１，３−ジオキソラン化合物及びその製造方法
【課題】安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造方法に有用な中間体である１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法を提供する。
【解決手段】 式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
（Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
【解決手段】 式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
（Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１,３−ジオキソラン化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オセルタミビル（Oseltamivir）は、酵素であるノイラミニダーゼ（neuraminidase,
NA）を阻害することにより、インフルエンザウイルスが感染細胞表面から遊離することを阻害し、他の細胞への感染・増殖を抑制することが知られており、大変有用な化合物である。
オセルタミビルの製造方法としては、キナ皮から発見された環式ヒドロキシ酸であるキナ酸（quinic acid）あるいはシキミ酸（shikimic acid）を出発原料とした製造方法が知られている（特許文献１）。しかし、該化合物は天然に存在する化合物で供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには不向きである。また、製造において毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を経由するという問題点がある。
オセルタミビルを製造するにあたり、毒性や爆発性のあるアジド試薬を使用するという上記問題に対しては、アジド試薬を用いない方法（特許文献２）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０００−５１７３０６号公報
【特許文献２】特開２００１−０３１６３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、オセルタミビルを製造するにあたり、原料として極めて潤沢な化合物を出発原料とし、かつ、毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を用いない、安全、安定かつ大量に目的物の製造が可能な方法が望まれている。
【０００５】
本発明の課題は、安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造方法に有用な中間体である１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下の発明に係る。
１． 式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
【０００７】
【化１】
〔Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない、Ｒ３はＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ４はＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕
【発明の効果】
【０００８】
本発明のオセルタミビルの製造方法は、天然資源あるいは工業原料として極めて潤沢な酒石酸（D−tartaric acid）を出発原料とすることにより、オセルタミビルをより安全に、安定かつ大量に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、オセルタミビルの製造方法に関して、重要な前駆体である新規な１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法に関する。
本発明の１,３−ジオキソラン化合物は、式（１）で表わされる。
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない、Ｒ３はＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ４はＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２で示される基はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。
【００１３】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。
好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良い。より好ましくは、エチル基が良い。
【００１４】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、フェニル基が良い。
置換アリール基の置換基としては、例えば、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲａで示されるカルボニル含有基（Ｒａ＝Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
【００１５】
アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができる。好ましいアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基が良い。
置換アラルキル基の置換基としては、上記置換アリール基の置換基と同じ基を挙げることができる。
【００１６】
芳香族へテロ環基としては、ピリジル基、ピロール基、フリル基、チエニル基等を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ３で示される基としては、ＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を挙げることができる。ここでＡｃはアセチル基であり、Ｒ５、Ｒ６は上記Ｒ１、Ｒ２で示される基と同様の、アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。これらの基の例は上記Ｒ１、Ｒ２で示される基と同じ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良く、より好ましくは、エチル基が良い。
Ｒ４で示される基としては、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基を挙げることができる。
【００１８】
Ｄで示される水酸基の保護基としては、炭素数１〜１０のオキシアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１４の、炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基などを挙げることができる。
炭素数１〜１０のオキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のオキシアルキル基を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基等のアルキル置換基を有するものの他、側鎖置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基としては、フェニル基、トリル基等のアリール基で置換された、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。また置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
【００１９】
炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基としては、トリルメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
具体的なアルキル基、アリール基、アラルキル基としては上記Ｒ１、Ｒ２で示した基を例示することができる。
好ましい保護基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のオキシアルキル基が良い。より好ましくは、テトラヒドロピラニル基が良い。
【００２０】
式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物としては、具体的には、式（２）〜式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物を挙げることができる。
【００２１】
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記と同じ。）、
【００２２】
【化３】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記と同じ。）、
【００２３】
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＤは上記と同じ。）
【００２４】
【化５】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＤは上記と同じ。Ａｃはアセチル基を示す。）
【００２５】
【化６】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＤは上記と同じ。）
【００２６】
【化７】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は上記と同じ。）
【００２７】
式（２）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノメチルエステル、２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノブチルエステル、１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２,３−ジカルボン酸モノオクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノフラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００２８】
式（３）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ブチルエステル、３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００２９】
式（４）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００３０】
式（５）で表される化合物としては、具体的には、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸メチルエステル、２−｛アセトキシ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［アセトキシ−（３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ベンジルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸メチルエステル等を挙げることができる。
【００３１】
式（６）で表される化合物としては、具体的には、３−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシメトキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（３−メトキシメトキシメチル−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
【００３２】
式（７）で表される化合物としては、具体的には、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−（３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
【００３３】
本発明においては、化合物（１）の代表例として、式（１４）のヒドロキシニトロエステル化合物の製造方法の１例を以下に示す。
【００３４】
【化８】
【００３５】
Ｄ−酒石酸をケトンでアセタール化して、式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを得る。これにアルカリ金属の水酸化物を作用させ、加水分解して式（９）で表されるモノカルボン酸化合物を得る。これにＢＨ３−Ｓ（ジアルキル）を反応させて、式（１０）で表されるヒドロキシエステル化合物を得る。
これに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させて、式（１１）で表されるＴＨＰエステル化合物を得る。
これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させ、次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させ、更に反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させて、式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステル化合物を得る。
これにニトロメタン及びアルカリ金属の水酸化物を作用させてニトロメチル化して式（１３）で表されるニトロエステル化合物を得る。
これにハロゲン化水素を作用させて脱テトラヒドロピラニル化して式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。
【００３６】
下記式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールは公知化合物であり、例えば公知のＤ−酒石酸をエステル化およびアセタール化することにより得ることができる。
【００３７】
【化９】
【００３８】
具体的には、Ｄ−酒石酸をケトン類に対して、０.１〜１０当量使用することができる。
ケトン類としては、Ｒ６ＣＯＲ７（Ｒ６、Ｒ７は、同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基である）で表されるケトン類を挙げることができる。上記アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基としては、上記Ｒ１、Ｒ２で示した基を例示することができる。
具体的なケトン類としては、例えばジエチルケトン、メチルオクチルケトン、シクロヘキサノン、ブチルフェニルケトン、ベンジルメチルケトン、エチル−２−ピリジルケトンなどを例示することができる。
【００３９】
溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。
【００４０】
式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールから式（９）で表されるモノカルボン酸の製造方法は、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに、水酸化カリウムを反応させることにより、モノカルボン酸（９）を製造することができる。
具体的には、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。水酸化カリウムは、０.１〜１０Ｎの水酸化カリウム水溶液を使用することができ、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。反応終了後、０.０１〜１２Ｎ塩酸水溶液等で反応溶液を中和する。以下において、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルを示す。ＴＨＰはテトラヒドロピラニル、Ａｃはアセチルを示す。
【００４１】
【化１０】
【００４２】
式（９）で表されるモノカルボン酸から式（１０）で表されるヒドロキシエステルの製造方法は、モノカルボン酸に、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させることにより、ヒドロキシエステルを製造することができる。
具体的には、モノカルボン酸を溶媒に溶解し、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させる。ＢＨ３ＳＭｅ２は、モノカルボン酸１に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
式（１０）で表されるヒドロキシエステルから式（１１）で表されるＴＨＰエステルの製造方法は、ヒドロキシエステルに、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させることにより、ＴＨＰエステルを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシエステルを溶媒に溶解し、ＤＨＰおよびＣＳＡを反応させる。ＤＨＰは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。ＣＳＡは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
式（１１）で表されるＴＨＰエステルから式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルの製造方法は、ＴＨＰエステルに、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させる。次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させる。更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させることにより、アセトキシ不飽和エステルを製造することができる。
具体的には、ＴＨＰエステルを溶媒に溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させる。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、ＴＨＰエステル３に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよびＤＡＢＣＯを加え反応させる。アクリル酸エチルは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４７】
更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え反応させる。トリエチルアミンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４８】
【化１３】
【００４９】
式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルから式（１３）で表されるニトロエステルの製造方法は、アセトキシ不飽和エステルに、ニトロメタンおよび水酸化カリウムを反応させることにより、ニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロメタンを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。その後、該反応液に、溶媒に溶かしたアセトキシ不飽和エステルを加え反応させる。ニトロメタンは、アセトキシ不飽和エステルに対して、１〜１００等量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アセトキシ不飽和エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応溶液を中和する。
【００５０】
【化１４】
【００５１】
式（１３）で表されるニトロエステルから式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルの製造方法は、ニトロエステルに、ＨＣｌを反応させることにより、ヒドロキシニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロエステルを溶媒に溶解し、ＨＣｌを反応させる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロエステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００５２】
【化１５】
【００５３】
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【００５４】
式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されている式（１８）で表されるアミノアルコールの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。
【００５５】
式（１８）で表されるアミノアルコールは、式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルにＢＨ３Ｓ（ジアルキル）及びＢＦ３Ｏ（ジアルキル）を反応させて還元的アセタール開裂反応式（１５）で表されるジオールを得て、これに過ハロゲン酸を反応させて酸化的ジオール開裂反応により式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物を得て、アルカリ金属の炭酸水素塩を作用させて分子内環化して式（１７）で表されるニトロシクロヘキセン化合物を得て、これに亜鉛及びＨＣｌを反応させて還元する方法を挙げることができる。
【００５６】
式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１５）で表されるジオールの製造方法は、ヒドロキシニトロエステルに、例えば、ＢＨ３ＳＭｅ２およびＢＦ３ＯＥｔ２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、ジオールを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシニトロエステルを溶媒に溶解し、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させる。ＢＨ３ＳＭｅ２は、ヒドロキシニトロエステルに対して、１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応する。その後、反応液にＢＦ３ＯＥｔ２を加え、反応させる。ＢＦ３ＯＥｔ２は、ヒドロキシニトロエステル６に対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
式（１５）で表されるジオールから式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物の製造方法は、ジオールに、例えば、ＨＩＯ４を反応させることによる酸化的ジオール開裂反応により製造することができる。
具体的には、ジオールを溶媒に溶解し、ＨＩＯ４を反応させる。ＨＩＯ４は、ＨＩＯ４２Ｈ２Ｏ等の水和物を使用することができ、ジオールに対して、０.１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
【００５９】
【化１７】
【００６０】
式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステルから式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンの製造方法は、例えば、ホルミルブテン酸エステルに、ＮａＨＣＯ３を反応させ、分子内ニトロアルドール反応を行うことにより、ニトロシクロヘキセン８を製造することができる。
具体的には、ホルミルブテン酸エステルを溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ３を反応させる。ＮａＨＣＯ３は、ホルミルブテン酸エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから式（１８）で表されるアミノアルコールの製造方法は、ニトロシクロヘキセンに、例えば、亜鉛およびＨＣｌを反応させ還元することにより、アミノアルコールを製造することができる。
具体的には、ニトロシクロヘキセンを溶媒に溶解し、亜鉛およびＨＣｌを反応させる。亜鉛は、亜鉛粉末等を挙げることができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。
溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００６３】
式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから製造される式（１８）で表されるアミノアルコールは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されているオセルタミビルの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。
【００６４】
【化１９】
【００６５】
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【実施例】
【００６６】
以下、本発明を参考例、実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。
【００６７】
実施例１ モノカルボン酸（９）
酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタール（公知化合物、１.０ｇ，４.０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０.５Ｍ ＫＯＨ（７.３ｍＬ，０.９ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１０分間撹拌した。その後反応物に１Ｎの塩酸を加えて中和して溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製するとモノカルボン酸（９）（８９０.７ｍｇ，３.８４ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の油状物質として得た。
【００６８】
実施例２ ヒドロキシエステル（１０）
モノカルボン酸（９）（２００ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.９ｍＬ）溶液にのＢＨ３ＳＭｅ２（１０Ｍ，０.２６ｍＬ，３.０ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。その後反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシエステル（１０）（１６４ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ ＋２.０２ （ｃ １.０９， ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）， ４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ）， ３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ）， ３.７０（３Ｈ，ｓ）， ３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ）， ２.５６（１Ｈ，ｂｓ）， １.５５−１.６７（４Ｈ，ｍ）， ０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）， ０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７０.９， １１５.１， ７９.３， ７５.２， ６１.８， ５２.１， ２９.５， ２９.４， ７.９， ７.３．ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１８， ２９７２， １７１４， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝３.６６（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）.
【００６９】
実施例３ ＴＨＰエステル（１１）
ヒドロキシエステル（１０）（２.３１ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に３,４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ（１.９ｍＬ，２１.２ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）、（＋）カンファースルホン酸（１２３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ，０.０５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。その後反応混合物にＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとＴＨＰエステル（１１）（３.２ｇ，１０.５８ｍｍｏｌ，＞９９％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）， ４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ）， ３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ）， ３.７０（３Ｈ，ｓ）， ３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ）， ２.５６（１Ｈ，ｂｓ）， １.５５−１.６５（４Ｈ，ｍ）， ０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）， ０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
Ｒｆ＝０.５０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）.
【００７０】
実施例４ アセトキシ不飽和エステル（１２）
ＴＨＰエステル（１１）（７３０ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１.５ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２.５５ｍＬ，２.５３ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を−４８℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物に０℃でエタノールと水を加え、セライトで固形物をろ過した。得られたろ液を濃縮溶媒留去すると無色の油状物質（６９０ｍｇ）が得られ、精製を行わず次の反応に用いた。続いて粗生成物（６９０ｍｇ）にアクリル酸エチル（１.１５ｍＬ，１０.６ｍｍｏｌ，４.６ｅｑｕｉｖ．）、１,４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［２,２,２］−ｏｃｔａｎｅ（２５８ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、５日間撹拌した。その後反応混合物を濃縮溶媒留去留去すると無色の油状物質（７２５ｍｇ）が得られ、精製せずに次の反応に用いた。粗生成物（７２５ｍｇ）のＴＨＦ（４.６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０.９６ｍＬ，６.９ｍｍｏｌ，３.０ｅｑｕｉｖ．）、無水酢酸（０.３ｍＬ，４.６ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）とＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４.３ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ，０.３ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアセトキシ不飽和エステル（１２）（５０４ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ，収率５３％，３ｓｔｅｐｓ）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ）， ５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ）， ４.６５−４.６１（１Ｈ，ｍ）， ４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ）， ３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ）， ２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ）， １.０−１.６０（４Ｈ，ｍ）， ０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）．
【００７１】
実施例５ ニトロエステル（１３）
ニトロメタン（０.４６ｍＬ，８.４３ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（１.０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０.６１ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌した。その後化合物（１２）（２３３ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（０.９ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。濃縮溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、ニトロエステル（１３）（１５４ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ，収率６６％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ）， ５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ）， ４.６５４.６１（１Ｈ，ｍ）， ４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ）， ３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ）， ２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ）， １.７０−１.６０（４Ｈ，ｍ）， ０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）．
【００７２】
実施例６ ヒドロキシニトロエステル（１４）
ニトロエステル（１３）（２７ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０.６ｍＬ）溶液に水（０.３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（０.２ｍＬ，０.６ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシニトロエステル（１４）（１９.７ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ ＋１８.２６ （ｃ ０.３６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）， ４.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）， ４.５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.４，１.４Ｈｚ）， ４.２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.８５−３.９３（２Ｈ，ｍ）， ３.６２（１Ｈ，ｍ）， ３.１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）， １.７１（４Ｈ，ｍ）， １.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）， ０.９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６.２， １４０.９， １３１.７， １１４.５， ８１.８， ７４.６， ７４.０， ６２.１， ６１.４， ３１.２， ３１.１， ２６.５， １５.０， ８.９， ８.８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７０９，１５５４ ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.１７（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）.
【００７３】
参考例１ ジオール（１５）
ヒドロキシニトロエステル（１４）（３００ｍｇ，０.９０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＢＨ３ＳＭｅ２（１Ｍ，０.９９ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。その後ＢＦ３ＯＥｔ２（０.１２ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌し、さらに室温で３０分撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとジオール（１５）（２８１ｍｇ，０.８４２ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ −１８.７６ （ｃ ２.１４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）， ４.５３−４.６８（２Ｈ，ｍ）， ４.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６，９.３Ｈｚ）， ４.２５（２Ｈ，ｍ）， ３.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.６Ｈｚ）， ３.６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６.９，６.６Ｈｚ）， ３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２， ３.６Ｈｚ）， ３.０９−３.２５（２Ｈ，ｍ）， ２.９０−２.９９（１Ｈ，ｍ）， １.３９−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）， ０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６５.７， １４３.３， １３０.１， ８０.６， ７４.４， ７３.８， ７３.６， ６２.７， ６１.４， ２６.７， ２５.８， ２５.７， １４.２， ９.９， ９.２
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２５， ２９６９， １７０５， １５５４， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.２０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）.
【００７４】
参考例２ ホルミルブテン酸エステル（１６）
ジオール（１５）（３８ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＨＩＯ４２Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，１.２ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去すると、ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.８８−６.９０（１Ｈ，ｍ）， ５.１１−５.０５（１Ｈ，ｍ）， ４.５０−４.５５（２Ｈ，ｍ）， ４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.４４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）， ３.１４−３.００（２Ｈ，ｍ）， １.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ）
【００７５】
参考例３ ニトロシクロヘキセン（１７）
ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（９６ｍｇ，１.１３ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）の水溶液（１.５ｍＬ）を加えて０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロシクロヘキセン（１７）（１８.４ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ，収率５６％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８−６５.５８ （ｃ ０.６１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８６−６.８８（１Ｈ，ｍ）， ４.７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.９，５.８，１０.２Ｈｚ）， ４.５４（１Ｈ，ｍ）， ４.２５ （１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.０６−４.０９（１Ｈ，ｍ）， ３.４１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）， ３.０７３.１４（１Ｈ，ｍ）， ２.９０−３.００（１Ｈ，ｍ）， １.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６５.１， １３３.６， １２９.５， ８２.６， ７３.８， ６８.６， ６１.２， ２６.８， ２６.６， ２４.９， １０.１， ９.６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６３， ２９４２， ２８８４， １７５６， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.４ （ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
【００７６】
参考例４ アミノアルコール（１８）
ニトロシクロヘキセン（１７）（７５ｍｇ，０.２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（９８ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ，６.０ｅｑｕｉｖ．）と１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ，０.４ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアミノアルコール（１８）（８１ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ６.７７−６.８０（１Ｈ， ｍ）， ４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ）， ３.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）， ３.４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８ Ｈｚ）， ３.１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，５.５，２.２Ｈｚ）， ２.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７.５，５.２Ｈｚ），２.２０２.３０（１Ｈ，ｍ）， １.６２−１.４５（４Ｈ，ｍ）， １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.１１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４５０， １７６０， １２７５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１）．
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１,３−ジオキソラン化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オセルタミビル（Oseltamivir）は、酵素であるノイラミニダーゼ（neuraminidase,
NA）を阻害することにより、インフルエンザウイルスが感染細胞表面から遊離することを阻害し、他の細胞への感染・増殖を抑制することが知られており、大変有用な化合物である。
オセルタミビルの製造方法としては、キナ皮から発見された環式ヒドロキシ酸であるキナ酸（quinic acid）あるいはシキミ酸（shikimic acid）を出発原料とした製造方法が知られている（特許文献１）。しかし、該化合物は天然に存在する化合物で供給量は限られたものであり、オセルタミビルをより大量に得るためには不向きである。また、製造において毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を経由するという問題点がある。
オセルタミビルを製造するにあたり、毒性や爆発性のあるアジド試薬を使用するという上記問題に対しては、アジド試薬を用いない方法（特許文献２）が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０００−５１７３０６号公報
【特許文献２】特開２００１−０３１６３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、オセルタミビルを製造するにあたり、原料として極めて潤沢な化合物を出発原料とし、かつ、毒性や爆発性のあるアジド試薬やアジド中間体を用いない、安全、安定かつ大量に目的物の製造が可能な方法が望まれている。
【０００５】
本発明の課題は、安全に、安定かつ大量に製造が可能なオセルタミビルの製造方法に有用な中間体である１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は以下の発明に係る。
１． 式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
【０００７】
【化１】
〔Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない、Ｒ３はＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ４はＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕
【発明の効果】
【０００８】
本発明のオセルタミビルの製造方法は、天然資源あるいは工業原料として極めて潤沢な酒石酸（D−tartaric acid）を出発原料とすることにより、オセルタミビルをより安全に、安定かつ大量に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、オセルタミビルの製造方法に関して、重要な前駆体である新規な１,３−ジオキソラン化合物、及びその製造方法に関する。
本発明の１,３−ジオキソラン化合物は、式（１）で表わされる。
【００１０】
【化２】
【００１１】
〔Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない、Ｒ３はＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基、Ｒ４はＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基である。〕
【００１２】
Ｒ１、Ｒ２で示される基はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。
【００１３】
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。
好ましいアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良い。より好ましくは、エチル基が良い。
【００１４】
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、フェニル基が良い。
置換アリール基の置換基としては、例えば、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲａで示されるカルボニル含有基（Ｒａ＝Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
【００１５】
アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基を挙げることができる。好ましいアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基が良い。
置換アラルキル基の置換基としては、上記置換アリール基の置換基と同じ基を挙げることができる。
【００１６】
芳香族へテロ環基としては、ピリジル基、ピロール基、フリル基、チエニル基等を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ３で示される基としては、ＣＯＯＲ５、ＣＨ（ＯＡｃ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＯＯＲ６、Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を挙げることができる。ここでＡｃはアセチル基であり、Ｒ５、Ｒ６は上記Ｒ１、Ｒ２で示される基と同様の、アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。これらの基の例は上記Ｒ１、Ｒ２で示される基と同じ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が良く、より好ましくは、エチル基が良い。
Ｒ４で示される基としては、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＤ、Ｄは水酸基の保護基を挙げることができる。
【００１８】
Ｄで示される水酸基の保護基としては、炭素数１〜１０のオキシアルキル基、置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有していても良い炭素数７〜１４の、炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基などを挙げることができる。
炭素数１〜１０のオキシアルキル基としては、メトキシメチル基、エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等の炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状又は環状のオキシアルキル基を挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基等のアルキル置換基を有するものの他、側鎖置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
置換基を有していても良い炭素数７〜１４のアラルキル基としては、フェニル基、トリル基等のアリール基で置換された、分岐鎖状又は環状のアルキル基を挙げることができる。また置換基にヘテロ原子を含むもの、またアリール基の環の構成原子としてヘテロ原子を含むものを挙げることができる。
【００１９】
炭素数１〜８のアルキル基又はアリール基を有するシリル基としては、トリルメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。
具体的なアルキル基、アリール基、アラルキル基としては上記Ｒ１、Ｒ２で示した基を例示することができる。
好ましい保護基としては、炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状のオキシアルキル基が良い。より好ましくは、テトラヒドロピラニル基が良い。
【００２０】
式（１）で表される１,３−ジオキソラン化合物としては、具体的には、式（２）〜式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物を挙げることができる。
【００２１】
【化２】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記と同じ。）、
【００２２】
【化３】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５は上記と同じ。）、
【００２３】
【化４】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＤは上記と同じ。）
【００２４】
【化５】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＤは上記と同じ。Ａｃはアセチル基を示す。）
【００２５】
【化６】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６及びＤは上記と同じ。）
【００２６】
【化７】
（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は上記と同じ。）
【００２７】
式（２）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノメチルエステル、２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノブチルエステル、１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２,３−ジカルボン酸モノオクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４,５−ジカルボン酸モノフラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００２８】
式（３）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−ヒドロキシメチル−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ブチルエステル、３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００２９】
式（４）で表される化合物としては、具体的には、２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２−メチル−２−オクチル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸メチルエステル、３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカン−２−カルボン酸オクチルエステル、２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸ベンジルエステル、２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−ピリジン−２−イルメチルエステル、２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−カルボン酸フラン−２−イルメチルエステル等を挙げることができる。
【００３０】
式（５）で表される化合物としては、具体的には、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−｛アセトキシ−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシベンジロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸メチルエステル、２−｛アセトキシ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−［アセトキシ−（３−メトキシメトキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）メチル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸ベンジルエステル、２−｛アセトキシ−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］メチル｝アクリル酸エチルエステル、２−［アセトキシ−（２−エチル−５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）メチル］アクリル酸メチルエステル等を挙げることができる。
【００３１】
式（６）で表される化合物としては、具体的には、３−［２,２−ジエチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−［２,２−ジエチル−５−（４−メトキシメトキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシメチル）−２,２−ジエチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（３−メトキシメトキシメチル−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−［２−ブチル−２−フェニル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−［２−ベンジル−２−メチル−５−（テトラヒドロピラン−２−イロキシメチル）−［１,３］ジオキソラン−４−イル］−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
【００３２】
式（７）で表される化合物としては、具体的には、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル、３−（２,２−ジエチル−５−ヒドロキシメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸メチルエステル、３−（３−ヒドロキシメチル−１,４−ジオキサスピロ［４,５］デカ−２−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ブチル−５−ヒドロキシメチル−２−フェニル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ベンジルエステル、３−（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−２−ピリジン−２−イル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３−（２−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−［１,３］ジオキソラン−４−イル）−２−（２−ニトロエチル）アクリル酸エチルエステル等を挙げることができる。
【００３３】
本発明においては、化合物（１）の代表例として、式（１４）のヒドロキシニトロエステル化合物の製造方法の１例を以下に示す。
【００３４】
【化８】
【００３５】
Ｄ−酒石酸をケトンでアセタール化して、式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを得る。これにアルカリ金属の水酸化物を作用させ、加水分解して式（９）で表されるモノカルボン酸化合物を得る。これにＢＨ３−Ｓ（ジアルキル）を反応させて、式（１０）で表されるヒドロキシエステル化合物を得る。
これに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させて、式（１１）で表されるＴＨＰエステル化合物を得る。
これに水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させ、次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させ、更に反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させて、式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステル化合物を得る。
これにニトロメタン及びアルカリ金属の水酸化物を作用させてニトロメチル化して式（１３）で表されるニトロエステル化合物を得る。
これにハロゲン化水素を作用させて脱テトラヒドロピラニル化して式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステル化合物を得る。
【００３６】
下記式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールは公知化合物であり、例えば公知のＤ−酒石酸をエステル化およびアセタール化することにより得ることができる。
【００３７】
【化９】
【００３８】
具体的には、Ｄ−酒石酸をケトン類に対して、０.１〜１０当量使用することができる。
ケトン類としては、Ｒ６ＣＯＲ７（Ｒ６、Ｒ７は、同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基である）で表されるケトン類を挙げることができる。上記アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基としては、上記Ｒ１、Ｒ２で示した基を例示することができる。
具体的なケトン類としては、例えばジエチルケトン、メチルオクチルケトン、シクロヘキサノン、ブチルフェニルケトン、ベンジルメチルケトン、エチル−２−ピリジルケトンなどを例示することができる。
【００３９】
溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル系溶媒、エタノール（ＥｔＯＨ）等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。
【００４０】
式（８）で表される酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールから式（９）で表されるモノカルボン酸の製造方法は、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに、水酸化カリウムを反応させることにより、モノカルボン酸（９）を製造することができる。
具体的には、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。水酸化カリウムは、０.１〜１０Ｎの水酸化カリウム水溶液を使用することができ、酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタールに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒、ＥｔＯＨ等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンあるいはヘキサンなどの炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド系溶媒、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等を挙げることができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜１００℃が望ましく、１〜２４時間反応する。反応終了後、０.０１〜１２Ｎ塩酸水溶液等で反応溶液を中和する。以下において、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルを示す。ＴＨＰはテトラヒドロピラニル、Ａｃはアセチルを示す。
【００４１】
【化１０】
【００４２】
式（９）で表されるモノカルボン酸から式（１０）で表されるヒドロキシエステルの製造方法は、モノカルボン酸に、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させることにより、ヒドロキシエステルを製造することができる。
具体的には、モノカルボン酸を溶媒に溶解し、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させる。ＢＨ３ＳＭｅ２は、モノカルボン酸１に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４３】
【化１１】
【００４４】
式（１０）で表されるヒドロキシエステルから式（１１）で表されるＴＨＰエステルの製造方法は、ヒドロキシエステルに、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）および（＋）カンファースルホン酸（ＣＳＡ）を反応させることにより、ＴＨＰエステルを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシエステルを溶媒に溶解し、ＤＨＰおよびＣＳＡを反応させる。ＤＨＰは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。ＣＳＡは、ヒドロキシエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００４５】
【化１２】
【００４６】
式（１１）で表されるＴＨＰエステルから式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルの製造方法は、ＴＨＰエステルに、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を反応させる。次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよび１,４−ジアザビシクロ［２,２,２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を反応させる。更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを反応させることにより、アセトキシ不飽和エステルを製造することができる。
具体的には、ＴＨＰエステルを溶媒に溶解し、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させる。ＤＩＢＡＬ−Ｈは、ＴＨＰエステル３に対して、１〜１０当量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
次いで、反応生成物に、アクリル酸エチルおよびＤＡＢＣＯを加え反応させる。アクリル酸エチルは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。ＤＡＢＣＯは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１００当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４７】
更に、反応生成物に、トリエチルアミン、無水酢酸およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え反応させる。トリエチルアミンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。無水酢酸は、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンは、ＴＨＰエステルに対して、１〜１０当量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。
【００４８】
【化１３】
【００４９】
式（１２）で表されるアセトキシ不飽和エステルから式（１３）で表されるニトロエステルの製造方法は、アセトキシ不飽和エステルに、ニトロメタンおよび水酸化カリウムを反応させることにより、ニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロメタンを溶媒に溶解し、水酸化カリウムを反応させる。その後、該反応液に、溶媒に溶かしたアセトキシ不飽和エステルを加え反応させる。ニトロメタンは、アセトキシ不飽和エステルに対して、１〜１００等量使用することができる。また、水酸化カリウムは、アセトキシ不飽和エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液等で反応溶液を中和する。
【００５０】
【化１４】
【００５１】
式（１３）で表されるニトロエステルから式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルの製造方法は、ニトロエステルに、ＨＣｌを反応させることにより、ヒドロキシニトロエステルを製造することができる。
具体的には、ニトロエステルを溶媒に溶解し、ＨＣｌを反応させる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロエステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００５２】
【化１５】
【００５３】
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【００５４】
式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されている式（１８）で表されるアミノアルコールの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。
【００５５】
式（１８）で表されるアミノアルコールは、式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルにＢＨ３Ｓ（ジアルキル）及びＢＦ３Ｏ（ジアルキル）を反応させて還元的アセタール開裂反応式（１５）で表されるジオールを得て、これに過ハロゲン酸を反応させて酸化的ジオール開裂反応により式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物を得て、アルカリ金属の炭酸水素塩を作用させて分子内環化して式（１７）で表されるニトロシクロヘキセン化合物を得て、これに亜鉛及びＨＣｌを反応させて還元する方法を挙げることができる。
【００５６】
式（１４）で表されるヒドロキシニトロエステルから式（１５）で表されるジオールの製造方法は、ヒドロキシニトロエステルに、例えば、ＢＨ３ＳＭｅ２およびＢＦ３ＯＥｔ２を反応させて還元的アセタール開裂反応を行うことにより、ジオールを製造することができる。
具体的には、ヒドロキシニトロエステルを溶媒に溶解し、ＢＨ３ＳＭｅ２を反応させる。ＢＨ３ＳＭｅ２は、ヒドロキシニトロエステルに対して、１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応する。その後、反応液にＢＦ３ＯＥｔ２を加え、反応させる。ＢＦ３ＯＥｔ２は、ヒドロキシニトロエステル６に対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
【００５７】
【化１６】
【００５８】
式（１５）で表されるジオールから式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステル化合物の製造方法は、ジオールに、例えば、ＨＩＯ４を反応させることによる酸化的ジオール開裂反応により製造することができる。
具体的には、ジオールを溶媒に溶解し、ＨＩＯ４を反応させる。ＨＩＯ４は、ＨＩＯ４２Ｈ２Ｏ等の水和物を使用することができ、ジオールに対して、０.１〜１０等量使用することができる。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応させるのが好ましい。
【００５９】
【化１７】
【００６０】
式（１６）で表されるホルミルブテン酸エステルから式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンの製造方法は、例えば、ホルミルブテン酸エステルに、ＮａＨＣＯ３を反応させ、分子内ニトロアルドール反応を行うことにより、ニトロシクロヘキセン８を製造することができる。
具体的には、ホルミルブテン酸エステルを溶媒に溶解し、ＮａＨＣＯ３を反応させる。ＮａＨＣＯ３は、ホルミルブテン酸エステルに対して、０.１〜１００等量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから式（１８）で表されるアミノアルコールの製造方法は、ニトロシクロヘキセンに、例えば、亜鉛およびＨＣｌを反応させ還元することにより、アミノアルコールを製造することができる。
具体的には、ニトロシクロヘキセンを溶媒に溶解し、亜鉛およびＨＣｌを反応させる。亜鉛は、亜鉛粉末等を挙げることができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。ＨＣｌは、０.０１〜１２ＮのＨＣｌ水溶液を使用することができ、ニトロシクロヘキセンに対して、０.１〜１００等量使用することができる。
溶媒としては上記と同様の溶媒を使用することができ、１〜２００倍量使用することができる。反応は、−７８〜１００℃であるが、０〜３０℃が望ましく、１〜２４時間反応するのが好ましい。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液等で反応溶液を中和する。
【００６３】
式（１７）で表されるニトロシクロヘキセンから製造される式（１８）で表されるアミノアルコールは、特開２００１−０３１６３１号公報に記載されているオセルタミビルの製造前駆体であり、オセルタミビルを製造するにあたり有用な前駆体である。
【００６４】
【化１９】
【００６５】
上記それぞれの反応生成物は、反応終了後、有機化合物の単離・精製において通常行われる方法により単離・精製することができる。例えば、反応終了後、ヘキサン等の脂肪族炭化水素；トルエン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル等で抽出し、抽出液を濃縮して得られる濃縮物を蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製することができる。
【実施例】
【００６６】
以下、本発明を参考例、実施例に基づいて具体的に説明するが何らこれらに限定されるものではない。
【００６７】
実施例１ モノカルボン酸（９）
酒石酸メチルエステル−ペンタノンアセタール（公知化合物、１.０ｇ，４.０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０.５Ｍ ＫＯＨ（７.３ｍＬ，０.９ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１０分間撹拌した。その後反応物に１Ｎの塩酸を加えて中和して溶媒を留去し、シリカゲルカラムで精製するとモノカルボン酸（９）（８９０.７ｍｇ，３.８４ｍｍｏｌ，収率９４％）を無色の油状物質として得た。
【００６８】
実施例２ ヒドロキシエステル（１０）
モノカルボン酸（９）（２００ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２.９ｍＬ）溶液にのＢＨ３ＳＭｅ２（１０Ｍ，０.２６ｍＬ，３.０ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。その後反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシエステル（１０）（１６４ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ，収率８７％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ ＋２.０２ （ｃ １.０９， ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）， ４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ）， ３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ）， ３.７０（３Ｈ，ｓ）， ３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ）， ２.５６（１Ｈ，ｂｓ）， １.５５−１.６７（４Ｈ，ｍ）， ０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）， ０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １７０.９， １１５.１， ７９.３， ７５.２， ６１.８， ５２.１， ２９.５， ２９.４， ７.９， ７.３．ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４１８， ２９７２， １７１４， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝３.６６（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）.
【００６９】
実施例３ ＴＨＰエステル（１１）
ヒドロキシエステル（１０）（２.３１ｇ，１０.６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に３,４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ（１.９ｍＬ，２１.２ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）、（＋）カンファースルホン酸（１２３ｍｇ，０.５ｍｍｏｌ，０.０５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で３０分撹拌した。その後反応混合物にＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとＴＨＰエステル（１１）（３.２ｇ，１０.５８ｍｍｏｌ，＞９９％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４.３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ）， ４.１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８.２３，４.１２，３.０２Ｈｚ）， ３.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０８，３.０２Ｈｚ）， ３.７０（３Ｈ，ｓ）， ３.６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.０７，４.１２Ｈｚ）， ２.５６（１Ｈ，ｂｓ）， １.５５−１.６５（４Ｈ，ｍ）， ０.８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４１Ｈｚ）， ０.８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１４Ｈｚ）
Ｒｆ＝０.５０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）.
【００７０】
実施例４ アセトキシ不飽和エステル（１２）
ＴＨＰエステル（１１）（７３０ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ）のトルエン（１１.５ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（２.５５ｍＬ，２.５３ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を−４８℃で加え、１時間撹拌した。反応混合物に０℃でエタノールと水を加え、セライトで固形物をろ過した。得られたろ液を濃縮溶媒留去すると無色の油状物質（６９０ｍｇ）が得られ、精製を行わず次の反応に用いた。続いて粗生成物（６９０ｍｇ）にアクリル酸エチル（１.１５ｍＬ，１０.６ｍｍｏｌ，４.６ｅｑｕｉｖ．）、１,４−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ−［２,２,２］−ｏｃｔａｎｅ（２５８ｍｇ，２.３０ｍｍｏｌ，１.０ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、５日間撹拌した。その後反応混合物を濃縮溶媒留去留去すると無色の油状物質（７２５ｍｇ）が得られ、精製せずに次の反応に用いた。粗生成物（７２５ｍｇ）のＴＨＦ（４.６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０.９６ｍＬ，６.９ｍｍｏｌ，３.０ｅｑｕｉｖ．）、無水酢酸（０.３ｍＬ，４.６ｍｍｏｌ，２.０ｅｑｕｉｖ．）とＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８４.３ｍｇ，０.６９ｍｍｏｌ，０.３ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、混合物をろ過し、得られたろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアセトキシ不飽和エステル（１２）（５０４ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ，収率５３％，３ｓｔｅｐｓ）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ）， ５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ）， ４.６５−４.６１（１Ｈ，ｍ）， ４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ）， ３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ）， ２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ）， １.０−１.６０（４Ｈ，ｍ）， ０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）．
【００７１】
実施例５ ニトロエステル（１３）
ニトロメタン（０.４６ｍＬ，８.４３ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）のエタノール（１.０ｍＬ）溶液にＫＯＨ（０.６１ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌した。その後化合物（１２）（２３３ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ）のエタノール（０.９ｍＬ）溶液を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。濃縮溶媒留去後、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製すると、ニトロエステル（１３）（１５４ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ，収率６６％）のジアステレオマーの混合物を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.４１−６.３９（１Ｈ，ｍ）， ５.７７−５.７６（２Ｈ，ｍ）， ４.６５４.６１（１Ｈ，ｍ）， ４.３３−３.９８（８Ｈ，ｍ）， ３.９３−３.３７（６Ｈ，ｍ）， ２.１２−２.１０（３Ｈ，ｍ）， １.７０−１.６０（４Ｈ，ｍ）， ０.９６−０.８６（６Ｈ，ｍ）
Ｒｆ＝０.６０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）．
【００７２】
実施例６ ヒドロキシニトロエステル（１４）
ニトロエステル（１３）（２７ｍｇ，０.０６５ｍｍｏｌ）のエタノール（０.６ｍＬ）溶液に水（０.３ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（０.２ｍＬ，０.６ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとヒドロキシニトロエステル（１４）（１９.７ｍｇ，０.０５９ｍｍｏｌ，収率９２％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ ＋１８.２６ （ｃ ０.３６，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）， ４.７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）， ４.５７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.４，１.４Ｈｚ）， ４.２５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.８５−３.９３（２Ｈ，ｍ）， ３.６２（１Ｈ，ｍ）， ３.１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）， １.７１（４Ｈ，ｍ）， １.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）， ０.９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６６.２， １４０.９， １３１.７， １１４.５， ８１.８， ７４.６， ７４.０， ６２.１， ６１.４， ３１.２， ３１.１， ２６.５， １５.０， ８.９， ８.８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６０，１７０９，１５５４ ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.１７（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝３／１）.
【００７３】
参考例１ ジオール（１５）
ヒドロキシニトロエステル（１４）（３００ｍｇ，０.９０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にＢＨ３ＳＭｅ２（１Ｍ，０.９９ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。その後ＢＦ３ＯＥｔ２（０.１２ｍＬ，０.９９５ｍｍｏｌ，１.１ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、３０分撹拌し、さらに室温で３０分撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、濃縮溶媒留去後、粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとジオール（１５）（２８１ｍｇ，０.８４２ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８ −１８.７６ （ｃ ２.１４，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）， ４.５３−４.６８（２Ｈ，ｍ）， ４.４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６，９.３Ｈｚ）， ４.２５（２Ｈ，ｍ）， ３.７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，３.６Ｈｚ）， ３.６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６.９，６.６Ｈｚ）， ３.４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２， ３.６Ｈｚ）， ３.０９−３.２５（２Ｈ，ｍ）， ２.９０−２.９９（１Ｈ，ｍ）， １.３９−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）， ０.８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６５.７， １４３.３， １３０.１， ８０.６， ７４.４， ７３.８， ７３.６， ６２.７， ６１.４， ２６.７， ２５.８， ２５.７， １４.２， ９.９， ９.２
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２５， ２９６９， １７０５， １５５４， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.２０（ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝１／１）.
【００７４】
参考例２ ホルミルブテン酸エステル（１６）
ジオール（１５）（３８ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＨＩＯ４２Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ，１.２ｅｑｕｉｖ．）を０℃で加え、そのまま１時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去すると、ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ，収率１００％）を無色の油状物質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００Ｈｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.８Ｈｚ），６.８８−６.９０（１Ｈ，ｍ）， ５.１１−５.０５（１Ｈ，ｍ）， ４.５０−４.５５（２Ｈ，ｍ）， ４.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.４４（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）， ３.１４−３.００（２Ｈ，ｍ）， １.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ）
【００７５】
参考例３ ニトロシクロヘキセン（１７）
ホルミルブテン酸エステル（１６）（３３ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１.４ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ３（９６ｍｇ，１.１３ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）の水溶液（１.５ｍＬ）を加えて０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌した。反応後生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとニトロシクロヘキセン（１７）（１８.４ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ，収率５６％）を無色の油状物質として得た。
［α］Ｄ１８−６５.５８ （ｃ ０.６１，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６.８６−６.８８（１Ｈ，ｍ）， ４.７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１.９，５.８，１０.２Ｈｚ）， ４.５４（１Ｈ，ｍ）， ４.２５ （１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.０６−４.０９（１Ｈ，ｍ）， ３.４１（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.５Ｈｚ）， ３.０７３.１４（１Ｈ，ｍ）， ２.９０−３.００（１Ｈ，ｍ）， １.４５−１.６４（４Ｈ，ｍ）， １.３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ０.８６−０.９６（６Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １６５.１， １３３.６， １２９.５， ８２.６， ７３.８， ６８.６， ６１.２， ２６.８， ２６.６， ２４.９， １０.１， ９.６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６３， ２９４２， ２８８４， １７５６， １２１５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.４ （ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）
【００７６】
参考例４ アミノアルコール（１８）
ニトロシクロヘキセン（１７）（７５ｍｇ，０.２４８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（９８ｍｇ，１.４９ｍｍｏｌ，６.０ｅｑｕｉｖ．）と１Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ，０.４ｅｑｕｉｖ．）を室温で加え、１２時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて中和し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製するとアミノアルコール（１８）（８１ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ６.７７−６.８０（１Ｈ， ｍ）， ４.２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ３.９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.８Ｈｚ）， ３.８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２.５Ｈｚ）， ３.４２（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝５.８ Ｈｚ）， ３.１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５，５.５，２.２Ｈｚ）， ２.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７.５，５.２Ｈｚ），２.２０２.３０（１Ｈ，ｍ）， １.６２−１.４５（４Ｈ，ｍ）， １.２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）， ４.１１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７.４Ｈｚ）
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４５０， １７６０， １２７５ｃｍ−１
Ｒｆ＝０.６３（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１／１）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
【化１】
（Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又はピリジル基、ピロール基、フリル基およびチエニル基から選択される芳香族ヘテロ環基であり、Ｒ６が炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又はピリジル基、ピロール基、フリル基およびチエニル基から選択される芳香族ヘテロ環基であり、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲａで示されるカルボニル含有基（Ｒａ＝Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ２は同時にメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（２ａ）の化合物を加水分解して式（２）で表される化合物を製造し、式（２）の化合物のカルボン酸部を還元して式（３）で表される化合物を製造し、式（３）の化合物のヒドロキシ基を保護して式（４）で表される化合物を製造し、式（４）の化合物を還元し、アクリル酸エステルを付加して式（５）で表される化合物を製造し、式（５）の化合物をニトロメチル化して式（６）で表される化合物を製造し、式（６）の化合物をヒドロキシ化することを特徴とする式（７）で表される化合物の製造方法。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
（上記において、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれはアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。Ｄは水酸基の保護基である。）
【請求項１】
式（７）で表される１,３−ジオキソラン化合物。
【化１】
（Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ６はアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。）
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２が同一又は相異してそれぞれ炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又はピリジル基、ピロール基、フリル基およびチエニル基から選択される芳香族ヘテロ環基であり、Ｒ６が炭素数１〜８の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基、置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換されていてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又はピリジル基、ピロール基、フリル基およびチエニル基から選択される芳香族ヘテロ環基であり、炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数７〜２０のアラルキル基における置換基は、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、−ＣＯＲａで示されるカルボニル含有基（Ｒａ＝Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、アリール基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、アリーロキシ基）、スルホニル基、トリフルオロメチル基から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ２は同時にメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（２ａ）の化合物を加水分解して式（２）で表される化合物を製造し、式（２）の化合物のカルボン酸部を還元して式（３）で表される化合物を製造し、式（３）の化合物のヒドロキシ基を保護して式（４）で表される化合物を製造し、式（４）の化合物を還元し、アクリル酸エステルを付加して式（５）で表される化合物を製造し、式（５）の化合物をニトロメチル化して式（６）で表される化合物を製造し、式（６）の化合物をヒドロキシ化することを特徴とする式（７）で表される化合物の製造方法。
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
（上記において、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異してそれぞれアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。ただしＲ１、Ｒ２は同時にメチルではない。Ｒ５、Ｒ６は同一又は相異してそれぞれはアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、置換アラルキル基又は芳香族ヘテロ環基を示す。Ｄは水酸基の保護基である。）
【公開番号】特開２０１１−１６７８４（Ｐ２０１１−１６７８４Ａ）
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２０２０９５（Ｐ２００９−２０２０９５）
【出願日】平成２１年９月１日（２００９．９．１）
【分割の表示】特願２００９−１６２８４０（Ｐ２００９−１６２８４０）の分割
【原出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【特許番号】特許第４４９６３５１号（Ｐ４４９６３５１）
【特許公報発行日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１日（２００９．９．１）
【分割の表示】特願２００９−１６２８４０（Ｐ２００９−１６２８４０）の分割
【原出願日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【特許番号】特許第４４９６３５１号（Ｐ４４９６３５１）
【特許公報発行日】平成２２年７月７日（２０１０．７．７）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]