説明

10−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,1−a]イソインドール−6(10bH)−オン類の誘導体、その調製法、及びその治療的使用

本発明は、一般式(I)の化合物:


(式中、
− Aは、SO2又はCX基であり(XはO又はSである);
− R1、R2、R”、R4は特にHであり;
− Rは、特にアルキル基又はアリール基である)、
及び医薬的に許容し得るその塩であって、
純粋な立体異性体の形態、或いは、ラセミ混合物を含むエナンチオ異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物の形態である、式(I)の化合物に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)の化合物:
【化1】

(式中、
− Aは、基
【化2】

(Xは、O又はSである)であり;
− R”は、H、又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;
− R1はHであり、R2は水素原子、NR33基、又はOR3基であり、R3及びR3は、互いに独立に、水素原子、又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;
或いは、R1及びR2は、これらの結合する炭素原子とともに、基
【化3】

(R5及びR6は、互いに独立に、水素原子、又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基である)を形成し;
− R4は、水素原子、又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;
− Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、6〜30個の炭素原子を有するアリール基、又は3〜20個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記アルキル、アリール、又はシクロアルキル基は任意により、1又は2以上のヘテロ原子(特にO、S、又はN)を有していてもよく、また、置換されていてもよく、
Rは特に、アミン基で任意に置換されていてもよいアルキル基であるか、
或いは、Aが−CO−基である場合、R及びR4は、これらが結合している窒素原子とともに、以下の式(II):
【化4】

(式中、A1、A2、A3及びA4の原子のうち1つはNであり、A1、A2、A3及びA4のうち他の3つの原子はCHである)の環を形成し得る)、
及び医薬的に許容し得るその塩であって、
純粋な立体異性体の形態、或いは、ラセミ混合物を含むエナンチオ異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物の形態である、式(I)の化合物。
【請求項2】
Rが、任意により置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾチアゾリル、及びキノリニル基からなる群より選択されるアリール基であるか、或いは、Rが、任意により置換されていてもよい、シクロヘキシル又はピペリジニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項3】
Rが、以下の基から選択され:
【化5】

【化6】

ここで、基Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg及びRhは、互いに独立に、以下の置換基からなる群より選択され:
− 水素原子、
− ハロゲン原子、特にBr、Cl又はF、
− 1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル基
(該アルキル基は任意により、特に以下の置換基からなる群より選択される1又は2以上の置換基で置換されていてもよく:
・ハロゲン原子、
・2〜10個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基、
・6〜30個の炭素原子を有するアリール基、
・CORα、COORα、SRα、ORα又はNRαβ基(ここでRα及びRβは、互いに独立に、水素原子、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基、又は6〜30個の炭素原子を有するアリール基である))、
− −CHO基、
− −CN基、
− フェニル基、
− −SRα又はORα基(ここでRαは上記で定義したとおりであり、特に−OH、−OCH3、−SH、−SCH3、−O−CH(CH32、−O−CH2−CH2−CH3基である)、
− NRαβ基(ここでRαとRβは上記で定義したとおりであり、特にNH2基である)、
− −CONRαβ(ここでRαとRβは上記で定義したとおりであり、特に−CONH2基である)、
− −NHCORα基(ここでRαは上記で定義したとおりものである)及び
− 2−ピリジニル基;
1、A2及びA3の原子のうち1つはNであり、A1、A2及びA3のうち他の2つの原子はCHであり、
Rf基が、水素原子、又は、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
以下の一般式(I−1−a)に従う
【化7】

(式中、R’は、水素原子、ハロゲン原子(例えばBr若しくはF)、又は1〜10個の炭素原子を有するアルキル基(好ましくはメチル基)である)、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
【請求項5】
医薬として使用される、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項6】
CDK1、CDK5及び/又はGSK3キナーゼのインヒビターとして使用される、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項7】
CDK1、CDK5及び/又はGSK3キナーゼの脱制御に関連する疾患の治療又は予防に使用される、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項8】
4及びR”がHであり、AがCO基であり、R1及びR2が、Hであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化8】

を形成する、請求項1記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のアミン:
【化9】

を、式RNCO(Rは請求項1で定義したとおりである)のイソシアネートと反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項9】
4とR”がHであり、AがCS基であり、R1及びR2が、Hであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化10】

を形成する、請求項1記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のイソシアネート
【化11】

を、式RNH2(Rは請求項1で定義したとおりである)のアミンと反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項10】
4とR”がHであり、AがCO基であり、R1及びR2が、Hであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化12】

を形成する、請求項1記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のチオ尿素
【化13】

(式中、Rは請求項1で定義したとおりである)を、CH3CN/水混合物及びHgOの存在下、室温で24〜40時間反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項11】
4とR”がHであり、AがCO基であり、R1とR2が、Hであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化14】

を形成する、請求項1記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のアミン
【化15】

を、式RNH2のアミン及びトリホスゲン(Rは請求項1で定義したとおりである)と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項12】
1及びR2が、これらの結合する炭素原子とともに、C=O基を形成する、請求項1の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のアセタール:
【化16】

(式中、A、R、R”、及びR4は請求項1で定義したとおりである)を、アセトン及び塩酸と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項13】
1がHであり、R2がOHである、請求項1の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
下記式のケトン:
【化17】

(式中、A、R、R”、及びR4は請求項1で定義したとおりである)を、特にNaBH4を用いて、THF及びメタノールの存在下で還元する工程を含んでなる方法。
【請求項14】
下記式の1つ:
【化18】

に従う中間体化合物。

【公表番号】特表2012−520272(P2012−520272A)
【公表日】平成24年9月6日(2012.9.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2011−553496(P2011−553496)
【出願日】平成22年3月11日(2010.3.11)
【国際出願番号】PCT/FR2010/050416
【国際公開番号】WO2010/103240
【国際公開日】平成22年9月16日(2010.9.16)
【出願人】(501089863)サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク(セエヌエールエス) (173)
【出願人】(505002015)ユニベルシテ ドルレアン (2)
【Fターム(参考)】