説明

1,3−プロパンジスルホン酸を送達するための方法、化合物、および組成物

本発明は、1,3−プロパンジスルホン酸(1,3PDS)を対象、好ましくはヒト対象に送達するための方法、化合物、および組成物に関する。本発明は、インビトロまたはインビボのいずれかで、1,3PDSを生成または発生する化合物を包含する。本発明は、関連の疾患および状態の予防または処置のための、1,3PDSのスルホン酸エステルプロドラッグ、ならびに1,3PDSのジェミニダイマーおよびオリゴマーにも関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I:
【化1】

(式中、
は、OR、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)、または環員を5〜10個有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールの窒素原子部分から選択され;
は、OR、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)、または環員を5〜10個有する単環式もしくは二環式ヘテロアリールの窒素部分から選択されるか、あるいはRとRとが、隣接する原子と一緒になって複素環を形成している場合には、Rは、共有結合であり、そしてRは、O、NH、NC(O)R、NC(NH)NHR、およびN(C−C10ヘテロアリール)から選択され;
は、水素、ならびにC−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され;
は、C−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であり;
は、水素、ならびにC−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択される)
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項2】
式II:
【化2】

(式中、
は、水素、ならびにC−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基から選択され;
は、C−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である)
で示される化合物である、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項3】
が、C−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である、請求項2記載の化合物。
【請求項4】
式II−A:
【化3】

(式中、
は、C−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、およびC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である)
で示される化合物である、請求項1もしくは2記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項5】
およびRの少なくとも一方が、式B:
【化4】

(式中、
、RおよびRは、それぞれ独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、C(O)OH、C(O)OC−Cアルキル、NH、NHC(O)OC−Cアルキルから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、C−CシクロアルキルおよびC−Cヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはRとRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、C−C10シクロアルキルもしくはC−C10ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはC−C10アリールおよびC−C10ヘテロアリールを形成しており;
22は、水素原子、またはC−Cアルキル、C(O)OHもしくはC(O)OC−Cアルキルから選択される基である)
で示される基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項6】
前記R22が、C−Cアルキルであるか、または前記R22が、C−Cアルキルであるか、または前記R22が、C−Cアルキルである、請求項5記載の化合物。
【請求項7】
式Bで示される前記基が、式B’:
【化5】

(式中、
、RおよびRは、それぞれ独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、C(O)OH、C(O)OC−Cアルキル、NH、NHC(O)OC−Cアルキルから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、C−CシクロアルキルおよびC−Cヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはRとRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、C−C10シクロアルキルもしくはC−C10ヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはC−C10アリールおよびC−C10ヘテロアリールを形成している)で示される基である、請求項5記載の化合物。
【請求項8】
、RおよびRが、それぞれ独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−C10アリール、およびC−C10ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基であるか、あるいはRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、C−CシクロアルキルおよびC−Cヘテロシクロアルキルから選択される基を形成しているか、あるいはRとRとRとが、それらの隣接する炭素原子と一緒になって、C−CシクロアルキルもしくはC−Cヘテロシクロアルキルの縮合環基、またはC−C10アリールおよびC−C10ヘテロアリールを形成している、請求項5〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項9】
が、式C:
【化6】

(式中、
は、各出現において別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)OH、C(O)OR11、OR11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NHC(O)R11、NH、NHR11、およびN(R11から選択される置換または非置換の基から選択され;
Xは、OH、NH、NO、CN、SH、C(O)OH、C(O)OR12、OC(O)OR12、NHC(O)OR12、SC(O)OR12、P(O)(OH)、 P(O)(OR12、P(O)(OR12)(OH)、OC(O)R13、OC(O)NHR13、SC(O)R13、C(O)R14、およびNHR15からなる群より選択され;
nは、0、1、2および3から選択される整数であり;
11は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり;
12は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリール、ベンジル、CH16、およびCH(C−Cアルキル)R16から選択される置換または非置換の基であり;
13は、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリール、およびベンジルから選択される置換または非置換の基であり;
14は、保護または非保護カルボキシル末端を有する天然または非天然N−結合アミノ酸の残基であり;
15は、保護または非保護アミノ末端を有する天然または非天然C−結合アミノ酸の残基であり;
16は、OC(O)C−CアルキルおよびOC(O)OC−Cアルキルからなる群より選択される)
で示される基である、請求項5〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項10】
は、各出現において別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ならびにC−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリール、C(O)OH、C(O)OR11、OR11、OC(O)R11、OC(O)OR11、NHC(O)R11、NH、NHR11、およびN(R11から選択される置換または非置換の基から選択され;
Xが、OH、NH、SH、C(O)OH、C(O)OR12、OC(O)OR12、NHC(O)OR12、SC(O)OR12、OC(O)R13、OC(O)NHR13、SC(O)R13、C(O)R14、およびNHR15からなる群より選択され;
nが、0、1、2および3から選択される整数であり;
11が、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり;
12が、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリール、ベンジル、CH16、およびCH(C−Cアルキル)R16から選択される置換または非置換の基であり;
13が、C−Cアルキル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、Cアリール、C−Cヘテロアリールおよびベンジルから選択される置換または非置換の基であり;
14が、天然または非天然N−結合アミノ酸の残基であり;
15が、天然または非天然C−結合アミノ酸の残基であり;
16が、OC(O)C−CアルキルおよびOC(O)OC−Cアルキルからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項11】
およびRの少なくとも一方が、式D:
【化7】

(式中、
各出現におけるR17は、それぞれ独立して、水素原子、またはC−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、C−Cシクロアルキル、C−Cヘテロシクロアルキル、C−C10アリール、C−C10ヘテロアリール、電子求引基から選択される置換もしくは非置換の基、またはアミノ、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシなどからなる群より選択される置換基であり;
mは、1〜5の整数である)
で示される基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項12】
およびRの少なくとも一方が、式E:
【化8】

(式中、
は、C−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニル、C−C15シクロアルキル、C−C15ヘテロシクロアルキル、C−C15アリール、C−C15ヘテロアリール、OC−C12アルキル、OC−C12アルケニル、OC−C12アルキニル、OC−C15シクロアルキル、OC−C15ヘテロシクロアルキル、OC−C15アリール、およびOC−C15ヘテロアリールから選択される置換または非置換の基である)
で示される基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項13】
およびRの少なくとも一方が、式F:
【化9】

(式中、
W−Y−Zは、C(O)OCH、OC(O)CH、CHC(O)O、およびCHOC(O)から選択され;
、R、およびRは、それぞれ独立して、水素原子または置換もしくは非置換C−Cアルキル基から選択されるか、あるいはRとRとが、隣接する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成しており;
kは、0、1および2から選択される整数である)
で示される基である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項14】
本明細書に記載された化合物 A1〜A73から選択される、請求項4記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項15】
本明細書に記載された化合物 B1〜B87から選択される、請求項3記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項16】
本明細書に記載された化合物 C1〜C3から選択される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項17】
本明細書に記載された化合物 D1〜D8から選択される、請求項12記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項18】
化合物 D5である、請求項17記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項19】
本明細書に記載された化合物 A71、A72、A73、B76、B77、B78、B79、B80およびB81から選択される、請求項12記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項20】
本明細書に記載された化合物 B76およびB77から選択される、請求項19記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項21】
式III:
【数1】

(式中、
Aは、1,3−プロパンジスルホン酸部分であり;
は、2個の1,3PDS部分をそれぞれ共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる開裂可能な結合であり;
pは、0、または1、2、3、4もしくは5から選択される整数である)
で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物。
【請求項22】
式III−A:
【数2】

(式中、
mは、2〜5の整数であり;
Aは、1,3−プロパンジスルホン酸部分であり;
は、Aのいずれかのスルホン酸末端にある、2〜5個のA部分を共有結合的に、そして解離可能にカップリングさせる多価担体部分である)
で示される化合物である、請求項19記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩、エステル、もしくは溶媒化合物。
【請求項23】
本明細書に記載された化合物 G1〜G4から選択される、請求項21もしくは22記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項24】
式IV:
【化10】

(式中、
18は、OR、NH、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)、−NR2021、R14、および−NHR15から選択され;
19は、NH、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)、−NR2021、R14、および−NHR15から選択され;
、R、R14、およびR15は、前記請求項のいずれか1項に定義された通りであり;
20とR21とは、隣接する窒素原子と一緒になって、環員を5〜10個有する単環式または二環式ヘテロアリールを形成している)
で示される化合物である、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項25】
18が、OR、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)および−NR2021から選択され;
19が、−NHC(O)R、−NHC(NH)NHR、−NH(C−C10ヘテロアリール)および−NR2021から選択され;
およびRが、前記請求項のいずれか1項に定義された通りであり;
20とR21とが、隣接する窒素原子と一緒になって、環員を5〜10個有する単環式または二環式ヘテロアリールを形成している、請求項22記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項26】
本明細書に記載された化合物 N1〜N18から選択される、請求項22もしくは23記載の化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項27】
実質的に実施例の任意の1つ以上を参照して本明細書に記載された化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項28】
式:
【化11】

で示される化合物、または薬学的に許容しうるその塩もしくは溶媒化合物。
【請求項29】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物を、薬学的に許容しうる担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項30】
アミロイドAアミロイドーシスを処置または予防するための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項31】
腎臓障害を処置するため、または腎機能を安定化させるため、または腎臓障害の進行を遅延させるための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項32】
腎臓障害の患者において透析の要求を延期するための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項33】
前記腎臓障害が、糖尿病性腎症である、請求項31または32記載の使用。
【請求項34】
前記腎臓障害が、アミロイドAアミロイドーシスである、請求項31または32記載の使用。
【請求項35】
脂質異常症またはメタボリックシンドロームの処置または予防のための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項36】
高血糖の処置または予防のための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項37】
疾患が、糖尿病である、請求項36記載の使用。
【請求項38】
前記糖尿病が、1型糖尿病である、請求項37記載の使用。
【請求項39】
前記糖尿病が、2型糖尿病である、請求項37記載の使用。
【請求項40】
前記糖尿病が、メタボリックシンドロームの特徴を伴う2型糖尿病である、請求項39記載の使用。
【請求項41】
食物に応答したインスリンの血中循環レベルを上昇させるため、インスリンへの抵抗性を低減させ、そして/または選択された組織(例えば、脂肪、筋肉および肝臓)内でインスリン感受性を上昇させるため、膵臓細胞によるインスリン分泌を増加させるため、β細胞の新生および/もしくはランゲルハンス島の新生および/もしくはランゲルハンス島の再生を増加させるか、またはアポトーシスによるそれらの破壊を防御するため、β細胞にけるアポトーシスを防御するため、そして膵臓機能を安定化、回復、および/または改善するため、より詳細には、β細胞の寸法、発育および/または機能を安定化、回復、および/または改善するための、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項42】
糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期する、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項43】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、AAアミロイドーシスが処置または予防されるステップを含む、AAアミドイローシスを処置または予防する方法。
【請求項44】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、腎臓障害が処置され、腎臓機能が安定化されるか、または前記腎臓障害の進行が遅延されるステップを含む、腎臓障害を処置する方法、または腎臓機能を安定化させる方法、または腎臓障害の進行を遅延させる方法。
【請求項45】
前記腎臓障害が、糖尿病性腎症である、請求項44記載の方法。
【請求項46】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、脂質異常症またはメタボリックシンドロームが処置または予防されるステップを含む、脂質異常症またはメタボリックシンドロームを処置または予防する方法。
【請求項47】
請求項1〜25のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、高血糖が処置または予防されるステップを含む、高血糖を処置または予防する方法。
【請求項48】
疾患が、糖尿病である、請求項47記載の方法。
【請求項49】
前記糖尿病が、1型糖尿病である、請求項48記載の方法。
【請求項50】
前記糖尿病が、2型糖尿病である、請求項48記載の方法。
【請求項51】
前記糖尿病が、メタボリックシンドロームの特徴を伴う2型糖尿病である、請求項50記載の方法。
【請求項52】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を、必要とする対象に投与することを含む、食物に応答したインスリンの血中循環レベルを上昇させるため、インスリンへの抵抗性を低減させ、そして/または選択された組織(例えば、脂肪、筋肉および肝臓)内でインスリン感受性を上昇させるため、膵臓細胞によるインスリン分泌を増加させるため、β細胞の新生および/もしくはランゲルハンス島の新生および/もしくはランゲルハンス島の再生を増加させるか、またはアポトーシスによるそれらの破壊を防御するため、β細胞にけるアポトーシスを防御するため、そして膵臓機能を安定化、回復、および/または改善するため、より詳細には、β細胞の寸法、発育および/または機能を安定化、回復、および/または改善するための方法。
【請求項53】
請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物の治療上効果的な量を投与することにより、糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期するステップを含む、糖尿病患者を外因性インスリンで処置する要求を延期する方法。
【請求項54】
実質的に本明細書に記載された、医薬の製造における治療化合物もしくは薬学的に許容しうるその塩の使用;医薬組成物;糖尿病を処置するための医薬組成物の使用;化合物、AAアミロイドーシスを処置もしくは予防するための医薬の製造における医薬組成物の使用;AAアミロイドーシスを処置もしくは予防する方法;または糖尿病を処置するための医薬の製造における医薬組成物の使用。
【請求項55】
a)式:ClOS−(CH−SOClで示される塩化ジスルホニルを調製するステップと、b)ステップ(a)の塩化ジスルホニルを式PGOH(式中、前記PGは、保護基である)で示される化合物と反応させて、式PGOS−(CH−SOClで示される塩化モノスルホニルを製造するステップと、c)ステップ(b)の塩化モノスルホニルを、式ROHで示されるアルコールと反応させて、式RGOS−(CH−SOORで示されるモノ保護化合物を製造するステップと、d)ステップ(c)のモノ保護化合物の保護基を開裂して、式II−Aで示される化合物を製造するステップと、を含む、請求項4〜10のいずれか1項記載の式II−Aで示される化合物の調製方法。
【請求項56】
ステップ(a)が、1,3−プロパンジスルホン酸二ナトリウム塩を五塩化リンと反応させることを含む、請求項55記載の方法。
【請求項57】
ステップ(b)のPGOH化合物が、フェノールであり、ステップ(d)が、モノ保護化合物をパラジウム供給源および水素ガス供給源と反応させることを含む、請求項55または56記載の方法。
【請求項58】
ステップ(d)が、水酸化パラジウム(Pd(OH))、酸および水素ガスを添加することを含む、請求項57記載の方法。
【請求項59】
前記酸が、酢酸である、請求項58記載の方法。
【請求項60】
ステップ(b)および(c)が、更に、塩基の添加を含む、請求項55〜59のいずれか1項記載の方法。
【請求項61】
前記塩基が、有機塩基である、請求項60記載の方法。
【請求項62】
前記有機塩基が、ピリジンである、請求項61記載の方法。

【公表番号】特表2013−501733(P2013−501733A)
【公表日】平成25年1月17日(2013.1.17)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−524066(P2012−524066)
【出願日】平成22年8月6日(2010.8.6)
【国際出願番号】PCT/CA2010/001229
【国際公開番号】WO2011/017800
【国際公開日】平成23年2月17日(2011.2.17)
【出願人】(512177931)ビーエイチアイ リミテッド パートナーシップ (1)
【Fターム(参考)】