により精製して、標記化合物を白色（無色）の固体として得た。
収量：０．５７ｇ（理論値の５９％）
質量スペクトル（ＡＰＣＩ⁻）：３７１［Ｍ−Ｈ］⁻
【０１８２】
実施例ＩＩＩ
【０１８３】
【化１８】

【０１８４】
３’−イソブトキシカルボニルオキシカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ−メチル−モルホリン（４０μl）及びクロロギ酸イソブチル（４２μl）を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（７９mg）の氷冷１，２−ジメトキシエタン（５mL）溶液に連続して加えた。得られた混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に、５％ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。
収量：１０９mg（定量）
【０１８５】
実施例ＩＶ
【０１８６】
【化１９】

【０１８７】
３’−クロロカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（３００mg）のＳＯＣｌ_２（６mL）溶液を、５０℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をトルエン（１０mL）で２回蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしに使用した。
収量：３００mg（理論値の９５％）
【０１８８】
下記の３方法（実施例Ｖ、VI、及びVII）は、対応するジアダマンチルカルボン酸又は塩化物から選択されるカルボン酸アミドの調製を記載する（３’−イソブトキシカルボニルオキシカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステルも同様に用いることができる）。主として、記載した全てのアミドは、これらの手順のいずれかを使用して合成することができる。
【０１８９】
実施例Ｖ
【０１９０】
【化２０】

【０１９１】
３’−ジメチルカルバモイル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、２M Ｍｅ_２ＮＨテトラヒドロフラン溶液（０．２８mL）、及びｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．２mL）を、撹拌子、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（１４０mg）、ＨＣＴＵ［１−（ビス−ジメチルアミノ−メチレン）−５−クロロ−３−オキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イウム−へキサフルオロホスファート、２４０mg］、及び６−クロロ−１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（１００mg）を入れたフラスコに室温で連続して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた抽出物を水で４回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
収量：１２０mg（理論値の８０％）
質量スペクトル（ＡＰＣＩ^＋）：４００［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０１９２】
下記化合物を、実施例Ｖと同様にして得た：
（１） ３’−メチルカルバモイル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０１９３】
【化２１】


¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 5.7-5.6 (br. signal, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (d, J = 4.8, 3H), 2.19-2.05 (m, 4H), 1.86-1.50 (m, 24H)。
ＭｅＮＨ_２を、Ｍｅ_２ＮＨの代わりに求核試薬として使用した。
【０１９４】
（２） ３’−カルバモイル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０１９５】
【化２２】


¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 5.8-5.6, 5.5-5.3 (2 br. signals, 2H), 3.67 (s, 3H); 2.20-2.09 (m, 4H), 1.90-約1.69 (m, 約14H), 約1.69-約1.53 (m, 約10H)。
ＥｔＮｉＰｒ_２と合わせたＮＨ_４Ｃｌを、アンモニア源として使用した。
【０１９６】
実施例ＶＩ
【０１９７】
【化２３】

【０１９８】
３’−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
ＴＢＴＵ［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート；４４mg］及びＥｔＮｉＰｒ_２（２６μL）を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（５０mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミン（１８μL）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなしにエステルけん化に付した。
【０１９９】
下記化合物を、実施例ＶＩと同様にして得た：
（１） ３’−（メチル−フェネチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２００】
【化２４】

【０２０１】
（２） ３’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０２】
【化２５】

【０２０３】
（３） ３’−｛［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−メチル−カルバモイル｝−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０４】
【化２６】

【０２０５】
実施例ＶＩＩ
【０２０６】
【化２７】

【０２０７】
３’−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
ＮＥｔ_３（２１μL）及びピロリジン（１０mg）を、３’−クロロカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（５０mg）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）溶液に室温で連続して加えた。溶液を３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしにエステルけん化に付した（方法Ｂを参照）。
【０２０８】
下記化合物を、実施例ＶＩＩと同様にして得た：
（１） ３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２０９】
【化２８】

【０２１０】
（２） ３’−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２１１】
【化２９】

【０２１２】
（３） ３’−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２１３】
【化３０】

【０２１４】
（４） ３’−（エチル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２１５】
【化３１】

【０２１６】
（５） ３’−（シアノ−アミノ−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２１７】
【化３２】

【０２１８】
（６） ３’−（アゼチジン−１−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２１９】
【化３３】

【０２２０】
（７） ３’−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２１】
【化３４】

【０２２２】
（８） ３’−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２３】
【化３５】

【０２２４】
（９） ３’−フェニルカルバモイル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２５】
【化３６】

【０２２６】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２２７】
（１０） ３’−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２２８】
【化３７】

【０２２９】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２３０】
（１１） ３’−（メチル−フェニル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３１】
【化３８】

【０２３２】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２３３】
（１２） ３−［（３’−メトキシカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］アン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２３４】
【化３９】

【０２３５】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、それをさらに処理した。
【０２３６】
（１３） ３’−（２−メチルアミノ−フェニルカルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２３７】
【化４０】

【０２３８】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２３９】
（１４） ３’−［（４−メトキシ−フェニル）−メチル−カルバモイル］−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４０】
【化４１】

【０２４１】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２４２】
（１５） ３’−（ビフェニル−４−イル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４３】
【化４２】

【０２４４】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２４５】
（１６）３’−（シクロヘキシル−エチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４６】
【化４３】


質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４８２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２４７】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２４８】
（１７） ３’−［メチル−（４−フェニル−シクロヘキシル）−カルバモイル］−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２４９】
【化４４】

【０２５０】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２５１】
（１８） ３’−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニルカルバモイル］−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２５２】
【化４５】

【０２５３】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２５４】
（１９） ３’−［（４−tert−ブチル−シクロヘキシル）−メチル−カルバモイル］−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２５５】
【化４６】

【０２５６】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２５７】
（２０） ３’−（シクロヘキシル−フェネチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２５８】
【化４７】

【０２５９】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２６０】
（２１） ３’−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６１】
【化４８】

【０２６２】
上記方法から出発して、反応をトルエン中で１００℃にて実施した（マイクロ波照射で、１５分加熱した）。該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２６３】
（２２） ３’−（２−フェネチルアミノ−フェニルカルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６４】
【化４９】

【０２６５】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２６６】
（２３） ３’−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２６７】
【化５０】

【０２６８】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２６９】
（２４） ３’−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２７０】
【化５１】

【０２７１】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２７２】
（２５） ３’−（７−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２７３】
【化５２】

【０２７４】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２７５】
（２６） ３’−［７−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル］−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２７６】
【化５３】

【０２７７】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２７８】
（２７） ３’−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２７９】
【化５４】

【０２８０】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２８１】
（２８） ３’−（１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２８２】
【化５５】

【０２８３】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２８４】
（２９） ３’−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
【０２８５】
【化５６】

【０２８６】
該化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １：０→１：１）により精製し、その後、けん化に付した。
【０２８７】
実施例ＶＩＩＩ
【０２８８】
【化５７】

【０２８９】
３’−ヒドロキシメチル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
ＮａＢＨ_４（１５mg）を、０℃に冷却した３’−イソブトキシカルボニルオキシカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（１４２mg、粗生成物）のＥｔＯＨ（４mL）溶液に一度に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、５％ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １５：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
収量：９３mg（理論値の約８５％）
質量スペクトル（ＡＰＣＩ^＋）：３５９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２９０】
実施例ＩＸ
【０２９１】
【化５８】

【０２９２】
３’−シアノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
（Ｆ_３ＣＳＯ_２）_２Ｏ（０．４５mL）を、３’−カルバモイル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（１００mg）及びピリジン（０．４３mL）の１，４−ジオキサン（４mL）溶液に室温で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に、濃縮した。酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、そして混合物を２０分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を希釈したＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ １：０→４５：１）により精製して、標記化合物を黄色を帯びた固体として得た。
収量：７８mg（理論値の８１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０２９３】
実施例Ｘ
【０２９４】
【化５９】

【０２９５】
３’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（８mL）を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（２００mg）、（^ｔＢｕＯＣＯ）_２Ｏ（２３４mg）、ＮａＮ_３（１２２mg）、ｎＢｕ_４ＮＢｒ（７０mg）、及びＺｎ（ＯＳＯ_２ＣＦ_３）_２（３８mg）の混合物に室温で加えた。乳白色の懸濁液を、５０℃で２日間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を室温で加え（水層のｐＨ値：８〜９）、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０：１→９：１）により精製して、標記化合物（２２５mg、９４％）を泡状の固体として得た。
収量：２２５mg（理論値の９４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋（非常に低い強度）、３４４［Ｍ＋Ｈ−１００］^＋（低強度シグナル）
【０２９６】
実施例ＸＩ
【０２９７】
【化６０】

【０２９８】
３’−ヒドラジノカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
ＮＥｔ_３（０．１０mL）及びヒドラジン水和物（１０μL）を、３’−クロロカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（８２mg）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）溶液に室温で連続して加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、次に、メタノール（３mL）及び４M ＫＯＨ水溶液（３mL）を加えた。得られた溶液を５０℃に温め、そしてこの温度で４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を水に取り、そして１Ｍ塩酸を使用して中和した。水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしに使用した。
収量：６０mg（理論値の７５％）
【０２９９】
実施例ＸＩＩ
【０３００】
【化６１】

【０３０１】
３’−（メチル−ピペリジン−３−イル−カルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（２mL）を、ジクロロメタン（３mL）に溶解した３−［（３’−メトキシカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］アン−３−カルボニル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６０mg）に室温で加えた。溶液を室温で３時間撹拌した、次に、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を注意深く加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を濃縮して、粗標記化合物を得、それをさらに精製することなしにけん化に付した（方法Ｂ）。
収量：４５mg（理論値の９１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３０２】
実施例ＸＩＩＩ
【０３０３】
【化６２】

【０３０４】
７−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌子、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５．００ｇ）、４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（３．２７ｇ）、１８−クラウン−６（０．４７ｇ）、及びＫＦ（Ａｌ_２Ｏ_３上で４０％、７．５０ｇ）を入れたフラスコに、アルゴンを１５分間満たした。次に、ジメチルスルホキシド（５０mL）を加え、そして得られた混合物を１４０℃に加熱した。混合物を１４０℃で３時間撹拌し、次に、室温に冷ました。混合物をジエチルエーテル（１５０mL）に注ぎ、そして得られた混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、そして水性の洗浄相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ３：１）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量：４．５６ｇ（理論値の６０％）
【０３０５】
実施例ＸＩＶ
【０３０６】
【化６３】

【０３０７】
７−（４−カルボキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
水酸化ナトリウム（０．７３ｇ 水２５mLに溶解した）を、７−（４−エトキシカルボニル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（３．００ｇ）のエタノール（１００mL）溶液に加えた。得られた懸濁液を、４５℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、そして水性残渣を１Ｍ塩酸を使用してｐＨ値２〜３に調整した、次に、ジクロロメタンを加え、そして混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／酢酸 ５０：５０：０．５）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量：２．３４ｇ（理論値の８３％）
【０３０８】
実施例ＸＶ
【０３０９】
【化６４】

【０３１０】
７−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．４４ｇ）を、氷浴中で冷却した７−（４−カルボキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L、０．６８mL）、及びＮ−メチル−モルホリン（０．４１mL）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に加えた。冷却浴を取り外し、そして得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に、さらに別のジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L、０．７０mL）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．２０ｇ）を加え、そして混合物をさらに４時間撹拌した。さらに別のジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２mol/L、０．３０mL）を加えた後、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．４５ｇ（理論値の８４％）
【０３１１】
実施例ＸＶＩ
【０３１２】
【化６５】

【０３１３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルオキシ）−ベンズアミド
１０％パラジウム担持炭素（１．５０ｇ）、７−（４−ジメチルカルバモイル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２mL）、及びエタノール（２００mL）の混合物を、水素雰囲気（３bar）下、室温で２時間振とうした。次に、触媒を濾過により分離し、そして濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／１％アンモニアを含有するメタノール １：０→０：１）により精製して、標記化合物を得、それをジオキサン６M ＨＣｌを有するジオキサンから沈殿させた。
収量（標記化合物のＨＣｌ塩）：４．２０ｇ（理論値の６２％）
【０３１４】
最終化合物の調製：
方法Ａ（表３の実施例１についての記述）
【０３１５】
【化６６】

【０３１６】
［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル
ＬｉＯＨＨ_２Ｏ（１９７mg）を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸ジメチルエステル（３０２mg）の１，４−ジオキサン（６mL）及び水（１．２５mL）混合物に室温で加えた。混合物を室温で２．５日間撹拌した。次に、Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を加え、そして懸濁液を濾過した。沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３／ｉＰｒＯＨ ２０：１）により精製して、標記化合物を無色の固体として得た。
収量：６０mg（理論値の２０％）
質量スペクトル（ＡＰＣＩ⁻）：３７１［Ｍ−Ｈ］⁻
【０３１７】
あるいはまた、該化合物は、実施例IIに記載のように得ることができる。
【０３１８】
方法Ｂ（表３の実施例１２についての記述）
【０３１９】
【化６７】

【０３２０】
３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
４M ＫＯＨ水溶液（２mL）を、３’−（モルホリン−４−カルボニル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル［５８mg、実施例ＶＩＩ（１）からの粗生成物］のメタノール（３mL）溶液に室温で加えた。混合物を５０℃に加熱し、そしてこの温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで洗浄した。次に、４Ｍ塩酸を水相に加えて、溶液から標記化合物を沈殿させた。沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、固体の標記化合物を得た。
収量：５０mg（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２１】
エステル加水分解の容易性に応じて、上記方法を記載のように適用、あるいは温度及び使用した塩基（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）の種類及び量に関して僅かに変更する。より安定なエステル類のけん化は、好ましくは４０〜６０℃で、及び／又は大過剰量のＫＯＨを使用して実施する。沈殿後、生成物の純度が十分でない場合、又は化合物が溶液から沈殿しない場合、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、シクロヘキサン／酢酸エチル又はジクロロメタン／ＭｅＯＨで行う）又は逆相（ＨＰＬＣ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで、場合によりＦ_３ＣＣＯ_２Ｈ又はＮＨ_３の存在下で行う）により精製する。
【０３２２】
方法Ｃ（表３の実施例３についての記述）
【０３２３】
【化６８】

【０３２４】
３’−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
３M ＭｅＭｇＣｌテトラヒドロフラン溶液（０．３１mL）を、［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３，３’−ジカルボン酸 ３’−メチルエステル（１００mg）の氷冷テトラヒドロフラン（５mL）溶液に滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した後、さらなる３M ＭｅＭｇＣｌテトラヒドロフラン（０．１mL）溶液を加え、続いて、さらに別の３M ＭｅＭｇＣｌを、さらに３０分（０．１mL）及び６０分（０．０５mL）後に加えた。混合物を、０℃でさらに３０分間及び室温で１０時間撹拌した。次に、５％ Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を加え（水層のｐＨ値：３〜４）、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４パッドで濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３回実施：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ９８：２→９５：５； ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ ９６：４； ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２５：１→２０：１）により精製して、標記化合物を白色（無色）の固体として得た。
収量：６２mg（理論値の６２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋（非常に低い強度シグナル）、３５５［Ｍ＋Ｈ−Ｈ_２Ｏ］^＋（主要なシグナル）
【０３２５】
方法Ｄ（表３の実施例６についての記述）
【０３２６】
【化６９】

【０３２７】
３’−シアノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５mL）、続いて水（１．２５mL）を、撹拌子、３’−シアノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（９７mg）、及びＫＯＨ（粉末、１５４mg）を入れたフラスコに室温で加えた。溶液を室温で１４日間撹拌した。次に、０．１５M Ｈ_３ＰＯ_４水溶液を加え（水層のｐＨ値：４〜５）、そして得られた混合物をＥｔＯＡｃ及びＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０：１）により精製して、標記化合物を白色（無色）の固体として得た。
収量：８５mg（理論値の９１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３２８】
温度を４０〜６０℃に上昇することにより反応速度を上げることができる。
【０３２９】
方法Ｅ（表３の実施例８についての記述）
【０３３０】
【化７０】

【０３３１】
３’−アミノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
３’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（１５５mg）を、４M ＨＣｌ１，４−ジオキサン溶液（３mL）に室温で溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回蒸発させ、そして乾燥させて、標記化合物を白色（無色）の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
収量：１３２mg（定量、ＨＣｌ塩として単離）
質量スペクトル（ＡＰＣＩ^＋）：３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３２】
方法Ｆ（表３の実施例１５についての記述）
【０３３３】
【化７１】

【０３３４】
３’−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
ＮａＨ（２１mg、鉱油中５５％）を、３’−ヒドロキシメチル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（７５mg）のＮ−メチルピロリジノン（３mL）溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、２−クロロピリジン（２５μL）を加え、そして混合物を７０℃に温めた。混合物を２時間撹拌した後、さらに別の２−クロロピリジン（３０μL）を加え、そして混合物をさらに７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、１M ＮａＯＨ水溶液及び酢酸エチルを加えた。生じた沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物をカルボン酸ナトリウム塩として得た。
収量：４０mg（理論値の４１％、カルボン酸官能基のナトリウム塩として単離）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３５】
方法Ｇ（表３の実施例１６についての記述）
【０３３６】
【化７２】

【０３３７】
３’−アセチルアミノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
無水酢酸（０．１９ｇ）を、３’−アミノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（１２０mg）及びピリジン（０．１５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２mL）溶液に室温で加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次に、１M ＮａＯＨ水溶液を加え、そして混合物をさらに１０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により分離し、そして乾燥させて、標記化合物をカルボン酸ナトリウム塩として得た。
収量：２０mg（理論値の１４％、カルボン酸官能基のナトリウム塩として単離）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：３７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３３８】
方法Ｈ（表３の実施例２１についての記述）
【０３３９】
【化７３】

【０３４０】
３’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
密閉した反応容器中ｎＢｕ_４ＮＦ^＊Ｈ_２Ｏ（３９mg）、Ｍｅ_３ＳｉＮ_３（５０μL）、及び３’−シアノ−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（８５mg）の混合物を、９０℃で６時間撹拌した。次に、そして各回８時間、全体で４０時間、さらにＭｅ_３ＳｉＮ_３（５０μL、全体で５×）を、混合物を９０℃で撹拌しながら加えた。周囲温度に冷ました後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１M 塩酸で洗浄した。溶媒を除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １：０→４：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１０mg（理論値の１０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４１】
方法Ｉ（表３の実施例２４についての記述）
【０３４２】
【化７４】

【０３４３】
３’−（４−メトキシ−ベンゾイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン中０．５mol/L、０．２７mL）を、アルゴン雰囲気下で−７０℃（ドライアイス／アセトン）に冷却した３’−クロロカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（５１mg）のトルエン（５mL）溶液に加えた。得られた溶液を、冷却浴中で室温に温めながら一晩撹拌した。次に、０．１M塩酸を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、そして濃縮した。残渣をメタノールとテトラヒドロフラン（４mL）の１：１ 混合物に取り、そして４M ＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌した後、溶液を４M塩酸で酸性化し、そして得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１→１：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１５mg（理論値の２５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３４４】
方法Ｊ（表３の実施例２６についての記述）
【０３４５】
【化７５】

【０３４６】
３’−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
３’−ヒドラジノカルボニル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（６０mg）、トリメトキシメチル−ベンゼン（３１mg）、及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（３１mg）のトルエン（１mL）混合物を、１００℃で６時間撹拌した。溶液を室温に冷ました後、水を加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、そして溶媒を蒸発させた。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１４mg（理論値の１９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ⁻）：４５７［Ｍ−Ｈ］⁻
【０３４７】
方法Ｋ（表３の実施例２７についての記述）
【０３４８】
【化７６】

【０３４９】
３’−ベンゾオキサゾール−２−イル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
４M ＫＯＨ水溶液（２mL）を、３’−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸メチルエステル（８０mg）のメタノール（３mL）溶液に加えた。得られた溶液を５０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、残渣を水で希釈し、そして１M塩酸を使用して酸性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を濃縮した。残渣を酢酸（４mL）に取り、そして得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。次に、溶液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：３０mg（理論値の４０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５０】
方法Ｌ（表３の実施例５０についての記述）
【０３５１】
【化７７】

【０３５２】
３’−キナゾリン−２−イル−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸
３’−（１，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）−［１，１’］ビ［トリシクロ［デシル］−３−カルボン酸（６０mg）、ＭｎＯ_２（５２mg）、及びトルエン（３mL）の混合物を、１１０℃で８時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １：０→９：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：１０mg（理論値の１９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
【０３５３】
【表２】





















【０３５４】
用語「活性物質」が、その塩を含む本発明の１つ以上の化合物を表す、いくつかの製剤例を説明する。上記のように１つ又は更なる活性物質との組み合わせの１つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
【０３５５】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １００．０mg
乳糖 ８０．０mg
トウモロコシデンプン ３４．０mg
ポリビニルピロリドン ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２２０．０mg
【０３５６】
調製方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させ、それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤重量： ２２０mg
直径： １０mm、二平面、両面に面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０３５７】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成：
１錠剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
粉末乳糖 ８９．０mg
トウモロコシデンプン ４０．０mg
コロイダルシリカ １０．０mg
ポリビニルピロリドン １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．０mg
３００．０mg
【０３５８】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量： ３００mg
ダイ： １０mm、フラット
【０３５９】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成：
１カプセルは、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥） 約１８０．０mg
乳糖（粉末） 約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム ３．０mg
約４２０．０mg
【０３６０】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均一に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物：約３２０mg
カプセルシェル：サイズ１の硬ゼラチンカプセル。
【０３６１】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成：
１坐剤は、以下を含む：
活性物質 １５０．０mg
ポリエチレングリコール１５００ ５５０．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０３６２】
調製：
坐薬用固形物を溶融後、その中に活性物質を均一に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
【０３６３】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質 １０．０mg
０．０１N 塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて ２．０mL
【０３６４】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
【０３６５】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成：
活性物質 ５０．０mg
０．０１N 塩酸 適量
２回蒸留した水を加えて １０．０mL
【０３６６】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、一般的な食塩で等張にし、無菌濾過し、１０mLのアンプルに移す。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７８】


［式中、
Ｒは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_２−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ニトロ、スルファニル、（ｈｅｔ）アリール、アミノカルボニル、シアノアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、又はモルホリン−４−イルカルボニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ_１−３−アルコキシ−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−４−アルキルカルボニル）−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、（ｈｅｔ）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−［（ｈｅｔ）アリールカルボニル］−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキル−アミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は多置換されており、同時に各アルキル、シクロアルキル、及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はＣ_１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、若しくは（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換若しくは二置換されており、そしてここで、
各上記アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基では、場合により１〜３個のＣＨ_２基は、ＮＲ^Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、及びＣＯによって相互に独立に置き換えられているが、これらの基の１つが偶然２回以上組み込まれるならば、これらは相互に直接結合せず、
Ｒ^Ｎは、水素、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−アルケニル、Ｃ_３−６−アルキニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、（ｈｅｔ）アリール、Ｃ_１−４−アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ−カルボニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、（ｈｅｔ）アリールカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールスルホニルを意味するが、ここで、
各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルファニル、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ｈｅｔ）アリールで一置換されており、
（ｈｅｔ）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニルよりなる群から選択されるか、又は
ピロリル、フラニル、チエニル、及びピリジル（これらの全てで、１個又は２個のＣＨ基は、Ｎにより置き換えられている）よりなる群から選択されるか、又は
インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、及びイソキノリニル（これらの全てで、１〜３個のＣＨ基は、Ｎにより置き換えられている）よりなる群から選択されるか、又は
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ−フラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−1−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−カルボニル、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル−カルボニル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル−カルボニル、及び１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル−カルボニルよりなる群から選択されるが、ここで、
上記（ｈｅｔ）アリール環は、場合によりモノ又はポリフッ素化されており、かつ場合によりＬ^１から相互に独立に選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されており、
Ｌ^１は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ、Ｃ_１−３−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−３−アルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−３−アルキルスルファニル、Ｃ_１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ_１−３−アルキルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェネチル、フェノキシ、又はフェニルを意味するが、ここで前記全てのフェニル基は、場合によりフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、カルボキシ、ジメチルアミノカルボニル、又はヒドロキシから相互に独立に選択される１個又は２個の置換基で置換されている（ただし、
上記アルキル又はアルキレン部分のそれぞれは、分岐していても、又は非分岐であってもよい）］で示される化合物、互変異性体、その立体異性体、その混合物、又はその塩、又はそのプロドラッグ［ただし、
（P1）一般式（Ｉ）（式中、Ｒは、ヒドロキシカルボニル、（２−メチル−１−オキソ−２−プロペニル−１−イル）オキシ−、ブロモ、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル、３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル、４−（３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−フェノキシ）−フェニル、又は４−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニルである）の化合物は除外され、そして
（P2）一般式（Ｘ）：
【化７９】


（式中、Ｗは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、（１−メチル−プロピル−１−オキシ）−カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、（３−メチル−ブチル−１−オキシ）−カルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−ヘプチルオキシカルボニル、又はｎ−オクチルオキシカルボニルである）で示される化合物は除外される］。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ_１−６−アルキル［場合によりフッ素で一置換又は多置換されており、かつ場合によりヒドロキシ、Ｃ_１−４−アルコキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−２−オン−１−イル、ピペラジン−３−オン−１−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、モルホリン−２−オン−４−イル、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル及び（ｈｅｔ）アリールよりなる群から相互に独立に選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されており、同時に本明細書に前記の置換基中の各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている（ここで、（ｈｅｔ）アリールという用語は、請求項１で定義したとおりである）］を意味する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｃ_５−６−シクロアルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、４−（Ｃ_１−３−アルキル）−ピペラジノニル又はモルホリノニルを意味し、同時に本明細書に前記の各シクロアルキル又はシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている（ここで、（ｈｅｔ）アリールという用語は、請求項１に定義したとおりである）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、ヒドロキシ、（ｈｅｔ）アリールオキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、カルボキシ−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−1−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ_１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシ、又はモルホリン−４−イルカルボニル−Ｃ_１−３−アルキルオキシを意味し、同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている（ここで、（ｈｅｔ）アリールという用語は、請求項１で定義したとおりである）、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、アミノ、Ｃ_１−４−アルキルカルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−カルボニルアミノ、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−（ｈｅｔ）アリール−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルカルボニル−ピペラジン−１−イル、４−（ｈｅｔ）アリール−カルボニル−ピペラジン−１−イル、４−Ｃ_１−４−アルキルスルホニル−ピペラジン−１−イル、又はモルホリン−４−イルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−３−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている（ここで、（ｈｅｔ）アリールという用語は、請求項１で定義したとおりである）、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒが、シアノ、Ｃ_１−４−アルキルオキシカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４−アルキル）アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロヘテロアルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリールアミノカルボニル、（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル−アミノカルボニル、Ｎ−（ｈｅｔ）アリール−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（（ｈｅｔ）アリール−Ｃ_１−３−アルキル）−Ｎ−（Ｃ_５ー６−シクロアルキル）−アミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、メトキシ−アミノカルボニル、又はシアノアミノ−カルボニルを意味し；同時に各アルキル残基は、場合によりフッ素で一置換若しくは多置換されているか、かつ／又はヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルコキシ若しくはシアノで一置換されており；そして同時に本明細書に前記の各シクロアルキル及びシクロヘテロアルキル基は、場合によりＣ_１−４−アルキル、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノ、アセチルアミノ、又は（ｈｅｔ）アリールで相互に独立に一置換又は二置換されている（ここで、（ｈｅｔ）アリールという用語は、請求項１で定義したとおりである）、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、フェニル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、又はジヒドロキナゾリニルを意味し、同時に前記基のそれぞれは、場合によりフッ素、シアノ、Ｃ_１−３−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、フェネチル、又はフェニルで相互に独立に一置換又は二置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
無機若しくは有機酸又は塩基との請求項１に記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１に記載の１つ以上の化合物若しくは請求項１に記載のただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物又は請求項２に記載の１つ以上の生理学的に許容しうるその塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
代謝障害のような、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のための、請求項１に記載の化合物若しくは請求項１に記載のただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物又は請求項２に記載の生理学的に許容しうるその塩。
【請求項１１】
代謝障害のような、酵素の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の、若しくは請求項１に記載のただし書き（P1）及び（P2）に含まれる化合物の、又は請求項２に記載の生理学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項１２】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
一般式（II）：
【化８０】


［式中、
Ｒ基は、請求項１で定義したとおりであり、そして
Ｒ’は、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル−Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_２−６−アルケニル、Ｃ_３−６−アルキニル、アリール−Ｃ_１−３−アルキル、アリールであるが、ただし、
上記基の定義中に言及されるアルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部として、場合によりフッ素、塩素、Ｃ_１−３−アルキル、又はＣ_１−３−アルコキシで一置換又は多置換されており、そして
上記定義中に言及されるアリール基は、それぞれ場合によりフッ素、塩素、臭素、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノで相互に独立に一置換又は多置換されている、フェニル又はナフチルである］で示されるカルボン酸エステルを加水分解し；そして
必要ならば、本明細書に前述の反応に使用された任意の保護基を同時に又は続けて開裂し；
必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその立体異性体に分割し；
必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をそのプロドラッグに変換し；
必要に応じて、こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその塩に、特に医薬としての使用のために生理学的に許容しうるその塩に変換することを特徴とする方法。

【公表番号】特表２０１１−５２９０３１（Ｐ２０１１−５２９０３１Ａ）
【公表日】平成２３年１２月１日（２０１１．１２．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１９１８４（Ｐ２０１１−５１９１８４）
【出願日】平成２１年７月２４日（２００９．７．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５９５７３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０１０１７４
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５０３３８５９２３）ベーリンガー　インゲルハイム　インターナショナル　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング (976)
【Ｆターム（参考）】