説明

1,2,4−オキサジアゾール誘導体、それらの医薬組成物及びスフィンゴシン1リン酸1受容体アゴニストとしてのそれらの使用

スフィンゴシン1リン酸1(S1P1)受容体アゴニストとして有用な、式(I)で表される1,2,4−オキサジアゾール誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含む医薬組成物、及びS1P1受容体により媒介される様々な障害の治療におけるそれらの使用が開示される。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物又はその塩:
【化1】

(式中、Aは、以下のものから選択される芳香環であり:
【化2】

は、C(1−6)アルコキシ又はC(1−6)アルキルであり;
は、ハロゲン、シアノ又はCFであり;
Bは、以下のものから選択される二環式環であり:
【化3】

は、水素又はC(1−3)アルキルであり;
は、シクロプロピル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルが挿入されていてもよく、N又はOが挿入されていてもよく、さらにはO、シクロプロピル、ハロゲン又はメチルによって置換されていてもよいC(0−6)アルキル−COOHである)。
【請求項2】
Aが(a)又は(b)であり;
がC(1−3)アルコキシであり;
がクロロ又はシアノであり;
が水素、メチル又はエチルであり;
Bが(e)、(f)又は(g)である場合、RはC(0−3)アルキル−COOHであり、Bが(h)又は(i)である場合、RはC(2)アルキル−COOH又はO−C(1−3)アルキル−COOHである、式(I)の化合物又はその塩。
【請求項3】
3−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]プロパン酸、
4−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル]ブタン酸、
4−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]ブタン酸、
4−[7−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−4−イル]ブタン酸、
4−[7−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−4−イル]ブタン酸、
3−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
4−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
4−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
4−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
3−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
4−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
4−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
4−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−インドール−7−イル]ブタン酸、
3−[4−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−1H−インドール−7−イル]プロパン酸、
{[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}酢酸、
4−{[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−4−イル]オキシ}ブタン酸、
{[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]オキシ}酢酸、
4−{[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]オキシ}ブタン酸、
{[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]オキシ}酢酸、
4−{[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]オキシ}ブタン酸、
3−[4−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]プロパン酸、
3−[4−(5−{5−クロロ−6−[(1−メチルエチル)オキシ]−3−ピリジニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ベンゾフラン−7−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−クロロ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]プロパン酸、
3−[7−(5−{3−シアノ−4−[(1−メチルエチル)オキシ]フェニル}−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−4−イル]プロパン酸、
及びその塩から選択される化合物。
【請求項4】
S1P1受容体により媒介される病態又は障害の治療のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項5】
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項4に記載の使用。
【請求項6】
前記病態が多発性硬化症である、請求項5に記載の使用。
【請求項7】
S1P1受容体により媒介される病態又は障害の治療において用いるための薬剤を製造するための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項8】
前記病態又は障害が、多発性硬化症、自己免疫疾患、慢性炎症性疾患、喘息、炎症性神経障害、関節炎、移植、クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼瘡、乾癬、虚血再灌流障害、固形腫瘍及び腫瘍転移、脈管形成に関連する疾患、血管疾患、疼痛状態、急性ウイルス性疾患、炎症性腸疾患、インシュリン依存性糖尿病及びインシュリン非依存性糖尿病である、請求項7に記載の使用。
【請求項9】
前記病態が多発性硬化症である、請求項8に記載の使用。
【請求項10】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項11】
S1P1受容体により媒介され得る、ヒトを含む哺乳動物の病態又は障害の治療方法。
【請求項12】
前記病態が多発性硬化症である、請求項11に記載の治療の方法。

【公表番号】特表2012−530082(P2012−530082A)
【公表日】平成24年11月29日(2012.11.29)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−515320(P2012−515320)
【出願日】平成22年6月17日(2010.6.17)
【国際出願番号】PCT/CN2010/000869
【国際公開番号】WO2010/145203
【国際公開日】平成22年12月23日(2010.12.23)
【出願人】(397009934)グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】GLAXO GROUP LIMITED
【住所又は居所原語表記】Glaxo Wellcome House,Berkeley Avenue Greenford,Middlesex UB6 0NN,Great Britain
【Fターム(参考)】