１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する新規な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬として用いられる薬物の中には、優れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として利用されていないか又は多量に投与しなければならないものが少なくない。血管拡張作用をもつ１，４−ジヒドロピリジン誘導体もそのような薬物の１つであり、この化合物は、水に対して極めて難溶性であるため経口投与によるときは体内への吸収率があまりにも低く、従って生物学的利用率が低いという実用上の問題を有していた。
【０００３】例えば、ニフェジピン（米国特許第3,644,627 号明細書）は狭心症発作治療剤として賞用されているが、吸収が遅いという欠点を有するため速吸収型（即効性）のニフェジピン経口投与製剤が種々提案されてきた。例えば、ニフェジピンとポリビニルピロリドンの混合物を有機溶媒に溶解後、溶媒を留去して得られる固形物（特開昭５４−２３１６号公報）、ニフェジピンを液状ポリエチレングリコールに溶解して得られる溶液を充填した軟カプセル（特開昭４８−28621 号公報）などが挙げられる。
【０００４】一方、例えば降圧剤として使用する場合には、即効性よりも持続性が要求され、この場合には、遅吸収型の製剤が望まれる。このような遅吸収型のニフェジピン製剤をめざしたものとしては、ニフェジピン含有顆粒と、該顆粒の表面に水難溶性物質と腸溶性高分子とからなる被膜を形成させて得られる顆粒との混和顆粒剤（特開昭５８−46019 号公報）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の遅吸収型ニフェジピン製剤においては、その血中レベルが長時間に亘って一定の有効値に維持されることが要求されてきた。
【０００６】しかし、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を保持したまま、その吸収率を向上させる製剤が開発されたならば、薬物の血中レベルの維持に関連して惹起される副作用等の欠点を回避し得る点でより理想的な製剤となり得る。
【０００７】本発明の目的は、このような望ましい吸収性を有し且つ吸収率を改善した水難溶性１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニル基であり、Ｒ1 は置換若しくは無置換アルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースから成る固体分散物と、該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物とを含み、且つ固体分散錠である製剤を提供する。
【００１１】本発明製剤においては、有効成分としての前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体の他に、結合剤（担体）としての水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロース及び腸溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが必須成分である。
【００１２】上記一般式［Ｉ］中、置換若しくは無置換アルキル基としては、ジアルキルアミノ、ピペラジニル、アルコキシ、−ＯＮＯ2 基などの置換基で置換された又は無置換の直鎖若しくは分枝アルキル基、好ましくは低級アルキル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が挙げられ、置換若しくは無置換アルケニル基としては、フェニル基などの置換基で置換された又は無置換のアルケニル基、好ましくは低級アルケニル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルケニル基が挙げられ、また、置換アリール基としては、ハロゲン、ニトロ、フラザニル基などの置換基を有するフェニル基などが挙げられる。
【００１３】１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としては、狭心症治療剤、血管拡張剤として知られるニフェジピン及びその誘導体、例えばニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、マニジピン、、ＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）などが挙げられる。
【００１４】本発明製剤は、一般式［Ｉ］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロース４重量部以上、好ましくは４〜５重量部を含む固体分散物（ａ）、及び該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート２重量部以上、好ましくは２〜５重量部を含む固体分散物（ｂ）を混合し圧縮して固体分散錠に製剤化することにより得られる。固体分散物（ａ）と（ｂ）の含有比は、該薬物が本来もつ体内吸収性を変えることなくその吸収率を向上させるように選択され、好ましくは（ａ）／（ｂ）＝２．５／７．５〜３．５／６．５（重量／重量）、より好ましくは（ａ）／（ｂ）＝３／７である。
【００１５】本明細書中、「固体分散物」なる用語は不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味し、薬物は担体中に非晶質の形態で存在する。非晶質の判定は熱分析によって行い得る。
【００１６】また、本発明製剤においては、好適には固体分散物（ａ）及び（ｂ）の中に１種以上の賦形剤、崩壊剤又は滑沢剤、あるいはこれらの組合せ物を含ませることもできる。
【００１７】賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、天然又は合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好適に使用される。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有させる場合には通常固体分散物（ａ）又は（ｂ）中に配合され、その配合量は、固体分散物（ａ）中では該薬物１重量部に対し１１重量部以上、好ましくは１１〜１２重量部であり、また固体分散物（ｂ）中では該薬物１重量部に対し５．５重量部以上、好ましくは５．５〜１２重量部である。
【００１８】崩壊剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、繊維系グルコン酸カルシウム等が挙げられ、また滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００１９】さらに必要に応じ、本発明錠剤をコーティング剤でフィルムコーティングしてもよい。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、などが挙げられ、またコーティング剤中には例えば不透明化剤（例えば、酸化チタン）や可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含有させることも可能である。
【００２０】本発明製剤の利点は、ＦＲＣ８６５３によって例示されるように、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の経口投与後の最高血中濃度到達時間（ｔmax ）が１．３時間（図８）であり、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が６４．５ng・hr／ml（実施例５）であり、崩壊時間が４〜６分（実施例５）であり、及び１００％溶出時間が１５０分（図７）であることから判るように、抗狭心症薬として市販されているニフェジピンの固体分散細粒（鐘紡（株））とは異なり胃内で必要以上に速く溶出しないで且つ１００％溶出し、薬物が本来的にもつ吸収性（図１）を変えることなく（図８）、ヒドロキシプロピルセルロース・固体分散錠（実施例２）と同程度の高い体内吸収率を兼ね備えていることにある。本明細書中、「吸収性」なる用語は、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を意味し、薬物血中濃度の経時変化によって表わされる。ここで、通常製剤とは非徐放性製剤を指す。
【００２１】本発明製剤はまた、胃内での薬物の溶出に際してｐＨ依存性が少ないという特性をも有している（図９）。
【００２２】上述のような本発明製剤の性質は、水難溶性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの必須三成分を一時に混合して得られる固体分散物（比較例２）又は固体分散物（ａ）若しくは（ｂ）単独（実施例５）の性質と異なるものであり、本発明製剤に特徴的な性質である。特に、薬物本来の吸収性を変化させないことは、少なくとも薬物の血中濃度の維持に関連して惹起される副作用を回避し得ることを意味している。
【００２３】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤は以下の方法によって製造し得る。すなわち、この方法は、（ｉ） 一般式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物から固体分散物（ａ）を製造する工程、（ii） 該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む混合物から固体分散物（ｂ）を製造する工程、(iii) 前記固体分散物（ａ）と（ｂ）とを混合する工程、及び、（iv） 得られた混合物を錠剤に成形する工程、から成る。
【００２４】固体分散物（ａ）又は（ｂ）は、前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを有機溶媒に溶解し賦形剤、崩壊剤等の助剤に混合した後、該溶媒を蒸発等により除去することにより得ることができる。
【００２５】また固体分散物中に、賦形剤を含有させる場合には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが望ましい。この場合、固体分散物（ａ）及び（ｂ）中に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがそれぞれ前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１：１１以上、好ましくは１：１１〜１２、及び１：５．５以上、好ましくは１：５．５〜１２の重量比で含有し得る。
【００２６】有機溶媒は、例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２７】また、錠剤への成形は、公知の方法で実施され得る。
【００２８】尚、本発明製剤である固体分散錠は、固体分散物（ａ）／（ｂ）＝３／７の混合顆粒（比較例３）とも性質が異なるものであり、本発明製剤は錠剤でなければならない。
【００２９】
【実施例】以下の比較例及び実施例では、一般式［Ｉ］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としてＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）を取り挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その他の誘導体の場合にも同様に適用可能である。なお、ＦＲＣ８６５３は、式［Ｉ］中、Ａｒがｍ−ニトロフェニル基、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がシンナミル基、Ｒ3 及びＲ4 がメチル基を表わす降圧剤である。
【００３０】比較例１湿式法顆粒圧縮錠１錠 (135mg)あたり、ＦＲＣ８６５３原体（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgに、賦形剤としての乳糖適量、コーンスターチ１２．５mg及び結晶セルロース１８．７mgと、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２．５mg、並びに結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））（以下ＨＰＣと称する）３．７mgの水溶液を混合・撹拌し、湿式顆粒を作製し、さらに滑沢剤としてのタルク１．３mg及びステアリン酸マグネシウム１．２mgを添加し打錠した後、得られた錠剤を、コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６ｃｓ）（信越化学工業（株））５．０mg、エチルセルロース（ハーキュレス（株））１．２５mg、可塑剤としてマクロゴール６０００（日本油脂（株））０．６２５mg及びマクロゴール６００（日本油脂（株））０．６２５mg、並びに不透明化剤として酸化チタン２．５mgから成る混合物をメタノール・ジクロルメタン混合溶媒に溶解した溶液でフィルムコーティングし、湿式法顆粒圧縮錠を作製した。
【００３１】得られた湿式法顆粒圧縮錠の崩壊性及び溶出性を測定した結果、日局崩壊試験法による崩壊時間は３．０〜５．５分であり、日局溶出試験法・第２法による溶出率は、試験液としてＦＲＣ８６５３原体の３７℃における水に対する飽和溶解度が５倍以上となるように０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１液を用い、また試験液量を５００mlとし、パドルの回転数を１００回転としたとき、１０分で約２０％、３０分で約３５％、６０分で約５０％，９０分で約６０％及び１５０分で約７０％であった。
【００３２】また、湿式法顆粒圧縮錠をイヌ一匹当たりＦＲＣ８６５３ １０mg（２錠）を経口投与し、高速液体クロマトグラフィー（クロマト条件：ＯＤＳカラム、アセトニトリル・水系）を用いてＦＲＣ８６５３の血中濃度を測定した結果、経口投与１．２時間後に最大血中濃度５．３ng／mlとなった（図１）。さらにまた、血中濃度−時間曲線から求めた薬物動力学的パラメーターは、最高血中濃度到達時間（ｔmax ）１．２時間、半減期（ｔ1/2 ）１．２時間及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は１４．１ng・hr／mlを示した。ＦＲＣ８６５３をエタノールとニッコール（ＨＣＯ−６０）（日光ケミカルズ（株））の混合溶媒（１／１）に溶解させ、その溶液を生理食塩水で５０倍希釈して静注した時のＡＵＣをもとに生物学的利用率を算出すると僅かに５．３％であった。
【００３３】比較例２１錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰＣ６．０mg及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下ＨＰ５５と称する）（信越化学工業（株）） 14.0 mgを同時にメタノール−ジクロルメタン混合溶媒１１０．０mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）固体分散（ＳＤ）顆粒１２４．０mgを作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠を作製した。その結果、図２に示す通り、単にＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５の必須３成分を混合して作製した製剤は、本発明製剤（実施例５で作製したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠）と比較して有意に溶出率が悪い。よって、その吸収性は良くないものと予想される。
【００３４】実施例１ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を担体とした固体分散錠（ＨＰＣ・ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰＣ量の決定ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰＣ１、２、３、４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメタン混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥させたのち熱分析（ＤＳＣ）を行った。結果を図３に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰＣ量はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰＣ４重量部以上であった。
【００３５】実施例２ＨＰＣ・ＳＤ顆粒の作製１錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰＣ 20.0 mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒７５mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ・ＳＤ顆粒 124.0 mg を作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ・ＳＤ錠を作製した。
【００３６】ＨＰＣ・ＳＤ錠について、比較例１と同様にして崩壊時間、溶出率、血中濃度及び薬物動力学的パラメーターを求めた。その結果、崩壊時間は４．０〜５．５分となり良好な崩壊性を示し、さらに１００％溶出するに要する時間は３０分と短く、極めて速い溶出速度を与えた（図４）。またイヌに経口投与したときのＦＲＣ８６５３の血中濃度の経時変化は図５のとおりとなり、図から求めた薬物動力学的パラメーターはｔmax ３０分以内、ｔ1/2１．９時間及びＡＵＣ６４．４ng・hr／mlであった。このように迅速な溶出は、図１との比較から明らかなように、薬物本来の吸収性から逸脱するものである。
【００３７】実施例３ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を結合剤とした混合固体分散錠（ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰ５５量の決定ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰ５５（信越化学工業（株））１、２、３、４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメタンの混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥したのち熱分析を行った。結果を図６R>６に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰ５５量はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰ５５２重量部以上であった。
【００３８】実施例４ＨＰ５５・ＳＤ顆粒の作製ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤としてのＨＰ５５ ２０．０mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒１２５mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰ５５・ＳＤ顆粒１２４．０mgを作製した。
【００３９】実施例５ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠の作製実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を７／３、３／７、０／１０（重量／重量）となるように混合し、更にＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）と同様に滑沢剤を添加して打錠し、フィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠を作製した。
【００４０】得られたＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）ＳＤ錠、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠について、崩壊性及び溶出性を測定した。これらのＳＤ錠の崩壊時間はすべて４．０〜６．０分であり良好な崩壊性を示した。溶出率については図７に示すように、経口投与後の胃内滞留時間を２．５時間と仮定し溶出率の試験時間を２．５時間までとしたとき、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠では２．５時間でＦＲＣ８６５３が１００％溶出し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠では２．５時間で８６％溶出し、またＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）ＳＤ錠では１．５時間で１００％溶出した。
【００４１】さらにまた、上記の溶出率の結果から血圧降下剤ＦＲＣ８６５３含有製剤として適切であると予想されるＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠をイヌ１匹あたり１０mgを経口投与し、比較例１と同様の条件の高速液体クロマトグラフィーを用いて血中濃度を測定した（図８）。図の血中濃度−時間曲線から薬物動力学的パラメーターを決定した。その結果、ｔmax １．３時間、ｔ1/2 １．８時間及びＡＵＣ６４．５ng・hr／mlとなり、ｔmax は湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）のｔmax と、またＡＵＣはＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）のＡＵＣとそれぞれほぼ等しい値であった。
【００４２】実施例６ＨＰＣ／ＨＰ５５混合 (3/7)ＳＤ錠の酸性及び中性領域での溶出プロファイルＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠とＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠（各ＦＲＣ８６５３ ５mg含有）についてｐＨ１．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１液）及びｐＨ７．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・リン酸塩緩衝液）の試験液５００mlでのＦＲＣ８６５３の溶出挙動を測定した（図９）。
【００４３】図から、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ１．２で８５％、ｐＨ７．２で９５％でありｐＨ依存性が少ないのに対し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ１．２で６５％、ｐＨ７．２で１００％であった。
【００４４】比較例３実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）に混合した混合顆粒１２４．０mgと実施例５に示したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠について比較例１と同様にして溶出率を求めた。その結果、図１０に示す通り混合顆粒は１５０分で約７５％であり、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠の１００％に比べて溶出率が悪かった。よって、その吸収値は良くないものと予想される。
【００４５】
【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤は、胃内での薬物の溶出に際しｐＨ依存性が少なく、薬物本来の吸収性を維持しつつＨＰＣ・ＳＤ錠と同程度の高い体内吸収率をもつという利点を有する。従って、本発明製剤によって、水に対して極めて難溶性の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の生物学的利用率が改善され、また副作用の問題も回避されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】イヌに湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図２】ＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５を一時に混合して作製したＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠（比較例２）の溶出曲線を示す。
【図３】ＦＲＣ８６５３とＨＰＣの固体分散系及びＦＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図４】ＨＰＣ・ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図５】イヌにＨＰＣ・ＳＤ錠を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す。
【図６】ＦＲＣ８６５３とＨＰ５５の固体分散系及びＦＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図７】ＨＰＣ・ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図８】イヌにＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図９】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠およびＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の酸性、中性ｐＨにおけるＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。Ａ：ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠、Ｂ：ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠。
【図１０】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠と該ＳＤ顆粒との溶出率の比較を示す。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水難溶性薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する新規な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬として用いられる薬物の中には、優れた薬理作用を有しているにも拘らず、水に対して難溶性であるため消化管からの吸収が悪く、医薬品として利用されていないか又は多量に投与しなければならないものが少なくない。血管拡張作用をもつ１，４−ジヒドロピリジン誘導体もそのような薬物の１つであり、この化合物は、水に対して極めて難溶性であるため経口投与によるときは体内への吸収率があまりにも低く、従って生物学的利用率が低いという実用上の問題を有していた。
【０００３】例えば、ニフェジピン（米国特許第3,644,627 号明細書）は狭心症発作治療剤として賞用されているが、吸収が遅いという欠点を有するため速吸収型（即効性）のニフェジピン経口投与製剤が種々提案されてきた。例えば、ニフェジピンとポリビニルピロリドンの混合物を有機溶媒に溶解後、溶媒を留去して得られる固形物（特開昭５４−２３１６号公報）、ニフェジピンを液状ポリエチレングリコールに溶解して得られる溶液を充填した軟カプセル（特開昭４８−28621 号公報）などが挙げられる。
【０００４】一方、例えば降圧剤として使用する場合には、即効性よりも持続性が要求され、この場合には、遅吸収型の製剤が望まれる。このような遅吸収型のニフェジピン製剤をめざしたものとしては、ニフェジピン含有顆粒と、該顆粒の表面に水難溶性物質と腸溶性高分子とからなる被膜を形成させて得られる顆粒との混和顆粒剤（特開昭５８−46019 号公報）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従来の遅吸収型ニフェジピン製剤においては、その血中レベルが長時間に亘って一定の有効値に維持されることが要求されてきた。
【０００６】しかし、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を保持したまま、その吸収率を向上させる製剤が開発されたならば、薬物の血中レベルの維持に関連して惹起される副作用等の欠点を回避し得る点でより理想的な製剤となり得る。
【０００７】本発明の目的は、このような望ましい吸収性を有し且つ吸収率を改善した水難溶性１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニル基であり、Ｒ1 は置換若しくは無置換アルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースから成る固体分散物と、該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物とを含み、且つ固体分散錠である製剤を提供する。
【００１１】本発明製剤においては、有効成分としての前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体の他に、結合剤（担体）としての水溶性高分子ヒドロキシプロピルセルロース及び腸溶性高分子ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが必須成分である。
【００１２】上記一般式［Ｉ］中、置換若しくは無置換アルキル基としては、ジアルキルアミノ、ピペラジニル、アルコキシ、−ＯＮＯ2 基などの置換基で置換された又は無置換の直鎖若しくは分枝アルキル基、好ましくは低級アルキル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基が挙げられ、置換若しくは無置換アルケニル基としては、フェニル基などの置換基で置換された又は無置換のアルケニル基、好ましくは低級アルケニル基、より好ましくはＣ1 〜Ｃ4 アルケニル基が挙げられ、また、置換アリール基としては、ハロゲン、ニトロ、フラザニル基などの置換基を有するフェニル基などが挙げられる。
【００１３】１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としては、狭心症治療剤、血管拡張剤として知られるニフェジピン及びその誘導体、例えばニソルジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、マニジピン、、ＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）などが挙げられる。
【００１４】本発明製剤は、一般式［Ｉ］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロース４重量部以上、好ましくは４〜５重量部を含む固体分散物（ａ）、及び該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩１重量部に対し、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート２重量部以上、好ましくは２〜５重量部を含む固体分散物（ｂ）を混合し圧縮して固体分散錠に製剤化することにより得られる。固体分散物（ａ）と（ｂ）の含有比は、該薬物が本来もつ体内吸収性を変えることなくその吸収率を向上させるように選択され、好ましくは（ａ）／（ｂ）＝２．５／７．５〜３．５／６．５（重量／重量）、より好ましくは（ａ）／（ｂ）＝３／７である。
【００１５】本明細書中、「固体分散物」なる用語は不活性担体の中に薬物が単分子状に分散した固体を意味し、薬物は担体中に非晶質の形態で存在する。非晶質の判定は熱分析によって行い得る。
【００１６】また、本発明製剤においては、好適には固体分散物（ａ）及び（ｂ）の中に１種以上の賦形剤、崩壊剤又は滑沢剤、あるいはこれらの組合せ物を含ませることもできる。
【００１７】賦形剤としては、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、天然又は合成ケイ酸アルミニウム等が挙げられ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好適に使用される。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有させる場合には通常固体分散物（ａ）又は（ｂ）中に配合され、その配合量は、固体分散物（ａ）中では該薬物１重量部に対し１１重量部以上、好ましくは１１〜１２重量部であり、また固体分散物（ｂ）中では該薬物１重量部に対し５．５重量部以上、好ましくは５．５〜１２重量部である。
【００１８】崩壊剤としては、例えばアラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、繊維系グルコン酸カルシウム等が挙げられ、また滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００１９】さらに必要に応じ、本発明錠剤をコーティング剤でフィルムコーティングしてもよい。コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、などが挙げられ、またコーティング剤中には例えば不透明化剤（例えば、酸化チタン）や可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含有させることも可能である。
【００２０】本発明製剤の利点は、ＦＲＣ８６５３によって例示されるように、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の経口投与後の最高血中濃度到達時間（ｔmax ）が１．３時間（図８）であり、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）が６４．５ng・hr／ml（実施例５）であり、崩壊時間が４〜６分（実施例５）であり、及び１００％溶出時間が１５０分（図７）であることから判るように、抗狭心症薬として市販されているニフェジピンの固体分散細粒（鐘紡（株））とは異なり胃内で必要以上に速く溶出しないで且つ１００％溶出し、薬物が本来的にもつ吸収性（図１）を変えることなく（図８）、ヒドロキシプロピルセルロース・固体分散錠（実施例２）と同程度の高い体内吸収率を兼ね備えていることにある。本明細書中、「吸収性」なる用語は、薬物が本来もつ吸収性、即ち非徐放性の通常製剤に特徴的な吸収性を意味し、薬物血中濃度の経時変化によって表わされる。ここで、通常製剤とは非徐放性製剤を指す。
【００２１】本発明製剤はまた、胃内での薬物の溶出に際してｐＨ依存性が少ないという特性をも有している（図９）。
【００２２】上述のような本発明製剤の性質は、水難溶性薬物、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの必須三成分を一時に混合して得られる固体分散物（比較例２）又は固体分散物（ａ）若しくは（ｂ）単独（実施例５）の性質と異なるものであり、本発明製剤に特徴的な性質である。特に、薬物本来の吸収性を変化させないことは、少なくとも薬物の血中濃度の維持に関連して惹起される副作用を回避し得ることを意味している。
【００２３】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤は以下の方法によって製造し得る。すなわち、この方法は、（ｉ） 一般式［Ｉ］で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースとを含む混合物から固体分散物（ａ）を製造する工程、（ii） 該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートとを含む混合物から固体分散物（ｂ）を製造する工程、(iii) 前記固体分散物（ａ）と（ｂ）とを混合する工程、及び、（iv） 得られた混合物を錠剤に成形する工程、から成る。
【００２４】固体分散物（ａ）又は（ｂ）は、前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを有機溶媒に溶解し賦形剤、崩壊剤等の助剤に混合した後、該溶媒を蒸発等により除去することにより得ることができる。
【００２５】また固体分散物中に、賦形剤を含有させる場合には、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが望ましい。この場合、固体分散物（ａ）及び（ｂ）中に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムがそれぞれ前記１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１：１１以上、好ましくは１：１１〜１２、及び１：５．５以上、好ましくは１：５．５〜１２の重量比で含有し得る。
【００２６】有機溶媒は、例えばメタノール、エタノール等の低級アルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００２７】また、錠剤への成形は、公知の方法で実施され得る。
【００２８】尚、本発明製剤である固体分散錠は、固体分散物（ａ）／（ｂ）＝３／７の混合顆粒（比較例３）とも性質が異なるものであり、本発明製剤は錠剤でなければならない。
【００２９】
【実施例】以下の比較例及び実施例では、一般式［Ｉ］の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の具体例としてＦＲＣ８６５３（特開昭６０−２３３０５８号）を取り挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、その他の誘導体の場合にも同様に適用可能である。なお、ＦＲＣ８６５３は、式［Ｉ］中、Ａｒがｍ−ニトロフェニル基、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 がシンナミル基、Ｒ3 及びＲ4 がメチル基を表わす降圧剤である。
【００３０】比較例１湿式法顆粒圧縮錠１錠 (135mg)あたり、ＦＲＣ８６５３原体（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgに、賦形剤としての乳糖適量、コーンスターチ１２．５mg及び結晶セルロース１８．７mgと、崩壊剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２．５mg、並びに結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））（以下ＨＰＣと称する）３．７mgの水溶液を混合・撹拌し、湿式顆粒を作製し、さらに滑沢剤としてのタルク１．３mg及びステアリン酸マグネシウム１．２mgを添加し打錠した後、得られた錠剤を、コーティング剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（６ｃｓ）（信越化学工業（株））５．０mg、エチルセルロース（ハーキュレス（株））１．２５mg、可塑剤としてマクロゴール６０００（日本油脂（株））０．６２５mg及びマクロゴール６００（日本油脂（株））０．６２５mg、並びに不透明化剤として酸化チタン２．５mgから成る混合物をメタノール・ジクロルメタン混合溶媒に溶解した溶液でフィルムコーティングし、湿式法顆粒圧縮錠を作製した。
【００３１】得られた湿式法顆粒圧縮錠の崩壊性及び溶出性を測定した結果、日局崩壊試験法による崩壊時間は３．０〜５．５分であり、日局溶出試験法・第２法による溶出率は、試験液としてＦＲＣ８６５３原体の３７℃における水に対する飽和溶解度が５倍以上となるように０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１液を用い、また試験液量を５００mlとし、パドルの回転数を１００回転としたとき、１０分で約２０％、３０分で約３５％、６０分で約５０％，９０分で約６０％及び１５０分で約７０％であった。
【００３２】また、湿式法顆粒圧縮錠をイヌ一匹当たりＦＲＣ８６５３ １０mg（２錠）を経口投与し、高速液体クロマトグラフィー（クロマト条件：ＯＤＳカラム、アセトニトリル・水系）を用いてＦＲＣ８６５３の血中濃度を測定した結果、経口投与１．２時間後に最大血中濃度５．３ng／mlとなった（図１）。さらにまた、血中濃度−時間曲線から求めた薬物動力学的パラメーターは、最高血中濃度到達時間（ｔmax ）１．２時間、半減期（ｔ1/2 ）１．２時間及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は１４．１ng・hr／mlを示した。ＦＲＣ８６５３をエタノールとニッコール（ＨＣＯ−６０）（日光ケミカルズ（株））の混合溶媒（１／１）に溶解させ、その溶液を生理食塩水で５０倍希釈して静注した時のＡＵＣをもとに生物学的利用率を算出すると僅かに５．３％であった。
【００３３】比較例２１錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰＣ６．０mg及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下ＨＰ５５と称する）（信越化学工業（株）） 14.0 mgを同時にメタノール−ジクロルメタン混合溶媒１１０．０mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）固体分散（ＳＤ）顆粒１２４．０mgを作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠を作製した。その結果、図２に示す通り、単にＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５の必須３成分を混合して作製した製剤は、本発明製剤（実施例５で作製したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠）と比較して有意に溶出率が悪い。よって、その吸収性は良くないものと予想される。
【００３４】実施例１ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を担体とした固体分散錠（ＨＰＣ・ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰＣ量の決定ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰＣ１、２、３、４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメタン混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥させたのち熱分析（ＤＳＣ）を行った。結果を図３に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰＣ量はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰＣ４重量部以上であった。
【００３５】実施例２ＨＰＣ・ＳＤ顆粒の作製１錠（１３５mg）あたり、ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤（担体）としてのＨＰＣ 20.0 mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒７５mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００（日本油脂（株））３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株））１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰＣ・ＳＤ顆粒 124.0 mg を作製し、更に滑沢剤としてタルク０．５mg及びステアリン酸マグネシウム０．５mgを添加し打錠した後、前記比較例と同様の条件でフィルムコーティングを行い、ＨＰＣ・ＳＤ錠を作製した。
【００３６】ＨＰＣ・ＳＤ錠について、比較例１と同様にして崩壊時間、溶出率、血中濃度及び薬物動力学的パラメーターを求めた。その結果、崩壊時間は４．０〜５．５分となり良好な崩壊性を示し、さらに１００％溶出するに要する時間は３０分と短く、極めて速い溶出速度を与えた（図４）。またイヌに経口投与したときのＦＲＣ８６５３の血中濃度の経時変化は図５のとおりとなり、図から求めた薬物動力学的パラメーターはｔmax ３０分以内、ｔ1/2１．９時間及びＡＵＣ６４．４ng・hr／mlであった。このように迅速な溶出は、図１との比較から明らかなように、薬物本来の吸収性から逸脱するものである。
【００３７】実施例３ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）を結合剤とした混合固体分散錠（ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠）作製におけるＦＲＣ８６５３に対するＨＰ５５量の決定ＦＲＣ８６５３ １重量部に対しＨＰ５５（信越化学工業（株））１、２、３、４、５重量部の割合で両物質をメタノール−ジクロルメタンの混合溶媒に混合・溶解し、脱溶媒し、乾燥したのち熱分析を行った。結果を図６R>６に示す。ＦＲＣ８６５３を非晶質化させるＨＰ５５量はＦＲＣ８６５３ １重量部あたりＨＰ５５２重量部以上であった。
【００３８】実施例４ＨＰ５５・ＳＤ顆粒の作製ＦＲＣ８６５３（体積平均径５０μｍ以下）５．０mgと結合剤としてのＨＰ５５ ２０．０mgをメタノール−ジクロルメタン混合溶媒１２５mgに溶解した溶液を賦形剤としての乳糖適量、結晶セルロース１５．７mg、マクロゴール４００３．５mg及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム５５．０mg、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウム１２．０mgに加え、混合・撹拌し、溶媒を留去してＨＰ５５・ＳＤ顆粒１２４．０mgを作製した。
【００３９】実施例５ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠の作製実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を７／３、３／７、０／１０（重量／重量）となるように混合し、更にＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）と同様に滑沢剤を添加して打錠し、フィルムコーティングを行い、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠を作製した。
【００４０】得られたＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）ＳＤ錠、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠について、崩壊性及び溶出性を測定した。これらのＳＤ錠の崩壊時間はすべて４．０〜６．０分であり良好な崩壊性を示した。溶出率については図７に示すように、経口投与後の胃内滞留時間を２．５時間と仮定し溶出率の試験時間を２．５時間までとしたとき、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠では２．５時間でＦＲＣ８６５３が１００％溶出し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠では２．５時間で８６％溶出し、またＨＰＣ／ＨＰ５５混合（７／３）ＳＤ錠では１．５時間で１００％溶出した。
【００４１】さらにまた、上記の溶出率の結果から血圧降下剤ＦＲＣ８６５３含有製剤として適切であると予想されるＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠をイヌ１匹あたり１０mgを経口投与し、比較例１と同様の条件の高速液体クロマトグラフィーを用いて血中濃度を測定した（図８）。図の血中濃度−時間曲線から薬物動力学的パラメーターを決定した。その結果、ｔmax １．３時間、ｔ1/2 １．８時間及びＡＵＣ６４．５ng・hr／mlとなり、ｔmax は湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）のｔmax と、またＡＵＣはＨＰＣ・ＳＤ錠（実施例２）のＡＵＣとそれぞれほぼ等しい値であった。
【００４２】実施例６ＨＰＣ／ＨＰ５５混合 (3/7)ＳＤ錠の酸性及び中性領域での溶出プロファイルＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠とＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠（各ＦＲＣ８６５３ ５mg含有）についてｐＨ１．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・日局崩壊試験第１液）及びｐＨ７．２（０．５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０・リン酸塩緩衝液）の試験液５００mlでのＦＲＣ８６５３の溶出挙動を測定した（図９）。
【００４３】図から、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ１．２で８５％、ｐＨ７．２で９５％でありｐＨ依存性が少ないのに対し、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の場合の９０分後のＦＲＣ８６５３溶出率はｐＨ１．２で６５％、ｐＨ７．２で１００％であった。
【００４４】比較例３実施例２及び４の方法に従って作製したＨＰＣ・ＳＤ顆粒及びＨＰ５５・ＳＤ顆粒を３／７（重量／重量）に混合した混合顆粒１２４．０mgと実施例５に示したＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠について比較例１と同様にして溶出率を求めた。その結果、図１０に示す通り混合顆粒は１５０分で約７５％であり、ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠の１００％に比べて溶出率が悪かった。よって、その吸収値は良くないものと予想される。
【００４５】
【発明の効果】本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体含有製剤は、胃内での薬物の溶出に際しｐＨ依存性が少なく、薬物本来の吸収性を維持しつつＨＰＣ・ＳＤ錠と同程度の高い体内吸収率をもつという利点を有する。従って、本発明製剤によって、水に対して極めて難溶性の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の生物学的利用率が改善され、また副作用の問題も回避されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】イヌに湿式法顆粒圧縮錠（比較例１）を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図２】ＦＲＣ８６５３、ＨＰＣ及びＨＰ５５を一時に混合して作製したＨＰＣ／ＨＰ５５（３／７）ＳＤ錠（比較例２）の溶出曲線を示す。
【図３】ＦＲＣ８６５３とＨＰＣの固体分散系及びＦＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰＣ（１／１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図４】ＨＰＣ・ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図５】イヌにＨＰＣ・ＳＤ錠を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す。
【図６】ＦＲＣ８６５３とＨＰ５５の固体分散系及びＦＲＣ８６５３のＤＳＣ曲線を示す。（１）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／５），（２）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／４），（３）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／３），（４）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／２），（５）：ＦＲＣ８６５３／ＨＰ５５（１／１），（６）：ＦＲＣ８６５３。
【図７】ＨＰＣ・ＳＤ錠及びＨＰＣ／ＨＰ５５混合ＳＤ錠のＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。
【図８】イヌにＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠を経口投与したときのＦＲＣ８６５３血中濃度の経時変化を示す（ＦＲＣ８６５３ １０mg／body、ｎ＝６）。
【図９】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠およびＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠の酸性、中性ｐＨにおけるＦＲＣ８６５３溶出曲線を示す。Ａ：ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠、Ｂ：ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（０／１０）ＳＤ錠。
【図１０】ＨＰＣ／ＨＰ５５混合（３／７）ＳＤ錠と該ＳＤ顆粒との溶出率の比較を示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式［Ｉ］：
【化１】
［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニル基であり、Ｒ1は置換若しくは無置換アルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースから成る固体分散物（ａ）と、該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物（ｂ）とを含み、且つ固体分散錠であることを特徴とする製剤。
【請求項２】 該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１：４〜５であり、且つ該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの重量比が１：２〜５である請求項１記載の製剤。
【請求項３】 該固体分散物（ａ）対該固体分散物（ｂ）の混合比が２．５：７．５〜３．５：６．５（重量比）である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の製剤。
【請求項５】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを、それぞれ該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１：１１〜１２及び１：５．５〜１２の重量比で含有する請求項４記載の製剤。
【請求項１】 一般式［Ｉ］：
【化１】
［式中、Ａｒは置換アリール基若しくはベンゾフラザニル基であり、Ｒ1は置換若しくは無置換アルキル基であり、Ｒ2 は置換若しくは無置換アルキル又はアルケニル基であるか又は置換ピペリジル基であり、Ｒ3 及びＲ4 は置換若しくは無置換アルキル基であり、但し、５位の置換基Ｒ1 ＯＣＯ−はジアルキルホスホノエート又はアルキレンジオキシホスホリル基で置き換えられてもよい］で表わされる水難溶性の薬物１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルセルロースから成る固体分散物（ａ）と、該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートから成る固体分散物（ｂ）とを含み、且つ固体分散錠であることを特徴とする製剤。
【請求項２】 該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１：４〜５であり、且つ該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの重量比が１：２〜５である請求項１記載の製剤。
【請求項３】 該固体分散物（ａ）対該固体分散物（ｂ）の混合比が２．５：７．５〜３．５：６．５（重量比）である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有する請求項１記載の製剤。
【請求項５】 該固体分散物（ａ）及び（ｂ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを、それぞれ該１，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその酸付加塩対メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１：１１〜１２及び１：５．５〜１２の重量比で含有する請求項４記載の製剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【特許番号】特許第３１１０７９４号（Ｐ３１１０７９４）
【登録日】平成１２年９月１４日（２０００．９．１４）
【発行日】平成１２年１１月２０日（２０００．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願平３−１３４３４４
【出願日】平成３年６月５日（１９９１．６．５）
【公開番号】特開平４−３６０８３３
【公開日】平成４年１２月１４日（１９９２．１２．１４）
【審査請求日】平成９年１０月２日（１９９７．１０．２）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００６２００７
【弁理士】
【氏名又は名称】川口 義雄
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００６２００７
【弁理士】
【氏名又は名称】川口 義雄 （外２名）
【登録日】平成１２年９月１４日（２０００．９．１４）
【発行日】平成１２年１１月２０日（２０００．１１．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成３年６月５日（１９９１．６．５）
【公開番号】特開平４−３６０８３３
【公開日】平成４年１２月１４日（１９９２．１２．１４）
【審査請求日】平成９年１０月２日（１９９７．１０．２）
【出願人】（５００３０７２６９）ユーシービージャパン株式会社 (4)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００６２００７
【弁理士】
【氏名又は名称】川口 義雄
【出願人】（０００００００６６）味の素株式会社 (887)
【上記１名の代理人】
【識別番号】１０００６２００７
【弁理士】
【氏名又は名称】川口 義雄 （外２名）
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