１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
本発明は、式（Ｉ）の新規トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン誘導体に関し、式中、全ての基は特許請求の範囲に定めるとおりである。
上記化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用に関する。
上記化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ2（「ｍＧｌｕＲ2」）の正のアロステリック調節因子であり、代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ2が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防に有用である。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物を調製する工程、ならびにｍＧｌｕＲ2が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
［式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【化２】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）から選ばれる基を形成し、
【化３】
〔式（ａ）〜（ｅ）中、
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
各Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ； あるいは、
各Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基から独立して選ばれ、
【化４】
〈式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、かつ、Ｒ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；あるいは
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【化５】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〉；
各Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ、
ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ、0、1および2から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ｔおよびｕは、それぞれ、1および2から独立して選ばれる。〕；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル；モノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、ピリジルまたはピリミジニルであり；ならびに、
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれる。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および
独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【化６】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれ、
【化７】
各Ｒ3は、水素；1以上の水酸基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；1以上の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；
（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｍ、ｎおよびｐは0であり；
ｖは0または1であり；
各Ｒ5は水素であり；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、任意に、ハロおよびＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
【化８】
は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）から選ばれ、
【化９】
各Ｒ3は、水素；ヒドロキシＣ1-6アルキル；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；1のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ＷはＮ、ＣＨ、ＣＣｌおよびＣＦからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれ;
Ｒ1およびＲ2は請求項1または2に定めるとおりである、
請求項1または2に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
【化１０】
は、（ａ’）および（ｄ’）から選ばれ、
【化１１】
Ｒ1は、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ハロおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルから選ばれ；
ＷはＮ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
ｖは0であり；ならびに、
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであり、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロ-ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
【化１２】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれる基を形成し、
【化１３】
［式（ａ）〜（ｄ）中、
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれ； あるいは、
Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基であり、
【化１４】
〔式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；あるいは、
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【化１５】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〕；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｎ、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれる。］；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル、モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、ピリジルまたはピリミジニルであり、ならびに、
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれ、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
トランス-4-［5-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフルオロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に用いる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または10に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【請求項１４】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要としている被治療体に対して、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
【化１】
［式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したベンジルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれる1以上の基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；ならびにＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【化２】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）から選ばれる基を形成し、
【化３】
〔式（ａ）〜（ｅ）中、
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
各Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ； あるいは、
各Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基から独立して選ばれ、
【化４】
〈式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、かつ、Ｒ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；あるいは
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【化５】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〉；
各Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ、
ｎ、ｍおよびｐは、それぞれ、0、1および2から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ｔおよびｕは、それぞれ、1および2から独立して選ばれる。〕；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル；モノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキル；無置換フェニル；ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から独立して選ばれる1以上の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、ピリジルまたはピリミジニルであり；ならびに、
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルから選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で任意に置換していてよく；
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選ばれる。］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、
Ｒ1は、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルからなる群から選ばれ、
Ｒ2は、ハロ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および
独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルからなる群から選ばれ；
【化６】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれ、
【化７】
各Ｒ3は、水素；1以上の水酸基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；1以上の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；
（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｍ、ｎおよびｐは0であり；
ｖは0または1であり；
各Ｒ5は水素であり；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は水素およびハロから選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり、それぞれの基は、任意に、ハロおよびＣ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれる1以上の基で置換していてよく；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、
【化８】
は、（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）および（ｄ’）から選ばれ、
【化９】
各Ｒ3は、水素；ヒドロキシＣ1-6アルキル；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；1のハロ置換基で置換したフェニル：Ｈｅｔ3；およびＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルからなる群から独立して選ばれ；
ｖは0または1であり；
ＷはＮ、ＣＨ、ＣＣｌおよびＣＦからなる群から選ばれ；
Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロ環であり；
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれ;
Ｒ1およびＲ2は請求項1または2に定めるとおりである、
請求項1または2に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、
【化１０】
は、（ａ’）および（ｄ’）から選ばれ、
【化１１】
Ｒ1は、Ｃ3-7シクロアルキルＣ1-3アルキルであり；
Ｒ2は、ハロおよび独立して選ばれる1以上のハロ置換基で置換したＣ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ3は、水素；1の水酸基で置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；ハロおよびＣ1-3アルキルから選ばれる1の置換基で任意に置換していてよいピリジル；ならびにピリミジニルから選ばれ；
ＷはＮ、ＣＨおよびＣＣｌから選ばれ；
ｖは0であり；ならびに、
ハロは、フルオロおよびクロロから選ばれる、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）中、
環の中に引かれた結合は、任意の環炭素原子と結合してよいことを示し；
Ｒ1は、水素；Ｃ1-6アルキル；（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル；［（Ｃ1-3アルキルオキシ）-Ｃ1-3アルキルオキシ］Ｃ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；無置換ベンジル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、（Ｃ1-3アルキルオキシ）Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-3アルキル、シアノ基、水酸基、アミノ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、モノまたはジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基、モルホリニル、（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルオキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したベンジルであり、Ｒ’およびＲ’’は、水素およびＣ1-6アルキルから独立して選ばれるベンジル；（ベンジルオキシ）Ｃ1-3アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；トリハロＣ1-3アルキルで置換したＣ3-7シクロアルキル；（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル；4-（2，3，4，5-テトラヒドロ-ベンゾ［ｆ］［1，4］オキサゼピン）メチル；Ｈｅｔ1；Ｈｅｔ1Ｃ1-3アルキル；Ｈｅｔ2；およびＨｅｔ2Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
Ｒ2は、シアノ基；ハロ；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル；モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキルオキシ；Ｃ1-3アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；および（Ｃ3-7シクロアルキル）Ｃ1-3アルキルから選ばれ；
【化１２】
は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）から選ばれる基を形成し、
【化１３】
［式（ａ）〜（ｄ）中、
（ａ）中に引かれた結合線は、Ｒ4が環炭素原子2および3のいずれに結合してもよいことを示し；
Ｒ3は、水素；無置換Ｃ1-6アルキル；ハロ、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ1-6アルキル；無置換Ｃ3-7シクロアルキル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、水酸基、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の置換基で置換したＣ3-7シクロアルキル；Ｃ3-7シクロアルキル-Ｃ1-3アルキル；無置換フェニル；ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニル；Ｈｅｔ3；ならびにＨｅｔ3Ｃ1-3アルキルから選ばれ； あるいは、
Ｒ3は、構造式（ｆ）の環状基であり、
【化１４】
〔式（ｆ）中、
Ｒ8は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキルオキシおよびヒドロキシＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｑは1または2であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ2およびＣＲ9（ＯＨ）から選ばれ、ここでＲ9は水素、Ｃ1-3アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選ばれ；あるいは、
Ｘは、構造式（ｇ）の環状基である：
【化１５】
式（ｇ）中、ｒおよびｓは、0、1および2から独立して選ばれ、かつｒ＋ｓ≧2である〕；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ7は、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから独立して選ばれ；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-3アルキルならびにモノ、ジおよびトリハロＣ1-3アルキルから選ばれ；
ｎ、ｍおよびｐは、0、1および2から独立して選ばれる。］；
ＷはＮおよびＣＲ10から選ばれ；
Ｒ10は、水素、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれ；
各Ｈｅｔ1は、ピロリジニル；ピペリジニル；ピペラジニル；およびモルホリニルから選ばれる飽和ヘテロ環基であり、それぞれの基は、Ｃ1-6アルキル、モノ、ジまたはトリハロＣ1-3アルキル、無置換フェニル、ならびにハロ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立して選ばれる1、2または3の置換基で置換したフェニルからなる群から選ばれる1または2の置換基で任意に置換していてよく；
各Ｈｅｔ2は、ピリジルまたはピリミジニルであり、ならびに、
各Ｈｅｔ3は、テトラヒドロピラン、ピリジルおよびピリミジニルからなる群から選ばれ、それぞれの基は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ばれる1または2の基で任意に置換していてよい、
請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
トランス-4-［5-［3-（シクロプロピルメチル）-8-（トリフルオロメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン-7-イル］-1Ｈ-インドール-1-イル］-シクロヘキサノール；
8-クロロ-7-（7-クロロ-1Ｈ-インドール-5-イル）-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］-ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（3-ピリジニル）-1Ｈ-インドール-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；
8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-7-［1-（シクロプロピルメチル）-1Ｈ-ピロロ［2，3-ｂ］ピリジン-5-イル］-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン；および
7-［8-クロロ-3-（シクロプロピルメチル）-1，2，4-トリアゾロ［4，3-ａ］ピリジン-7-イル］-3，4-ジヒドロ-4-（2-ピリミジニル）-2Ｈ-1，4-ベンゾオキサジン；
からなる群から選ばれる、請求項1に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体化学的な異性体、およびその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防に用いる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
不安神経症、統合失調症、片頭痛、うつ病、てんかん、認知症の行動・心理症状、大うつ病、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、薬物乱用および混合性不安抑うつ障害からなる群から選ばれる中枢神経系障害の治療または予防のために使用する、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍＧｌｕＲ2のオルトステリック[orthosteric]アゴニストと組み合わせて、請求項9または10に記載の障害の治療または予防のために使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項7に定める医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容し得る担体が、治療上の有効量の請求項1〜6のいずれか一項に定める化合物と緊密に[intimately]混合されることを特徴とする方法。
【請求項１３】
ｍＧｌｕＲ2のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用が有益である疾患を治療または予防するために、同時に、別個に、または順に使用するための複合剤[combined preparation]としての、
(a) 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；および
(b) ｍＧｌｕＲ2のオルトステリックなアゴニスト
を含む製品。
【請求項１４】
不安障害、精神病性障害、人格障害、薬物関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性疾患、小児期障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血からなる群から選ばれる中枢神経系障害を治療または予防する方法であって、該治療または予防を必要としている被治療体に対して、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物または請求項7に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２０１２−５２６７３５（Ｐ２０１２−５２６７３５Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０１５８（Ｐ２０１２−５１０１５８）
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０４２２
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１１２７６１１６）ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． (3)
【出願人】（５０７０８８７８３）アデックス ファーマ エス エー (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月１１日（２０１０．５．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００２９０８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０４２２
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（５１１２７６１１６）ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． (3)
【出願人】（５０７０８８７８３）アデックス ファーマ エス エー (14)
【Ｆターム（参考）】
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